CN110831941A - 取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备取代的杂环稠合γ‑咔啉类化合物的改进方法、可用于制备它们的中间体和制备这种中间体的方法和这种杂环稠合的γ‑咔啉类化合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是一项国际申请,其要求2018年6月11日提交的美国临时申请62/683,411和2018年12月17日提交的美国临时申请62/780,742的优先权和权益,其中每一项的内容在此全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及制备取代的杂环稠合γ-咔啉类化合物的方法,用于制备它们的中间体,以及制备这些中间体的方法,以及包含根据这些方法制备的这些化合物的组合物。
背景技术
取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物可用作5-HT2受体特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂,用于治疗中枢神经系统疾病,包括肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐惧症和胃肠道疾病,如胃肠道蠕动功能障碍。
用于制备对映体纯的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的传统方法涉及芳基肼(例如二氢喹喔啉-1-(2H)-胺、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-胺或2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4(3H)-胺)与适当取代的环酮(例如哌啶-4-酮)的Fischer吲哚环化,得到四环吲哚化合物(例如1,3,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并-[3',4':4,5]-吡咯并
[1,2,3-de]喹喔啉)。然后还原该吲哚核心以提供顺式或反式四环二氢吲哚(即顺式或反式四环吲哚啉)产物,其需要彻底的纯化程序,例如手性柱色谱法,以提供对映体纯的产物。该方法作为一个整体是低效的,因为需要过量的试剂和反应中间体来生产外消旋产物,其中在最后的步骤中纯化这种产物,最多得到25-50%的产率。因此需要一种更有效的制备对映体纯的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法。
游离或药学上可接受的盐形式的取代的杂环稠合γ-咔啉类化合物的制备、其制备中使用的中间体例如对映体纯的2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚型中间体以及制备所述中间体和所述取代杂环稠合γ-咔啉类化合物的方法公开在美国专利7,183,282、8,309,722、8,779,139、9,315,504和9,751,883中,其全部内容在此引入作为参考。
发明内容
本发明提供了制备游离或药学上可接受的盐形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的改进方法,其制备中使用的中间体例如对映体纯的2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚型中间体,以及制备所述中间体和所述取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法公开在本发明中。由本发明制备的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物及其药学上可接受的盐由式1J和2J中所示的核心结构表示:
其中R选自H和C1-4烷基,且Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基。应当理解,在式1J的化合物(和整个文中的式1)中,所示的立体化学是绝对立体化学,其例如对应于式1I化合物中的4aS,9bR构型,和在式1J化合物中的6bR,10aS构型。相比之下,应理解的是,在式2J的化合物(和整个文中的式2)中,所示的立体化学是两个相邻立体中心的相对立体化学。因此,例如,在上面所示的式2J的化合物中,该式表示具有6bR,4aS构型的化合物和具有6bS,4aR构型或其组合的化合物。
美国专利No.6,552,017;6,548,493;6,713,471;和6,849,619、7,071,186、7,081,455和美国重新颁发的专利号39,680和38,679中描述了本发明化合物或与本发明有关的化合物的其他示例性表示,其各自的内容通过引用整体并入本文。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂,用作5-羟色胺转运蛋白拮抗剂,以及多巴胺D1和/或D2受体功能的调节剂。这些化合物可用于治疗中枢神经系统疾病,包括肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐惧症和胃肠功能紊乱如胃肠道蠕动功能障碍。
最近还显示这些化合物具有与通过D1受体途径间接增强AMPA和NMDA信号传导和增强mTOR信号传导相关的独特药理学性质。在美国临时申请62/644,355、62/682,582和62/780,004以及国际申请PCT/US2019/022480中更全面地描述了这些性质,其各自的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中,本发明提供游离形式或盐形式的如下所示的式1I化合物,其可例如用作制备式1J化合物的中间体:
式1I化合物:
其中:
R是H或C1-4烷基(例如甲基);
其为游离或盐形式的,例如酸加成盐形式的,任选固体形式的。
本发明还提供下式化合物:
1.1式1I,其中R是C1-C4烷基。
1.2式1I,其中R是甲基。
1.3式1I、1.1或1.2,其中所述化合物是游离碱形式的。
1.4式1I、1.1或1.2,其中所述化合物是酸加成盐形式的。
1.5式1.4,其中所述酸加成盐形式是氢卤酸盐形式(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或氢氟酸盐,例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1)。
1.6式1.5,其中所述酸加成盐形式是盐酸盐。
1.7前面式中的任何一式,其中所述化合物是固体形式的,例如固体无定形形式或固体结晶形式。
1.8前面式中的任何一式,其中所述化合物相对于所有其他立体异构体而言是至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%和高达100%顺式立体异构体,和/或其中所述化合物具有至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%或大于97%或大于99%、或大于99.5%、或大于99.9%和高达100%的对映体过量(e.e.)(即对于上面所示的4aS,9bR对映体)。
在一些实施方案中,本发明提供游离或盐形式的如下面所示的式2I化合物,其可例如用作生产式2J化合物的中间体:
式2I化合物:
其中:
R是H或C1-4烷基(例如甲基);
其为游离或盐形式的,例如酸加成盐形式的,任选固体形式的。
本发明还提供下式化合物:
2.1式2I,其中R是C1-C4烷基。
2.2式2I,其中R是甲基。
2.3式2I、2.1或2.2,其中所述化合物是游离碱形式的。
2.4式2I、2.1或2.2,其中所述化合物是酸加成盐形式的。
2.5式2.4,其中所述酸加成盐形式是氢卤酸盐形式(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或氢氟酸盐,例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1)。
2.6式2.5,其中所述酸加成盐形式是盐酸盐。
2.7前面式中的任何一式,其中所述化合物是固体形式的,例如固体无定形形式或固体结晶形式。
2.8前面式中的任何一式,其中所述化合物相对于所有其他立体异构体而言是至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%,和高达100%顺式立体异构体。
本发明还提供以下化合物,其可以在制备式1J化合物的方法中作为杂质形成:
其中,在所述化合物1K、1L、1M、1N、1O、1P、1Q的每一个中,基团R选自H和C1-4烷基(例如甲基),且基团Q选自-O-和–(C=O)-。
本发明还提供以下化合物,其可以在制备式2J化合物的方法中作为杂质形成:
其中,在所述化合物2K、2L、2M、2N、2P和2Q的每一个中,基团R选自H和C1-4烷基(例如甲基),且基团Q选自-O-和–(C=O)-。
方法
在一些实施方案中,本发明涉及如下面流程所示的制备式1J化合物的方法:
其中对于化合物1A至1J中的每一个,独立地:
(i)A选自Br、Cl和I;
(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);
(iii)B是如文中所定义的保护基;且
(iv)Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基;
其中化合物1A、1B、1C、1D、1E、1F、1H、1I和1J各自独立地为游离碱或盐形式(例如,酸加成盐形式)的。应理解,化合物1B基本上、实质上或完全是外消旋顺式异构体,即含有大约等量的两种顺式对映体,基本上或完全排除任何反式异构体。还应理解,化合物1C基本上、实质上或完全是单一顺式对映体,特别是4aS,9bR对映体(如上所示),基本上或完全排除相反的顺式对映体或任何反式立体异构体。
在一些实施方案中,本发明涉及如下面流程所示的制备式2J化合物的方法:
其中化合物2A至2J中的每一个,独立地:
(i)A选自Br、Cl和I;
(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);
(iii)B是如文中所定义的保护基;且
(iv)Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基;
其中化合物1A、1B、2C、2D、2E、2F、2H、2I和2J各自独立地为游离碱或盐形式(例如,酸加成盐形式)的。应理解,化合物1B基本上、实质上或完全是外消旋顺式异构体,即含有大约等量的两种顺式对映体,基本上或完全排除任何反式异构体。还应理解,化合物2C基本上、实质上或完全是单一顺式对映体,基本上或完全排除相反的顺式对映体或任何反式立体异构体。
在一些实施方案中,本发明涉及制备如下的游离或盐形式的如上所示的式1J化合物的方法:
3.1式1J,其中R是H。
3.2式1J,其中R是C1-4烷基。
3.3式1J,其中R是甲基。
3.4式1J或3.1-3.3中的任何一式,其中Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
3.5式1J或3.1-3.3中的任何一式,其中Q是3-(4-氟苯氧基)丙基。
3.6式1J或3.1-3.4中的任何一式,其中R是甲基且Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
3.7式1J或3.1-3.6中的任何一式,其中所述式1J化合物是游离碱形式的。
3.8式1J或3.1-3.6中的任何一式,其中所述式1J化合物是盐形式的。
3.9式1J或3.1-3.6中的任何一式,其中所述式1J化合物是酸加成盐形式的。
3.10式1J或3.1-3.6中的任何一式,其中所述式1J化合物是甲苯磺酸盐或盐酸盐形式的,例如游离碱与酸的比例为1:1至1:3。
3.11式1J或3.1-3.10中的任何一式,其中所述式1J化合物是固体形式的(例如固体无定形形式或固体晶体形式)。
3.12式1J或3.1-3.10中的任何一式,其中所述式1J化合物是固体晶体形式的,例如固体晶体游离碱形式或固体晶体盐形式的。
3.13式3.12,其中所述式1J化合物是固体结晶甲苯磺酸盐形式的(单-甲苯磺酸盐、二-甲苯磺酸盐或三-甲苯磺酸盐或其任何组合),例如如U.S.8,648,077、U.S.9,199,995和U.S.9,586,960(或其未决的重发申请16/294,607)中任何一个所述的,其各自的内容通过引用整体并入本文。
3.14式1J或3.1-3.13中的任何一式,其中所述式1J化合物相对于所有其他立体异构体而言是至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%、高达100%的顺式立体异构体。
3.15式1J或3.1-3.14中的任何一式,其中所述式1J化合物是基本上对映体纯的形式的,例如至少90%e.e.、优选至少95%e.e.、或至少97%e.e.、或至少99%e.e.、或至少99.5%e.e.,或至少99.9%e.e.、高达100%e.e.。
在一些实施方案中,本发明涉及制备如下的游离或盐形式的如上所示的式2J化合物的方法:
4.1式2J,其中R是H。
4.2式2J,其中R是C1-4烷基。
4.3式2J,其中R是甲基。
4.4式2J或4.1-4.3中的任何一式,其中Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
4.5式2J或4.1-4.3中的任何一式,其中Q是3-(4-氟苯氧基)丙基。
4.6式2J或4.1-4.4中的任何一式,其中R是甲基且Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
4.7式2J或4.1-4.6中的任何一式,其中所述式2J化合物是游离碱形式的。
4.8式2J或4.1-4.6中的任何一式,其中所述式2J化合物是盐形式的。
4.9式2J或4.1-4.6中的任何一式,其中所述式2J化合物是酸加成盐形式的。
4.10式2J或4.1-4.6中的任何一式,其中所述式2J化合物是甲苯磺酸盐或盐酸盐形式的,例如游离碱与酸的比例为1:1至1:3。
4.11式2J或4.1-4.10中的任何一式,其中所述式2J化合物是固体形式的(例如固体无定形形式或固体晶体形式)。
4.12式2J或4.1-4.10中的任何一式,其中所述式2J化合物是固体晶体形式的,例如固体晶体游离碱形式或固体晶体盐形式的。
4.13式4.12,其中所述式2J化合物是固体结晶甲苯磺酸盐盐形式的(单-甲苯磺酸盐、二-甲苯磺酸盐、三-甲苯磺酸盐或其组合),例如如U.S.8,648,077、U.S.9,199,995和U.S.9,586,960(或其未决的重发申请16/294,607)中所述,其各自的内容通过引用整体并入本文。
4.14式2J或4.1-4.13中的任何一式,其中所述式2J化合物相对于所有其他立体异构体而言是至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%、高达100%的顺式立体异构体。
4.15式2J或4.1-4.14中的任何一式,其中所述式2J化合物是基本上对映体纯形式的,例如至少90%e.e.、优选至少95%e.e.或至少97%e.e、或至少99%e.e.、或至少99.5%、或至少99.9%e.e.、高达100%e.e.。
在第一方面,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式1I或1.1-1.8中任何一式的化合物的方法(方法1I),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式1F中间体;(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H中间体;和(c)使式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I(或1.1-1.8中任何一式)化合物。
在第一方面的另一个实施方案中,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式2I或2.1-2.8中任何一式的化合物的方法(方法2I),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式2E的化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如,碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式2F的中间体;(b)还原式2F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式2H中间体;和(c)使式2H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式2I(或2.1-2.8中任何一式)化合物。
在第二方面,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式1J或3.1-3.15中的任何一式的化合物的方法(方法1J),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式1F中间体;(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H中间体;和(c)使式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I(或1.1-1.8中任何一式)化合物;和(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式1J(或3.1-3.15中任何一式)化合物;和任选地(e)将游离形式的式1J化合物转化为盐形式例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J(或3.1-3.15中任何一式)化合物。
在第二方面的另一个实施方案中,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式2J或4.1-4.15中任何一式的化合物的方法(方法2J),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式2E的化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如,碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式2F的中间体;(b)还原式2F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式2H中间体;和(c)使式2H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式2I(或2.1-2.8中任何一式)化合物;和(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式2J(或4.1-4.15中任何一式)化合物;和任选地(e)将游离形式的式2J化合物转化为盐形式例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式2J(或4.1-4.15中任何一式)化合物。
在另一方面,本公开内容提供式1I或1.1及其以下的任一式的化合物在制备式1J或3.1-3.15中任何一式的化合物的方法中的用途。
在另一方面,本公开内容提供式2I或2.1及其以下任何一式的化合物在制备式2J或4.1-4.15中任何一式的化合物的方法中的用途。
在另一个方面,本公开内容提供了活性药物组合物,其包含基本上纯的形式的式1J或2J或3.1-3.15或4.1-4.15中的任一式的化合物。
发明详述
在第一方面,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式1I或1.1-1.8中任何一式的化合物的方法(方法1I),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式1F中间体;(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H中间体;和(c)使式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I(或1.1-1.8中任何一式)化合物。
优选地,步骤(a)、(b)和(c)在不分离或不纯化式1F和1H的中间体的情况下进行。在一些实施方案中,步骤(a)、(b)和(c)顺序地在单个反应容器或一组连接的反应容器中进行。
在第一方面的另一个实施方案中,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式2I或2.1-2.8中任何一式的化合物的方法(方法2I),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式2E的化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如,碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式2F的中间体;(b)还原式2F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式2H中间体;和(c)使式2H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式2I(或2.1-2.8中任何一式)化合物。
优选地,步骤(a)、(b)和(c)在不分离或不纯化式2F和2H的中间体的情况下进行。在一些实施方案中,步骤(a)、(b)和(c)顺序地在单个反应容器或一组连接的反应容器中进行。
方法1I或2I的步骤(a)的过渡金属催化剂可以是选自周期表第8-11族的过渡金属(例如钯、铜、镍、铂、钌或铑)的原子、离子、盐或络合物。这种过渡金属催化剂的实例包括但不限于铜催化剂例如CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、乙酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、Cu、CuSO4、Cu2SO4,或钯或镍催化剂例如Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、双(二苄叉丙酮)钯[Pd(dba)2]、三(二苄叉丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、Ni(乙酰丙酮)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2,如美国专利6,759,554B2、6,395,916B1和6,307,087B1中所述,它们各自通过引用以其全部引入到本文中。在一优选的实施方案中,过渡金属催化剂是铜催化剂。在一特别优选的实施方案中,所述催化剂是CuI。
用于方法1I或2I的步骤(a)的碱可以是布朗斯台德碱或路易斯碱,仅举例来说,包括胺碱(例如三乙胺、三甲胺、N,N’-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO))、氢化物(如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(如叔丁醇钠或叔丁醇钾)、碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯)或磷酸盐(例如磷酸钾)。在一优选的实施方案中,碱是碱金属或碱土金属(例如钠、钾、铯、钡等)的碳酸盐。在一特别优选的实施方案中,所述碱是碳酸钾。
在一些实施方案中,步骤(a)的碱可以通过使用其本身为碱性的步骤(a)的配体例如胺配体(例如DBU、DBN或1,2-二胺)来消除,如下所述。在此类实施方案中,步骤(a)可包含配体(iv)而不含碱(ii)。
可用于方法1I或2I的步骤(a)的任选的单齿或双齿配体是已知与过渡金属催化剂连接的那些配体。此类配体的实例包括但不限于酚配体或胺配体,例如任选取代的芳基醇、1,2-二胺、1,2-氨基醇、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-
烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、咪唑鎓卡宾、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉。对于酚配体或胺配体的实例包括但不限于2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、DBN、DABCO、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺-1,2-二氨基环己烷、反-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1-甲基-2-吡咯烷酮,如U.S.专利6,759,554B2;6,395,916B1;6,307,087B1,Klapars,A.等人,J.Am.Chem.Soc.(2002)124,7421-7428;Kang,S.,等人,Synlett,3,427-430(2002);Sugahara,M.和Ukita,T.,Chem.Pharm.Bull.(1997)45,719-721所述,其各自通过引用整体并入本文。在一个特别优选的实施方案中,所述配体是DBU、DBN、N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙烷、反-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷或N-丁基乙二胺。不受任何理论束缚,据信配体通过稳定和增溶金属催化剂促进反应。
可用于方法1I或2I的步骤(a)的其他单齿或双齿配体包括膦配体(包括氧化膦配体),例如通常称为Buchwald配体的那些。这些配体包括但不限于:三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三正辛基膦、三环己基膦、三邻甲苯基膦、二甲基苯基膦、二苯基甲基膦、三-2-呋喃基膦、APhos(二-叔丁基-4'(N,N-二甲基苯基)-膦)、二苯基-2-吡啶基膦、三(羟甲基)膦、二环己基膦、二苯基膦、二异丙基膦、二氯苯基膦(PhPCl2)、氯二苯基膦(Ph2PCl)、氯二-乙基膦、二-叔丁基膦、氯二-叔丁基膦、氯二-环己基膦、三甲氧基膦、三乙氧基膦、三苯氧基膦、2-氯-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂磷杂环戊烷、二-叔丁基-N,N-二异丙基亚磷酰胺、双(二异丙基氨基)氯膦、HMPT(六甲基膦三胺)、三(二乙基氨基)膦、三(三甲基甲硅烷基)膦、TriPhos、BippyPhos、QPhos、PTA、双-(对磺酸基苯基)苯基膦二水合物二钾盐、6-DPPon、Xantphos、Xanphos、DPEPhos、BINAP(外消旋的,(+)或(-))、SEGPHOS(外消旋的,(S)或(R))、DPPBenz、DPPF、DMPE、DPPM、DPPE、DPPP、DPPB、1,2-双(二氯膦基)乙烷、DCPE、D-t-BPF、DNPF、环己基JohnPhos、DavePhos、XPhos、SPhos、MePhos、RuPhos、BrettPhos、s-SPhos、PhDavePhos、tBuXPhos、JohnPhos、四甲基二-t-Bu-XPhos、t-BuMePhos、t-BuBrettPhos、t-BuDavePhos、JackiePhos、cataCXium配体(例如,例如二-金刚烷基烷基膦及其类似物)、MeDalPhos、Mor-DalPhos、二(1-金刚烷基)-1-哌啶基-苯基膦,以及前述的任何P-氧化物,例如,三苯基氧化膦、TOPO(三-正辛基-氧化膦)、二苯基氧化膦、氯二苯基氧化膦、二氯苯基膦氧化物等,以及其任何其他类似物。此类配体是本领域技术人员已知的,并且例如在Sigma Aldrich Phosphine Ligand Application Guide(SigmaAldrich,2013)中举例说明。在特别的实施方案中,配体可以选自双齿联-芳基膦配体家族,例如XantPhos、Xanphos、BINAP、SEGPHOS、环己基JohnPhos、DavePhos、XPhos、SPhos、MePhos、RuPhos、BrettPhos、s-SPhos、PhDavePhos、tBuXPhos、JohnPhos、四甲基二-t-Bu-XPhos、t-BuMePhos、t-BuBrettPhos、t-BuDavePhos、JackiePhos,例如XantPhos、XanPhos、BINAP、XPhos、SPhos、RuPhos或BrettPhos。
方法1I或2I的步骤(a)可以在任何合适的有机溶剂例如二噁烷、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯等中进行。
方法1I或2I的步骤(b)的还原可以通过使用任何合适的还原剂来实现,例如,选自以下的还原剂:金属氢化物(例如,二异丁基氢化铝(DIBAL)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)或氰基硼氢化钠);硼烷类(例如硼烷-THF、硼烷-二甲基硫醚、乙硼烷、硼烷-氨);或有机硼烷类(例如双(苄氧基)硼烷、BBN、三烷基硼烷)。或者,这种转化也可以通过下述来完成:在催化剂存在下使用氢气进行催化氢化,所述催化剂是例如贵金属过渡金属催化剂,例如镍、铂、钯、铑或钌催化剂(例如钯碳、氧化铂、Raney镍等);通过在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下加热酮和水合肼来进行Wolff-Kishner还原(参见Todd,Org.React.4,378-422(1948));通过用锌汞齐和含水无机酸如盐酸加热酮来进行克莱门森(Clemmensen)还原(参见Vedejs,Org.React.22,401-422(1975))。也可以实现这种还原的其他试剂包括磷酸三异丙酯、在硫酸存在下的铜和盐酸存在下的锡。
在优选的实施方案中,所述还原使用硼烷类或有机硼烷类还原剂进行,例如硼烷-THF络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、乙硼烷、硼烷-氨络合物、三烷基硼烷(如三甲基硼烷、三乙基硼烷或或三-异丙基硼烷)、双(苄氧基)硼烷或9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。合适的溶剂包括醚溶剂,如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、乙醚、异丙醚和叔丁基甲醚。
方法1I或2I的脱保护步骤(c)的条件必然随保护基B的选择而变化,并且可包括例如酸或碱催化或催化氢化。因此,例如,其中保护剂是酰基,例如烷酰基或烷氧基羰基(例如,乙氧基羰基)或芳酰基,脱保护可以通过例如用碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解来完成。或者,例如,用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理可以除去酰基保护剂如叔丁氧基羰基。芳基甲氧基羰基保护剂如苄氧基羰基可以通过例如在催化剂如铂或钯碳上氢化,或用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理除去。对于可用于所述脱保护步骤的试剂的其他实例,参见Theodora Green的“Protective Groups inOrganic Synthesis”(出版商:John Wiley&Sons)。
在一个优选的实施方案中,保护基B是氨基甲酸酯保护基,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。在所述实施方案中,方法1I或2I的步骤(c)可优选使用酸性水溶液(例如盐酸水溶液)或使用非水性酸性介质例如在有机溶剂(例如,甲醇、THF、二噁烷、乙醚或其混合物)中的氯化氢或使用强有机酸(例如,纯三氟乙酸(TFA),或在合适的有机溶剂例如二噁烷中的TFA)进行。
在一个备选实施方案中,所述氨基甲酸酯保护基(例如,乙氧基羰基)可以在碱性条件下去除,例如,方法1I或2I的步骤(c)可以使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或其混合物,任选地,还包含水)中进行。
在另一个优选的实施方案中,保护基B是苄氧基羰基保护基,并且方法1I或2I的步骤(c)使用氢气在钯或铂催化剂(例如,Pd/C或氧化铂)上例如在醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)中进行。
在一些实施方案中,方法1I或2I的步骤(c)在酸性条件下进行,并且式1I或2I的化合物以酸加成盐的形式获得。例如,反应可以使用盐酸进行,得到为盐酸盐的式1I或2I化合物。在其他实施方案中,方法1I或2I的步骤(c)在酸性条件下进行,并且将反应混合物用合适的碱进行中和或碱化,以获得游离碱形式的式1I或2I的化合物。用于进行所述中和或碱化的合适的碱包括无机碱,例如氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐(例如,碱金属或碱土金属碱,包括NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、CaO、MgO、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、CaCO3、MgCO3等)。
在一些实施方案中,方法1I或2I分别提供作为结晶游离碱或结晶酸加成盐例如盐酸盐的式1I或2I化合物。本发明人出乎意料地发现,使用方法1I或2I、或方法5.1-5.52中的一种或多种,导致产生式1I或2I的化合物,与现有技术制备这些化合物的方法相比,其具有低得多的过渡金属杂质(例如铜)污染水平。例如,使用本发明方法可以产生式1I或2I化合物,其含有少于约50ppm的铜、或少于约10ppm的铜、或少于约5ppm的铜。
在第一方面的具体实施方案中,本公开提供:
5.1方法1I或2I,其中式1I或2I化合物分别是根据式1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物。
5.2方法1I或2I,其中式1E或2E化合物的取代基A选自Br、Cl和I。
5.3方法5.2,其中A是Br。
5.4方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1E、1F、1H和1I、或2E、2F、2H和2I化合物的取代基R是C1-4烷基(例如甲基)。
5.5方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1E和1F或2E和2F化合物的取代基R是H。
5.6方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1E、1F和1H或2E、2F和2H化合物的保护基B是式P-Z基团,其中P选自CH2、C(O)、C(O)O和S(O)2,且其中Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR’,其中R’是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
5.7方法5.6,其中保护基B是酰基基团(例如烷酰基或烷氧基羰基),例如,叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基或任选取代的苄基氧基羰基(例如苄基氧基羰基)。
5.8方法5.7,其中保护基B是乙氧基羰基。
5.9方法5.6,其中保护基是任选取代的苄基基团,例如苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
5.10方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂是铜催化剂。
5.11方法5.10,其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、Cu2Cl2、CuBr2、CuSO4、Cu2SO4和Cu2O。
5.12方法5.11,其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr和CuCl。5.13方法5.12其中过渡金属催化剂是CuI。
5.14方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂以0.01至0.50当量、例如从0.05至0.40当量、或从0.10至0.30当量、或从0.15至0.25当量、或约0.20当量的量存在。
5.15方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的碱是布朗斯台德(Bronsted)碱,例如选自胺、醇盐、碳酸盐和磷酸盐和其混合物。
5.16方法5.15,其中步骤(a)的碱是碳酸盐碱,例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或其混合物。
5.17方法5.16,其中步骤(a)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾,或其混合物。
5.18方法5.17,其中步骤(a)的碱包括碳酸钾,任选地为1.5至3当量,例如2至2.5当量,或约2.2当量。
5.19方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)不包含碱(ii),例如不包含醇盐、碳酸盐、磷酸盐或其他无机碱。
5.20方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)包括碱金属碘化物,例如选自碘化钠、碘化钾和碘化锂。
5.21方法5.20,其中步骤(a)包括碘化钾。
5.22方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)包括单齿或双齿配体,例如,选自酚或胺配体或膦配体的配体。
5.23方法5.22,其中所述配体选自任选取代的1,2-二胺、任选取代的1,2-氨基醇、DBU、DBN或DABCO。
5.24方法5.23,其中所述配体是DBU。
5.25方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的配体以0.01至0.50当量、例如从0.05至0.45当量、或从0.10至0.40当量、或从0.20至0.30当量、或约0.25当量的量存在。
5.26方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的溶剂是甲苯或二噁烷。
5.27方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(b)的还原使用选自金属氢化物、硼烷类和有机硼烷类的还原剂完成。
5.28方法5.27,其中还原剂选自硼烷类,例如硼烷(BH3)和硼烷络合物(例如BH3-THF、BH3-Me2S和BH3-NH3)。
5.29方法5.28,其中还原剂是硼烷-THF络合物。
5.30方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(b)的溶剂是甲苯和THF的混合物。
5.31方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(b)的还原剂以1.5至5当量、例如2至4当量、或2.5至3.5当量、或约3当量的量存在。
5.32方法1I或2I或5.1及其以下的任何一种方法,其中脱保护步骤(c)是酸-或碱-介导的裂解反应、水解反应(例如,酸-或碱-催化的)或氢化反应。
5.33方法5.32,其中脱保护步骤(c)是水解,例如酸性或碱性水解。
5.34方法5.33,其中水解包括酸性催化剂,例如选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
5.35方法5.33,其中水解包括盐酸水溶液。
5.36方法5.33,其中水解包括碱性催化剂,例如选自碱金属或碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钠或氢氧化钾。
5.37方法5.32,其中脱保护步骤(c)是酸介导的裂解,例如包含任选纯的或含有有机溶剂的强酸(例如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸)。
5.38方法5.32,其中脱保护步骤(c)是碱介导的裂解,例如包含在有机溶剂中有机碱(例如哌啶)。
5.39方法5.32,其中脱保护步骤(c)是氢化反应,例如包含过渡金属催化剂(例如铂或钯)和氢的催化的氢。
5.40方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以固体形式获得,例如作为无定形或结晶固体。
5.41方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以基本上纯的形式获得,例如,大于90wt%纯,或例如,大于95wt%纯,高达100wt%纯。
5.42方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以游离形式(即游离碱形式)获得,任选地作为结晶固体。
5.43方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以盐形式例如酸加成盐形式获得。
5.44方法5.43,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)作为加成盐获得,所述加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐或甲磺酸盐,例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1。
5.45方法5.44,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以盐酸盐形式获得,例如,作为固体盐酸盐或结晶固体盐酸盐(例如,作为单盐酸盐、二盐酸盐和/或三盐酸盐)。
5.46方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中该方法在不分离或不纯化式1F和1H、或2F和2H的中间体的情况下进行。
5.47方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)、(b)和(c)顺序地在单个反应容器或一组连接的反应容器中进行。
5.48方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以含有小于约50ppm的铜、或小于约10ppm的铜,或小于约5ppm的铜的形式获得。
5.49方法1I或2I,或5.1及其以下的任何一种方法,其中该方法进一步包括步骤(d):使用如本文所述的合适的烷基化剂将式1I或2I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式1J或2J的化合物。
5.50方法5.49,其中式1J或2J的化合物是从步骤(d)的游离碱形式获得的,并且其中该方法还包括将所述式1J或2J的游离碱形式的化合物转化为盐形式例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J化合物的步骤(e)。
5.51方法5.49或5.50,其中该方法分别提供式3.1-3.15或4.1-4.15所述的式1J或2J化合物。
5.52方法1I或2I,或5.1至5.51中的任何一种方法,进一步包括本文任何实施方案中描述的任何或所有以下步骤:
a.通过游离形式或盐形式的2-溴苯基肼与游离形式或盐形式的4-哌啶酮(任选地以水合物形式)任选地在乙酸溶剂中反应制备式1A化合物;
b.如下制备游离形式或盐形式的式1C或2C化合物:(a)将式1A化合物还原为式1B化合物,任选地其中所述还原包括式1A化合物与三乙基硅烷和甲磺酸的反应,和(b)通过手性盐拆分或手性色谱法分离式1B的立体异构体,得到式1C或2C的化合物,任选地其中手性盐拆分使用S-扁桃酸在单一拆分步骤中进行;
c.通过在碱存在下用保护剂保护式1C或2C化合物的哌啶胺,制备游离形式或盐形式的式1D或2D化合物;
d.通过用(a)亲核烷基卤化物和(b)碱将式1D或2D化合物N-烷基化,制备游离形式或盐形式的式1E或2E化合物。
在第二方面,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式1J或3.1-3.15中任何一式的化合物的方法(方法1J),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式1F中间体;(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H中间体;(c)使式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I(或1.1-1.8中任何一式)化合物;和(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式1J(或3.1-3.15中任何一式)化合物;和任选地(e)将游离形式的式1J化合物转化为盐形式例如药学上可接受的盐形式例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J(或3.1-3.15中任何一式)化合物。
在第二方面的另一个实施方案中,本发明提供了制备游离形式或盐形式的式2J或4.1-4.15中任何一式的化合物的方法(方法2J),其包括以下步骤:(a)使游离形式或盐形式的式2E的化合物与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如,碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,以形成游离形式或盐形式的式2F的中间体;(b)还原式2F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式2H中间体;(c)使式2H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I(或2.1-2.8中任何一式)化合物;和(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式2J(或4.1-4.15中任何一式)化合物;和任选地(e)将游离形式的式2J化合物转化为盐形式例如药学上可接受的盐形式、例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式2J(或4.1-4.15中任何一式)化合物。
在所有方面,方法1J和2J的步骤(a)、(b)和(c)可以分别根据以上对方法1I和2I的描述包括方法5.1-5.52中的任何方法来进行。
适用于方法1J或2J的步骤(d)(或方法1I或2I,其进一步包含步骤(d))的烷基化剂包括通式Q-X的化合物,其中Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基,并且其中X是任何合适的离去基团。离去基团是本领域已知的适合亲核取代反应的实体。在一些实施方案中,X选自氯、溴、碘、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)和任选取代的芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-卤代磺酰氧基等)。
在一些实施方案中,方法1J或2J的步骤(d)可进一步包含合适的碱。合适的碱包括但不限于有机碱,例如胺碱(例如氨、三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));或无机碱,如氢化物(如氢化钠、氢化锂或氢化钾)、醇盐(如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂)、芳酚盐(如苯酚锂、苯酚钠或苯酚钾)、或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。任选地,步骤(d)还可包含无机碘化物盐,例如碘化钾或碘化钠,优选碘化钾。合适的溶剂包括极性质子和/或极性非质子溶剂,例如乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物。在优选的实施方案中,步骤(d)包括式1I或2I化合物与烷基化剂4-氯-4’-氟-丁酰苯和选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠的碱的反应。在使用碱的情况下,碱的量可以是从催化量(例如,0.01当量)到过量(例如,10或更多当量)的任何量。在一些实施方案中,反应用1.0至5.0当量的碱,例如1.0至3.0或1.0至2.0当量的碱进行。
由方法1J或2J的步骤(d)得到的式1J或2J化合物可以以游离碱或盐的形式获得。合适的盐形式包括酸加成盐,例如磷酸盐、硫酸盐、氢卤化物(例如盐酸盐)和羧酸盐(例如乙酸盐或甲酸盐)。式1J或2J化合物的游离碱形式或盐形式可以通过任何合适的方法例如通过结晶获得,例如分离或纯化。在一些实施方案中,步骤(d)的反应在过量碱的存在下进行,这可以允许从反应混合物中分离出式1J或2J化合物的游离碱(例如,通过水/有机萃取,和/或通过色谱法,和/或通过从合适的溶剂中结晶,和/或通过蒸发反应溶剂)。在一些实施方案中,步骤(d)的反应在不存在碱的情况下或在少于1当量(例如,0.5当量或更少,或催化量)的碱的存在下进行。特别是当在不存在碱的情况下进行时,步骤(d)可以产生式1J或2J化合物的酸加成盐,其中盐的酸组分衍生自烷基化剂。例如,如果式1I或2I的化合物用如上定义的烷基化剂Q-X并且在不存在添加的碱的情况下处理,可以作为对应于基团X(例如,如果X是氯,则式1J或2J的化合物可以以盐酸加成盐的形式获得)的酸加成盐获得所得式1J或2J的化合物。在一些实施方案中,在步骤(d)的反应期间使用等摩尔或仅中等过量的碱,但在纯化之前或期间,加入过量的酸(例如盐酸),得到作为酸加成盐(例如盐酸盐)的式1J或2J化合物。
在一些实施方案中,方法1J或2J的步骤(d)以游离形式(即,游离碱形式)得到式1J或2J的化合物,并且分离和/或纯化该形式,然后任选地,进行步骤(e)以将所述式1J或2J化合物的游离碱形式转化为所述式1J或2J化合物的盐形式,例如药学上可接受的盐形式(例如,酸加成盐)。在一些实施方案中,进一步分离和/或纯化所述式1J或2J化合物的酸加成盐形式。不受理论束缚,据信以游离形式初始分离式1J或2J化合物,随后将该化合物转化成盐形式(例如,酸加成盐形式),产生纯度和/或可加工性更高的最终产物(式1J或2J化合物)。
方法1J或2J的步骤(e)可以通过使式1J或2J化合物的游离碱形式与适当的酸,在水中或在有机溶剂中,或在两者的混合物中反应来进行,例如给出本发明的式1J或2J的药学上可接受的酸加成盐;通常,优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯或乙腈。合适的酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。当使用一价酸(例如,盐酸或甲苯磺酸)时,步骤(e)可以产生单加成盐、二加成盐或三加成盐,或其混合物,这取决于使用的酸与游离碱的摩尔当量(例如,从1:1游离碱:酸到1:3游离碱:酸)。因此,式1J或2J的盐可以是单甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、三甲苯磺酸盐或它们的一些组合。
在第二方面的进一步的实施方案中,步骤(e)可以产生特定的盐,该盐被分离和纯化,并且在另外的步骤(f)中,所述盐被转化为不同的盐。例如,在一些实施方案中,步骤(e)可以产生式1J或2J化合物的单甲苯磺酸盐,该盐被分离和/或纯化,并且任选地通过例如质谱、核磁共振波谱法、红外光谱和/或X射线粉末衍射表征。然后,例如,所述单甲苯磺酸盐可以与另外量(例如,1当量或略多于1当量)的另外的甲苯磺酸组合,以产生二甲苯磺酸盐。该另外的酸可以作为式1J或2J化合物的制剂的一部分加入药物组合物中,因此这样的步骤(f)可以在不存在溶剂的情况下(例如,在干混中)或在溶剂存在下(例如,湿混)进行。
在第二方面的具体实施方案中,本发明提供:
6.1方法1J或2J,其中式1I或2I化合物分别是式1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物。
6.2方法1J或2J,其中式1E或2E化合物的取代基A选自Br、Cl和I。
6.3方法6.2,其中A是Br。
6.4方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1E、1F、1H和1I、或2E、2F、2H和2I的化合物的取代基R是C1-4烷基(例如甲基)。
6.5方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1E和1F、或2E和2F的化合物的取代基R是H。
6.6方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1E、1F和1H、或2E、2F和2H的化合物的保护基B是式P-Z的基团,其中P选自CH2、C(O)、C(O)O和S(O)2,并且其中Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR’,其中R’是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
6.7方法6.6,其中保护基B是酰基(例如,烷酰基或烷氧基羰基),例如叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基、或任选取代的苄氧基羰基。
6.8方法6.7,其中保护基B是乙氧基羰基。
6.9方法6.6,其中保护基是任选取代的苄基,例如苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
6.10方法1J或2J、或6.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂是铜催化剂。
6.11方法6.10,其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、Cu2Cl2、CuBr2、CuSO4、Cu2SO4和Cu2O。
6.12方法6.11,其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr和CuCl,任选地,其中催化剂是CuI。
6.13方法6.12,其中过渡金属催化剂是CuI。
6.14方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂的存在量为0.01至0.50当量、例如从0.05至0.40当量、或从0.10至0.30当量、或从0.15至0.25当量、或约0.20当量。
6.15方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)的碱是布朗斯台德碱,例如,选自胺碱、醇盐、碳酸盐和磷酸盐及其混合物。
6.16方法6.15,其中步骤(a)的碱是碳酸盐碱,例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐,或其混合物。
6.17方法6.16,其中步骤(a)的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾或其混合物。
6.18方法6.17,其中步骤(a)的碱包括碳酸钾,任选地为1.5至3当量,例如2至2.5当量,或约2.2当量。
6.19方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)不包含碱(ii),例如,不包含醇盐、碳酸盐、磷酸盐或其他无机碱。
6.20方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)包括碱金属碘化物,例如选自碘化钠、碘化钾和碘化锂。
6.21方法6.20,其中步骤(a)包括碘化钾。
6.22方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)包括单齿或双齿配体,例如选自酚或胺配体的配体。
6.23方法6.22,其中配体选自任选取代的1,2-二胺、任选取代的1,2-氨基醇、DBU、DBN或DABCO。
6.24方法6.23,其中配体是DBU。
6.25方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)的配体以0.01至0.50当量、例如从0.05至0.45当量、或从0.10至0.40当量、或从0.20至0.30当量、或约0.25当量的量存在。
6.26方法1J或2J、或6.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(a)的溶剂是甲苯或二噁烷。
6.27方法1J或2J、或6.1及其以下的任何一种方法,其中步骤(b)的还原使用选自金属氢化物、硼烷类和有机硼烷类的还原剂完成。
6.28方法6.27,其中还原剂选自硼烷类,例如硼烷(BH3)和硼烷络合物(例如BH3-THF、BH3-Me2S和BH3-NH3)。
6.29方法6.28,其中还原剂是硼烷-THF络合物。
6.30方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(b)的溶剂是甲苯和THF的混合物。
6.31方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(b)的还原剂以1.5至5当量、例如2至4当量、或2.5至3.5当量、或约3当量的量存在。
6.32方法1J或2J,或6.1以及以下的任一项,其中脱保护步骤(c)是酸-或碱-介导的裂解反应、水解反应(例如,酸-或碱-催化的)或氢化反应。
6.33方法6.32,其中脱保护步骤(c)是水解,例如酸性或碱性水解。
6.34方法6.33,其中水解包含酸性催化剂,例如选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
6.35方法6.33,其中水解包括盐酸水溶液。
6.36方法6.33,其中水解包括碱性催化剂,例如选自碱金属或碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钠或氢氧化钾。
6.37方法6.32,其中脱保护步骤(c)是酸介导的裂解,例如包含任选纯的或在有机溶剂中的强酸(例如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸)。
6.38方法6.32,其中脱保护步骤(c)是碱介导的裂解,例如包含在有机溶剂中的有机碱(例如哌啶)。
6.39方法6.32,其中脱保护步骤(c)是氢化反应,例如包含过渡金属催化剂(例如铂或钯)和氢的催化氢。
6.40方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以固体形式获得,例如作为无定形或结晶固体。
6.41方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以基本上纯的形式获得,例如,大于90wt%纯、或例如大于95wt%纯、大于98.5%纯、高达100wt%纯。
6.42方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以游离形式(即游离碱形式)、任选地作为结晶固体获得。
6.43方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以盐的形式例如酸加成盐形式获得。
6.44方法6.43,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)作为加成盐获得,所述加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐或甲磺酸盐,例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1。
6.45方法6.44,其中式1I或2I化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以盐酸盐形式获得,例如,作为固体盐酸盐或结晶固体盐酸盐(例如,作为单盐酸盐、二盐酸盐和/或三盐酸盐)获得。
6.46方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中所述方法在不分离或不纯化式1F和1H,或2F和2H的中间体的情况下进行。
6.47方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(a)、(b)和(c)顺序地在单个反应容器或一组连接的反应容器中进行。
6.48方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1I或2I的化合物(例如,1.1-1.8或2.1-2.8中任何一式的化合物)以具有小于约50ppm铜、或小于约10ppm的铜、或小于约5ppm的铜的形式获得。
6.49方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1J或2J的化合物分别是式3.1-3.15或4.1-4.15的化合物。
6.50方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(d)的合适的烷基化剂是通式Q-X的化合物,其中Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基,并且其中X是任何合适的离去基团(例如,本领域已知的适合亲核取代反应的官能团)。
6.51方法6.50,其中基团X选自氯、溴、碘、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)和任选取代的芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-卤代磺酰氧基等)。
6.52方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1J或2J化合物的基团Q为4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
6.53方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1J或2J化合物的基团Q为3-(4-氟苯氧基)丙基。
6.54方法1J或2J、或6.1及其以下的任何一种方法,其中烷基化剂是4-氯-4'-氟丁酰苯或1-氯-3-(4-氟苯氧基)丙烷。
6.55方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(d)包含1至3当量、例如1至2当量、或1.25至1.75当量或约1.5当量,例如1.35至1.65当量的烷基化剂(例如,4-氯-4'-氟丁酰苯)。
6.56方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(d)还包含合适的碱,例如有机碱(例如胺碱)或无机碱(例如氢化物、醇盐、芳酚盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物碱)。
6.57方法6.56,其中步骤(d)的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾。
6.58方法6.57,其中步骤(d)的碱是碳酸钠或碳酸钾。
6.59方法6.58,其中碳酸钠或碳酸钾以1至5当量、例如2至4当量、或2.5至3.5当量、或约3当量、例如2.7至3.3当量的量存在。
6.60方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(d)还包含无机碘化物盐(例如,碘化钾或碘化钠),任选地,其量为0.75至1.5当量、或1至1.25当量、或约1当量,例如0.9-1.1当量。
6.61方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中步骤(d)的溶剂是3-戊酮。
6.62方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1J或2J的化合物以游离碱形式从步骤(d)获得。
6.63方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中式1J或2J的化合物以盐的形式例如酸加成盐(例如盐酸盐)从步骤(d)的获得。
6.64方法6.62,其中式1J或2J的化合物是以游离碱形式从步骤(d)获得的,并且其中该方法还包括将所述游离碱形式的式1J或2J的化合物转化为盐形式例如酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式,例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J化合物的步骤(e)。
6.65方法6.64,其中步骤(e)通过使来自步骤(d)的式1J或2J化合物的游离碱形式与适当的酸在一种或多种有机溶剂中、或在水中或其混合物中进行反应来进行。
6.66方法6.64或6.65,其中步骤(e)的酸是甲苯磺酸。
6.67方法6.66,其中甲苯磺酸的量为0.9至3.2当量、0.9至2.2当量、0.9至1.2当量,例如0.95至1.10当量、或0.95至1.05当量、或约1.0当量,例如0.89至1.1当量。
6.68方法6.66或6.67,其中步骤(e)的溶剂包括乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚或其混合物。
6.69方法6.68,其中步骤(e)的溶剂基本上包含异丙醇,例如至少70体积%的异丙醇,或至少80体积%的异丙醇,或至少90体积%的异丙醇。
6.70方法6.69,其中步骤(e)的溶剂基本上由异丙醇和甲基叔丁基醚组成,例如按体积计至少70%、80%或90%的异丙醇,余量基本上为甲基叔丁基醚。
6.71方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供游离碱形式的式1J或2J化合物。
6.72方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供酸加成盐形式的式1J或2J化合物。
6.73方法6.72,其中酸加成盐形式是甲苯磺酸盐形式(例如,单甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐形式或其混合物)。
6.74方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法还包括:在步骤(e)之后,如果没有步骤(e)在步骤(d)之后,从最初形成的盐形式的式1J或2J化合物的合适的溶剂中结晶和/或重结晶,得到相同盐形式的结晶或重结晶的式1J或2J化合物(例如,可以使用一轮或两轮或更多轮结晶以达到更高的纯度)。
6.75方法6.74,其中用于任何一个或多个结晶的合适结晶溶剂包括乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚或其混合物,例如,从异丙醇中的第一次结晶和从异丙醇/水中的第二次重结晶。
6.76方法6.75,其中用于任何一个或多个结晶的合适结晶溶剂包括异丙醇和水,任选地体积比为90:10至99:1,例如95:5至99:1,或97:3至99:1或约98:2。
6.77方法6.74至6.76中的任一种,其中重结晶包括添加晶种(例如,该方法产物的晶种)。
6.78方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法还包括步骤(f):将步骤(e)获得的式1J或2J化合物的初始盐形式转化为式1J或2J的化合物的不同的盐形式。
6.79方法6.78,其中新盐形式和初始盐形式都是酸加成盐。
6.80方法6.79,其中新盐形式是二-或三-酸加成盐,并且初始盐形式是相同盐的单酸加成盐。
6.81方法6.80,其中新的盐形式是双-甲苯磺酸盐或三-甲苯磺酸盐形式,并且初始盐形式是单甲苯磺酸盐形式。
6.82方法6.79至6.81中的任何一种,其中步骤(f)包括将初始盐形式溶解或悬浮在合适的溶剂中,然后加入0.9至1.5当量例如0.95至1.25当量、或1.0至1.15当量的适当的酸(例如甲苯磺酸)。
6.83方法6.82,其中合适的溶剂选自乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚或其混合物。
6.84方法6.78至6.83中的任一种,其中在步骤(f)之前分离和/或纯化和/或表征步骤(e)中形成的初始盐。
6.85方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供固体形式的式1J或2J化合物,例如固体无定形形式或固体晶体形式。
6.86方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供稳定的结晶盐形式例如稳定的结晶甲苯磺酸盐形式(例如,单甲苯磺酸盐、二-甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J的化合物。
6.87方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法以相对于所有其他立体异构体而言至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%、高达100%的顺式立体异构体提供式1J或2J化合物。
6.88方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供基本上对映体纯形式的例如至少90%ee、优选至少95%ee、或至少97%ee、或至少99%ee、或至少99.5%ee、或至少99.9%ee、高达100%ee的式1J或2J的化合物。
6.89方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供基本上纯的形式(例如,通过HPLC测量,例如大于95%纯的形式、或大于97%、大于98%、大于98.5%、大于99%、大于99.5%或大于99.9%纯的形式、高达100%纯的形式)的式1J或2J的化合物。
6.90方法1J或2J、或6.1及其以下的任一种方法,其中该方法提供具有具有小于约50ppm的铜、或小于约10ppm的铜、或小于约5ppm的铜形式的式1J或2J的化合物。
6.91方法1J或2J、或6.1至6.90中的任何一种方法,其中该方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P和1Q或2Q的化合物。
6.92方法6.91,其中该方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.01重量%且小于0.5重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P和1Q或2Q化合物的化合物。
6.93方法6.91,其中所述方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.01重量%且小于0.5重量%的至少两种或至少三种或至少四种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P和1Q或2Q化合物的化合物。
6.94方法6.91,其中该方法提供式1J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式1K、1L、1M、1N、1O、1P和2Q化合物中的每一种,例如,至少0.01%且小于0.5%重量的每种所述化合物。
6.95方法6.91,其中该方法提供式2J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式2K、2L、2M、2N、2O、2P和2Q化合物中的每一种,例如,至少0.0005%且小于0.5%重量的每种所述化合物。
6.96方法6.91,其中该方法提供式1J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式1K化合物,和/或约0.005-0.40%重量的式1L化合物,和/或约0.005-0.30%重量的式1M化合物,和/或约0.01-0.60%重量的式1N化合物,和/或约0.005-0.40%重量的式1O化合物,和/或约0.005-0.45%重量的式1P化合物,和/或约0.0005-0.30%重量的式1Q化合物。
6.97方法6.91,其中该方法提供式2J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式2K化合物,和/或约0.005-0.40%重量的式2L化合物,和/或约0.005-0.30%重量的式2M化合物,和/或约0.01-0.60%重量的式2N化合物,和/或约0.005-0.40%重量的式2O化合物,和/或或约0.005-0.45%重量的式2P化合物,和/或约0.005-0.30%重量的式2Q化合物。
6.98方法6.91-6.97中任何一种方法,其中在式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P和1Q或2Q中,基团R为甲基并且基团Q是-(C=O)-。
6.99方法1J或2J、或6.1至6.98中任何一种方法,其中所述方法包括以单甲苯磺酸盐形式例如以固体结晶单甲苯磺酸盐形式分离和/或纯化式1J或2J化合物,且其中该方法还包括将式1J或2J化合物与至少一摩尔当量的甲苯磺酸混合。
6.100方法6.99,其中所述溶剂是水和/或醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)和/或酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮,环己酮、环戊酮)和/或醚溶剂(例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚)和/或烃溶剂(例如己烷、戊烷、环己烷、环戊烷)或其任何组合。
6.101方法6.99或6.100,其中式1J或2J化合物的单甲苯磺酸盐全部或部分转化为式1J或2J化合物的双-甲苯磺酸盐。
6.102方法1J或2J、或6.1至6.94中任何一种方法,其还包括本文其任何实施方案中描述的任何或所有以下步骤:
a.通过游离形式或盐形式的2-溴苯基肼与游离形式或盐形式的4-哌啶酮(任选地为水合物形式)任选地在乙酸溶剂中反应制备式1A化合物;
b.如下制备游离形式或盐形式的式1C或2C化合物:(a)将式1A化合物还原为式1B化合物,任选地其中还原包括式1A化合物与三乙基硅烷和甲磺酸的反应,和(b)通过手性盐拆分或手性色谱法分离式1B的立体异构体,得到式1C或2C的化合物,任选地其中手性盐拆分使用S-扁桃酸在单一拆分步骤中进行;
c.通过在碱存在下用保护剂保护式1C或2C化合物的哌啶胺,制备游离形式或盐形式的式1D或2D化合物;
d.通过用(a)亲核烷基卤化物和(b)碱将式1D或2D化合物N-烷基化,制备游离形式或盐形式的式1E或2E化合物。
在一些实施方案中,方法1I、2I、1J、2J或5.1-5.52或6.1-6.102中的任一种方法可进一步包括制备游离形式或盐形式的式1C或2C的化合物的步骤:
,其包括以下子步骤:
a)将式1A化合物:
还原为式1B的化合物;和
其中式1A、1B、1C和/或2C化合物的取代基A选自Br、Cl和I;和
b)通过手性酸拆分或手性色谱法分离式1B化合物的立体异构体(例如对映体),得到式1C或2C化合物;任选地,其中相对于所有其他立体异构体而言,式1C或2C化合物为至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%和高达100%顺式立体异构;和/或其中式1C或2C的化合物具有至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%或大于97%或大于99%或大于99.9%和高达100%的对映体过量(ee)(例如,4aS,9bR对映体,或4aR,9bS对映体)。
式1A化合物还原为式1B化合物可以通过使用还原剂来实现,所述还原剂包括但不限于:在酸(例如,乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)存在下的硅烷;金属(例如锌)和无机酸(例如盐酸);钠和液氨;乙醇中的钠;或通过使用硼烷-胺络合物(例如四氢呋喃中的硼烷-三乙胺);三乙酰氧基硼氢化钠;或氰基硼氢化钠。式1A化合物向式1B化合物的转化也可以通过催化氢化来实现,其中在催化剂如氧化钯、钯碳或氧化铂的存在下用氢处理式1A化合物。(参见Hudlicky,M.,“Reductions in Organic Chemistry”,Ellis Horwood,Ltd.,Chichester,UK,1984)。式2A化合物还原为式2B化合物可以通过使用与对于式1A还原至1B化合物所述的类似试剂来实现,例如在酸(例如,乙酸、甲磺酸或三氟乙酸)存在下的硅烷(例如,三乙基硅烷);金属(例如锌)和无机酸(例如盐酸);钠和液氨;乙醇中的钠;或通过使用硼烷-胺络合物(例如四氢呋喃中的硼烷-三乙胺);三乙酰氧基硼氢化钠;或氰基硼氢化钠。式2A化合物向式2B化合物的转化也可以通过催化氢化来实现,其中式2A化合物在催化剂如氧化钯、钯碳或氧化铂的存在下用氢处理。对于还原式1A或2A化合物的特别优选的实施方案中,还原是通过在三氟乙酸存在下的三乙基硅烷或在甲磺酸存在下的三乙基硅烷来完成的。特别是,出乎意料地发现用甲磺酸代替三氟乙酸显着提高了产率、反应时间和成本效率。例如,使用4体积的甲磺酸代替10体积的三氟乙酸,可以显着降低对昂贵的三乙基硅烷试剂(从7体积到1.3体积)的需求,并将反应时间从45小时减少到2-5小时,同时增加步骤的收率。
在一些实施方案中,式1B化合物的异构体的对映体富集(或分离)以产生式1C或2C的化合物可通过手性盐拆分实现,其中使用手性酸如手性磺酸或单-或二羧酸或其衍生物。这些酸的实例包括但不限于(+/-)/(R/S)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-新戊酰)酒石酸、(+/-)/(R/S)扁桃酸、(+/-)/(R/S)乙酰氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)甲氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/-)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/-)/(R/S)乳酸和(+/-)/(R/S)樟脑磺酸。类似地,式2B化合物的对映体分离可以通过手性盐拆分实现,其中使用手性酸如手性磺酸或单羧酸或二羧酸或其衍生物。这些酸的实例包括但不限于(+/-)/(R/S)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-新戊酰)酒石酸、(+/-)/(R/S)扁桃酸、(+/-)/(R/S)乙酰氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)甲氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/-)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/-)/(R/S)乳酸和(+/-)/(R/S)樟脑磺酸。优选地,通过使用扁桃酸实现式1B或2B化合物的拆分。在特别优选的实施方案中,所述酸是(S)-(+)-扁桃酸。可以优化拆分,其中首先除去不需要的对映体。因此,在另一个优选的实施方案中,通过加入(R)-(-)-扁桃酸以首先除去不需要的对映体,然后加入(S)-(+)-扁桃酸以获得所需产物来实现拆分。在一些实施方案中,仅使用(S)-(+)-扁桃酸仅进行单一拆分。用于拆分的优选溶剂包括甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)及其组合。
在另一个实施方案中,式1B化合物的立体异构体的对映体富集(或分离)可以通过使用手性色谱法实现,例如使用以商品名出售的直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱。可以用流动相如乙醇以100-450mL/min的流速分离和洗脱式1B的异构体。在另一个实施方案中,式1B的异构体可以用流动相如甲醇或异丙醇分离和洗脱。可以收集和分离所需化合物优选式1C或2C化合物的级分。在一个实施方案中,手性色谱法包括使用20μm,5cm ID x 50cm L柱和100%乙醇流动相,流速为150mL/min。在另一个实施方案中,手性色谱法包括使用20μm,11cm ID x 25cm L柱和100%乙醇流动相,流速为400mL/min。
应理解,一旦分离式1B化合物的异构体以得到式1C或2C化合物,化合物的非对映异构体或对映异构体组成变得固定或基本上固定,正如在到达式1J或2J化合物的序列的所有进一步反应基本上不改变化合物的非对映异构体或对映异构体组成。因此,在本公开的所有方面和实施方案中,根据式1D、1E、1F、1H和1I的各中间体可以各自基本上、实质上或完全是单一顺式对映体,基本上或完全排除相反的顺式异构体或任何反式异构体。同样地,在本公开的所有方面和实施方案中,根据式2D、2E、2F、2H和2I的每种中间体可各自基本上、实质上或完全是单一顺式对映体,特别是4aS,9bR对映体,基本上或完全排除相反的顺式异构体或任何反式异构体。因此,如本文所用,根据式1D、2D、1E、2E、1F、2F、1H、2H、1I和2I的每种中间体可以为相对于所有其他立体异构体而言至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%和高达100%顺式立体异构体;和/或具有至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%、或大于97%或大于98.5%或大于99%或大于99.9%和高达100%的对映体过量(e.e.)。
在一些实施方案中,方法1I、2I、1J、2J或5.1-5.52或6.1-6.102中的任一种可以进一步包括通过使2-溴苯肼与4-哌啶酮在酸性溶剂中反应制备游离形式或盐形式的式1A化合物的步骤(Fischer吲哚反应)。在一些实施方案中,2-溴苯肼和/或4-哌啶酮作为酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐提供。在一些实施方案中,4-哌啶酮以水合物例如一水合物形式存在。在一些实施方案中,产物作为酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐或乙酸盐获得。反应可以在任何合适的溶剂,例如包含溶解的酸(例如HCl、HBr、H2SO4、乙酸)的水性或醇性溶剂(例如,水、甲醇、乙醇或异丙醇或其任何混合物),或在纯的酸性溶剂(如乙酸、三氟乙酸)中进行。在一些实施方案中,通过使用其中产物难溶的溶剂可以提高产率。在一些实施方案中,通过使用纯的乙酸作为溶剂来提高产率。
在一些实施方案中,方法1I、2I、1J、2J或5.1-5.52或6.1-6.102中的任一种方法可进一步包括制备游离形式或盐形式的式1D或2D的化合物的步骤:
其中:
(i)A选自Br、Cl和I;且
(ii)B是如本文所定义的保护基;
包括在碱存在下用保护剂保护式1C或2C化合物的哌啶胺的步骤;
其中所述保护剂是以下通式的化合物:
其中:
(i)Y是卤素、咪唑基、苯并三唑、N-(氧基)琥珀酰亚胺、烷氧基、-O-烷基芳基或-O-芳基;
(ii)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR,其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;
(iii)P是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。
用于与式1C或2C化合物反应的合适保护剂的实例包括但不限于苄氧基羰基氯(Cbz-Cl)、三苯基甲基氯、氯甲酸乙酯、叔丁氧基羰基酸酐(Boc2O)、苄基N-琥珀酰亚氨基碳酸酯、或苯甲酰卤(例如苯甲酰氯或苯甲酰溴)、(苄氧基羰基)-苯并三唑、苄基卤(例如苄基氯或苄基溴)、1-芳烃磺酰氯或甲苯磺酰氯。式1C或2C化合物的保护基的另一个实例是对甲氧基苄基,其可以使用对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基溴或对甲氧基苯甲醛制备。本文公开的保护剂不是穷举的。关于胺保护剂的其他实例,参见关于该主题的许多一般教科书之一,例如Theodora Green的“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版商:JohnWiley&Sons),其公开内容在此引入作为参考。在将保护剂加入到式1C或2C的化合物中时,所得化合物1D或2D的取代基B因此具有通式:
其中:
(i)Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR,其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;
(ii)P是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。
该实施方案的保护步骤通常需要加入碱,例如:丁基锂或金属氢化物(例如氢化钾);碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钾或碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠),或有机胺(例如三乙胺)。优选地,式1D或2D化合物的保护剂是氯甲酸乙酯或BOC酸酐。在一个特别优选的实施方案中,所述保护剂是氯甲酸乙酯,所述碱是三乙胺或氢氧化钠。
在一些实施方案中,式1C或2C化合物向式1D或2D化合物的转化包括在水和THF的混合物中用氯甲酸乙酯和氢氧化钠处理。
在一些实施方案中,保护式1C或2C化合物的哌啶氮的方法将首先用合适的碱中和式1C或2C化合物的盐例如扁桃酸盐,然后分离、离析或纯化式1C或2C化合物的游离碱。然后加入用于保护式1C或2C化合物的哌啶氮的合适试剂,以及合适的碱,得到式1D或2D化合物。用于中和的碱可以是或可以不是用于保护反应的碱。在其他实施方案中,式1C或2C化合物的盐(例如扁桃酸盐)在过量碱存在下与适当的保护试剂反应,以便在单一步骤得到式1D或2D的化合物。因此,在这些实施方案中同时进行游离碱形成和酰化反应。优选地,碱是氢氧化钠。
在一些实施方案中,方法1I、2I、1J、2J或5.1-5.52或6.1-6.102中的任何一种方法可进一步包括制备游离形式或盐形式的式1E或2E的化合物的步骤:
其中:
(i)A选自Br、Cl和I;
(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和
(iii)B是如本文所定义的保护基;
包括将如上所述的式1D或2D化合物用下面的(a)亲核烷基卤化物和(b)碱N-烷基化的步骤:
(a)具有下列通式的亲核烷基卤化物:
其中:
(i)A=Cl、F、Br或I;且
(ii)R是H或C1-4烷基。
适用于式1D和2D化合物的烷基化的亲核烷基卤化物的实例包括但不限于2-氯乙酰胺、2-溴乙酰胺、N-C1-4烷基2-氯乙酰胺(例如,N-甲基2-氯乙酰胺)和N-C1-4烷基2-溴乙酰胺(例如,N-甲基2-溴乙酰胺)。可用于所述烷基化的碱的实例包括但不限于有机碱,例如胺碱(例如氨、三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));或无机碱,如氢化物(如氢化钠、氢化锂或氢化钾),醇盐(如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂和K(OAr)、Na(OAr)),或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。任选地,这种N-烷基化反应可以在碘化物源如碘化钾或碘化钠优选碘化钾存在下实现。在特定实施方案中,烷基化可以使用2-氯乙酰胺或N-甲基2-氯乙酰胺在N,N’-二异丙基乙胺和碘化钾存在下在二甲基乙酰胺溶剂中进行。合适的溶剂还包括乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。
在另一个方面,本公开提供了包含基本上纯的形式的式1J或2J的化合物的活性药物组合物(活性药物成分,即API)。在该方面的其他实施方案中,本公开提供:
7.1一种活性药物组合物(活性药物成分),其包含药学上可接受的盐形式的式1J或2J化合物,其中所述组合物包含至少97重量%的所述化合物(以盐形式测量)。
7.2组合物7.1,其中所述化合物是式1J的化合物,其中R是甲基、且Q是3-(4-氟苯基)-4-氧代丁基。
7.3组合物7.2,其中所述化合物基本上是对映体纯的形式,例如,至少97%ee、或至少98%ee、或至少98.5%ee、或至少99%ee、高达100%ee。
7.4组合物7.2或7.3,其中所述组合物包含至少98%、至少98.5%或至少99.0%重量的所述化合物(以盐形式测量)。
7.5组合物7.2-7.4中的任一种,其中所述化合物为甲苯磺酸盐或盐酸盐形式(例如单-、二-或三-甲苯磺酸盐形式,或单-、二-或三-盐酸盐形式)的。
7.6组合物7.5,其中所述化合物为单甲苯磺酸盐形式(即,其中所述组合物包含至少97%重量的单甲苯磺酸盐形式的化合物)。
7.7组合物7.6,其中所述化合物为单甲苯磺酸盐形式的,并且所述组合物包含至少98%、至少98.5%或至少99.0%重量的所述化合物(以单甲苯磺酸盐测量)。
7.8组合物7.1至7.7中任何一种,其中所述化合物为结晶盐形式的。
7.9组合物7.1至7.7中任何一种,其中所述组合物包含不超过0.50重量%的任何式1A、1B、1C、1D、2D、1E、2E、1F、2F、1H、2H、1I或2I化合物中的每一种,例如各自不超过0.40重量%,或者各自不超过0.30重量%。
7.10组合物7.1至7.8中任何一种,其中所述组合物包含不超过0.25重量%的式1I或2I化合物(例如,其中R为甲基)。
7.11组合物7.1至7.10中任何一种,其中所述组合物包含不超过50ppm的铜,例如,不超过40ppm、或不超过25ppm、或不超过10ppm的铜。
7.12组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含至少0.001重量%且小于1重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P以及1Q或2Q化合物的化合物。
7.13组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式1J或2J化合物,其混合有至少0.005重量%且小于0.5重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P以及1Q或2Q化合物的化合物。
7.14组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式1J或2J的化合物,其混合有至少0.005重量%且小于0.5重量%的至少两种或至少三种或至少四种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P、和1Q或2Q化合物的化合物。
7.15组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式1J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式1K、1L、1M、1N、1O、1P和2Q的化合物中的每一种,例如,至少0.01%且小于0.5%重量的每种所述化合物。
7.16组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式2J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式2K、2L、2M、2N、2O、2P和2Q化合物中的每一种,例如,至少0.01%且小于0.5%重量的每种所述化合物。
7.17组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式1J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式1K化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式1L化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式1M化合物、和/或约0.01-0.60%重量的式1N化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式1O化合物、和/或约0.005-0.45%重量的式1P化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式1Q化合物。
7.18组合物7.1至7.11中任何一种,其中所述组合物包含式2J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式2K化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式2L化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式2M化合物、和/或约0.01-0.60%重量的式2N化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式2O化合物、和/或约0.005-0.45%重量的式2P化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式2Q化合物。
7.19组合物7.12至7.19中任何一种,其中在式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P、和1Q或2Q化合物中,基团R为甲基且基团Q是–(C=O)-。
7.20组合物7.1至7.19中的任一项,其中式1J或2J化合物是根据方法1J、2J或6.1-6.102中任何一种或方法1K、2K或8.1-8.49中任何一种制备的化合物。
在另一个方面,本公开提供药物组合物,其包含根据组合物7.1-7.20中任何一项的活性药物组合物(活性药物成分)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂。在一些实施方案中,药物组合物选自片剂、胶囊、囊片、粉末、薄片(wafer)、凝胶或无菌可注射溶液。在一些实施方案中,药物组合物是口腔崩解片剂。在一些实施方案中,药物组合物是长效可注射组合物,例如用于肌内或皮下施用。在一些实施方案中,药物组合物包含1至60mg式1J或2J化合物,以等价游离碱的重量测量(例如,20-60mg、或20-40mg、或40-60mg)。对于口服摄入剂型;例如,1-30mg、或5-20mg、或5-15mg、或1-10mg,对于口服快速溶解剂型)。
在一个具体实施方案中,药物组合物包含40-42mg式1J或2J化合物,以等价游离碱的重量计;例如,包含60mg式1J或2J化合物的药物组合物,其中R是甲基,且Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基,并且该化合物是单甲苯磺酸加成盐形式的。
在另一个实施方案中,本公开提供药物组合物,其包含式1J或2J或3.1-3.15或4.1-4.15中的任一式的化合物,其中所述化合物与甲苯磺酸和至少一种赋形剂、稀释剂或溶剂混合。例如,在一些实施方案中,药物组合物包含甲苯磺酸加成盐形式的式1J或2J化合物以及甲苯磺酸。在一些实施方案中,甲苯磺酸的存在量为组合物中存在的式1J或2J化合物的量的至少1摩尔当量,例如约1摩尔当量、或1-1.15摩尔当量、1-1.5摩尔当量、或1-2摩尔当量。所述组合物可以是例如固体口服剂型,例如片剂、胶囊或口服溶解片剂。式1J或2J的化合物优选为其中R为甲基且Q为4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基的化合物。
用于药物组合物的合适赋形剂、稀释剂和溶剂的实例包括但不限于:乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸酯/丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-P)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/聚乙酸乙烯酯/聚乙烯基己内酰胺共聚物、生育酚、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(OPG)、抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、类胡萝卜素、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸钠、半胱氨酸、甲硫氨酸、芝麻酚、柠檬酸和表面活性剂(例如阴离子、阳离子、两性离子或中性表面活性剂)。通常,合适的赋形剂可选自以下类别:(a)稀释剂/填充剂(例如,纤维素或微晶纤维素(例如,硅化微晶纤维素)、甘露醇、乳糖一水合物、磷酸二钙或异麦芽酮糖醇),(b)粘合剂(例如,羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮),(c)崩解剂(例如,羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠),(d)润滑剂(例如硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯),(e)助流剂(例如,二氧化硅或滑石粉),(f)泡腾剂,(g)聚合物,(h)增塑剂,(i)干燥剂或防潮剂,(j)保湿剂(如多元醇),(k)润湿剂,(l)抗-氧化剂(例如BHT、柠檬酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸或偏亚硫酸氢钠),(m)增稠剂(例如胶凝剂),(n)表面活性剂,(o)缓冲剂,(p)甜味剂或矫味剂,和(q)染料或着色剂。
如本文所用,“活性药物组合物”是指旨在掺入用于施用于人或动物受试者体内的药物组合物中的活性药物成分(API)。因此,API仅由活性药物化合物(例如,式1J或2J的化合物)和由其合成产生的任何偶然杂质组成。相比地,“药物组合物”包含与至少一种赋形剂、稀释剂或溶剂混合的API。合适的赋形剂、稀释剂和溶剂是本领域已知的,包括但不限于粘合剂、崩解剂、聚合物、糖、填充剂、甜味剂、粘附剂、缓冲剂、释放调节剂、保护性包衣(例如胃包衣)、着色剂、矫味剂和液体载体(包括水、乙醇、甘油、山梨糖醇、丙二醇等)。
另一方面,本发明提供制备式1J或3.1-3.15中任何一式(如果合适)化合物的方法(方法1K),其中式1J化合物为药学上可接受的盐形式的,其中该方法包括步骤(a)将游离形式或盐形式的式1J化合物转化为药学上可接受的盐形式(例如,不同的盐形式)例如酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式)的式1J(或3.1-3.15中的任一式)的化合物。因此,例如,步骤(a)可以涉及将非药学上可接受的盐形式的式1J化合物转化为药学上可接受的盐形式的式1J化合物。或者,步骤(a)可涉及将较不优选的药学上可接受的盐形式(例如盐酸盐)的式1J化合物转化为更优选的药学上可接受的盐形式(例如甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中,步骤(a)可以涉及将单甲苯磺酸盐形式的式1J化合物转化为二甲苯磺酸盐形式的式1J化合物。
另一方面,本公开提供了制备式2J或4.1-4.15中任何一式(如果合适)化合物的方法(方法2K),其中式2J化合物为药学上可接受的盐形式的,其中该方法包括步骤(a)将游离形式或盐形式的式2J化合物转化为药学上可接受的盐形式(例如,不同的盐形式)例如酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式)的式2J(或4.1-4.15中的任一式)的化合物。因此,例如,步骤(a)可以涉及将非药学上可接受的盐形式的式2J的化合物转化为药学上可接受的盐形式的式2J的化合物。或者,步骤(a)可涉及将较不优选的药学上可接受的盐形式(例如盐酸盐)的式2J化合物转化为更优选的药学上可接受的盐形式(例如甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中,步骤(a)可以涉及将单甲苯磺酸盐形式的式2J化合物转化为二甲苯磺酸盐形式的式2J化合物。
在所有方面,方法1K和2K的步骤(a)可以分别根据以上对方法1J和2J的步骤(e)或步骤(f)的描述来进行。例如,当方法1K或2K的步骤(a)涉及将游离碱形式的式1J或2J化合物转化为盐形式的式1J或2J化合物时,则该方法可以根据分别对于方法1J或2J的步骤(e)的以上描述进行。当方法1K或2K的步骤(a)涉及将盐形式的式1J或2J化合物转化为不同盐形式的式1J或2J化合物时,该方法可以分别根据对于方法1J或2J的步骤(f)的上述描述进行。
在方法1K和2K的其他实施方案中,本公开提供:
8.1方法1K或2K,其中该方法以游离碱形式的式1J或2J化合物开始,并且其中该方法包括将游离碱形式的式1J或2J化合物转化为药学上可接受的盐形式例如酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式、例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J化合物的步骤(a)。
8.2方法8.1,其中步骤(a)通过使式1J或2J化合物的初始游离碱形式与适当的酸在一种或多种有机溶剂中或在水中或其混合物中反应来进行。
8.3方法1K或2K,其中该方法以盐形式例如酸加成盐形式的式1J或2J化合物开始,并且其中该方法包括将所述盐形式的式1J或2J化合物转化药学上可接受的盐形式的式1J或2J化合物的步骤(a),所药学上可接受的盐形式为不同的盐形式,例如,不同的酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式,例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐形式)。
8.4方法8.3,其中步骤(a)通过使式1J或2J化合物的初始盐形式与适当的酸在一种或多种有机溶剂中或在水中或其混合物中反应来进行。
8.5方法8.2或8.4,其中步骤(a)的适当酸是甲苯磺酸。
8.6方法8.5,其中甲苯磺酸的量为0.9至3.2当量、0.9至2.2当量、0.9至1.2当量、例如0.95至1.10当量、或0.95至1.05当量、或约1.0当量,例如0.89至1.1当量。
8.7方法1K或2K、或8.1及其以下的任何一种,其中步骤(a)的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁醇、水、甲基叔丁基醚、二噁烷、乙醚、异丙醚或其混合物。
8.8方法8.7,其中步骤(a)的溶剂基本上包含异丙醇、例如至少70体积%的异丙醇、或至少80体积%的异丙醇、或至少90体积%的异丙醇。
8.9方法8.8,其中步骤(a)的溶剂基本上由异丙醇和甲基叔丁基醚组成,例如,按体积计至少70%、80%或90%的异丙醇,余量基本上为甲基叔丁基醚。
8.10方法1K或2K、或8.1及以下的任一种,其中该方法提供了药学上可接受的酸加成盐形式的式1J或2J化合物。
8.11方法8.10,其中酸加成盐形式是甲苯磺酸盐形式(例如,单甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐形式或其混合物)。
8.12方法8.3-8.12中的任何一种,其中式1J或2J化合物的初始盐形式是甲苯磺酸加成盐形式(例如,单甲苯磺酸盐),并且其中步骤(a)后的式1J或2J化合物的盐形式是不同的甲苯磺酸加成盐形式(例如,二甲苯磺酸盐)。
8.13方法8.3-8.12中的任何一种,其中式1J或2J化合物的初始盐形式是盐酸加成盐形式(例如,单-HCl或二-HCl),并且其中步骤(a)后的式1J或2J化合物的盐形式是甲苯磺酸加成盐形式(例如,单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐)。
8.14方法1K或2K、或8.1及其以下的任何一种方法,其中该方法在步骤(a)之后还包括从合适溶剂中结晶和/或重结晶最初形成的盐形式的式1J或2J化合物(来自步骤(a))的步骤(b),以得到相同盐形式的结晶或重结晶的式1J或2J化合物(例如,可以使用一轮或两轮或更多轮结晶以获得更高的纯度)。
8.15方法8.14,其中用于任何一个或多个结晶的合适结晶溶剂包括乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚或其混合物,例如,从异丙醇中的第一次结晶和从异丙醇/水中的第二次重结晶。
8.16方法8.15,其中用于任何一个或多个结晶的合适的结晶溶剂包括异丙醇和水,任选地体积比为90:10至99:1,例如95:5至99:1,或97:3至99:1或约98:2。
8.17方法8.14至8.16中任何一种,其中重结晶包括添加晶种(例如,该方法的产物的晶种)。
8.18方法1K或2K、或8.1及其以下的任何一种方法,其中该方法以盐形式的式1J或2J化合物开始,并且其中该方法还包括如上所述的步骤(a)之前的转化式1J或2J化合物的初始盐形式为游离碱形式的步骤,然后根据步骤(a)将所述游离碱形式转化为盐形式。
8.19方法8.18,其中前述步骤包括在合适的溶剂中用合适的碱处理式1J或2J化合物的初始盐形式。
8.20方法8.19,其中合适的碱是无机碱,例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
8.21方法8.20,其中碱选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、CaO、MgO、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、CaCO3和MgCO3。
8.22方法8.19、8.20或8.21,其中合适的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁醇、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚或其任何组合。
8.23方法8.18-8.22中任何一种,其中初始盐形式是酸加成盐形式,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐(例如,单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐)。
8.24方法8.18-8.22中任何一种,其中步骤(a)之后的式1J或2J化合物的盐形式是甲苯磺酸加成盐形式(例如,单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐)。
8.25方法1K或2K、或8.1及以下中的任何一种,其中该方法以游离碱形式的式1J或2J化合物开始,并且其中该方法还包括如上所述的步骤(a)之前的将式1J或2J化合物的游离碱形式转化为中间体盐形式的步骤,然后如上所述根据步骤(a)将所述中间体盐形式转化为最终盐形式。
8.26方法8.25,其中初始盐形式是酸加成盐形式,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐(例如,单甲苯磺酸盐)。
8.27方法8.25或8.26,其中所述之前的步骤是如下进行的:使式1J或2J化合物的初始游离碱形式与适当的酸在一种或多种有机溶剂中或在水中或其混合物中反应,得到中间盐形式。
8.28方法8.22、8.23或8.24,其中用于所述之前的步骤的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔丁醇、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚或其任何组合。
8.29方法8.27或8.28,其中适当的酸是甲苯磺酸。
8.30方法8.25-8.29中任何一种,其中步骤(a)之后的式1J或2J化合物的盐形式是甲苯磺酸加成盐形式(例如,单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐)。
8.31方法1K或2K、或8.1及其以下的任何一种,其中该方法提供固体形式例如固体无定形形式或固体晶体形式的式1J或2J化合物。
8.32方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法提供稳定的结晶盐形式的式1J或2J的化合物,例如稳定的结晶甲苯磺酸盐形式(例如,在单甲苯磺酸盐中,二-甲苯磺酸盐或三-甲苯磺酸盐形式)的。
8.33方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法以稳定的结晶盐形式的式1J或2J化合物开始。
8.34方法8.33,其中该方法以稳定的结晶甲苯磺酸加成盐形式(例如,单甲苯磺酸盐、二-甲苯磺酸盐或三-甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J的化合物开始。
8.35方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法提供相对于所有其他立体异构体而言至少70%、优选至少80%、更优选至少90%、最优选大于95%、高达100%的顺式立体异构体的式1J或2J化合物。
8.36方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法提供基本上对映体纯的形式的式1J或2J的化合物,例如,至少90%ee、优选至少95%ee、或至少97%ee、或至少99%ee、或至少99.5%ee、或至少99.9%ee、高达100%ee。
8.37方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法提供基本上纯的形式的式1J或2J的化合物,例如,通过HPLC测量,例如大于95%纯的形式,或大于97%、大于98%、大于98.5%、大于99%、大于99.5%或大于99.9%纯的形式,高达100%纯的形式。
8.38方法1K或2K、或8.1及其以下的任何一种方法,其中该方法提供式1J或2J的化合物,其为具有小于约50ppm的铜,或小于约10ppm的铜,或小于约5ppm的铜形式的。
8.39方法1K或2K、或8.1至8.38中任何一种,其中该方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P、以及1Q或2Q化合物的化合物。
8.40方法8.39,其中该方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.01重量%且小于0.5重量%的至少一种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P、以及1Q或2Q化合物的化合物。
8.41方法8.39,其中该方法提供式1J或2J化合物,其混合有至少0.01重量%且小于0.5重量%的至少两种或至少三种或至少四种选自式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P、以及1Q或2Q化合物的化合物。
8.42方法8.39,其中该方法提供式1J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式1K、1L、1M、1N、1O、1P和2Q化合物中的每一种,例如,至少0.01%且小于0.5%重量的各种所述化合物。
8.43方法8.39,其中该方法提供式2J化合物,其混合有至少0.001重量%且小于1重量%的式2K、2L、2M、2N、2O、2P和2Q化合物中的每一种,例如至少0.0005%且小于0.5%重量的各种所述化合物。
8.44方法8.39,其中该方法提供式1J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式1K化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式1L化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式1M化合物、和/或约0.01-0.60%重量的式1N化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式1O化合物、和/或或约0.005-0.45%重量的式1P化合物、和/或约0.0005-0.30%重量的式1Q化合物。
8.45方法8.39,其中该方法提供式2J化合物,其混合有约0.01-0.80%重量的式2K化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式2L化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式2M化合物、和/或约0.01-0.60%重量的式2N化合物、和/或约0.005-0.40%重量的式2O化合物、和/或约0.005-0.45%重量的式2P化合物、和/或约0.005-0.30%重量的式2Q化合物。
8.46方法8.39-8.45中任何一种,其中在式1K或2K、1L或2L、1M或2M、1N或2N、1O或2O、1P或2P和1Q或2Q化合物中,基团R为甲基并且基团Q是–(C=O)-。
8.47方法1K或2K、或8.1及其以下中的任何一种,其中该方法包括以单甲苯磺酸盐形式例如以固体结晶单甲苯磺酸盐形式分离和/或纯化式1J或2J化合物,且其中该方法还包括将式1J或2J化合物与至少一摩尔当量的甲苯磺酸混合。
8.48方法8.47,其中所述溶剂是水和/或醇溶剂(例如,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)和/或酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环己酮、环戊酮)和/或醚溶剂(例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚)和/或烃溶剂(例如己烷、戊烷、环己烷、环戊烷)或其任何组合。
8.49方法8.47或8.48,其中式1J或2J化合物的单甲苯磺酸盐全部或部分转化为式1J或2J化合物的双-甲苯磺酸盐。
本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可使用本文所述和示例的方法以及通过与其类似的方法和通过化学领域中已知的方法制备。在本文所述的合成方法的描述中,应理解所有提出的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序被选择作为该反应的标准条件,这应该是本领域技术人员容易认识到的。因此,有时,任何反应可能需要在升高的温度下运行或者比本文所述的更长或更短的时间段运行。有机合成领域的技术人员应理解,存在于分子的各个部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。如果不是市售的,这些方法的原料可以通过选自化学领域的方法,使用与已知化合物的合成类似或相似的方法制备。本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。
除非针对实施方案具体定义了术语,否则这里使用的术语通常定义如下。
短语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物,其中通过制备其酸或碱加成盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐;酸性残基如羧酸的碱性或有机盐;等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如,这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸的那些和由有机酸制备的盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常,这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物(通常,优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)中反应来制备。合适的盐的列表可参见Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,其公开内容在此引入作为参考。本发明的化合物具有一个以上的碱性氮原子。例如,式1J和2J的化合物各自具有三个碱性氮原子(两个N-芳基哌嗪氮和一个脂族哌啶氮)。应理解,哌啶氮比两个哌嗪氮更加碱性。还应理解,这些氮原子中的任何一个或两个或全部可与一元、二元或三元布朗斯台德酸的酸性氢形成酸加成盐,这取决于反应中提供的游离碱与酸的摩尔比。结果,当在本公开中使用诸如“酸加成盐”的术语时,该术语是指任何可能的盐、以及它们的组合。例如,术语式1J或2J化合物的“甲苯磺酸盐形式”可以指所述化合物的单甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐、或其任何混合物。类似地,式1I或2I化合物的术语“盐酸盐形式”可以指所述化合物的单盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐、或其任何混合物。本文公开的所有其他酸加成盐形式也是如此。
术语“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基;例如,“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用的“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。因此,“烷基卤化物”是指与如上定义的烷基连接的卤素基团,例如甲基碘或碘丁烷。
“环烷基”旨在包括包含至少一个脂族环的单环或多环体系。因此,“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等。当环烷基是多环体系时,这种体系可含有与芳族、非芳族、杂芳族或杂芳族环稠合的脂族环。其实例包括八氢-1H-茚、2,3-二氢-1H-茚和5,6,7,8-四氢喹啉。
本文中的术语“杂环烷基”是指包含至少一个含有至少一个选自O、N和S的杂原子的脂族环的单环或多环体系。因此,杂环烷基可以指哌啶基、哌嗪基、2-吡咯烷酮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基或1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶。
如本文所用,术语“芳基”旨在表示稳定的5-至7-元单环或多环或7-至14-元多环体系,其包含至少一个芳环(即,包含4n+2个Pi电子的平面环,其中n是整数)。因此,术语“芳基”包括苯基、萘基及其衍生物。术语“芳基”还旨在包括多环体系,其含有至少一个与一个或多个芳族或非芳族或杂芳族环稠合的芳环(例如2,3-二氢-1H-茚)。
如本文所用,术语“杂环”或“杂芳基”旨在表示稳定的5-至7-元单环或多环或7-至14-元多环,其包含至少一个含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的芳环。因此,“杂环”或“杂芳基”可包括单个杂芳环或与另一个杂芳环或非杂芳族环或非芳香环稠合的杂芳环。杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接(其导致稳定的结构)。如果所得化合物是稳定的,本文所述的杂环可以在碳上或在氮原子上取代。杂环或杂芳基的实例包括但不限于1H-吲唑、噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、吲哚或5,6,7,8-四氢喹啉。
如本文所用,术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被指定基团中的选项取代,条件是不超过指定原子的正常化合价,并且取代导致稳定的化合物。因此,任选取代的烷基可以指如上定义的烷基,其中一个或多个氢被选自所示基团的选项取代,所述选项包括但不限于卤素、羟基、氨基、巯基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基(例如CH2Cl、CF3、CH3CH2Br等)、酰氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羧基、羰基、甲硅烷基、烷基氨基、烷基酰氨基、硝基、氰基、卤素、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、R-环烷基、R-杂环烷基、R-C(O)-、R-C(O)-OR’、R-O-、-N(R)(R’),其中R和R’独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基。
术语“拆分”是本领域的术语,是指通过任何方式将外消旋混合物分离成其对映体,所述方式包括使手性有机酸或碱与外消旋混合物的组分反应形成非对映体盐并分离所述盐(通过例如结晶技术)。术语“手性盐拆分”是指通过使用手性酸将外消旋混合物分离成其对映体。
术语“色谱法”在本领域中是公知的,并且是指通过使其与固定相相互作用并用流动相如乙醇、甲醇、乙腈、水或其混合物洗脱混合物的组分来分离混合物的组分的技术。术语“手性色谱法”是指其中固定相是手性的色谱法。
术语“手性酸”是指能够与式1B或2B的化合物形成非对映体盐的任何光学活性酸。本文中的术语“单-或二-羧酸”或“磺酸”分别指含有一个或两个羧基官能团和磺酸基团的任何化合物。这些酸的实例包括但不限于(+/-)/(R/S)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-乙酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-苯甲酰基)酒石酸、(+/-)/(R/S)(单-或二-新戊酰)酒石酸、(+/-)/(R/S)扁桃酸、(+/-)/(R/S)乙酰氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)甲氧基苯乙酸、(+/-)/(R/S)羟基扁桃酸、(+/-)/(R/S)卤代扁桃酸(例如4-氟扁桃酸)、(+/-)/(R/S)乳酸和(+/-)/(R/S)樟脑磺酸。
术语“保护剂”是指与需要保护的原子反应以阻断或掩盖其功能的任何化合物。它通常用于临时修饰潜在反应性官能团,以保护其免于不希望的化学转化。理想的保护剂是与反应条件相容或稳定的保护剂,并且在不再需要保护的稍后时点易于裂解。
术语“保护基”和“保护基团”是指可除去的化学基团,其用于在合成转化期间保护或掩蔽反应性官能部分。术语“保护剂”是指用于将保护基连接到待保护的功能部分的试剂。例如,保护剂氯甲酸乙酯用于连接保护基乙氧基羰基,保护剂BOC-酐用于连接保护基叔丁氧基羰基。如本文所定义的保护基包括具有通式-P-Z的基团,其中Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基羰基或-OR,其中R是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基,并且其中P是-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-或S(O)2。保护基的实例包括苄氧基羰基(Cbz)、三苯甲基、烷氧基和芳氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基)、苄基N-琥珀酰亚氨基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、取代的苄氧基羰基、苄基、取代的苄基、以及烷基和芳基磺酰基(例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)。其它合适的保护剂和保护基可以在例如Theodora Green的“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版商:JohnWiley&Sons,第四版,2007)中找到,其公开内容在此整体引入作为参考。
术语“脱保护”是指除去或裂解保护基的行为。上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化,并且可以涉及酸(例如,盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或路易斯酸、例如三(三氟乙酸))硼或碱(碱金属氢氧化物,例如,氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)催化或催化氢化条件(例如,氢和钯碳)。
本文中的术语“催化剂”是指能够影响、诱导、增加、改变或促进化合物或反应的反应性而自身不会被消耗的任何物质或试剂。短语“过渡金属催化剂”是指在d轨道中具有价电子的任何金属,例如,选自周期表第3-12族之一的金属。可用于本发明方法的催化剂包括周期表第8-11族的过渡金属的原子、离子、盐或络合物。“周期表第3-12族”是指根据IUPAC系统编号的周期表的族。因此,第8-11族的过渡金属包括铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂、铜、银和金。此类催化剂的实例包括但不限于CuI、CuCl、CuBr、CuBr2、乙酸Cu(II)、Cu2Cl2、Cu2O、CuSO4、Cu2SO4、Cu、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、双(二苄叉丙酮)钯[Pd(dba)2]、三(二苄叉丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、Ni(乙酰丙酮)2、NiCl2[P(C6H5)]2和Ni(1,5-环辛二烯)2。催化剂通常但不一定以相对于反应物的亚化学计量的量使用。优选地,使用相对于反应物为0.5-20mol%、最优选10mol%的过渡金属催化剂。
本文的术语“碱”是指有机或无机碱,例如胺碱(例如氨、三乙胺、N,N’-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP);1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU));氢化物(例如氢化钠、氢化锂或氢化钾);醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂和K(OAr)、Na(OAr));或碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐)。
术语“布朗斯台德碱”是本领域公认的术语,是指不带电或带电的原子或分子,例如氧化物、胺、醇盐或碳酸盐,它是质子受体。布朗斯台德碱的实例包括但不限于K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Tl2CO3、Cs2CO3、K(OtBu)、Li(OtBu)、Na(OtBu)、K(OPh)和Na(OPh)或其混合物。
术语“路易斯碱”在本领域中是公认的,并且是指能够在某些反应条件下提供一对电子的化学部分。路易斯碱的实例包括但不限于不带电荷的化合物,例如醇、硫醇、烯烃和胺(例如氨、三乙胺),和带电荷的部分例如醇盐、硫醇盐、碳负离子和各种其他有机阴离子。
本文的术语“酸”是指路易斯酸或布朗斯台德酸。路易斯酸是本领域的术语,是指能够接受一对电子的化学部分(例如三氟化硼)。布朗斯台德酸是指能够提供质子的任何化学部分(例如,乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及本领域已知的其他有机酸)。
术语“配体”是指能够通过配位和/或共价键为另一个中心原子(通常为金属)提供或与其共享一个或多个电子的任何原子、分子或离子。“单齿配体”是指与中心原子具有一个结合位点的配体(例如,吡啶或氨)。“双齿配体”是指具有两个结合位点的配体(例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺或1,10-菲咯啉)。第8-11族过渡金属的有用配体的实例包括但不限于2-苯基苯酚、2,6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、8-羟基喹啉、8-氨基喹啉、DBU、DBN、DABCO、2-(二甲基氨基)乙醇、N,N-二乙基水杨酰胺、2-(二甲基氨基)甘氨酸、N,N,N',N'-四甲基-1,2-二氨基乙烷、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、5-硝基-1,10-菲咯啉、4-(二甲基氨基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、(甲基亚氨基)二乙酸、顺-1,2-二氨基环己烷、反-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷的混合物、顺-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、反-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷、顺-和反-N-甲苯基-1,2-二氨基环己烷的混合物、乙醇胺、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、N,N-二甲基-2-羟基苯甲酰胺、N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氟-N,N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、氯-N,N’-二乙基-2-羟基苯甲酰胺、(2-羟基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮、联苯-2-酚、2-吡啶基苯酚、1,2-苯二胺、氨、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物以及上文所述的联苯和联萘配体。在某些实施方案中,所用配体的量可以是化学计量的或过量的。在其他实施方案中,配体可以用作反应的溶剂。因此,诸如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮或其他液体胺的试剂可以用作溶剂以及用于反应的配体。
术语“N,N’-二甲基乙二胺”可与“N,N’-二甲基-1,2-二氨基乙烷”互换使用。
短语“亲核烷基卤化物”是指具有烷基卤官能团(亲电子)和亲核官能团的任何化合物。术语“亲核的”或“亲核试剂”在本领域中是公认的,并且是指具有反应性电子对的化学部分。
术语“还原”是指分子中的官能团从较高氧化态转化为较低氧化态。术语“还原剂”是指任何化合物或复合物,其在本领域已知具有将分子中的官能团从较高氧化态转化为较低氧化态方面的效果。还原的实例包括碳-碳双键还原为碳-碳单键,以及羰基(C=O)还原为亚甲基(CH2)。还原可以通过直接电子、氢化物或氢原子转移实现。可用于方法1C和2C的典型还原剂包括金属氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠)和在催化剂存在下的氢(例如,兰尼镍、钯炭、硼化镍、铂金属或其氧化物、铑、钌和氧化锌、五氰基钴酸盐(II)Co(CN)5 3-)。催化氢化通常在室温和大气压下进行,但是对于更耐受的双键可能需要更高的温度和/或更高的压力。可用于将双键转化为单键的其它还原剂包括硅烷和酸;氰基硼氢化钠和酸;锌和酸;钠和液氨;乙醇中的钠;和硼烷-三乙胺。如方法1H和2H中可用于将羰基还原成亚甲基的典型还原剂包括但不限于金属氢化物(例如,二异丁基氢化铝(DIBAL)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)或氰基硼氢化钠);硼烷(例如BH3-THF);或有机硼烷(例如双(苄基氧基)硼烷)。或者,这种转化也可以通过下述来完成:在催化剂(例如镍、钯炭、硼化镍、铂金属、氧化铂、氧化钯、氧化铑、氧化钌或氧化锌)存在下使用氢气经由催化氢化;在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下用水合肼加热酮进行Wolff-Kishner还原(参见Todd,Org.React.4,378-422(1948));或用锌汞齐和含水无机酸如盐酸加热酮来进行克莱门森还原(参见Vedejs,Org.React.22,401-422(1975))。也可以实现这种还原的其他试剂包括磷酸三异丙酯、在硫酸存在下的铜和在盐酸存在下的锡。有关还原剂的更多实例,请参阅Jerry March的“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”,771-790页,John Wiley&Sons,Inc.(第四版)。
术语“烷基化”是指通过取代或加成将烷基引入有机化合物上。因此,术语“N-烷基化”是指将烷基引入有机化合物的氮原子上。
制备本文所述化合物和实施本文所述方法的一些步骤的操作是本领域技术人员已知的,并且可以在例如美国专利8,309,722;8,779,139;9,315,504;9,751,883;8,648,077;9,199,995;和9,586,960;其全部内容通过引用整体并入本文。
实施例
实施例1:6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐
将1-(2-溴苯基)肼盐酸盐和4-哌啶酮一水合物盐酸盐以约1:1.1的摩尔比在乙酸中混合,并将所得浆液加热至回流直至通过HPLC分析小于1%的肼原料保留(例如,6小时)。然后将反应混合物冷却至室温,过滤,用丙酮洗涤滤饼并干燥成固体,将其用于下一步骤。
实施例2:[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚
还原(选项1):可通过混合6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐与三氟乙酸(630ml,8.48mmol,10体积)和三乙基硅烷(172ml)制备[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。将混合物在室温下在氮气下搅拌19小时。在真空中除去过量的三氟乙酸和三乙基硅烷。将己烷(550ml)加入剩余的油状物中并在室温下搅拌1小时;倾析己烷。再加入250ml己烷,搅拌1小时并倾析。向剩余的油状物中加入2N氢氧化钠水溶液直至pH为10,然后用二氯甲烷萃取溶液。合并有机层并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。
还原(选项2):在另一备选方法中,向带有磁力搅拌器、N2入口和干燥管的3L三颈RBF中,加入甲磺酸(400mL)。分批加入6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(100g)。将反应混合物加热至40℃至45℃,然后在1小时内滴加三乙基硅烷(TES)(55.5mL,1eq.)以控制放热。温度保持在40℃至45℃。加完后,将混合物在40℃至45℃下搅拌1.5小时。可在约10分钟内加入另外的TES(13.9mL,0.25当量),然后将混合物在40℃至45℃下搅拌30分钟。可在约10分钟内加入另外的TES(13.9mL,0.25当量),然后将混合物在室温下搅拌过夜。可以加入另外的TES(5.5mL,0.1当量),并将混合物在室温下搅拌90分钟。冷却至<10℃后,通过以保持<40℃的速率滴加水(观察到强放热),用水(600mL)淬灭反应。加入二氯甲烷(1000mL)并用50%w/v NaOH水溶液将混合物调节至约pH=12。将混合物通过硅藻土层过滤。分离各层,水层用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤,用硫酸镁(120g)干燥,过滤并在真空下浓缩。用庚烷处理残余物。过滤后,将得到的固体在30℃下真空干燥,得到73.1g产物(产率:83%,HPLC纯度:97.1%)。
分离(选项1):[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的对映体分离可以如下进行:在50℃(油浴)下将外消旋顺式6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(8g,31.6mmol)溶解在甲醇(160mL)中并分批加入(R)-(-)-扁桃酸(4.8g,31.6mmol)。将得到的澄清溶液在50℃下搅拌几分钟,然后滴加乙醚(80mL)。将所得溶液冷却至室温,滤出白色沉淀(R-扁桃酸盐,3.7g)。HPLC分析显示>99%e.e。浓缩滤液,用1N氢氧化钠(100mL)处理,用二氯甲烷(2×50mL)萃取两次。合并二氯甲烷层,用盐水(2×200mL)洗涤并用硫酸钠干燥。将二氯甲烷溶液浓缩成油状物(5.59g),并在50℃下再溶于甲醇(90mL)中。分批加入(S)-(+)-扁桃酸(3.53g,23.2mmol)。将得到的澄清溶液在50℃下搅拌几分钟,滴加乙醚(45mL)。将所得溶液冷却至室温,滤出白色沉淀(S-扁桃酸盐,4.19g)。HPLC分析显示>99%e.e。R-扁桃酸盐:[α]D 25=-98.1,S-扁桃酸盐:[α]D 25=+102,溶剂:DMSO。或者,拆分可以在甲醇和叔丁基甲基醚(MTBE)的混合物中进行,或者在乙醇中进行。
分离(选项2):或者,[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚可以通过以下方式分离:在50℃下将外消旋顺式6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(9.61g,38.0mmol)溶解在甲醇(190mL)中,分批加入(S)-(+)-扁桃酸(5.78g,38.0mmol)。将得到的澄清溶液在50℃下搅拌几分钟,滴加乙醚(95mL)。将所得溶液冷却至室温。滤出白色沉淀(S-扁桃酸盐,4.1g)。HPLC分析显示>99%e.e。
在前述方法的变体中,[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚可以通过以下方式分离:在45℃将外消旋的顺式6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于2wt%水的乙醇溶液中,然后将该混合物加热至回流,得到澄清溶液。将(S)-(+)-扁桃酸(0.5-0.58当量)的2wt%水/乙醇溶液以保持温度在65和80℃之间的速率缓慢加入到原料溶液中。再回流1小时后,将混合物冷却至70℃,并任选接种纯[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚刺激结晶。随着反应物在2-3小时内进一步冷却至约20℃,其变为浆状物。最后通过过滤分离产物滤饼并用乙醇洗涤,然后在35至50℃下真空干燥。
分离(选项3):[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的对映体分离也可以如下进行:加热至40-50℃(氮气下)将外消旋顺式6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(1710g“原样的”,1570g理论值,6.21mol)溶解在甲醇(24升)中。向混合物中一次性加入(R)-(-)-扁桃酸(944g,6.2mol)。关闭加热罩的电源,并将MTBE(13L)加入混合物中。在搅拌下将所得溶液冷却至室温并在15-25℃下搅拌老化30-40小时。通过过滤分离产物,为白色至灰白色沉淀,并使其在环境温度下风干过夜。这样得到580gm(23%)的R-扁桃酸盐。手性HPLC分析显示>99%e.e。
浓缩滤液,用水(25L)稀释,搅拌并用50%NaOH(800ml)处理至pH值为约14,通过pH试纸测量。用二氯甲烷(2×17L和1×6L)萃取游离碱。合并DCM层,干燥(Na2SO4)并浓缩,得到固体游离碱(~1150g)。通过在N2下加热至40-50℃将游离碱溶解在甲醇(17L)中,并加入(S)-(+)-扁桃酸(692g,4.55mol)。关闭加热套并向溶液中一次性加入MTBE(8.5L)。在搅拌下将所得溶液冷却至室温并老化30-40小时。通过过滤分离产物,为白色至灰白色沉淀,并在环境温度下空气干燥过夜。得到828gm(33%)S-扁桃酸盐。手性HPLC分析显示存在较快移动的对映体(>99%ee),其中两种其他杂质各自以约1%存在(其紧临不需要的对映体之前洗脱)。R-扁桃酸盐:[α]D 25=-98.1,S-扁桃酸盐:[α]D 25=+102,溶剂:DMSO(约10mg在3mlDMSO中)。手性HPLC条件:ChiralPak AD-H,250×4.6mm,含有0.1%二乙胺的30%IPA的己烷溶液,流速0.8ml/min,254nm的UV检测。通过在IPA中对盐进行超声处理来制备样品。
分离(选项4):备选的手性拆分,[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的分离也可以通过制备色谱法使用柱,20μm,5cm id×50cm L实现。将26.4g、23.0g和14.8g外消旋的6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚在搅拌下(任选地在低加热下)分别溶解在100%乙醇中,然后通过0.4μm过滤器过滤。将进料分别以25mL体积注入,并用100%乙醇以150mL/min的流速在25℃下洗脱。或者,将420g外消旋的6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚类似地溶解,过滤并以55mL体积注入柱,20μm,11cm ID×25cm L,流速为400mL/min。在330nm紫外波长检测产物。收集产物并在旋转蒸发器上在40℃和50-70mbar的真空下蒸发溶剂。产品通过手性HPLC分析:使用AD-H 4.6mm ID x 250mm色谱柱,柱温30℃,100%乙醇流动相,流速0.7mL/min,检测波长200nm、230nm、250nm、280nm或325nm。还使用Eclipse,5μmXDB-C8,4.6mm ID×250mm柱,30℃柱温,75:25甲醇/0.1%二乙胺水溶液,1mL/min的流速下通过非手性HPLC分析来分析产物。在250nm、200nm、230nm、280nm或325nm处检测。分离的产物是>98%e.e。
实施例3:(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯
(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯可以如下制备:首先使用50%氢氧化钠水溶液并将产物萃取到MTBE中,获得作为游离碱的[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36.0g,0.142mol))。然后(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯的转化可以如下进行:在冰水浴中冷却[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(36.0g,0.142mol))的THF(300ml)和三乙胺(24ml)的悬浮液。用注射泵在1小时内滴加氯甲酸乙酯(13.5mL,0.142mol)。移去冰水浴,将反应混合物在室温下搅拌另外一小时。使反应混合物通过硅藻土垫,蒸发溶剂,得到(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯)。1H NMR(CDCl3,300MHz):1.20-1.35(m,3H),1.73-1.85(m,1H),1.85-1.99(m,1H),3.22-3.52(m,3H),3.52-3.66(m,1H),3.66-3.95(Br,1H),3.95-4.21(m,4H),6.60(t,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H)。
替代地使用[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(式1C化合物)游离碱,该反应也可以由[4aS,9bR]-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚的(S)-扁桃酸盐开始进行。100mL圆底烧瓶配有磁力搅拌棒、压力平衡加料漏斗和加料漏斗顶部的N2入口。向烧瓶中加入S-扁桃酸盐原料(5g,12.35mmol)、Na2CO3(2.88g,27.17mmol)和25mL THF。在约70分钟内向25℃(加热块温度)的黄色反应混合物中滴加氯甲酸乙酯(1.64g,15.11mmol)的5mL THF溶液。将批料在25℃下搅拌另外10分钟,然后通过HPLC检查。通过HPLC观察到少于2%的起始材料,并且所需产物记录为大约98%。向批料中加入12.5mL EtOH,并在减压下浓缩该批料以除去约30mL溶剂(主要是THF)。然后向该批料中加入37.5mL H2O,所得混合物通过pH试纸显示pH>9。然后将黄色混合物在室温下搅拌约1小时,然后过滤。用25mL H2O冲洗固体。在真空烘箱中在58℃下干燥约16小时后,得到3.9442g黄色固体(98%收率)。固体的1H NMR符合并显示没有(s)-扁桃酸。产物的HPLC分析显示纯度>99%的所需产物。LC-MS显示具有M/e=326(M+1)的峰。
实施例4:[4aS,9bR]-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯
(4aS,9bR)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯可以如下制备:将(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(5.648g,17.4mmol)、2-氯乙酰胺(7.32g,78.2mmol)、碘化钾(19.2g,77.7mol)和二异丙基乙胺(19mL,115mmol)的乙腈(80mL)悬浮液加热回流27小时。真空除去溶剂,向残余物中加入水(200mL)并搅拌1小时。滤出所得白色固体,用乙醇洗涤并干燥。
实施例5:(4aS,9bR)-6-溴-5-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸乙酯
将1.000当量的(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸乙酯在20℃下加入到具有0.50体积的二甲基乙酰胺溶剂的反应器中。加入1.500当量的N-甲基氯乙酰胺在0.30体积的二甲基乙酰胺中的溶液,然后加入1.000当量的碘化钾和1.700当量的二异丙基乙胺。将所得悬浮液在102℃下加热15至18小时。冷却至45℃后,加入5.00体积的水。在进一步冷却和搅拌后,将产物作为固体滤饼分离,并用另外的水洗涤并在真空下干燥。
实施例6:(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯
将[4aS,9bR]-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(254mg,1.34mmol)、碘化亚铜(254mg,1.34mol)、碳酸钾(3.96g,28.7mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.31mL,2.87mmol)的二噁烷(20mL)混悬液加热回流4.5小时。加入另一部分碘化亚铜(250mg,1.32mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(0.33mL,3.05mmol)。将所得混合物加热至回流另外3小时,然后在73℃加热约66小时。浓缩反应混合物,并使用100:3:3的二氯甲烷:三乙胺:甲醇通过短氧化铝柱。将来自柱的所得溶剂蒸发至固体并重新溶解在二氯甲烷中。将二氯甲烷溶液用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并浓缩成固体(3.7g,95%,HPLC纯度为83%)。
实施例7:(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯
(6bR,10aS)-3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯也可以从式1D的化合物开始以一锅法制备。2升4颈圆底烧瓶配备有机械搅拌器、回流冷凝器、N2入口、带有控制器的Teflon覆盖的K型温度探针和加热套。向该烧瓶中加入(4aS,9bR)-6-溴-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(250g,769mmol)、N-甲基氯乙酰胺(124g,1153mmol,1.5当量)、碘化钾(191.5g,1160mmol,1.5当量)、二异丙基乙胺(266mL,1531mmol,2.0当量)和二噁烷(625mL)。将反应加热至约103℃的回流温度,直至通过HPLC观察到小于3%的起始底物(约48小时)。可能需要额外加入N-甲基氯乙酰胺和二异丙基乙胺。然后将反应冷却至约80℃。在该温度下,加入碘化亚铜(29.2g,153.8mmol,0.2当量)、碳酸钾(232.5g,1682mmol,2.2当量)、二甲基乙二胺(49.6mL,461mmol,0.6当量)和另外的二噁烷(375mL)。然后将反应再加热至回流并通过HPLC监测。在大约103℃回流。通过HPLC监测反应。
完成后,将反应冷却至约40℃,倒入快速级硅胶塞(625g,2.5g/g)上。用6.25L乙酸乙酯洗脱(真空下)。将洗脱液浓缩成固体残余物(320gm),然后溶解在热乙醇(800ml)中。将该混合物冷却至环境温度并搅拌过夜。第二天将其冷却至0-5℃,老化1小时并过滤。将滤饼用冷乙醇(150ml)洗涤并风干,得到170g(70%)产物,为白色固体,HPLC纯度>99A%。HPLC10:90至90:10 CH3CN:H2O,历时15分钟。在90:10保持2分钟,0.025%TFA缓冲液,1.5mL/min,UV在220nm,Phenomenex Jupiter C18柱4.6mm×250mm。在总离子色谱图中通过LC/MS,该产物的纯度为75A%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)1.28(t,J=6.9Hz,3H),1.86-1.96(m,2H),2.72(Br,1H),3.09-3.48(m,7H),3.86-4.21(m,5H),6.75(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),6.82(t,J=7.8Hz,1H),6.90(dd,J=1.2,7.2Hz,1H)。
实施例8:(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸酯
(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯可以如下制备:在室温下经15分钟将BH3·THF(1M在THF中,143mL,143mmol)滴加到(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(18.0g,ca.57mmol)在50毫升THF中的混悬液中。将所得混合物加热至回流3小时。将反应混合物在冰水浴中冷却,滴加150ml 6NHCl。真空除去THF后,加入2N NaOH直至pH=9,然后用500ml DCM萃取。将DCM层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗品(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]-喹喔啉-8-甲酸乙酯。
或者,(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉可以如下制备:使用THF(约50mL)向装有顶置式搅拌器、N2入口和K型Teflon包覆温度探针的5L三颈圆底烧瓶中加入(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-2-氧代-1H-吡啶并[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(218g,691.3mmol)。将反应容器真空/N2吹扫三次,然后通过加料漏斗缓慢加入1M的BH3-THF络合物的THF溶液(1962mL,1962mmol,2.8当量)。然后将所得澄清溶液在60℃下加热。然后将所得批料在60℃下搅拌约17小时,HPLC显示89.0%的所需产物,具有约3.0%未反应的底物。将批料在60℃下搅拌另外3小时,然后在冰浴中冷却至约10℃。通过加料漏斗向该批料中缓慢加入MeOH(327mL,8073mmol,11.7当量),同时保持内部温度低于25℃。将所得批料在冰浴中搅拌约30分钟,然后真空浓缩,得到黄色糊状物。然后将粗糊状物在EtOAc(2180mL)和H2O(2180mL)之间分配。将分离的有机层干燥(Na2SO4),过滤,并减压浓缩,得到227.6g黄色液体。液体的HPLC分析显示89%的所需产物,具有2.6%的在RRt 0.62的杂质和2.5%的原料。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.79-1.95(m,2H),2.74-2.92(m,5H),3.02-3.22(m,2H),3.22-3.38(m,3H),3.54-3.64(m,1H),3.78-4.24(m,4H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=7.2Hz,1H),6.66(t,J=7.7Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,75MHz)δ14.9,24.7,37.7,39.9,41.4,44.4,45.8,50.7,61.4,65.0,109.3,113.3,120.6,128.8,135.1,138.2,155.6。
实施例9:(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉
(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-甲酸乙酯(约18.5g,57mmol)、KOH(12.7g,226mmol)和正丁醇置于300ml压力瓶中并在120℃的油浴中加热3小时。在真空中除去正丁醇,加入300ml水,然后用DCM萃取。合并DCM层并用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉。
实施例10:(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉盐酸盐
该实施例提供一锅三步的转化,其包括式1E化合物的环化,得到式1F化合物,还原式1F化合物的酰胺,得到式1H化合物,和脱保护式1H化合物,得到式1I化合物,其中在每个所述式中,R是甲基,并且其中B是乙氧基羰基。
将1.00当量的(4aS,9bR)-6-溴-5-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸乙酯加入到具有1.90体积甲苯的反应器中,然后加入2.20当量的碳酸钾。将该批料在110℃下用共沸分离器蒸馏直至馏出物澄清。将温度调节至50℃,然后加入0.20当量的碘化亚铜(I)和0.25当量的DBU。将反应加热并在95℃下搅拌3-4小时。当通过HPLC判断,烷基化反应完成时,将温度调节至35℃并加入3.00当量的THF中的1.0M硼烷-THF络合物。将反应在10℃至40℃下搅拌3-4小时。当通过HPLC判断,还原反应完成时,将反应冷却至5℃,然后通过缓慢加入1.0体积的甲醇淬灭过量的试剂。将反应再搅拌1小时,然后通过硅藻土过滤并用THF洗涤。通过蒸馏除去溶剂,通过在5%氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间的含水萃取分离中间产物(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-甲酸乙酯。合并有机相,用盐水洗涤,然后通过Florisil过滤。加入20-33%盐酸水溶液以将pH降至1或更低,并将两相混合物剧烈搅拌15分钟。分离各层,弃去有机层,在真空下蒸馏水层以除去溶剂。向残余物中加入33%盐酸水溶液,并将反应物回流15-17小时。当通过HPLC显示脱羧反应完成时,将反应冷却至5℃,用5体积MTBE稀释并用30%氢氧化钠水溶液碱化至pH 12。搅拌30分钟后,用MTBE进一步萃取水层,合并有机相,然后通过硅藻土过滤。在真空下除去溶剂,将残余物质溶于3体积的异丙醇中。加入33%盐酸水溶液以将pH调节至4.5至6.5。搅拌至少1小时后,通过在2℃下过滤分离产物,然后真空干燥。经多次运行的收率为65%至85%。
进行一系列实验以评估以可接受的产率和纯度产生实施例10的产物的实验条件的范围。发现从1.0当量的原料在甲苯中与2.20当量的碳酸钾,并使用0.18至0.22当量的碘化亚铜,0.23至0.27当量的DBU,和2.7至3.3当量的硼烷-THF络合物,该反应成功地进行。
实施例11:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱
将(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(约11.8g,约50mmol)、4-氯-4'-氟丁酰苯(15.0g,74.8mmol)、三乙胺(30mL,214mmol)和碘化钾(12.6g,76mmol)的二噁烷(65ml)和甲苯(65ml)混悬液加热回流7小时。过滤并蒸发溶剂后,加入200ml DCM。将DCM溶液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩至约55ml。将浓缩的溶液滴加到600ml的0.5N HCl的乙醚溶液中。滤出固体,用乙醚洗涤,然后溶于水中。将得到的水溶液用2N NaOH碱化,并用DCM萃取。合并DCM层,用盐水(2×200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并在硅胶上色谱分离残留物,得到4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。
作为使用二噁烷的替代方案,该反应可以在3-戊酮中进行。向装有机械搅拌器、N2入口、回流冷凝器和温度探针的5L三颈圆底烧瓶中加入230g
(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并
[1,2,3-de]喹喔啉(1mol)、249.78g KI(1.5mol,1.5eq.),194.12g iPr2NEt(1.5mol,1.5eq.)、301.76g 4-氯-4'-氟丁酰苯(1.5mol,1.5eq.)和2300毫升3-戊酮。然后将所得混合物在95℃(内部温度)加热17小时,然后通过HPLC检查反应完成。然后将批料用冰浴冷却至约10℃,然后加入5%NaOH溶液(2300mL)。然后用EtOAc(2300mL)萃取分离的水层。将合并的有机层通过用EtOAc预先填充的硅胶垫(115g)过滤。然后用EtOAc(2300mL)冲洗硅胶。减压浓缩合并的滤液,得到深棕色液体。然后向该液体中加入EtOAc(2300mL)和1.5N HCl溶液(2300mL)。将该批料在室温下搅拌约20分钟,将层分开。用1.5N HCl溶液(1150mL)萃取分离的有机层,并且分离各层。将合并的水层在冰浴中冷却至约10℃并加入EtOAc(2300mL)。然后通过加料漏斗向搅拌的混合物中加入25%NaOH溶液(1000mL),同时保持内部温度低于25℃。将所得混合物在冰浴中搅拌约20分钟,分层。通过pH试纸,水层显示出11至12的pH。将水层用EtOAc(1150mL)反萃取,并分开各层。将合并的有机层用盐水(1150mL)洗涤,用Na2SO4(230g)干燥,过滤,并真空浓缩,得到368.8g深棕色液体。将粗游离碱在N2下储存在暗室中。
实施例12:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮盐酸盐
向装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的250mL三颈圆底烧瓶中加入4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮(10g)的乙酸异丙酯(100mL)溶液。通过加入18wt%HCl/乙酸异丙酯溶液(1.8mL)将pH调节至约pH 1。将反应在氮气下在0-5℃下搅拌1.5小时。过滤悬浮液,用乙酸异丙酯(25mL)洗涤固体,得到4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮盐酸盐和澄清滤液。将固体在45℃的真空烘箱中干燥,得到10.77g(HPLC纯度为95%)。
实施例13:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉游离碱
该实施例提供了实施例10中进行的一锅三步转化的变形形式,其包括环化式1E化合物,得到式1F化合物,还原式1F化合物的酰胺,得到式1H化合物,和脱保护式1H化合物,得到式1I化合物,其中在每个所述式中R是甲基,并且其中B是乙氧基羰基,但是产物作为游离碱而不是盐酸盐分离。
向具有机械搅拌器、氮气入口、热电偶、dean-stark分离器和冷凝器的22L三颈圆底烧瓶中加入(4aS,9bR)-6-溴-5-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸乙酯(1.45kg)、碳酸钾粉末325目(1.11kg)和甲苯(2.9L)。将所得悬浮液加热至回流(110-112℃)并搅拌30至60分钟。将反应冷却至45℃至55℃,然后加入碘化亚铜(I)(139.4g)和DBU(139.3g),并在相同温度下搅拌反应1小时。然后将反应加热回流并保持2.5-5小时,通过HPLC监测反应进程。继续反应直至HPLC表明原料小于或等于3.5%。
通过加料漏斗加入硼烷-THF络合物(1M在THF中,11L)的溶液,同时冷却以保持温度在15-25℃。将反应混合物搅拌12至24小时,通过HPLC监测反应进程。继续反应直至HPLC表明小于或等于1%的酰胺中间体。然后将反应混合物转移到装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的50L三颈圆底烧瓶中。将反应冷却至0-10℃并通过以控制发泡并保持所需温度的速率加入甲醇(1.45L)缓慢淬灭。加完后,将反应物在0-20℃下搅拌1小时,然后通过0.5英寸厚的硅藻土层过滤,然后用THF(3×2.2L)冲洗。
将合并的滤液在真空(30-50℃和60-80mm Hg)下浓缩,得到具有棕色细固体的琥珀色油状物。将残余物重新悬浮在乙酸乙酯(4.35L)中,通过0.5英寸厚的硅藻土层过滤,然后用乙酸乙酯(2×1.45L)冲洗。合并滤液并用5wt%氢氧化钠水溶液(2.18L)洗涤,然后用盐水(1.45L)洗涤。
向22L三颈圆底烧瓶中装入Florisil(0.435kg)和乙酸乙酯(1L),搅拌30分钟,然后加入洗涤的滤液。将所得悬浮液在15-25℃下搅拌14至24小时。加入水(2.2L),将混合物再搅拌2-4小时。过滤悬浮液,滤饼用乙酸乙酯(2×1.45L)洗涤。
向装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的22L三颈圆底烧瓶中加入水(2.9L)和浓盐酸水溶液(1.45L)。将溶液冷却至0-10℃,然后以保持温度低于20℃的速率加入乙酸乙酯滤液。搅拌15分钟后,分离各层,浓缩有机层,除去溶剂。将浓缩物加入装有机械搅拌器、氮气入口和热电偶的22L 3-颈圆底烧瓶中,加入浓盐酸水溶液(1.45L)。将溶液在环境温度下搅拌15分钟,然后加热回流(99-104℃)24至40小时。通过HPLC监测反应进程。
完成后,将反应混合物冷却至环境温度。加入水(2.9L)和乙酸异丙酯(2.9L)。分层,弃去有机层,向水层中加入乙酸异丙酯(4.35L)。将水层冷却至0-15℃,并以保持温度低于20℃的速率加入50wt%氢氧化钠水溶液。添加完成后,将反应在0-20℃下搅拌10-20分钟,然后分离各层。水层用乙酸异丙酯(1.5L)萃取,合并两个有机层,用盐水(1.45L)洗涤一次,然后用硫酸钠干燥。然后将滤液与Florisil(363g)搅拌2-4小时,过滤,并用乙酸异丙酯(2×2.9L)洗涤滤饼。将有机溶液真空浓缩,并将产物从正庚烷中重结晶。产量为642g(76%)浅棕色结晶固体,HPLC纯度为99%。
实施例14:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉盐酸盐
向配备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口的2L三颈圆底烧瓶中加入(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(80g)(游离碱)和2-丙醇(360mL,4.5体积)。将混合物搅拌10至30分钟,得到深琥珀色溶液。加入水(80mL,0.3488mol)。将混合物在室温下搅拌5至15分钟。通过从加料漏斗分批加入浓HCl将混合物调节至pH6至8(使用pH试纸)。在添加过程中形成稠的悬浮液。达到所需的pH后,将混合物在室温下搅拌另外30至60分钟,然后冷却至0-5℃。将悬浮液用2-丙醇(40mL,0.5体积)稀释以使能够搅拌。过滤后,依次用冷(0-5℃)的水(4mL,0.05体积)和2-丙醇(76mL,0.95体积)的混合物两次、冷(0-5℃)2-丙醇(80mL,1体积)、冷(0-5℃)MTBE(80mL,1体积)和MTBE(80mL,1体积)洗涤滤饼。将固体在40-45℃下真空干燥,得到68.9g产物,为结晶单盐酸盐(HPLC纯度:99.18%)。
获得的4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉盐酸盐的单盐酸盐通过X射线粉末衍射(XRPD)分析。
XRPD图,4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉单-盐酸盐:
XRPD图,4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉游离碱:
实施例15:4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并
-[3’,4’:4,5]-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐将水、(6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉盐酸盐(1.0当量)和乙酸异丙酯混合并冷却至0℃至30℃。加入稀NaOH溶液,保持温度低于0℃至30℃,搅拌混合物至少30分钟,pH保持在12或更高。然后分离各相,用乙酸异丙酯将下层水相反萃取一次。再次分离各层,合并有机萃取液并用10%氯化钠溶液洗涤。在真空下蒸馏有机层以除去乙酸异丙酯。
然后加入3-戊酮并进行真空蒸馏以除去任何残留的乙酸异丙酯。再次加入3-戊酮,然后将温度调节至20℃±10℃。加入4-氯-4'-氟丁酰苯(1.35至1.65当量)。加入碳酸钠(2.7至3.3当量)和碘化钾(0.9至1.1当量)。用氮气吹扫反应物,然后缓慢加热至约73℃并在该温度下保持至少16小时直至反应完成(通过HPLC)。一旦反应完成,将反应冷却至30℃。然后加入水,将混合物搅拌至少30分钟。然后分离各层,弃去下层水相。将有机层冷却至5℃并用10%HCl溶液洗涤(保持温度低于20℃且pH小于1)。然后分离各层,将水层转移到干净的容器中,弃去有机层。加入乙酸乙酯并将混合物搅拌15分钟,然后分层,弃去有机层。
将乙酸乙酯加入水层中,并将混合物冷却至3℃。然后缓慢加入30%NaOH溶液,保持温度低于20℃。将混合物的pH调节至至少10。混合后,分离各相,将下部水相转移至干净的容器中。将乙酸乙酯加入水层中,混合后,分层,弃去水层。合并剩余的有机层并用20%氯化钠溶液洗涤。然后弃去水层。真空蒸馏有机层以除去溶剂,并将残余物溶于MTBE中。将有机层在乙酸乙酯中用活性炭在20℃下处理至少60分钟。通过过滤除去活性炭,并在真空下蒸馏混合物以除去MTBE。加入异丙醇,并在真空下蒸馏混合物以除去任何剩余的MTBE。将异丙醇再次加入反应器中,加入异丙醇中的对甲苯磺酸(0.89-1.11当量),保持温度在33℃。任选地,可以加入所需甲苯磺酸盐产物的晶种以刺激结晶。通过离心分离产物。将滤饼用异丙醇洗涤,然后用MTBE洗涤。将粗产物在45℃下真空干燥。将粗产物与异丙醇和水一起加入反应器中。将混合物加热至回流并在回流下搅拌至少10分钟以确保所有固体都在溶液中。然后将溶液过滤并冷却至65℃,任选地将溶液用产物接种和/或进一步冷却至55℃,然后冷却至0-10℃并在该温度下造粒至少60分钟。分离出最终产物并用异丙醇和MTBE洗涤,然后将滤饼在45℃下真空干燥。然后研磨该材料以获得所需的粒度。在各批次中,发现在整个步骤中产率为65%至85%。
Claims (42)
1.制备游离形式或盐形式的式1I化合物的方法:
其中:
R是H或C1-4烷基(例如甲基);
其包括以下步骤:
(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物:
其中(i)A选自Br、Cl和I;(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(iii)B是保护基;
与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,形成游离形式或盐形式的式1F的中间体:
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(ii)B是保护基;
(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H的中间体,
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(ii)B是保护基;和
(c)将式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I化合物,
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基)。
2.制备游离形式或盐形式的式1J化合物的方法:
其中:
R是H或C1-4烷基(例如甲基);和
Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基,
其包括以下步骤:
(a)使游离形式或盐形式的式1E化合物:
其中(i)A选自Br、Cl和I;(ii)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(iii)B是保护基;
与(i)选自周期表第8-11族的过渡金属催化剂、(ii)任选的碱、(iii)任选的碱金属碘化物(例如碘化钾)和(iv)任选的单齿或双齿配体反应,形成游离形式或盐形式的式1F的中间体:
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(ii)B是保护基;
(b)还原式1F化合物的酰胺羰基,得到游离形式或盐形式的式1H的中间体,
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);和(ii)B是保护基;和
(c)将式1H化合物的哌啶氮脱保护,得到游离形式或盐形式的式1I化合物,
其中(i)R选自H和C1-4烷基(例如甲基);
(d)用合适的烷基化剂将式1I化合物的哌啶氮烷基化,得到游离形式或盐形式的式1J化合物;和任选地
(e)将游离形式的式1J化合物转化为盐形式例如药学上可接受的盐形式、例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式)的式1J化合物。
3.根据权利要求1或2的方法,其中A是Br。
4.根据权利要求1-3中任何一项的方法,其中式1E、1F、1H和1I化合物的取代基R是C1-4烷基(例如甲基)。
5.根据权利要求1-4中任何一项的方法,其中式1E、1F和1H化合物的保护基B是式P-Z的基团,其中P选自CH2、C(O)、C(O)O和S(O)2,且其中Z是任选取代的烷基、芳基、烷基芳基或-OR’其中R’是烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
6.根据权利要求5的方法,其中保护基B是酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基),例如叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基、或任选取代的苄氧基羰基。
7.根据权利要求6的方法,其中保护基B是乙氧基羰基。
8.根据权利要求1-7中任何一项的方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂是铜催化剂。
9.根据权利要求8的方法,其中步骤(a)的过渡金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)2、Cu2Cl2、CuBr2、CuSO4、Cu2SO4和Cu2O。
10.根据权利要求9的方法,其中过渡金属催化剂是CuI。
11.根据权利要求1-10中任何一项的方法,其中步骤(a)的碱是布朗斯台德碱,例如选自胺碱、醇盐、碳酸盐和磷酸盐、及其混合物。
12.根据权利要求1-11中任何一项的方法,其中步骤(a)包括碱金属碘化物,例如选自碘化钠、碘化钾和碘化锂。
13.根据权利要求1-12中任何一项的方法,其中步骤(a)包括单齿或双齿配体,例如,选自酚配体或胺配体的配体。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述配体选自任选取代的1,2-二胺、任选取代的1,2-氨基醇、DBU、DBN或DABCO。
15.根据权利要求14的方法,其中配体是DBU。
16.根据权利要求1-15中任何一项的方法,其中步骤(b)的还原使用选自金属氢化物、硼烷类和有机硼烷类的还原剂完成。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述还原剂是硼烷-THF络合物。
18.根据权利要求1-17中任何一项的方法,其中脱保护步骤(c)是水解,例如酸性或碱性水解。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述水解包括盐酸水溶液。
20.根据权利要求1-19中任何一项的方法,其中式1I化合物以固体形式获得,例如以无定形或结晶固体获得。
21.根据权利要求20的方法,其中式1I化合物以盐酸盐形式获得,例如作为固体盐酸盐或结晶固体盐酸盐获得。
22.根据权利要求1-21中任何一项的方法,其中所述方法在不分离或不纯化式1F和1H的中间体的情况下进行。
23.根据权利要求1-22中任何一项的方法,其中步骤(a)、(b)和(c)顺序地在单个反应容器或一组连接的反应容器中进行。
24.根据权利要求1-23中任何一项的方法,其中式1I化合物以具有小于约50ppm的铜、或小于约10ppm的铜、或小于约5ppm的铜的形式获得。
25.根据权利要求2-24中任何一项的方法,其中步骤(d)的合适的烷基化剂是通式Q-X的化合物,其中Q选自4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基和3-(4-氟苯氧基)丙基,并且其中X是任何合适的离去基团(例如,本领域已知的适合亲核取代反应的官能团)。
26.根据权利要求2-24中任何一项的方法,其中式1J化合物的基团Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基,并且式1J化合物的基团R是甲基。
27.根据权利要求2-26中任何一项的方法,其中式1J化合物以游离碱形式从步骤(d)获得。
28.根据权利要求2-27中任何一项的方法,其中式1J化合物以游离碱形式从步骤(d)获得,并且其中所述方法还包括将所述游离碱形式的式1J化合物转化为盐形式、例如酸加成盐形式(例如甲苯磺酸盐形式,例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐形式))的式1J化合物的步骤(e)。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述酸加成盐形式是甲苯磺酸盐形式(例如,单甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐形式或其混合物)。
30.根据权利要求2-29中任何一项的方法,其中所述方法提供基本上对映体纯形式例如至少90%e.e.、优选至少95%e.e.、或至少98%e.e.或至少99%e.e的式1J的化合物。
31.根据权利要求2-30中任何一项的方法,其中所述方法提供基本上纯的形式的式1J化合物,例如通过HPLC测量,例如大于95%纯形式、或大于97%、大于98%、大于98.5%、大于99%、大于99.5%或大于99.9%纯形式的式1J化合物。
32.根据权利要求2-31中任何一项的方法,其中所述方法提供具有小于约50ppm的铜、或小于约10ppm的铜、或小于约5ppm的铜的形式的式1J或2J的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述方法以游离碱形式的式1J或2J化合物开始,并且其中所述方法包括将所述游离碱形式的式1J或2J的化合物转化为药学上可接受的盐形式例如酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式,例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐形式)的式1J或2J的化合物的步骤(a)。
35.根据权利要求33所述的方法,其中所述方法以盐形式例如酸加成盐形式的式1J或2J化合物开始,并且其中所述方法包括将所述盐形式的式1J或2J化合物转化为药学上可接受的盐形式的式1J或2J化合物的步骤(a),所述药学上可接受的盐形式为不同的盐形式,例如不同的酸加成盐形式(例如,甲苯磺酸盐形式,例如单甲苯磺酸盐和/或二甲苯磺酸盐盐形式)。
36.式1I化合物:
其中:
R是H或C1-4烷基(例如甲基);
其为游离形式或盐形式的,例如酸加成盐形式的,
其中所述化合物是固体形式的。
37.如权利要求36所述的化合物,其中所述化合物为酸加成盐形式的。
38.如权利要求37所述的化合物,其中所述酸加成盐形式是氢卤化物盐形式(例如,盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或氢氟酸盐,例如碱与酸的摩尔比为1:1至3:1)。
41.权利要求40的组合物,其中R是甲基,Q是4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基,并且式1J的化合物是甲苯磺酸盐形式。
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