KR20050032107A - 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법 - Google Patents

구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20050032107A
KR20050032107A KR1020057001925A KR20057001925A KR20050032107A KR 20050032107 A KR20050032107 A KR 20050032107A KR 1020057001925 A KR1020057001925 A KR 1020057001925A KR 20057001925 A KR20057001925 A KR 20057001925A KR 20050032107 A KR20050032107 A KR 20050032107A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
diaminocyclohexane
cation
mmol
catalyst
trans
Prior art date
Application number
KR1020057001925A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 엘. 부쉬왈드
아티스 클라파스
훅 와이. 콩
에릭 스트레이터
쟈코포 자논
Original Assignee
메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 filed Critical 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
Publication of KR20050032107A publication Critical patent/KR20050032107A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 일면은 구리 촉매성 탄소-헤테로원자 및 탄소-탄소 결합 형성 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 티올 부분의 황 원자 및 아릴, 헤테로아릴, 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화 탄소 간의 탄소-황 결합을 형성시키는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 다른 구체에에서, 본 발명은 아미드의 질소 원자 및 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화 탄소 간의 탄소-질소 결합을 형성시키는 구리(II) 촉매 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 시아나이드 이온의 탄소 원자와 아릴, 헤테로아릴, 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화 탄소 간의 탄소-탄소 결합을 형성시키는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드의 구리 촉매성 전환 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 단일 반응 용기에서 실시될 수 있는 직렬 방법으로서, 방법의 제 1 단계는 상응하는 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로아이드 또는 브로마이드로부터 아릴, 헤테로아릴, 또는 비닐 요오다이드를 구리 촉매로 하여 형성시키는 것을 포함하고, 제 2 단계는 제 1단계에서 형성된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드로부터 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 니트릴을 구리 촉매로 하여 형성시키는 것을 포함한다.

Description

구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소 결합 형성방법 {COPPER-CATALYZED FORMATION OF CARBON-HETEROATOM AND CARBON-CARBON BONDS}
정부 지원
본 발명은 미 국립보건원의 지원을 받아 이루어진 것으로서, 정부는 본 발명의 일부 권리를 갖는다.
팔라듐을 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합, 예를 들어 탄소-질소 결합의 형성방법은 현재 약제, 중요한 전자 특정의 재료 및 초기 금속 촉매의 리간드 합성에 널리 사용되고 있다. [참조, 예를 들어, Stille, J. K. Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. , 25: 508-524 (1986); Miyaura, N. et al., Chem. Rev. , 95: 2457-2483 (1995); Negishi, E. Acc. Chem. Res. , 15: 340-348 (1982)]. 이와 유사한 방법으로, 팔라듐을 촉매로 한 아릴 또는 비닐 할라이드와 탄소 친핵체 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하는 커플링 방법도 널리 사용되고 있다. 하지만, 계속 증가하는 팔라듐 비용은 이러한 강력한 방법의 장점을 감소시킨다. 결과적으로, 팔라듐과 같은 고가의 희귀 전이 금속을 포함하지 않는 촉매를 주성분으로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소 결합을 형성시키는 일반적이고 효율적인 촉매 방법에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 이와 마찬가지로, 팔라듐과 같은 고가의 희귀 전이 금속을 포함하지 않는 촉매를 주성분으로 한 아릴 또는 비닐 할라이드와 탄소 친핵체 사이의 탄소-탄소 결합을 형성시키는 일반적이고 효율적인 촉매 방법에 대한 필요성도 여전히 존재한다. 특히, 1998년에 국제 금속 시장에서 판매된 벌크(bulk) 팔라듐은 벌크 구리 비용의 대략 5000배였다. 따라서, 촉매 비용만을 고려한다면 전술한 바와 같은 전환이 팔라듐이 아닌 구리 함유 촉매로 달성될 수 있다면 그 전환은 더욱 바람직한 대규모 방안이 될 수 있을 것이다.
구리를 촉매로 한 탄소-황 결합 형성 반응
아릴 설파이드는 생물학적, 재료공학적 및 약학적 분야에 중요한 화합물군이다. [참조 Liu, G.; Link, J. T.; Pei, Z.; Reilly, E. B.; Leitza, S.; Nguyen, B.; Marsh, K. C.; Okasinski, G. F.; von Geldern, T. W.; Ormes, M.; Fowler, K.; Gallatin, M. J. Med Chem 2000, 43, 4025-4040; Beard, R. L.; Colon, D. F.; Song, T. K. ; Davies, P. J. A.; Kochhar, D. M.; Chandraratna, R. A. S. J. Med Chem. 1996, 39, 3556-3563 ; Nagai, Y.; Irie, A.; Nakamura, H.; Hino, K.; Uno, H.; Nishimura, H. J. Med Chem. 1982, 25, 1065- 1070; Pinchart, A.; Dallaire, C.; Gingras, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 543-546; Hay, A.S.; Ding, Y. Macromolecules 1997,30, 1849-1850 ; Hay, A. S.; Wang, Z. Y.; Tsuchida, E.; Yamamoto, K.; Oyaizu, K.; Suzuki, F. Macromolecules 1995, 28, 409-415; Miki, H.; Nakahama, T.; Yokoyama, S.; Mashiko, S. US Patent Application Publication US 20020072583 Al ; Wang, Y.; Chacklamannil, S.; Chang, W.; Greenlee, W.; Ruperto, V.; Duffy, R. A.; Mcquade, R.; Lachowicz, J. E. Bioorg Med. Chem. Lett. 2001, 11, 891-894 ; Bonnet, B.; Soullez, D.; Girault, S.; Maes, L.; Landry, V.; Davioud-Charvet, E.; Sergheraert, C. Bioorg Med. Chem. 2000, 8, 95-103; Sawyer, J. S.; Schmittling, E. A.; Palkowitz, J. A.; Smith III, W. J. J. Org. Chem. 1998, 63, 6338-6343]. 전통적인 전이 금속을 촉매로 한 아릴-황 결합을 구축하는 방법은 일반적으로 엄격한 반응 조건을 필요로 하는데, 예를 들어 Ni 착물을 이용한 아레네티올레이트 음이온과 아릴 할라이드의 커플링 반응은 고온(약 200℃)과 강염기(NaH)를 필요로 하며, 그 외에도 부산물이 일반적으로 관찰된다. Diederich, F. ; Stang, P. J. Metal-catalyzed Cross- Coupling Reactions, Wiley-VCH 1998; Hassan, J.; Sevignon, M.; Gozzi, C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1470; Cristau, H. J.; Chabaud, B.; Chene, A.; Christol, H.Synthesis 1981, 892-894.; Takagi, K. Chem. Lett. 1987,2221-2224]. 팔라듐을 촉매로 한 디아릴 설파이드 형성에 관한 미지타(Migita)의 보고 이래로, 촉매로서 팔라듐 착물을 이용한 보고서는 몇 개 안 되고 그 기질 범위도 좁았다.[Migita, T.; Shimizu, T.; Asami, Y.; Shiobara, J. -i. ; Kato, Y.; Kosugi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1385-1389; Zheng, N.; McWilliams, J. C.; Fleitz, F. J.; Armstrong M, J. D.; Volante, R. P. J. Org. Chem. 1998, 63, 9606-9607; Harr, M. S.; Presley, A. L.; Thorarensen, A. Synlett. 1999, 1579-1581 ; Schopfer, U. ; Schlapbach, A. Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073; Li, G. Y. Angew. Chem. Litt. Ed. 2001, 40, 1513-1516; Li, G. Y. J. ORG. Chem. 2002, 67, 3643-3650; Ciattini, P. G.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4133-4136; Ishiyama, T.; Mori, M.; Suzuki, A.; Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 1996, 525, 225-23; Wendeborn, S.; Berteina, S.; Brill, W. K.-D. ; Mesmaeker, A. D. Synlett. 1998,671-675]. Pd(OAc)2/Tol-BINAP 또는 Pd2(dba)3/DPPF와 같은 촉매 시스템은 아릴 트리플레이트 또는 아릴 요오다이드를 방향족 티올이 아닌 알킬 티올과만 커플링시킨다. 또한, 이 시스템은 종종 염기 민감성 작용기와 비화합성인 강염기, 예를 들어 NaOt-Bu를 필요로 한다.
대안적 커플링 방법인 구리를 촉매로 한 울만식(Ullmann-type) 커플링은 다수 및/또는 산업적 규모의 용도에 바람직하다. [참조: Lindley, J. Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456]. 하지만, 다양한 작용기와 화합성인 마일드한 Cu-촉매계 C-S 결합 형성 반응은 아직 미해결 과제이다. [참조: Palomo, C.; Oiarbide, M.; Lopez, R.; Gomez-Bengoa, E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1283-1286; Herradura, P. S.; Pendola, K. A.; Guy, R. K. Org. Lett. 2000,2, 2019-2012; Kalinin, A. V.; Bower, J. F. ; Riebel, P.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1999, 64, 2986-2987].
구리를 촉매로 한 아릴 할라이드의 시안화 반응
방향족 니트릴은 소규모 실험실용에서부터 산업용에 이르기까지 다양한 용도 때문에 매우 중요한 물질이다. 방향족 할라이드의 1차 시안화반응이 보고된 이래로, 시아나이드 공급원의 존재하에 여러 금속의 사용을 수반하는 방향족 니트릴 합성에 대한 다양한 방법이 개발되었다[참조: Pongratz, A. Monatsh. Chem. 1927, 48, 585 ; Pongratz, A. Monatsh. Chem. 1929, 52, 7; Ellis, G. P. , Rommney-Alexander T. M. Chem. Rev. 1987, 87, 779].
가장 편리한 시안화 방법은 고온(일반적으로 150℃ 이상)에서 이루어지는 시안화구리(I)와 아릴 할라이드의 화학량론적 반응이다. 방향족 요오드다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 플루오라이드는 시안화구리(I)에 의해 니트릴로 전환되며, 특히 방향족 요오다이드가 반응성이 가장 크다. 아릴 요오다이드와 아릴 클로라이드 사이의 반응성 차이는 클로라이드 존재 하에서 요오다이드가 우선적으로 시안화되기에 충분한 정도이다[참조: Suzuki, H.; Hanafusa, T. Synthesis 1974,53]. 하지만, 불행히도 반응 과정 중에 다른 구리종의 형성으로 인해 생성물의 분리가 매우 어려워진다.
해당 방향족 니트릴을 제공하기 위한 팔라듐을 촉매로 한 아릴 할라이드 및 아릴 트리플레이트의 시아나이드 이온과의 치환반응은 구리를 촉매로 한 방법의 대안으로 보고되어 있다[참조: Sundermeier, M.; Zapf, A.; Beller, M.; Sans, J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6707; Hioki, H.; Nakaoka, R.; Maruyama, A.; Kodama, M. J. Chem. SOC., Perkin Trans. 1 2001, 3265; Jiang, B.; Kan, Y.; Zhang A. Tetrahedron 2001, 57, 1581. Jin F. ; Confalone, P. N.; Tetrahedron Lett. 2000,41, 3271 ; Maligres, P. E.; Waters M. S.; Fleitz, F. Askin, D. Tetrahedron Lett. 1999,8193 ; Sakamoto, T.; Oshwa, K. J. CHENA SOC. PERKIN Trans. 1 1999,2323 ; Anderson, B. A.; Bell, E. C.; Ginah, F. O. ; Harn, N. K.; Pagh, L. M.; Wepspiec, J. P. J. Org. Chem. 1998, 63, 8224]. 또한, 니켈 착물은 알칼리 금속 시아나이드의 영향하에서 방향족 할라이드 또는 헤테로방향족 할라이드를 상응하는 방향족 시아나이드로 시안화하는 것을 촉진시킬 수 있다[참조: Duphar International Research B. V, Nickel catalyst for the cyanation of aromatic halides, 유럽 특허 출원 0 613 719 A1, July 09,1994 ; Occidental Chemical Corporation, Cyanation of haloaromatics utilizing catalyst generated in situ starting with NiCl2 or NiCl2·6H20, 유럽 특허 출원 0 384 392 A1 ; Sakakibara, Y.; Ido, Y.; Sasaki, K. Saki, M.; Uchino, M. Bull Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 2776-78; H. Lundbeck A/S, Method for the preparation of Citalopram by nickel-catalyzed cyanation of halo precursors, GB Patent 2 354 240 A1, March, 21, 2001; Teijin Ltd., Japan, Preparation of 5- (3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acids as intermediates for factor Xa inhibitors. JP Patent 2001335551 A2, December 4, 2001; Cassar, L.; Foa, M.; Montanari, F. ; Marinelli, G. P. J. Organomet. Chem. 1979, 173, 335-9; Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1973, 54, C57-C58]. 대안적인 상 전이 촉매 또는 다른 활성화제의 존재를 수반하는 방법도 최근 보고되었다[참조: Yu-Qing, C.; Bao-Hua, C.; Ben-Gao, P. Synth. Commun. 2001, 31, 2203; Tamon, O. ; Jitsuo, K.; Toyooka, Y. Chem. Lett. 1998, 5, 425; Aventis Cropscience GMBH, Process for the preparation of 2-cyanopyridines WO 01/17970 A1, March 15,2001 ; Mitsui Chemicals, INC., Japan Process for producing substituted aromatic compound. WO 01/81274 A1, November 01, 2001].
구리를 촉매로 한 할로겐 교환반응
아릴 할라이드 및 비닐 할라이드는 전이 금속을 촉매로 한 방법, 예를 들어 헤크(Heck) 커플링 반응, 스틸레(Stille) 커플링 반응, 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 및 울만식(Ullmann-type) 커플링 반응에서 탄소-탄소 결합 및 탄소-헤테로원자 결합을 형성하기 위한 유기 합성에 널리 사용된다. 이러한 방법에서 아릴 요오다이드는 일반적으로 상응하는 아릴 브로마이드 보다 반응성이 크고, 아릴 클로라이드 보다 일정하게 반응성이 크다. 하지만, 아릴 요오다이드가 충분히 작용하지 못하는 경우가 종종 있다[참조: Goldfinger, M. B.; Crawford, K. B.; Swager, T. M. J. AM. Chem. Soc. 1997, 119, 4578]. 또한, 125I-방사능표지된 아릴 요오다이드는 약동력학 연구에 중요한 용도로 사용된다[참조: Mertens, J.; Vanryckeghem, W.; Bossuyt, A. J. Labelled Compd. Radiopharm. 1985,22, 89; Menge, W. M. P. B.; van der Goot, H.; Timmerman, H. J. Labelled Compd. Radiopharm. 1992, 31, 781].
불행히도, 작용기화된 아릴 요오다이드의 제조는 비교적 어렵다[Merkushev, E.B.Synthesis 1988, 923]. 예를 들면, 디아조늄 염을 통한 아렌의 요오드화(샌드마이어 반응)는 여러 단계를 필요로 한다. 기질이 친전자성 작용기 또는 산성 양성자를 함유한다면 이 둘 모두 금속염화된 아렌과 비화합성이기 때문에 금속염화된 아렌을 통한 요오드화는 문제가 될 수 있다. 전자가 풍부한 아렌인 경우에는 직접적인 요오드화가 쉽지만 전자가 부족한 아렌의 요오드화에는 반응성이 크고 고가인 요오드화 시약이 필요로 된다[참조: Barluenga, J.; Gonzalez, J. M.; Garcia-Martin, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. J. Org Chem. 1993, 58, 2058 ; Olah, G. A.; Wang, Q.; Sanford, G.; Surya Prakash, G. K. J. Org. Chem. 1993, 58, 3194; Chaikovski, V. K.; Kharlova, T. S.; Filimonov, V. D.; Saryucheva, T. A. Synthesis, 1999, 748]. 그럼에도 불구하고, 특정 경우에 니켈 또는 구리를 촉매로 한 할로겐 교환 반응은 여러 가지 단점에도 불구하고 아릴 브로마이드 또는 클로라이드로부터 아릴 요오다이드를 제조하는데 사용되기도 한다. 예를 들어, 니켈을 촉매로 한 할로겐 교환반응은 일반적으로 아릴 할리아드의 부분적 전환, 비아릴 부산물의 형성을 나타내어, 이러한 반응에 화학량론적 양의 니켈 촉매를 필요로 하기도 한다[참조: Takagi, K. ; Hayama, N.; Okamoto, T. Chem. Lett. 1978,191 ; Takagi, K.; Hayama, N.; Inokawa, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 3691; Tsou, T. T.; Kochi, J. K. J. Org. Chem. 1980, 45, 1930; Meyer, G.; Rollin, Y.; Perichon, J. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3497; Yang, S. H.; Li, C. S.; Cheng, C. H. J. Org. Chem. 1987, 52, 691 ; Bozell, J. J.; Vogt, C. E. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2655 ; Hooijdonk, M. C. J. M.; Peters, T. H. A.; Vasilevsky, S. F.; Brandsma, L. Synth. Commun. 1994, 24, 1261 ; Milne, J. E.; Jarowicki, K.; Kocienski, P. J. Synlett 2002,607]. 상응하는 구리를 촉매로 한 방법은 통상적으로 고온(>150℃), 극성 용매(DMF 또는 MHPA), 및 과량의 요오드화구리(I) 및 요오드화칼륨을 필요로 한다[참조: Suzuki, H.; Kondo, A. ; Inouye, M.; Ogawa, T. Synthesis 1985, 121 ; Suzuki, H.; Kondo, A.; Ogawa, T. Chem. Lett. 1985,411 ; Clark, J. H.; Jones, C. W. Chem. Commun. 1987,1409 ; Suzuki H.; Aihara, M.; Yamamoto, H.; Takamoto, Y.; Ogawa, T. Synthesis 1988,236].
도 1은 아릴 요오다이드를 사용한 티올페놀의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 2는 아릴 요오드다이드를 사용한 티올페놀과 티올피리딘의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 3은 아릴 요오드다이드를 사용한 알킬티올의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 4는 다양한 구리 촉매 하에 3,5-디메틸페닐 요오다이드를 이용한 티오페놀의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 5는 다양한 염기 하에 3,5-디메틸페닐 요오다이드를 이용한 티오페놀의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 6은 아릴 브로마이드를 이용한 티오페놀의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 7은 아릴 브로마이드 및 헤테로아릴 브로마이드로부터 각각 아릴 요오다이드 및 헤테로아릴 요오다이드를 형성시키는 구리 촉매성 방법의 예를 표로 만든 것이다.
도 8은 다양한 리간드 존재하에 3,5-디메틸페닐 브로마이드로부터 3,5-디메틸페닐 요오다이드를 형성시키는 구리 촉매성 방법의 예를 표로 만든 것이다.
도 9는 다양한 용매 하에 3,5-디메틸페닐 요오다이드를 이용한 티오페놀의 구리 촉매성 아릴화반응의 예를 표로 만든 것이다.
도 10은 아릴 브로마이드의 아릴 요오다이드로의 구리 촉매성 전환반응을 도시한 것이다.
도 11은 용매로서 n-BuOH 또는 DFM 존재하에 NaI 또는 KI를 이용한 5-브로모-m-크실렌의 5-요오도-m-크실렌으로의 전환반응을 도시한 것이다.
도 12는 NaI 또는 TBAI(테트라부틸암모늄 요오다이드)를 이용한 5-브로모-m-크실렌의 5-요오도-m-크실렌으로의 전환반응을 도시한 것이다.
도 13은 다양한 조성의 m-크실렌/디글림 용매 혼합물에서 수행되는 할로겐 교환 반응을 도시한 것이다.
도 14는 5-브로모-m-크실렌의 구리 촉매성 시안화반응 동안의 반응 조성물을 도시한 것이다.
도 15는 아릴 브로마이드의 구리 촉매성 시안화반응을 도시한 것이다.
도 16은 헤테로아릴 브로마이드의 구리 촉매성 시안화반응을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 및 탄소-탄소 결합 형성 방법에 관한 것이다. 특정 구체예로서, 본 발명은 티올 부분(moiety)의 황원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이에 탄소-황 결합을 형성하는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 다른 구체예로서, 본 발명은 아미드의 질소 원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이에 탄소-질소 결합을 형성하는 구리(II) 촉매성 방법에 관한 것이다. 특정 구체예로서, 본 발명은 시아나이드 이온의 탄소 원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이의 탄소-탄소 결합을 형성하는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로라이드 또는 브로마이드를 상응하는 아릴, 헤테로아릴, 또는 비닐 요오다이드로 전환시키는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예로서, 본 발명은 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드를 상응하는 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로라이드 또는 브로마이드로부터 형성시키는 구리 촉매성 방법을 수반하는 제1 단계와, 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 니트릴, 아미드 또는 설파이드를 제1 단계에서 형성된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드로부터 형성시키는 구리 촉매성 방법을 수반하는 제2 단계로 이루어진 연속 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 하나의 반응 용기에서 수행될 수도 있다. 중요한 것은, 본 발명의 방법이 촉매에 함유된 구리의 저렴한 비용으로 인해 수행하는데 비교적 비용이 많이 들지 않는 점이다.
구리를 촉매로 한 탄소-황 결합의 형성
놀랍게도, 본 발명자들은 일반적이고 효율적이며 조작이 간단한 Cu-촉매성 C-S 결합 형성 반응을 발견하였다. 예비적으로 반응조건의 최적화를 위해 기본형의 기질로서 5-요오도-m-크실렌과 티오페놀을 사용하였다. 구리(I) 착물은 일반적으로 목적한 디아릴 설파이드 생성물의 전환과 수율면에서 구리(II) 공급원에 비해 우수한 결과를 제공하였다. K3PO4와 K2CO3는 모두 이러한 커플링 반응에 효과적인 염기로 관찰되었다. DBU 또는 Et3N과 같은 유기 염기는 디아릴 설파이드를 약간 낮은 수율로 제공하였다. 에틸렌 글리콜은 우수한 첨가제로 확인되었다. 아마도, 에틸렌 글리콜은 이러한 반응에서 보조용매면서 리간드로서 작용할 것이다. 이의 주요 기능은 구리(I) 종을 용액화하고 이를 유지하는 기능일 것이다. 이러한 견해에 따라서, 임의의 추가 리간드 없이 용매로서 DME, DMF 또는 디옥산을 사용하여 꽤 양호한 결과를 수득하였다.
따라서, 아르곤 하에 80℃에서 이소프로판올에 CuI 5mol%, K2CO3 2당량 및 에틸렌 글리콜 2당량을 함유하는 시스템(사전건조 및 탈기없이)을 다양한 작용기를 가진 아릴 요오다이드와 티올의 커플링반응에 사용하였다. 방향족 및 지방족 NH2기, 페놀, 카르복실산, 케톤, 에스테르, 아미드 및 알데히드 작용기는 이러한 반응 조건에 내성적이었다. 5-요오도인돌과 같은 헤테로고리 기질을 사용한 경우에도 유해 영향을 관찰되지 않았다. 이러한 프로토콜은 또한 오르토(ortho)-치환된 기질에도 적용할 수 있는데, 예를 들어 입체 장애성 2-이소프로필티오페놀은 80℃에서 88%의 수율로 2-요오도톨루엔과 커플링할 수 있다. 고입체장애성 2-이소프로필요오도벤젠과 2-이소프로필티오페놀을 100℃에서 커플링시킨 경우에는 91%의 수율이 수득되었다. 아릴 요오다이드 기질의 오르토 위치에 존재하는 작용기는 내성적인 작용기로서, 하이드록시메틸 기와 유리 NH2기가 있다. 도 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 오르토 카르복시메틸 기와 티오페놀은 양호한 수율로 커플링될 수 있다. 또한, 알킬 티올은 효과적인 친핵체인 것으로 확인되었다. 아릴 브로마이드는 이 아릴 브로마이드가 티올 원료를 첨가하기 전에 먼저 CuI(10mol%), 1,2-디아미노알칸 리간드(예, N,N'-디메틸에틸렌디아민 20mol%) 및 요오드화나트륨(2당량)을 사용하여 해당 아릴 요오다이드로 전환된다면 티오의 아릴화에도 사용될 수 있다. 요약하면, 본 발명자들은 다양한 작용기가 견딜 수 있는 마일드한 조건 하에서 아릴 티올 및 알킬 티올을 모두 아릴화하는 일반적이고 효율적인 Cu 촉매성 방법을 개발하였다.
아미드의 N-아릴화에 유용한 구리(II) 착물
최근, CuN4 배위 방식의 Cu(II) 착물은 Cu(II) 단백질의 모델로서의 가능성 때문에 상당한 관심을 받고 있다[참조: Karlin, K. D.; Zubieta, J. Copper Coordination Chemistry : Biochemical and Inorganic Perspectives ; Adenine Press: New York, 1983]. 이러한 화합물 중에서, 비스(트랜스-1,2-시클로헥산디아민)구리(II) 브로마이드 착물은 아릴 할라이드의 Cu-촉매성 아미드화에 유용한 공기에 안정한 전촉매로서의 가능성 때문에 관심을 갖게 되었다[참조: Dhar, S.; Reddy, P. A. N.; Nethaji, M.; Mahadevan, S.; Saha, M. K. ; Chakravarty, A. R. Inorg. Chem. 2002, 41, 3469].
아릴 할라이드의 Cu 촉매성 아미드화에서 리간드로서 트랜스-1,2-시클로헥산디아민에 비해 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민에 의해 관찰되는 보다 우수한 활성으로 인해 비스(트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민)구리(II) 브로마이드 착물을 합성하였다. 본 발명자들은 아미드와 전촉매를 예비혼합하여 수행한 아미드화 반응에서 비스(트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민)구리(II) 브로마이드 착물에 의한 활성이 유사한 Cu(I) 착물에 의한 활성에 비해 크게 증가되는 사실을 발견하였다. 예를 들어, Cu(I)-트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 촉매 시스템 하에서 2-피롤리디논을 이용한 3,5-디메틸-1-요오도벤젠의 아미드화에서 반응 개시 전에 2-피롤리디논과 촉매를 혼합했을 때 유도 기간이 약 400분간 지속되는 것으로 관찰되었다. 이에 반해, 비스(트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민)구리(II) 브로마이드 착물을 사용한 경우에는 동일한 반응 조건 하에서 유도 기간이 전혀 관찰되지 않았다.
구리를 촉매로 한 아릴 할라이드의 시안화 반응
본 발명자들은 공지된 방법의 단점을 나타내지 않으면서 방향족 니트릴을 고수율로 제조하는 방법을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 값비싼 팔라듐계 촉매의 사용을 필요로 하지 않으며, 산업적 규모로 사용될 때 회수가 어려워 독성 배출물류를 생산하는 중금속 구리 또는 니켈 시아나이드를 화학량론적 양으로 사용할 필요가 없다. 또한, 본 발명의 방법은 정제 시 문제를 유발하기도 하는 다량의 극성 용매의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 다양한 여러 아릴 브로마이드에 사용할 수 있고; 반응 조건이 매우 마일드하며; 생성물의 정제에 어려운 정밀 절차를 필요로 하지 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 시아나이드 공급원으로서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 이용한다.
또한, 본 발명의 방법에 따르면 할라이드 교환제로서 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 촉매량과 알칼리 금속의 시아나이드 염의 존재 하에 아릴 브로마이드를 방향족 시아나이드로 구리 촉매성 전환반응시킬 수 있다. 방향족 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 및 플루오라이드가 시안화구리(I)에 의해 니트릴로 전환되는데, 특히 요오다이드가 반응성이 훨씬 크다. 또한, 아릴 브로마이드를 해당 아릴 요오다이드로 구리 촉매성 전환반응시킨 다음 요오다이드를 시아나이드로 구리 촉매성 치환반응시켜 방향족 니트릴을 제공하는 반응은 한 용기에서 수행할 수도 있다. 아릴 브로마이드의 존재하에 용매로서 톨루엔을 사용하고 불활성 대기에서 110℃에서, 구리 공급원으로서 촉매량(10mol%)의 요오드화구리(I), 리간드로서 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 촉매량(20mol%)의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 및 화학량론적 양의 시안화나트륨을 사용한 결과, 해당 방향족 니트릴이 양호한 수율 내지 우수한 수율(60 내지 98%)로 수득되었다. 이와 같이 반응 조건이 마일드하기 때문에 본 발명의 방법에 적당한 기질에는 다양한 작용기를 보유한 아릴 브로마이드이 사용될 수 있다. 놀랍게도, 아릴 브로마이드의 시안화반응이 해당 아릴 요오다이드의 반응에 비해 구리 전촉매의 성질에 훨씬 더 민감하여, 예를 들어, CuI가 CuBr 또는 CuCN 보다 더 급속하게 촉진시켰다. 이와 같은 결과는 아릴 브로마이드가 반응성이 보다 큰 아릴 요오다이드로 구리 촉매성 전환반응 후, 수득되는 아릴 요오다이드의 시안화반응이 동일계에서 진행된다고 가정하면 합리적일 수 있다. 이러한 가정에 따라 반응 혼합물에 KI 20mol%를 첨가한 결과 시안화 반응의 효율이 증가되었다. 결과적으로, 110℃하에 톨루엔 중의 CuI 10mol%, KI 20mol%, 저렴한 N,N'-디메틸-1,2-아미노에틸렌 1.0당량 및 NaCN 1.2당량의 반응 시스템은 동시적인 할로겐 교환을 통해 아릴 브로마이드를 방향족 니트릴로 전환시키는 매우 효율적인 시스템인 것으로 확인되었다.
할라이드 교환-시안화 반응의 성공은 연쇄반응순인 두 단계(할로겐 교환과 시안화)의 상대적 속도를 조화시키는 것에 크게 좌우된다. 이는 요오다이드 염, 시아나이드 염 및 용매를 적절히 선택하여, 용액내 요오다이드염과 시아나이드 염의 최적 농도를 유지하면 달성된다. KI, NaCN 및 톨루엔의 조합을 사용하는 경우에는, 반응 전반에 걸쳐 아릴 요오다이드가 약 5 내지 10%(GC 분석에 따라) 존재하고, 시안화반응의 말기에서만 아릴 요오다이드의 농도가 감소된다(도 14). 이러한 결과는 할라이드 교환반응 속도가 수득된 아릴 요오다이드의 시안화반응 속도와 비슷하다는 것을 시사한다. 톨루엔 대신에 시안화나트륨을 비교적 잘 용해하는 DMF 또는 설포란과 같은 극성 용매가 사용된다면, 아릴 브로마이드의 전환율이 매우 낮게(<5%) 나타난다. 따라서, 반응 혼합물에 용해된 고농도의 시아나이드가 할라이드 교환반응과 아릴 시안화반응을 모두 강하게 억제한다는 것이 분명하였다. 이와 유사한 효과가 종래 팔라듐 및 구리 촉매성 아릴 시안화반응에서도 관찰된 바 있다[참조: House, H. O. ; Fischer, W. F., Jr. J. Org Chem. 1969, 34, 3626 and Takagi, K.; Sasaki, K.; Sakakibara, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1118].
구리 촉매성 할라이드 교환-시안화반응은 강한 전자 공여성 치환체, 잠재적 C-H 산성 기 뿐만 아니라 유리 N-H 기 및 O-H 기를 수반하는 다양한 작용기에 사용할 수 있다. 오르토 치환된 아릴 브로마이드인 경우에는 시안화반응이 보다 느리지만 반응 온도를 약간 높이면(130℃) 방향족 니트릴을 여전히 높은 수율로 수득할 수 있다. 또한, 다양한 헤테로아릴 브로마이드도 시안화반응의 우수한 기질이다. N-H 기를 함유하는 헤테로고리 기질도 N-아릴화를 나타냄이 없이 충분히 사용될 수 있는데, 그 이유는 구리(I) 촉매에 대한 시아나이드 친핵체의 높은 친화성 때문으로 추정된다.
구리를 촉매로 한 할로겐 교환반응
본 발명자들은 아민 리간드, 구체적으로 1,2-디아미노알칸이 아릴 할라이드의 구리 촉매성 할로겐 교환 반응을 크게 촉진시킨다는 것을 발견하였다. 다양한 아민, 예컨대 에틸렌디아민, 1,2-시클로헥산디아민 및 1,3-디아미노프로판이 효과적이기는 하나, N,N'-디메틸-1,2-디아미노알칸이 가장 효과적인 리간드이다. 110℃에서 용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 CuI 5mol%, 라세미 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 10mol% 및 NaI 2당량으로 만들어진 시스템은 90 내지 100% 수율로 아릴 브로마이드를 아릴 요오다이드로 전환시킨다(실시예 참조). 아릴 브로마이드 출발 물질에 허용되는 작용기는 다양한데, 그 예로 지방족 에스테르, 니트릴 및 유리 N-H 기 등이 있다. 또한, 카르복실산을 반응 검사 동안 쉽게 절단될 수 있는 보다 안정된 TMS 에스테르로 유도체화하기 위해 헥사메틸디실라잔이 반응 혼합물에 첨가된 한 실시예에서 카르복실산 기가 허용되었다. 할로겐 교환 반응은 아릴 브로마이드의 입체장애에 민감하여, 1-요오도-2-시클로헥실벤젠의 형성에는 130℃에서 40시간이 소요되었다. 각종 헤테로아릴 브로마이드(예, 5-브로모인돌, 3-브로모퀴놀린) 및 비닐 브로마이드 또한 우수한 반응 기질이다. 따라서, 비닐 브로마이드의 경우에는 반응 온도가 70℃ 정도로 낮아도 된다. 불활성화된 아릴 클로라이드는 보다 높은 반응 온도(130℃)가 요구되기는 하지만 상응하는 아릴 요오다이드로 전환될 수 있다. 또한, NaI 외에 다른 요오다이드 공급원(예컨대, KI) 및 톨루엔 같은 비극성 용매에서부터 극성의 비양성자성 용매(설포란) 도는 심지어 양성자성 용매(tert-아밀 알코올)까지 다양한 용매가 사용될 수도 있다. 흥미로운 사실은, 할라이드 교환 반응이 요오다이드 공급원이 부분적으로 용해되는 용매에서 최상으로 진행된다는 점이다. 요약하면, 본 발명은 종래 보고된 방법들 보다 촉매 충전량이 훨씬 적고(수 당량 대신 5mol%) 반응 온도도 훨씬 낮은(>150℃ 대신 일반적으로 110℃) 조건을 이용하는, 아릴, 헤테로아릴 및 비닐 할라이드의 구리 촉매성 할로겐 교환반응의 개선된 방법을 제공한다.
아릴 할라이드의 구리 촉매성 할로겐 교환반응은 휭켈스타인 반응(알킬 할라이드의 할로겐 교환반응)과 유사하게, 할라이드 염의 용해성 차이가 평형 위치에 영향을 미치는 평형 반응이다. 예를 들어, 종래 구리 촉매성 할로겐 교환반응에서 충고된 바와 같은 DMF 중의 NaI 또는 KI(도 11) 보다는 디옥산 또는 n-부탄올 중의 NaI가 5-브로모-m-크실렌을 5-요오도-m-크실렌으로 보다 높은 전환율(99.5%)로 전환시킨다[참조: Goldfinger, M.B.; Crawford, K. B.; Swager, T. M. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4578]. 할로겐 교환 속도는 용액의 할라이드 염의 총 농도에 흥미로운 의존성을 나타낸다. 즉, DMF 중의 NaI는 가장 먼저 균일 용액을 형성하고 가장 낮은 전환율을 제공하는 유일한 조합(도 11)이다. 이것은 완전하게 용해된 할로겐화테트라부틸암모늄이 불균일한 반응 혼합물을 제공하는 할로겐화나트륨 보다 더 낮은 할로겐 교환 속도(양 방향 모두)를 제공한다는 도 12의 결과를 통해 더욱 명백해졌다. 본 발명자들의 생각으로는 용액 중의 할라이드 염의 고농도가 반응성이 불량한 할로큐프레이트(halocuprate) 착물을 형성하여 목적한 할로겐 교환 반응을 억제하는 것으로 추정된다[참조: Liedholm, B.; Nilsson, M. Acta Chem. Scand. A 1984, 38, 555]. 그럼에도 불구하고, 요오다이드염을 약간만을 용해시키는 톨루엔 및 크실렌과 같은 비극성 용매에서도 할로겐 교환 반응이 느리기 때문에 할라이드 농도의 최적 범위가 존재할 것으로 보인다. 어떤 경우든지, 디글림과 같은 가용화 첨가제는 매우 유리한 효과를 줄 수 있다(도 13). 순수 m-크실렌이나 디글림 모두 용매로서 매우 적합한 것은 아니지만, m-크실렌 중에 5 내지 60% 디글림을 함유하는 혼합물은 우수한 결과를 제공하였다. 따라서, 본 발명의 방법의 성공은 다수 요인의 조합에 따른 것으로서, 가장 중요한 것은 리간드, 용매 및 할라이드 염의 적절한 선택이다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구의 범위에 사용된 특정 용어들의 설명을 여기에 정리하였다.
"친핵체"라는 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 본 명세서에 사용된 바와 같이 반응성 전자 쌍을 보유하는 화학 부분을 의미한다. 친핵체의 예에는 물, 아민, 머캅탄 및 알코올과 같은 하전을 띠지 않는 화합물, 및 알콕사이드, 티올레이트, 카르보음이온 및 다양한 유기 및 무기 음이온과 같은 하전을 띤 부분이 포함된다. 음이온성 친핵체의 예에는 하이드록사이드, 아지드, 시아나이드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트 및 비설파이트(bisulfite)와 같은 단순 음이온이 포함된다. 유기금속 시약, 예컨대 유기구리염(organocupurate), 유기아연, 유기리튬, 그리나드 시약, 에놀레이트, 아세틸라이드 등은 적당한 반응 조건하에서 적당한 친핵체일 수 있다. 수소화물도 기질의 환원이 필요한 경우에는 적당한 친핵체일 수 있다.
"친전자체"라는 용어도 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 전술한 바와 같은 친핵체로부터 한 쌍의 전자를 수용할 수 있는 화학 부분을 의미한다. 본 발명의 방법에 유용한 친전자체에는 에폭사이드, 아지리딘, 에피설파이드, 고리 황산염, 카보네이트, 락톤, 락탐 등과 같은 고리 화합물이 포함된다. 비고리형 친전자체에는 황산염, 설포네이트(예, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "친전자성 원자", "친전자성 중심" 및 "반응성 중심"이란 용어는 친핵체의 공격을 받아 새로운 결합을 형성하는 기질 원자를 의미한다. 대부분(전부는 아님) 경우에, 이 용어는 이탈기가 분리되는 원자일 것이다.
"전자 끌게 기(electron-withdrawing group)"란 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 본 명세서에 사용된 바와 같이 동일 위치에서 수소 원자 보다 전자를 끌어당기는 힘이 큰 작용기를 의미한다. 전자 끌게 기의 예에는 니트로, 케톤, 알데히드, 설포닐, 트리플루오로메틸, -CN, 클로라이드 등이 있다. "전자 주게 기(electron-donating group)"란 용어는 본 명세서에 사용된 바와 같이 동일 위치의 수소 원자 보다 전자를 끌어당기는 힘이 적은 작용기를 의미한다. 전자 주게 기의 예에는 아미노, 메톡시 등이 있다.
"극성 용매"란 용어는 유전 상수(ε)가 약 20 이상인 용매를 의미한다. 예를 들어, 물, 메탄올, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이 극성 용매이다.
"루이스 염기" 및 "루이스 염기성"이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 특정 반응 조건 하에서 전자 쌍을 줄 수 있는 화학 부분을 의미한다. 루이스 염기성 부분의 예에는 알코올, 티올, 올레핀 및 아민과 같은 하전을 띠지 않는 화합물 및 알콕사이드, 티올레이트, 카르보음이온 및 다양한 다른 유기 음이온과 같은 하전을 띤 부분이 포함된다.
"브론스테드 염기"란 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 양성자 수용체인 비하전성(하전을 띠지 않는) 또는 하전성 원자 또는 분자, 예컨대 옥사이드, 아민, 알콕사이드, 카르보네이트를 의미한다.
"루이스 산" 및 "루이스 산성"이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 루이스 염기로부터 전자 쌍을 수용할 수 있는 화학 부분을 의미한다.
"메소 화합물"이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 용어로서, 적어도 2개의 키랄 중심을 보유하지만 대칭인 내부 면 또는 점으로 인해 비키랄인 화학적 화합물을 의미한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩성이 아닌 성질을 보유하는 분자를 의미하고, "비키랄"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩성인 분자를 의미한다. "프로키랄 분자"는 특정 공정에서 키랄 분자로 전환될 가능성이 있는 비키랄 분자이다.
"입체이성질체"란 용어는 화학 조성이 동일하나 원자 또는 기의 배열이 공간 상에서 상이한 화합물을 의미한다. 구체적으로, "거울상이성질체"란 용어는 거울상이 서로 중첩성이 아닌 화합물의 두 입체이성질체를 의미한다. 한편, "부분입체이성질체"란 용어는 2 이상의 비대칭 중심을 함유하고 서로 거울상이 아닌 입체이성질체 쌍 사이의 관계를 의미한다.
또한, "입체선택성 방법"은 반응 생성물의 특정 입체이성질체를 그 생성물의 가능한 다른 입체이성질체 보다 우선적으로 생산하는 방법이다. "거울상선택성 방법"은 반응 생성물의 가능한 2가지 거울상 이성질체 중 하나를 우선적으로 생산하는 방법이다. 본 발명의 방법은 생성물의 특정 입체이성질체의 수율이 키랄 촉매 부재하에서 동일 반응에 의해 수득되는 상기 입체이성질체의 수율에 비해 통계상 유의적인 양만큼 보다 많은 경우, "입체선택성 농후" 생성물(예컨대, 거울상선택성 농후 또는 부분입체이성질체 농후)을 생산하는 방법이라 한다. 예를 들어, 본 발명의 키랄 촉매 중 하나에 의해 촉진된 거울상선택성 반응은 키랄 촉매 없이 수행된 반응의 e.e. 보다 많은 양의 특정 거울상이성질체의 e.e.를 생산할 것이다.
"위치이성질체(regioisomer)"란 용어는 분자식은 동일하지만 원자의 결합성이 상이한 화합물을 의미한다. 따라서, "위치선택성 방법"은 특정 위치이성질체를 다른 위치이성질체 보다 우선적으로 생산하는 방법으로, 예를 들면 특정 입체이성질체를 통계상 유의적 우위량으로 생산하는 반응이다.
"반응 생성물"이란 용어는 친핵체와 기질의 반응으로부터 생산되는 화합물을 의미한다. 일반적으로, "반응 생성물"이란 용어는 본 명세서에 사용된 바와 같이 불안정한 중간체 또는 전이 상태가 아닌 안정된 분리가능한 화합물을 의미한다.
"기질"이란 용어는 본 발명에 따른 친핵체 또는 고리 확대 시약과 반응하여 입체생성성 중심을 보유한 생성물을 1종 이상 생성하는 화합물을 의미하는 것이다.
"촉매량"이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 것으로서, 반응물에 대한 부화학량론적(substoichiometric) 양을 의미한다.
아래에 보다 상세하게 논의하는 바와 같이, 본 발명에 포함되는 반응들에는 거울상선택성, 부분입체선택성 및/또는 위치선택성인 반응이 포함된다. 거울상선택성 반응은 비키랄 반응물을 한 거울상이상질체가 농후한 키랄 생성물로 전환시키는 반응이다. 거울상선택성은 일반적으로 다음과 같이 "과량 거울상이성질체"(ee)로 정량한다:
과량 거울상이성질체 A(ee) % = (거울상이성질체 A %)-(거울상이성질체 B %)
여기서, A 및 B는 형성된 거울상이성질체이다. 거울상선택성과 관련하여 사용되는 다른 용어로는 "광학적 순도" 또는 "광학 활성"이 있다. 거울상선택성 반응은 e.e.인 생성물을 0 보다 많은 양으로 생성한다. 바람직한 거울상선택성 반응은 e.e.인 생성물을 20% 초과량, 보다 바람직하게는 50% 초과량, 보다 더 바람직하게는 70% 초과량, 가장 바람직하게는 80% 초과량으로 생성한다.
부분입체선택성 반응은 키랄 반응물(라세미성 또는 거울상이성질성 순수 반응물)을 하나의 부분입체이성질체가 농후한 생성물로 전환시킨다. 키랄의 비라세미성 시약이나 촉매의 존재하에 상기 키랄 반응물이 라세미성이면 한쪽 반응물인 거울상이성질체가 다른 반응물인 거울상이성질체 보다 더욱 느리게 반응할 수 있다. 이러한 부류의 반응을 속도론적 분할 반응이라 부르며, 반응물인 거울상이성질체가 다른 반응 속도에 의해 분할되어 거울상이성질체 농후 생성물과 거울상이성질체 농후 미반응성 기질이 생성된다. 속도론적 분할은 일반적으로 한쪽 반응물인 거울상이성질체와만 반응하기에 충분한 시약을 사용하여(즉, 라세미 기질 1mol 당 시약 0.5mol) 수행한다. 라세미 반응물의 속도론적 분할에 사용된 바 있는 촉매 반응의 예에는 샤아프리스(Shrapless) 에폭시화반응 및 노요리(Noyori) 수소첨가반응이 있다.
위치선택성 반응은 한 반응성 중심에서 상이한 다른 반응성 중심에서 보다 우선적으로 일어나는 반응이다. 예를 들면, 비대칭적으로 치환된 에폭사이드 기질의 위치선택성 반응은 에폭사이드 고리의 두 탄소 중 하나에서의 우선적인 반응을 수반하는 것이다.
키랄 촉매와 관련하여 사용된 "비라세미성"이란 용어는 소정의 거울상이성질체가 50%를 초과하는, 보다 바람직하게는 75% 이상인 촉매의 제조를 의미한다. "실질적으로 비라세미성"이란 용어는 촉매의 소정의 거울상이성질체가 90% ee를 초과하는, 보다 바람직하게는 95% ee를 초과하는 촉매의 제조를 의미한다.
"알킬"이란 용어는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(지환족)기, 알킬치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한 포화지방족기 라디칼을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 주쇄의 탄소원자가 30개 이하(예컨대, C1-C30이 직쇄, C3-C30이 분지쇄), 보다 바람직하게는 20개 이하인 것이다. 이와 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그 고리 구조에 탄소원자가 4 내지 10개 범위, 보다 바람직하게는 고리 구조에 탄소원자가 5개, 6개 또는 7개인 것이다.
탄소수가 특별히 지정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "저급 알킬"은 전술한 바와 같은 알킬기이지만, 주쇄 구조 중의 탄소원자수가 1 내지 10개 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 6개 범위인 알킬기를 의미한다. 이와 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"도 유사한 탄소 길이를 갖는 것이다.
"알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 전술한 알킬에 대입이 가능하고 길이가 유사하지만, 각각 2개의 이중 탄소-탄소 결합 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 의미한다.
"유기금속"이란 용어는 금속 원자(예컨대, 수은, 아연, 납, 마그네슘 또는 리튬) 또는 준금속 원자(예컨대, 규소 또는 주석)가 탄소 원자에 직접 결합되어 있는 화합물을 의미하는 것으로서, 그 예로는 메틸 마그네슘 브로마이드, 페닐 리튬 및 페닐-트리메틸-주석이 있다.
"아민" 및 "아미노"란 용어는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 비치환 아민 및 치환 아민을 모두 의미하는 것으로서, 예를 들어 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 의미한다:
여기서, R9, R10 및 R'10은 각각 독립적으로 원자가 규칙에 따라 허용되는 기를 의미한다.
"DBU"라는 약어는 하기 화학식으로 표시되는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미한다:
"아실아미노"라는 용어는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 의미한다:
여기서, R9는 전술한 바와 같고, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2) m-R8(여기서, m과 R8은 전술한 바와 같다)을 나타낸다.
"아미도"라는 용어는 아미도-치환된 카르보닐로 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다:
여기서, R9 및 R10은 전술한 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예에는 불안정할 수 있는 이미드가 포함되지 않는다.
"알킬티오"란 용어는 전술한 바와 같은 알킬기에 황 라디칼이 부착되어 있는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R8(여기서 m과 R8은 전술한 바와 같다) 중 하나를 나타낸다. 대표적인 알킬티오 기에는 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다.
"카르보닐"이란 용어는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분이 포함된다:
여기서, X는 결합이나 또는 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 약학적 허용성 염을 나타내며, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8(여기서, m과 R8은 전술한 바와 같다)을 나타낸다. X가 산소이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R11 이 전술한 바와 같은 경우, 상기 부분은 본 명세서에서 카르복실기로 명명했으며, 특히 R11이 수소인 경우에는 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고 R'11이 수소인 경우에는 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 전술한 화학식의 산소 원자가 황으로 치환된 경우, 상기 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X가 황이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고 R11이 수소인 경우 상기 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고 R'11이 수소인 경우 상기 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X가 결합이고, R11이 수소가 아닌 경우 상기 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X가 결합이고 R11이 수소인 경우 상기 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "알콕실" 또는 "알콕시"란 용어는 전술한 바와 같은 알킬기에 산소 라디칼이 부착된 기를 의미한다. 대표적인 알콕실기에는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 있다. "에테르"는 2개의 탄화수소가 산소를 통해 공유결합된 것이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환체는 알콕실이거나 알콕실과 유사한 것으로서, 예를 들면 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8(여기서, m과 R8은 전술한 바와 같다) 중 어느 하나로 표시될 수 있다.
"설폰산염(또는 설포네이트)"란 용어는 당해 기술분야에 공지된 것으로서, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다:
여기서, R41은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
'트리플릴', '토실', '메실' 및 '노나플릴'이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 기를 의미한다. '트리플레이트', '토실레이트', '메실레이트' 및 '노나플레이트'란 용어도 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 각각 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용기 및 이 작용기를 함유하는 분자를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 기술분야의 유기 화학자에게 이용되는 약어의 보다 상세한 설명은 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 처음 발행문에 제시되어 있다. 이러한 설명에 포함되어 있는 약어 및 당해 기술분야의 유기 화학자들이 사용하는 모든 약어는 본원에 참고원용된다.
"설포닐아미노"란 용어는 당해 기술분야에 공지된 것으로서, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다:
"설파모일"이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 것으로서, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다:
본 명세서에 사용된 "설포닐"이란 용어는 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 의미한다:
여기서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다.
본 명세서에 사용된 "설폭시도"란 용어는 하기 화학식으로 표시될 수 있는 부분을 의미한다:
여기서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다.
본 명세서에 사용된 "황산염(설페이트)"란 용어는 전술한 바와 같은 설포닐기가 2개의 하이드록시 또는 알콕시기에 부착되어 있는 것을 의미한다. 즉, 바람직한 구체예에서 황산염은 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
여기서, R40과 R41은 각각 없거나, 수소, 알킬 또는 아릴인 것이다. 또한, R40과 R41이 부착된 산소원자 및 설포닐기와 함께 R40과 R41은 5원 내지 10원의 고리 구조를 형성할 수 있다.
알케닐과 알키닐기에도 유사한 치환이 이루어져, 예를 들어 알케닐아민, 알키닐아민, 알케닐아미드, 알키닐아미드, 알케닐이민, 알키닐이민, 티올알케닐, 티올알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐, 알케녹실, 알키녹실, 금속알케닐 및 금속알키닐을 생성할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이란 용어에는 헤테로원자를 0 내지 4개 함유할 수 있는 4원, 5원, 6원 및 7원의 일고리 방향족 기, 예컨대 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 포함된다. 고리 구조에 헤테로원자를 보유하는 아릴 기는 "아릴 헤테로사이클"로도 불릴 수 있다. 방향족 고리는 고리의 1 이상의 위치가 전술한 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"란 용어는 헤테로원자가 1 내지 4개 함유된 4원 내지 10원의 고리 구조, 더 바람직하게는 5원 내지 7원의 고리를 의미한다. 헤테로시클릭 기에는 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 이미다졸, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 1 이상의 위치가 전술한 바와 같은 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
"다중고리" 또는 "다중고리 기"란 용어는 2 이상의 탄소가 인접한 2개의 고리에 공통적인 2 이상의 환형 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클)를 의미하며, 예컨대 "융합 고리"인 고리가 있다. 비인접 원자를 통해 결합된 고리는 "가교" 고리라고 부른다. 다중고리의 각 고리는 전술한 바와 같은 치환체, 예컨대 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소 외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄이다.
본 발명을 위한 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 커버내에)에 따라 표시하였다.
오르토, 메타 및 파라란 용어는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환 벤젠에 관한 것이다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
'트리플릴', '토실', '메실' 및 '노나플릴'이란 용어는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 기를 의미한다. '트리플레이트', '토실레이트', '메실레이트' 및 '노나플레이트'란 용어도 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 각각 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용기 및 이 작용기를 함유하는 분자를 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 기술분야의 유기 화학자에게 이용되는 약어의 보다 상세한 설명은 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 처음 발행문에 제시되어 있다. 이러한 설명에 포함되어 있는 약어 및 당해 기술분야의 유기 화학자들이 사용하는 모든 약어는 본원에 참고원용된다.
본 명세서에 사용된 "보호기"란 용어는 불필요한 화학적 변형으로부터 반응이 가능한 작용기를 보호하는 임시 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예에는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르 및 알데히드와 케톤의 아세탈과 케탈이 있다. 보호기 화합물 분야는 문헌[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에 검토되어 있다.
본 명세서에 사용된 "치환된"이란 용어는 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것이다. 포괄적인 측면에서, 허용되는 치환체에는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지형 및 직쇄형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 구체적인 치환체로는 예를 들어 전술한 바와 같은 것이 포함된다. 허용되는 치환체는 1개 이상의 동일하거나 상이한 적당한 유기 화합물일 수 있다. 본 발명을 위한 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 본 명세서에 기술되어 있는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 허용되는 유기 화합물의 임의의 치환체를 보유할 수 있다. 하지만, 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환체들에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 발명의 방법
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 1로 표시되는 것이다:
반응식 1
촉매; 염기; 극성 용매
Z-X + HS-R --------------------------------> Z-S-R
상기 식에서,
X는 I, Br, Cl, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트를 나타내고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
촉매는 구리 원자 또는 철을 함유하고;
염기는 브론스테드 염기를 나타내며;
R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알케닐알킬 또는 알키닐알킬을 나타낸다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시화나트륨 또는 탄산나트륨인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고 Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시화나트륨 또는 탄산나트륨인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 I 이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시화나트륨 또는 탄산나트륨인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고 Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고 Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시화나트륨 또는 탄산나트륨인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br이고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시화나트륨 또는 탄산나트륨인 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 Z-X에 비해 촉매가 약 10mol% 이하로 존재하는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 Z-X에 비해 촉매가 약 5mol% 이하로 존재하는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 100℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 90℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 85℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 1로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 2로 표시되는 것이다:
반응식 2
촉매: MY
Z-X ---------------------> Z-Y
이 식에서,
M은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
X는 I, Br 또는 Cl을 나타내며;
Y는 I, Br 또는 Cl을 나타내고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
촉매는 구리 원자 또는 이온 및 리간드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 Y가 I인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며 Y가 I인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, Y가 I이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, Y가 I이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, Y가 I이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, Y가 I이고, 촉매에 포함된 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, Y가 I이고, 촉매에 포함된 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 10mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 5mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 2로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 3으로 표시되는 것이다:
반응식 3
촉매: MCN
Z-I -------------------------> Z-CN
이 식에서,
M은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
촉매는 구리 원자 또는 이온과 리간드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, 촉매에 포함된 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, 촉매에 포함된 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 15mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 10mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 5mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 3으로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 4로 표시되는 것이다:
반응식 4
촉매: MCN; MI
Z-X ---------------------------> Z-CN
이 식에서,
M은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
X는 Br 또는 Cl을 나타내고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
촉매는 구리 원자 또는 이온과 리간드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 X가 Br인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매에 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며 촉매에 포함된 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판 또는 1,10-페난트롤린인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, 촉매에 포함된 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스- 및 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온이고, X가 Br이며, 촉매에 포함된 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 15mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 10mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 촉매가 Z-X에 비해 약 5mol% 이하의 양으로 제공되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 반응식 4로 표시되는 방법이다.
본 발명의 촉매
본 발명의 방법에 사용되는 촉매에는 구리 원자 또는 이온이 함유된다. 이러한 촉매의 구리 원자 또는 이온은 시중에서 입수용이한 모든 구리 염, 예컨대 구리(I) 염 또는 구리(II) 염에서 유래하는 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 구리 원자 또는 이온은 요오드화구리(I)로서 제공된다. 다른 구체예에서, 구리 원자 또는 이온은 산화구리(I)로서 제공된다.
특정 구체예에서, 예컨대 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로라이드 또는 브로마이드를 각각의 요오다이드로 전환시키는데 사용되는 촉매인 경우, 이러한 촉매는 리간드를 추가로 포함한다. 이러한 촉매 리간드에는 전술한 구리 원자 또는 이온과 상호작용할 수 있는, 질소, 산소, 황, 인 및 비소 중에서 선택되는 루이스 염기성 원자가 포함된다. 이러한 촉매 리간드는 예컨대 질소, 산소, 인 및 비소 중에서 선택되는 2개의 루이스 염기성 원자가 전술한 구리 원자 또는 이온과 동시에 상호작용할 수 있도록 상기 2개의 루이스 염기성 원자가 서로 공간적 관계를 유지하면서 함유되는 리간드인 킬레이트성 리간드일 수 있다. 예를 들어, 킬레이트성 리간드는 디아민, 아미노알코올 또는 비스포스핀일 수 있다. 특정 구체예에서, 킬레이트성 리간드는 1,2-디아민 또는 1,3-디아민이다. 특정 구체예에서, 킬레이트성 리간드는 1,2-디아미노시클로헥산, 1,10-페난트롤린, 2-하이드록시에틸 아민 또는 1,2-디아미노에탄이다. 특정 구체예에서, 킬레이트성 리간드는 1,2-디아미노시클로헥산, N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 1,10-페난트롤린, 에탄올아민, 1,2-디아미노에탄 또는 N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄이다. 특정 구체예에서, 킬레이트성 리간드는 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 또는 시스- 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물이다. 또한, 비대칭 킬레이트성 리간드인 경우에, 리간드는 단독 거울상이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물로 제공될 수도 있다. 특정 구체예에서, 리간드는 본 발명의 방법에 용매로서 작용하는 것이다. 예를 들어, 촉매에 포함되는 리간드가 본 발명의 방법이 수행되는 조건하에서 액체인 아민인 구체예에서, 본 발명의 방법은 용매로서 상기 아민을 사용하여 수행하여도 좋다.
본 발명의 방법에서 사용되는 촉매의 구리 원자 또는 이온과 리간드는 각각 또는 동시에 반응 혼합물에 첨가되거나 예형된 촉매 복합체 형태로서 첨가되어도 좋다. 본 발명의 방법에는 구리 킬레이트성 리간드 복합체의 형성을 필요로 하지는 않지만, 이러한 복합체가 존재할 가능성이 있다. 또한, 리간드의 종류는 본 발명의 방법 중 다양한 특정에 영향을 미친다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 촉매는 고체 지지체, 예컨대 중합체 비드 또는 수지에 공유 결합시킨 것이다. 예를 들어, 본 발명에 사용되는 촉매의 리간드는 고체 지지체, 예를 들어 왕(Wang) 수지에 공유 결합될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 1종 이상의 기질도 고체 지지체, 예를 들어 중합체 비드 또는 수지에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용되는 Z-X 기질은 고체 지지체, 예컨대 왕 수지에 공유 결합될 수 있다. 또는, 본 발명의 방법에 사용되는 친핵체 기질, 즉 Z-X 중의 X를 효과적으로 치환시키는 기질을 고체 지지체, 예컨대 왕 수지에 공유 결합시킬 수 있다. 또한, 특정 구체예에서는 두 기질 모두가 고체 지지체에 공유 결합될 수도 있다. 특정 구체예에서, 1종 이상의 기질이나 촉매 또는 이 둘 모두는 반투과성 막, 예컨대 투석 백에서 분리된 것이다.
적당한 염기
본 발명의 방법에는 다양한 브론스테드 염기를 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법에는 모든 브론스테드 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, 적당한 염기에는 K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Tl 2CO3, Cs2CO3, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) 및 Na(OPh) 또는 이의 혼합물이 포함된다. 적당한 브론스테드 염기에는 또한 트리에틸아민 및 DBU와 같은 아민이 포함된다. 특정 구체예에서, 사용되는 브론스테드 염기는 포스페이트, 카보네이트 및 알콕사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 염기는 인산칼륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다.
일반적으로, 본 발명의 방법에는 과량의 염기를 사용할 필요가 없다. 특정 구체예에서, 염기는 친핵체 반응물에 비해 4당량 이하가 사용된다. 특정 구체예에서, 염기는 친핵체 반응물에 비해 2당량 이하가 사용된다. 또한, 접합체 염기 대신에 친핵체 반응물의 해당 음이온을 사용하는 반응에는 염기를 추가로 첨가할 필요가 없다.
친핵체
본 발명의 방법에 유용한 친핵체는 몇 가지 기준에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일반적으로, 적당한 친핵체는 다음과 같은 성질 중 하나 이상의 성질을 가진 것이다: 1) 목적한 친전자 부위에서 기질과 반응할 수 있는 것; 2) 기질과 반응시 유용한 생성물을 생성하는 것; 3) 목적한 친전자 부위 외의 다른 작용기에서 기질과 반응하지 않는 것; 4) 적어도 부분적으로 키랄 촉매에 의해 촉진되는 기전을 통해 기질과 반응하는 것; 5) 필요한 점에서 기질과 반응한 후 불필요한 추가 반응을 실질적으로 일으키지 않는 것; 6) 촉매와 실질적으로 반응하지 않거나 촉매를 분해하지 않는 것. 불필요한 부반응(예컨대, 촉매 분해)이 일어날 수도 있지만, 이러한 반응의 속도는 반응물과 조건의 선택을 통해 필요한 반응 속도에 비해 느려지게 할 수 있다.
소정 전환에 바람직한 친핵체의 결정을 위해 통상적인 실험이 필요할 수 있다. 예를 들어, 티올, 티올레이트 음이온 또는 티오우레아와 같은 황 함유 친핵체는 탄소-황 결합 형성에 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 탄소-탄소 결합의 형성에는 시아나이드 이온과 같은 탄소 친핵체가 사용될 수 있다. 또한, 탄소-할로겐 결합의 형성에는 할라이드 이온이 사용될 수 있다. 적당한 다른 친핵체에 대해서는 유기 화학 기술분야에 통상적인 지식을 가진 자라면 익히 알고 있을 것이다. 음이온으로서 반응 혼합물에 첨가되는 친핵체는 통상적인 반대이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온 또는 암모늄 이온을 함유할 수 있다. 특정 구체예에서, 친핵체 부분은 기질의 일부이어서 분자내 결합 형성 반응을 일으킬 수도 있다.
아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트
본 발명의 방법은 아릴 할라이드 또는 설포네이트, 헤테로아릴 할라이드 또는 설포네이트, 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 할로겐-함유 또는 설포네이트-함유 탄소 원자와, 제2 분자 또는 이온의 친핵체 원자 사이에 결합을 형성시키는데 사용될 수 있다. 물론, 전술한 바와 같이, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 비닐 할라이드의 할로겐-함유 탄소 또는 아릴 설포네이트, 헤테로아릴 설포네이트 또는 비닐 설포네이트의 설포네이트-함유 탄소와 제2 분자 또는 이온의 친핵체 원자는 단일 분자의 일부분이어서 분자내 결합 형성 반응을 일으킬 수 있다.
특정 구체예에서는, 아릴 부분이 방향족 탄화수소(일고리 또는 다중고리) 라디칼, 예컨대, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 및 페난트렌인, 아릴 할라이드 또는 설포네이트가 사용된다. 특정 구체예에서, 아릴 할라이드는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 할라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
특정 구체예에서는, 헤테로아릴 부분이 헤테로방향족(일고리 또는 다중고리) 라디칼, 예컨대 피롤, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페노크산틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 아크리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린인, 헤테로아릴 할라이드 또는 설포네이트가 사용된다.
일반적으로, 적당한 방향족 화합물은 화학식 ZpArX로 표시되는 것이다(여기서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할로겐 또는 설포네이트이다. 특정 구체예에서, X는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할라이드이다. 특정 구체예에서, X는 설포네이트 부분을 나타낸다. 또한, Z는 방향족 고리 상의 1종 이상의 선택적 치환체를 나타내는 것으로서, 각 Z(p>1)는 독립적으로 선택된다. 그 예를 들면, 각각 치환 예는 독립적으로 원자가와 안정성이 허용된다면 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카르보닐(예, 에스테르, 카르복실레이트 또는 포르메이트), 티오카르보닐(예, 티올에스테르, 티올카르복실레이트 또는 티올포르메이트), 알데히드, 아미노, 아실아미노, 아미도, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 설포닐, 설폭시도, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 포스포릴, 포스포네이트, 포스피네이트, -(CH2)m-R8, -(CH2)m-OH, -(CH2 )m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)m-O-(CH2)n-R8, -(CH2)m -SH, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)m-S-(CH2)n-R8 또는 전술한 것들의 보호기 또는 고체 또는 중합체 지지체일 수 있다(여기서, R8은 치환 또는 비치환 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로고리를 나타내고, n과 m은 독립적으로 각각 0 또는 1 내지 δ 범위의 정수이다). 아릴 부분이 페닐이면, p는 0 내지 5 범위이다. 아릴 부분에 가능한 치환 부위의 수가 5 보다 큰 융합 고리인 경우에는, p로 정의되는 범위가 적당히 조정되어야 한다.
반응 조건
본 발명의 방법은 다양한 조건하에서 수행될 수 있는데, 본 명세서에 언급된 용매와 온도 범위는 한정하기 위한 것이 아니고 단지 본 발명의 방법을 수행하는 바람직한 방식에 해당하는 것이다.
일반적으로, 반응은 반응물, 촉매 또는 생성물에 악영향을 미치지 않는 마일드 조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 반응 온도는 반응 속도 뿐 아니라 반응물, 생성물 및 촉매의 안정성에도 영향을 미친다.
특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 150℃ 미만의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 140℃ 미만의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 110℃ 미만의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 100℃ 미만의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 약 90℃ 미만의 온도에서 수행한다.
일반적으로, 당해 반응은 액체 반응 매질에서 수행한다. 반응은 용매 첨가 없이도 수행될 수도 있다. 또는, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 촉매를 비롯한 반응 성분이 실질적으로 용해되는 용매에서 수행될 수 있다. 적당한 용매에는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화된 용매; 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부타논과 같은 에스테르 및 케톤류; 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 비양성자성 용매; 또는 이의 2종 이상의 용매의 혼합물이 있다.
또한, 본 발명은 용매의 2상 혼합물에서의 반응, 유화액이나 현탁액에서의 반응 또는 지질 소포 또는 이중층에서의 반응도 포함한다. 특정 구체예에서, 반응물 중 하나를 고체 지지체에 부착시킨 고체 상에서 촉매성 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
특정 구체예에서, 질소 또는 아르곤과 같은 기체의 불활성 대기 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 반응 공정들은 연속 방식, 반연속 방식 또는 회분 방식으로 수행될 수 있으며, 필요한 경우 액체 재순환 조작을 수반할 수 있다. 본 발명의 공정은 회분 방식으로 수행하는 것이 바람직하다. 이와 마찬가지로, 반응 성분, 촉매 및 용매의 첨가 방식이나 순서는 일반적으로 반응의 성공에 중요하지는 않지만 통상적인 임의의 방식으로 수행할 수 있다.
반응은 단일 반응 구역에서 또는 복수의 반응 구역에서 연속으로 또는 병행하여 수행하거나 또는 긴 관형 구역이나 이러한 일련의 구역에서 회분식으로 또는 연속식으로 수행할 수 있다. 사용되는 구조 재료는 반응 동안 출발 물질에 불활성이어야 하고 장치의 구성은 반응 온도 및 압력을 견딜 수 있어야 한다. 반응 과정 동안 반응 구역에 회분식으로 또는 연속식으로 도입되는 출발 물질이나 성분의 양을 도입 및/또는 조정하는 수단은 특히 출발 물질의 바람직한 몰비를 유지하기 위해 공정에 사용되는 것이 편리하다. 반응 단계는 한 출발 물질을 다른 출발 물질에 점증적으로 첨가하면서 수행될 수 있다. 또한, 금속 촉매에 출발 물질을 합동으로 첨가함으로써 반응 단계가 조합될 수도 있다. 완전한 전환이 필요없거나 수득할 수 없는 경우에는 출발 물질을 생성물로부터 분리한 다음 반응 구역으로 다시 재순환시킬 수 있다.
이러한 공정은 유리 내장형, 스테인레스 스틸형 또는 이와 유사한 유형의 반응 장치에서 수행할 수 있다. 반응 구역에는 1종 이상의 내부 및/또는 외부 열교환기가 장착되어 과도한 온도 변화를 조절하거나 또는 가능한 모든 "급상승하는" 반응 온도를 방지할 수 있다.
또한, 1종 이상의 반응물 또는 촉매는 중합체 또는 다른 불용성 기질에 부착하거나 병입시켜 고정시킬 수도 있다.
후속 전환
본 발명의 방법에 의해 합성되는 생성물은 합성 반응식에서의 최종생성물이거나 중간체일 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 합성되는 생성물이 중간체인 경우에, 그 생성물은 목적한 최종 생성물을 얻기 위해 1 이상의 추가 전환 단계로 처리될 수 있다. 포함될 수 있는 추가 전환 반응 군에는 이성질체화, 가수분해, 산화, 환원, 첨가, 제거, 올레핀화, 작용기 상호전환, 전이 금속 매개의 반응, 전이 금속 촉매성 반응, 결합 형성 반응, 절단 반응, 단편화 반응, 가열 반응, 광화학적 반응, 첨가고리화 반응, 시그마결합 재배열, 전자고리화 반응, 화학선택적 반응, 위치선택적 반응, 입체선택적 반응, 부분입체선택적 반응, 거울상선택적 반응 및 속도론적 분할 반응이 있다. 따라서, 본 발명에는 본 발명의 방법을 공지 또는 신규 약제, 예컨대 항바이러스제, 항생제 및 진통제 합성의 일 단계(초기, 중간 또는 최종 단계로서)로서 사용하는 용도가 포함된다는 것이 분명하다.
조합 라이브러리
본 발명의 방법들은 약학적, 농약학적 또는 다른 생물학적 또는 의학적 활성이나 물질 관련 품질을 선별검사하는데 있어서 화합물의 조합 라이브러리를 제작하는데 쉽게 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상 조합 라이브러리는 목적 성질에 대해 함께 선별검사될 수 있는 화학적 관련 화합물의 혼합물로서, 이러한 라이브러리는 용액으로 존재하거나 고체 지지체에 공유결합되어 있을 수 있다. 단일 반응으로 다수의 관련 화합물을 제조하는 방법은 수행되어야 할 선별 공정의 횟수를 크게 감소시키고 간단하게 만들 수 있다. 적당한 생물학적, 약학적, 농약학적 또는 물리적성질에 대한 선별검사는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
라이브러리의 다양성은 다수의 여러 레벨에서 구축될 수 있다. 예를 들어, 조합 시도에 사용되는 기질 아릴 기는 코어 아릴 부분 측면에서, 예컨대 고리 구조의 다양화를 통해 및/또는 다른 치환체 측면에서 변화시킬 수 있다.
작은 유기 분자의 조합 라이브러리를 제조하는 기술로서 다양한 기술이 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14: 83; 아피맥스(Affymax) 미국 특허 5,359,115 및 5,362,899: 엘만(Ellman) 미국 특허 5,288,514: 스틸 등의 PCT 공개번호 WO 94/08051; Chen et al. (1994) JACS 116: 2661: Kerr et al. (1993) JACS 115: 252; PCT 공개번호 W092/10092, W093/09668 and W091/07087 ; and the Lerner et al. PCT 공개번호 W093/20242].
예시적 구체예로서, 치환된 다이버소머(diversomer) 라이브러리는 스틸 등(Still et al. PCT 공개번호 WO 94/08051)에 설명된 기술에 본 발명의 반응을 적용시켜 합성할 수 있는데, 그 예로서 기질의 여러 위치 중 한 위치에 존재하는 가수분해성 또는 광분해성 기를 통해 중합체 비드에 결합시켜 합성할 수 있다. 스틸 등의 기술에 따르면, 라이브러리는 비드 세트 위에 합성되는데, 각 비드에는 그 비드 상의 특정 다이버소머를 나타내는 태그 세트가 포함된다. 효소 억제제 개발에 특히 적합한 일 구체예에서, 비드는 투과성 막 표면에 분산될 수 있고, 비드 링커의 용해를 통해 상기 비드로부터 다이버소머를 해리시킬 수 있다. 각 비드에서 형성된 다이버소머는 막을 통해 분석 구역으로 확산되고, 여기서 효소 분석에 의해 상호작용할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 구리를 촉매로 한('구리 촉매성'이라고도 언급함) 탄소-헤테로원자 및 탄소-탄소 결합 방법에 관한 것이다. 특정 구체예로서, 본 발명은 티올 부분(moiety)의 황원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이에 탄소-황 결합을 형성하는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 다른 구체예로서, 본 발명은 아미드의 질소 원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이에 탄소-질소 결합을 형성하는 구리(II) 촉매성 방법에 관한 것이다. 특정 구체예로서, 본 발명은 시아나이드 이온의 탄소 원자와 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 할라이드 또는 설포네이트의 활성화된 탄소 사이의 탄소-탄소 결합을 형성하는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로라이드 또는 브로마이드를 상응하는 아릴, 헤테로아릴, 또는 비닐 요오다이드로 전환시키는 구리 촉매성 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예로서, 본 발명은 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드를 상응하는 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 클로라이드 또는 브로마이드로부터 형성시키는 구리 촉매성 방법을 수반하는 제1 단계와, 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 니트릴, 아미드 또는 설파이드를 제1 단계에서 형성된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐 요오다이드로부터 형성시키는 구리 촉매성 방법을 수반하는 제2 단계로 이루어진 연속 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 하나의 반응 용기에서 수행될 수도 있다. 중요한 것은, 본 발명의 방법이 촉매에 함유된 구리의 저렴한 비용으로 인해 수행하는데 비교적 비용이 많이 들지 않는 점이다.
지금까지 본 발명은 일반적인 설명으로 기술하였고, 보다 상세한 이해를 위해 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예를 예시하기 위한 목적으로, 이하에 실시예를 제시하였다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
Cu 촉매성 탄소-황 결합 형성 반응의 일반적 절차(도 1 내지 3 참조)
테플론 내장형 격막이 있는 스크류캡형 시험관에 요오드화구리(I)(10mg, 0.05mmol), 탄산칼륨(276mg, 2.0mmol) 및 요오드화아릴(1.0mmol, 상온에서 고체인 경우)을 첨가하였다. 이 시험관에서 공기를 제거하고 아르곤을 다시 주입하였다(3회). 그 다음, 실온에서 주사기를 이용하여 2-프로판올(1.0ml, 탈기 및 사전건조되지 않은 벤치탑 등급의 용매), 에틸렌 글리콜(111㎕, 2.0mmol, 벤치탑 등급의 용매), 아릴 요오다이드(1.0mmol, 상온에서 액체인 경우) 및 티올(1.0mmol)을 첨가하였다. 이 시험관을 80℃로 가열하고 18 내지 22시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(약 5ml)와 도데칸(227㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 일정량을 GC로 분석하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 티오에테르를 수득하였다. 도 1 내지 3 참조.
실시예 2
Cu 촉매성 탄소-황 결합 형성 반응을 위한 Cu-촉매 선별검사(도 4 참조)
테플론 내장형 격막이 있는 스크류캡형 시험관에 구리 착물(0.05mmol)과 탄산칼륨(276mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 이 시험관에서 공기를 제거하고 아르곤을 다시 주입하였다(3회). 그 다음, 실온에서 주사기를 이용하여 2-프로판올(1.0ml, 탈기 및 사전건조되지 않은 벤치탑 등급의 용매), 에틸렌 글리콜(111㎕, 2.0mmol, 벤치탑 등급의 용매), 5-요오도-m-크실렌(144㎕, 1.0mmol) 및 티오페놀(103㎕, 1.0mmol)을 첨가하였다. 이 시험관을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(약 5ml)와 도데칸(227㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 일정량을 GC 또는 GC-MS로 분석하였다. 도 4 참조.
실시예 3
Cu 촉매성 탄소-황 결합 형성 반응의 염기 선별검사(도 5 참조)
테플론 내장형 격막이 있는 스크류캡형 시험관에 요오드화구리(I)(10mg, 0.05mmol)과 염기(2.0mmol, 고체인 경우)를 첨가하였다. 이 시험관에서 공기를 제거하고 아르곤을 다시 주입하였다(3회). 그 다음, 실온에서 주사기를 이용하여 2-프로판올(1.0ml, 탈기 및 사전건조되지 않은 벤치탑 등급의 용매), 에틸렌 글리콜(111㎕, 2.0mmol, 벤치탑 등급의 용매), 염기(2.0mmol, 액체인 경우), 5-요오도-m-크실렌(144㎕, 1.0mmol) 및 티오페놀(103㎕, 1.0mmol)을 첨가하였다. 이 시험관을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸아세테이트(약 5ml)와 도데칸(227㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 일정량을 GC로 분석하였다. 도 5 참조.
실시예 4
아릴 브로마이드로부터 Cu 촉매성 탄소-황 결합 형성반응(도 δ 참조)
테플론 내장형 격막이 있는 스크류캡형 시험관에 요오드화구리(I)(19mg, 0.1mmol), 요오드화나트륨(300mg, 2.0mmol)과 아릴 브로마이드(1.2mmol, 고체인 경우)을 첨가하였다. 이 시험관에서 공기를 제거하고 아르곤을 다시 주입하였다(3회). 그 다음, 실온에서 주사기를 이용하여 무수 톨루엔(1ml), 아릴 브로마이드(1.2mmol, 고체인 경우) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.2mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 110℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 그 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 실온에서 2-프로판올(1.0ml, 탈기 및 사전건조 처리하지 않은 벤치탑 등급의 용매), 에틸렌 글리콜(111㎕, 벤치탑 등급), 아릴 티올(1.0mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 이러한 반응물을 80℃로 가열하고 18 내지 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 여기에 에틸아세테이트(약 5ml)와 도데칸(227㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 유기상은 GC 및 GC-MS로 분석하였다. 반응물을 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 디아릴 설파이드 생성물을 수득하였다. 도 δ 참조.
실시예 5
아릴 브로마이드의 아릴 요오다이드로의 Cu 촉매성 전환반응(도 7 참조)
슐렌크관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), 아릴 브로마이드(고체인 경우, 1.00mmol), NaI(300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 순간 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(16㎕, 0.10mmol, 10mol%), 아릴 브로마이드(액체인 경우; 1.00mmol) 및 디옥산(1.0ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 22 내지 23시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하고, 30% 암모니아 수용액(5ml)로 희석한 뒤, 물(20ml)에 주입하고 디클로로메탄(3x15ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(MgSO4 또는 Na2SO4)하고, 농축한 뒤, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
5-요오도인돌(도 7, 성분 1)
일반적 절차에 따라, 5-브로모인돌(197mg, 1.00mmol)을 5-요오도인돌로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 10:1, 그 다음 헥산-에틸아세테이트 3:1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(238mg, 98% 수율).
3-요오도퀴놀린(도 7, 성분 2)
일반적 절차에 따라, 3-브로모퀴놀린(136㎕, 1.00mmol)을 3-요오도퀴놀린으로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 8:1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(248mg, 97% 수율).
3-요오도프로피오페논(도 7, 성분 3)
일반적 절차에 따라, 3-브로모프로피오페논(214mg, 1.00mmol)을 3-요오도프로피오페논으로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(256mg, 98% 수율).
4-요오도-2-니트로톨루엔(도 7, 성분 4)
일반적 절차에 따라, 4-브로모-2-니트로톨루엔(216mg, 1.00mmol)을 4-요오도-2-니트로톨루엔으로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 목적 생성물을 담황색 미세침상물로 수득하였다(249mg, 95% 수율).
1-(4-요오도페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판(도 7, 성분 5)
일반적 절차에 따라, 1-(4-브로모페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판(256㎕, 1.00mmol)을 1-(4-요오도페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판으로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-디클로로메탄(30% 암모니아수용액으로 포화시킨 것)-메탄올 30:20:2)로 정제하여 목적 생성물을 담황갈색 오일로서 수득하였다(365mg, 100% 수율).
N-알릴-4-요오도벤젠설폰아미드(도 7, 성분 6)
일반적 절차에 따라, N-알릴-4-브로모벤젠설폰아미드(277mg, 1.00mmol)를 N-알릴-4-요오도벤젠설폰아미드로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 결정으로 수득하였다(309mg, 96% 수율).
4-요오도페닐아세토니트릴(도 7, 성분 7)
일반적 절차에 따라, 4-브로모페닐아세토니트릴(197mg, 1.00mmol)을 4-요오도페닐아세토니트릴로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다(236mg, 97% 수율).
2-아미노-5-요오도피리딘(도 7, 성분 8)
일반적 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모피리딘(173mg, 1.00mmol)을 2-아미노-5-요오도피리딘으로 전환시켰다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트 2:3)로 정제하여 목적 생성물을 담황갈색 고체로서 수득하였다(209mg, 95% 수율).
실시예 6
m-크실렌-디글림 용매 혼합물을 이용한 3-요오도벤조[b]티오펜의 제조
슐렌크관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), NaI(300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(16㎕, 0.10mmol, 10mol%), 3-브로모벤조[b]티오펜(131㎕, 1.00mmol), m-크실렌(0.80ml) 및 디글림(0.20ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 130℃에서 22시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하고, 헥산(10ml)으로 희석한 뒤, 실리카겔(2x2cm)을 통해 헥산(50ml)으로 용출시키면서 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도벤조[b]티오펜(243mg, 93% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다.
실시예 7
동일계내 생성된 트리메틸실릴 에스테르를 통한 3-요오도벤조산의 제조
슐렌크관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), 3-브로모벤조산(210mg, 1.00mmol), NaI(300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(16㎕, 0.10mmol, 10mol%), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(211㎕, 1.00mmol) 및 디옥산(1.0ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하고, 10% HCl 수용액(20ml)에 주입한 뒤, 디클로로메탄(3x15ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 농축하였다 잔류물을 디클로로메탄(50ml)에 용해한 뒤, 1% HCl과 1% Na2SO3 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(2x20ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조(Na2SO4)한 뒤 농축하였다. 고체 잔류물을 헥산(3x15ml)으로 세척하고 건조하여 3-요오도벤조산(222mg, 90% 수율)을 백색 미세 침상물로 수득하였다.
실시예 8
다양한 요오다이드 공급원을 이용한 2-요오도톨루엔의 제조
슐렌크관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), 요오다이드 공급원(2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(16㎕, 0.10mmol, 10mol%), 2-브로모톨루엔(121㎕, 1.01mmol) 및 디옥산(1.0ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(2ml)와 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이르(1ml)로 희석하고, GC 분석하였다. 그 결과를 하기 표로 정리하였다.
성분 요오다이드 공급원 2-요오도톨루엔 수율
1 LiI 73%
2 NaI 84%
3 KI 82%
4 RbI 80%
5 CsI 65%
실시예 9
다양한 용매를 이용한 5-요오도-m-크실렌의 제조
슐렌크관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), 요오드화나트륨(미세 분말, 무수, 300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(16㎕, 0.10mmol, 10mol%), 5-브로모-m-크실렌(136㎕, 1.00mmol) 및 용매(1.0ml)를 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 23시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(2ml)와 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이트(1ml)로 희석하고 GC 분석하였다. 그 결과를 하기 표로 정리하였다.
성분 용매 5-요오도-m-크실렌
1 톨루엔 98%
2 α,α,α-트리플루오로톨루엔 49%
3 디옥산 99%
4 N-메틸피롤리디논 49%
5 설포란 99%
6 tert-아밀 알코올 99%
실시예 10
다양한 양의 촉매를 이용한 5-요오도-m-크실렌의 제조
슐렌크관에 CuI, 요오드화나트륨(미세 분말, 무수, 300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 N,N'-디메틸에틸렌디아민, 5-브로모-m-크실렌(136㎕, 1.00mmol) 및 톨루엔(1.0ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 22시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(2ml)와 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이트(1ml)로 희석하고 GC 분석하였다. 그 결과를 하기 표로 정리하였다.
성분 CuI 양 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 양 5-요오도-m-크실렌의 수율
1 9.6mg(0.050mmol) 11㎕(0.10mmol) 78%
2 19.5mg(0.102mmol) 11㎕(0.10mmol) 70%
3 19.5mg(0.102mmol) 21.5㎕(0.202mmol) 89%
4 19.5mg(0.102mmol) 107㎕(1.01mmol) 95%
5 19.5mg(0.202mmol) 43㎕(0.404mmol) 96%
실시예 11
다양한 리간드를 이용한 5-요오도-m-크실렌의 제조(도 8 참조)
13개의 스크류형 시험관에 CuI(9.6mg, 0.0504mmol, 5.0mol%), 요오드화나트륨(300mg, 2.00mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 한편 디옥산(15ml)에 5-브로모-m-크실렌(2.04ml, 15.0mmol)과 도데칸(0.68ml)의 원액을 제조하였다. 각 시험관에 원액 1.18ml과 리간드 0.10mmol을 첨가하였다. 밀봉된 시험관 중의 반응 혼합물을 110℃에서 22시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(2ml)를 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이트(1ml)로 희석하고 GC 분석하였다. 도 8 참조.
실시예 12
4-클로로톨루엔으로부터 4-요오도톨루엔의 제조
슐렌크관에 CuI(77mg, 0.404mmol, 10mol%), NaI(915mg, 6.10mmol)를 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(126㎕, 0.802mmol, 20mol%), 4-클로로톨루엔(0.48ml, 4.05mmol) 및 디글림(0.50ml)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 130℃에서 22시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(3ml)와 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이트(1ml)로 희석하고 GC 분석하여 4-요오도톨루엔을 25% 수율로 수득하였다.
실시예 13
4-클로로톨루엔으로부터 4-브로모톨루엔의 제조
슐렌크관에 CuBr(29mg, 0.202mmol, 10mol%), KBr(240mg, 2.02mmol)을 첨가하고 탈기시킨 후 아르곤을 재충전하였다. 아르곤 하에서 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(63㎕,0.401mmol, 20mol%) 및 4-클로로톨루엔(0.95ml, 8.01mmol)을 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 40시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트(3ml)와 도데칸(내부 GC 표준물질, 460㎕)을 첨가하였다. 상청액 중 50㎕ 시료를 에틸 아세테이트(1ml)로 희석하고 GC 분석하여 4-브로모톨루엔을 35% 수율로 수득하였다.
실시예 14
벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(60mg, 1.225mmol), 무수 KI(34mg, 0.205mmol, 20mol%) 및 CuI(20mg, 0.105mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 3-브로모-벤조[b]티오펜(135㎕, 1.032mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(110㎕, 1.033mmol) 및 무수 톨루엔(700㎕)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(2x15cm; 헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 122mg(74% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 15
1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-5-카르보니트릴
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(106mg, 2.163mmol), 무수 KI(60mg, 0.361mmol, 20mol%), CuI(34mg, 0.178mmol, 10mol%) 및 5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(630mg, 1.803mmol)을 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서, N,N'-디메틸에틸렌디아민(195㎕, 1.832mmol) 및 무수 톨루엔(1.1ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(2x15cm; 헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 459mg(86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
나프탈렌-1-카르보니트릴
원료: 1-브로모나프탈렌
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(127mg, 2.592mmol), 무수 KI(72mg, 0.434mmol, 20mol%) 및 CuI(41mg, 0.215mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 1-브로모나프탈렌(300㎕, 2.157mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(230㎕, 2.16mmol) 및 무수 톨루엔(1.4ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(2x15cm; 헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 232mg(70% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
원료: 1-요오도나프탈렌
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(96mg, 1.959mmol) 및 CuI(31mg, 0.163mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 1-요오도나프탈렌(240㎕, 1.64mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(175㎕, 1.644mmol) 및 무수 톨루엔(1ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. GC 분석을 통해 원료의 완전한 소비와 표제 화합물의 형성을 확인하였다(GC-MS).
실시예 17
비페닐-2-카르보니트릴
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(93mg, 1.898mmol), 무수 KI(52mg, 0.313mmol, 20mol%) 및 CuI(29mg, 0.152mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 2-브로모비페닐(270㎕, 1.566mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(170㎕, 1.597mmol) 및 무수 톨루엔(1ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(2x15cm; 헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 188mg(74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18
퀴놀린-3-카르보니트릴
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(98mg, 2.0mmol), 무수 KI(32mg, 0.168mmol, 20mol%) 및 CuI(56mg, 0.337mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 N,N'-디메틸에틸렌디아민(180㎕, 1.69mmol)및 무수 톨루엔(1ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸아세테이트(3x2ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 5ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(2x15cm; 헥산/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 표제 화합물 188mg(74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19
3,5-디메틸벤조니트릴
방법 A: 밀봉 시험관 중의 KI
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(59mg, 1.20mmol), 무수 KI(33mg, 0.199mmol, 20mol%) 및 CuI(20mg, 0.105mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 1-브로모-3,5-디메틸벤젠(135㎕, 0.994mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(110㎕, 1.033mmol) 및 무수 톨루엔(650㎕)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 내부 표준물질로서 n-도데칸 150㎕, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 물 1ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. GC 분석 결과, 내부 표준물질에 대해 계산했을 때 전환율이 90%이고, 수율이 86%인 표제 화합물을 수득하였다.
방법 B: 밀봉 시험관에서 NaI
오븐건조된 스크류캡형 시험관에 NaCN(88mg, 1.796mmol), 무수 KI(44mg, 0.294mmol, 20mol%) 및 CuI(28mg, 0.147mmol, 10mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 1-브로모-3,5-디메틸벤젠(200㎕, 1.472mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(160㎕, 1.503mmol) 및 무수 톨루엔(1ml)을 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 2ml, 수산화암모늄(30%) 1ml 및 물 1ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하고, 유기층을 물 1ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. GC 분석으로 원료의 거의 완전한 소비와 표제 화합물의 형성을 확인하였다(GC-MS로 확인).
방법 C: 36시간 동안 환류하에서의 KI
오븐건조된 50ml용 삼구 둥근바닥 플라스크에 NaCN(1.127g, 23mmol), 무수 KI(630mg, 3.8mmol, 20mol%)를 충전하고, 탈기시킨 후 아르곤을 3회 재충전하였다. 아르곤 하에서 무수 톨루엔(10ml), 1-브로모-3,5-디메틸벤젠(2.6ml, 19mmol)을 첨가하였다. 별도의 오븐건조된 플라스크에서 CuI(360mg, 1.9mmol, 10mol%)를 N,N'-디메틸에틸렌디아민(2ml, 19mmol)과 교반하에 혼합하였다. 수득되는 암녹색 혼합물을 무수 톨루엔(2ml)으로 희석하고, 25℃에서 강력 교반 중에 아릴 브로마이드를 함유하는 혼합물을 첨가하였다. 수득되는 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 110℃에서 36시간 동안 환류하에 자기적으로 교반하였다. 수득되는 황색 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물 중 50㎕를 에틸아세테이트 0.5ml로 희석하고 수산화암모늄(30%) 0.5ml과 물로 처리하였다. 수득되는 유기 층은 물 1ml로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. GC 분석으로 원료의 거의 완전한 소비와 표제 화합물의 형성을 확인하였다(GC-MS로 확인).
방법 D: 밀봉된 시험관에서 102℃ 하에 용매로서 벤조트리플루오라이드 사용
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (73 mg, 1.489 mmol), 건조된 KI (42 mg, 0.253 mmol, 20 mol%) 및 CuI (24 mg, 0.126 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (170㎕, 1.251 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (135 ㎕, 1.271 mmol) 및 무수 벤조트리플루오라이드 (825㎕)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 102℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 20
2,5-디메틸벤조니트릴
2-브로모-1,4-디메틸벤젠으로부터
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (93 mg, 1.898 mmol), 건조된 KI (52 mg, 0.313 mmol, 20 mol%) 및 CuI (30 mg, 0.158 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 2-브로모-l,4-디메틸벤젠 (215㎕, 1.557 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (165㎕, 1.549 mmol) 및 무수 톨루엔 (1 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질의 대부분이 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
2-요오도-1,4-디메틸벤젠으로부터
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (84 mg, 1.71 mmol) 및 CuI (27 mg, 0.142 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 2-요오도-1,4-디메틸벤젠 (205㎕, 1.413 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (150㎕, 1.409 mmol) 및 무수 톨루엔 (900㎕)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 내부 표준물질로서 150㎕의 n-도데칸, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비되었고, 내부 표준물질에 대한 표제 생성물의 계산된 수율은 86%로 나타났다.
실시예 21
3-트리플루오로메틸벤조니트릴
건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (125 mg, 2.551 mmol), 건조된 KI (60 mg, 0.361 mmol, 17 mol%) 및 CuI (40 mg, 0.210 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 1-브로모-3-트리플루오로메틸벤젠 (295 ㎕, 2.115 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (225 ㎕, 2.110 mmol) 및 무수 톨루엔 (1.4 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 실질적으로 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 22
3,4-디메톡시벤조니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (107 mg, 2.184 mmol), 건조된 KI (60 mg, 0.361 mmol, 20 mol%) 및 CuI (34 mg, 0.210 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 1-브로모-3,4-디메톡시벤젠 (260 ㎕, 1.807 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (195 ㎕, 1.832 mmol) 및 무수 톨루엔 (1.2 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 23
니코티노니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (129 mg, 2.633 mmol), 건조된 (72 mg, 0.433 mmol, 20 mol%) 및 CuI (42 mg, 0.220 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 3-브로모피리딘 (210㎕, 1.180 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (235㎕, 2.207 mmol) 및 무수 톨루엔 (1.4 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 24
푸란-3-카르보니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (53 mg, 1.083 mmol), 건조된 KI (30 mg, 0.181 mmol, 20 mol%) 및 CuI (17 mg, 0.089 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 3-브로모푸란 (88 ㎕, 0.896 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (100 ㎕, 0.939 mmol) 및 무수 톨루엔 (600 ㎕) 을 아르곤 하에서 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 적색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 실질적으로 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 25
티오펜-3-카르보니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (76 mg, 1.551 mmol), 건조된 KI (43 mg, 0.126 mmol, 20 mol%) 및 CuI (24 mg, 0.126 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 3-브로모티오펜 (120 ㎕, 1.282 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (140 ㎕, 1.315 mmol) 및 무수 톨루엔 (850 ㎕)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 적색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 150 ㎕의 n-도데칸, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질의 대부분이 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다.
실시예 26
4-벤조일벤조니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (91 mg, 1.857 mmol), 건조된 KI (51 mg, 0.307 mmol, 20 mol%), CuI (30 mg, 0.157 mmol, 10 mol%), (4-브로모페닐)-페닐-메타논 (404 mg, 1.548 mmol)으로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (165 ㎕, 1.550 mmol) 및 무수 톨루엔 (1 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 출발 물질이 완전히 소비되었고, 표제 화합물이 형성된 것으로 나타났다(GC-MS에 의해 확인됨).
실시예 27
1-(3,5-디메틸페닐)-피롤리딘-2-온
오븐 건조된 슐렌크 플라스크 (Schlenk flask)를 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 플라스크를 비스(트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민)구리(Il) 브로마이드 (12.8 mg, 0.025 mmol) 및 K3P04 (330 mg, 1.55 mmol)로 충전시킨 후, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시키고, 톨루엔 (1 mL), 3,5-디메틸요오도 벤젠 (240 mg, 1.03 mmol), 2-피롤리디논 (108 mg, 1.26 mmol), 및 도데칸 (160 mg, 0.94 mmol, GC 내부 표준물질)을 고무로 된 격벽(septum)을 통해 첨가하였다. 격벽을 제거하고, 플라스크를 테플론 캡으로 밀봉하고, 혼합물을 2분 동안 실온에서 교반한 후, 출발 아릴 요오다이드가 GC 분석에 의해 완전히 소비될 때까지 교반하면서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 상기 표제 화합물을 96% GC 수율로 수득하였다.
실시예 28
산화구리(II)를 사용한 페닐 3,5-디메틸페닐 설파이드의 제조
산화구리(I)(7.2 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol)을 테플론 라이닝된 격벽을 갖는 스크류캡형 시험관에 첨가하였다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다(3회 사이클). 2-프로판올 (1.0 mL, 탈기 및 사전 건조 없는 벤치탑(bench top) 등급의 용매), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol, 벤치탑 등급의 용매) 및 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol) 및 티오페놀 (103 ㎕, 1.0 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 에틸 아세테이트(약 5mL) 및 도데칸(227 ㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC에 의해 분석하여 ArI의 93% 전환율 및 페닐 3,5-디메틸페닐 설파이드의 93% GC 수율을 얻었다.
실시예 29
3,5-디메틸-벤조니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (140 mg, 2.857 mmol), 건조된 KI (79 mg, 0.476 mmol, 20 mol%) 및 CuI (45 mg, 0.236 mmol, 10 mol%)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 무수 톨루엔 (1550 ㎕), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (255 ㎕, 2.395 mmol), 1-브로모-3,5-디메틸-벤젠 (255 ㎕, 1.877 mmol), 및 벤질 알코올 (155 ㎕, 1.498 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 12시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 내부 표준물질로서 250㎕의 n-도데칸, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 1mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 내부 표준물질에 대해 계산된 표제 생성물의 수율인 88%에 대해 91%의 전환율을 나타냈다.
실시예 30
1H-인돌-5-카르보니트릴
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (98 mg, 2.00 mmol), 건조된 KI (55 mg, 0.331 mmol, 20 mol%) 및 CuI (32 mg, 0.168 mmol, 10 mol%), 5-브로모인돌 (327 mg, 1.667 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 재충전시켰다. 무수 톨루엔 (1.1mL) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (180 ㎕, 1.691 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 반응혼합물을 24시간 동안 110℃에서 자기적으로 교반시켰다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x2mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 5mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. GC 분석에서 목적하는 생성물 영역이 99%로 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타났다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상(2 x 15cm; 헥산/에틸 아세테이트 10:1)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 백색 고형물로서 225mg(95% 수율)을 수득하였다.
실시예 31
N-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아세트아미드
오븐 건조된 스크류캡형 시험관을 NaCN (137 mg, 2.796 mmol), 건조된 KI (77 mg, 0.464 mmol, 20 mol%) 및 CuI (44 mg, 0.231 mmol, 10 mol%), N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (540 mg, 2.330 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 3회 충전시켰다. 무수 톨루엔 (1.550 mL) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (250㎕, 2.348 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 형성된 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2mL의 에틸 아세테이트, 1mL의 수산화암모늄(30%) 및 1 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 25℃에서 교반한 후, 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x2mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 5mL의 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상(2 x 15cm; 헥산/에틸 아세테이트 10:1)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 담황색 고형물로서 372mg(90% 수율)을 수득하였다.
실시예 32
4-요오도비페닐
리간드로서 에틸렌디아민 사용
슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 10 mol%), 4-브로모비페닐 (234 mg, 1.00 mmol), NaI (300 mg, 2.00 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 에틸렌디아민 (13.5 ㎕, 0.202 mmol, 20 mol%) 및 설폴란 (1.0 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 23시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 헥산(20ml)에 붓고, 물(3x20mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 262mg(94% 수율)의 4-요오도비페닐을 수득하였다.
리간드로서 1,2-시클로헥산디아민 사용
1,2-시클로헥산디아민(시스- 및 라세미 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물, 24.5 ㎕, 0.200 mmol, 20 mol%)을 에틸렌디아민 대신에 사용하는 것을 제외하고 상기 절차에 따라 수행하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트(2mL), 물(2mL) 및 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 50㎕의 상청액 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석하고 GC로 분석하여 91% 수율의 4-요오도비페닐을 수득하였다.
실시예 33
1-요오도-2-메틸프로펜
50 mL 들이 슐렌크관을 CuI (385 mg, 2.02 mmol, 5.0 mol%), NaI (9.00 g, 60.0 mmol)로 충전시키고, 배기시고, 아르곤으로 재충전시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (426 ㎕, 4.00 mmol, 10 mol%), 설폴란 (20 mL), 및 1-브로모-2-메틸프로펜 (4.10 mL, 40.0 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 교반하였다. 형성된 진녹색현탁액을 실온에 도달되게 하고, 펜탄(100ml)에 붓고, 물(100mL) 중의 30% 암모니아수(10mL)의 용액으로 세척한 후, 물(3x100mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 약 10mL 부피로 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 120 내지 124℃에서 비등하는 분획을 수거하여 무색 액체로서 4.82g(66% 수율)의 1-요오도-2-메틸프로펜을 수득하였다.
실시예 34
1-요오도-1-(트리메틸실릴)에틸렌
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.0504 mmol, 5.0 mol%), NaI (300 mg, 2.00 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 트랜스-N,N'-디메틸-l,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 1-브로모-l-(트리메틸실릴)에틸렌 (155 ㎕, 1.00 mmol), 및 THE (1.0 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 15시간 동안 70℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 디클로로메탄(2mL) 및 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 50㎕의 상청액 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석하고, GC 분석에 의해 1-브로모-1-(트리메틸실릴)에틸렌의 95% 전환율을 얻었으며 1-요오도-1-(트리메틸실릴)에틸렌이 깨끗하게 형성되었다.
실시예 35
아릴 클로라이드로부터 4-메틸벤조니트릴의 제조
슐렌크관을 CuCN (108 mg, 1.21 mmol), NaI (150 mg, 1.00 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 트랜스-N,N'-디메틸-l,2-시클로헥산디아민 (190 ㎕, 1.21 mmol) 및 4-클로로벤젠 (0.95 mL, 8.01 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 20시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 흑색 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트(3mL) 및 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 50㎕의 상청액 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석하고, GC 분석에 의해 60% 수율의 4-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 36
여러 가지 용매를 사용한 페닐 3,5-디메틸페닐 설파이드의 제조(도 9 참조)
테플론 라이닝된 격벽을 갖는 스크류캡형 시험관에 CuI (0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 시험관을 밀봉시키고, 아르곤으로 재충전시켰다(3회 사이클). 용매(1.0mL), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol; 예 2, 4, 6, 8, 10에 대해), 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol) 및 티오페놀 (103 ㎕, 1.0 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 80℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 에틸 아세테이트(약 5mL) 및 도데칸(227 ㎕ GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC 또는 GC-MS로 분석하였다(도 9 참조).
실시예 37
리간드로서 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용한 요오도벤젠 및 구리 시아나이드로부터의 벤조니트릴
슐렌크관을 CuCN (108 mg, 1.21 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (21.5 ㎕, 0.202 mmol, 20 mol%), 요오도벤젠 (112 ㎕, 1.00 mmol), 및 톨루엔 (1.0 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 17시간 동안 110℃에서 교반하였다. 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕) 및 에틸 아세테이트(200mL)을 첨가하였다. 0.1mL의 상청액 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석하고, GC 분석에 의해 31% 수율의 벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 38
리간드로서 N,N'- 디메틸에틸렌디아민을 사용한 5-브로모-m-크실렌 및 칼륨 시아나이드로부터의 3,5-디메틸벤조니트릴
슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 20 mol%), KCN (78 mg, 1.20 mmol)로 충전시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (21.5 ㎕, 0.202 mmol, 20 mol%), 5-브로모-m-크실렌 (136 ㎕, 1.00 mmol), 및 톨루엔 (1.0 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 도데칸(내부 GC 표준물질, 230㎕) 및 에틸 아세테이트(2mL), 및 30% 암모니아 수용액(1mL)을 첨가하였다. 0.1mL의 상청액 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석하고, GC 분석에 의해 15% 수율의 3,5-디메틸벤조니트릴을 수득하였다.
실시예 39
구리 촉매성 탄소-황 결합 형성을 위한 일반적인 절차
요오드화구리(I)를 스트렘 케미컬(Strem Chemical)사로부터 구입하였다. 탄산칼륨, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜 및 헥산은 말린크로트(Mallinckrodt)사로부터 구입하였다. 2-프로판올(벤치 등급, 4L 병), 및 에틸렌 글리콜(벤치 등급, 4L qud)은 사전 건조 또는 탈기 없이 직접 사용하였다. 모든 티올 및 아릴 할라이드를 입수한 그대로 사용하였다. 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 에틸 아세테이트를 머크(Merck)사로부터 구입하였다. 원소 분석은 아트란틱 마이크로랩스, 인크(Atlantic Microlabs, Inc., Norcross, GA 30091)에 의해 수행하였다. 1H NMR 및 13C NMR을, 화학적 이동이 중수소화 용매 피크에 대해 기재되는 배리안 300 MHz 장치(Varian 300 MHz instrument) 상에서 기록하였다. 기체 크로마토그래피 분석은 FID 검출기 및 휴렛 팩커드 10m x 0.2mm 내경의 HP-1 모세관 칼럼을 구비한 휴렛 팩커드 6890 장치에서 수행하였다. 질량 스텍트럼(GC-MS)는 휴렛 팩커드 모델 GCD에서 기록하였다. 문헌에 기재된 모든 수율은 독립적으로 2회 이상 수행한 것을 평균한 것을 나타낸 것이다. 이미 알려져 있지 않은 화합물에 대한 특성화 데이타는 분리 수율에 의해 1회 수행으로 결정되었다. 문헌에 개시되어 있는 화합물은 이미 보고된 데이타에 대해 이들의 1H, 13C NMR 및 GC-MS을 비교하므로써 특징화되었다.
요오드화구리(I) (10 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 및 아릴 요오다이드 (1.0 mmol, 고체인 경우)를 테플론 라이닝된 격벽을 갖는 스크류캡형 시험관에 충전시켰다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다(3회 사이클), 2-프로판올(1.0 mL, 탈기 및 사전 건조 없이 벤치 등급의 용매), 에틸렌 글리콜 (111㎕, 2.0 mmol, 벤치 등급 용매), 아릴 요오다이드 (1.0 mmol, 액체인 경우) 및 티올 (1.0 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 80℃로 가열하고, 20-24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달되도록 하였다. 에틸 아세테이트(약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC 분석하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 티오에테르를 수득하였다.
실시예 40
3,5-디메틸페닐 페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 티오페놀 (103 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3,5-디메틸페닐 페닐 설파이드 (196 mg, 92% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). Rf= 0.5 (헥산). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.29 (m, 5 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 H). MS (EI) m/z (상대 세기) 214 (100), 137 (30).
실시예 41
3-시아노페닐 페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도벤조니트릴 (229 mg, 1.0 mmol), 티오페놀 (103 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3-시아노페닐 페닐 설파이드 (181 mg, 86% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매(헥산/에틸 아세테이트 = 25/1). R f = 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.30-7.45 (m, 9 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.2, 133.6, 132.9, 132.3, 131.7, 130.0, 129.7, 129.6, 129.1, 118.5, 113.5. MS (EI) m/z (상대 세기) 211(30), 185(20), 134(100)
실시예 42
3-브로모페닐 페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-브로모요오도벤젠 (283 mg, 1.0 mmol), 티오페놀 (103 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mnol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3-브로모페닐 페닐 설파이드 (240 mg, 91% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). R f = 0.6 (헥산). 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.11-7.22 (m, 2 H), 7.28-7.40 (m, 7 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)δ 139.2, 134.1, 132.5, 132.4, 130.6, 129.8, 129.7, 128.6, 128.2, 123.2. MS (EI) m/z (상대 세기) 266 (40), 264 (40).
실시예 43
3-니트로페닐 3-톨릴 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-니트로요오도벤젠 (249 mg, 1.0 mmol), m-티오크레졸 (119㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 3-니트로페닐 3-톨릴 설파이드 (208 mg, 85% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). Rf= 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.95-7.99 (m, 2 H), 7.46 (dt, 1 H, J= 7.5 Hz, 0.9 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.12-7.28 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 141.0, 140.0, 134.3, 134.2, 131.7, 130.8, 130.0, 129.9, 129.8, 123.1, 122.9, 120.9. MS (EI) m/z (상대 세기) 245 (100), 184 (80).
실시예 44
4-(3-톨릴)설파닐아닐린
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 4-요오도아닐린 (219 mg, 1.0 mmol), m-티오크레졸 (119 ㎕ 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 4-(3-톨릴)설파닐아닐린 (194 mg, 90% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1). R f = 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (dt, 2 H, J= 7.5 Hz, 0.9 Hz), 7.08 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 6.91 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 3.71 (brs, 2 H), 2.26 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 138.8, 138.1, 136.2, 128.9, 128.1, 126.4, 124.6, 117.5, 116.1, 100.0, 21.8. IR (니트, cm-1) 3460 (브로드), 3377 (브로드), 3211, 3051, 3027, 2919. MS (EI) m/z (상대 세기) 219 (100), 92 (80). HRMS (EI), C13H13NS에 대한 계산치 215.0769; 실측치 215.0766.
실시예 45
3-메톡시페닐 4-클로로페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도아니솔 (234 mg, 1.0 mmol), 4-클로로티오페놀 (145 mg, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 3-메톡시페닐 4-클로로페닐 설파이드 (203 mg, 81% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1). R f = 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.13-7.26 (m, 2 H), 6.88 (ddd, 2 H, J= 1.2 Hz, 1.8 Hz, 7.8 Hz), 6.83 (t, 2 H, J= 1.5 Hz), 6.78 (ddd, 2 H, J= 0.9 Hz, 2.7 Hz, 8.1 Hz), 3.75 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ 160.2, 136.6, 134.3, 133.4, 132.5, 130.3, 129.5, 123.4, 116.4, 113.3, 55.7. IR (니트, cm-l) 3065, 3002, 2962, 2949, 2820. MS (EI) m/z (상대 세기) 252 (30), 250 (100). C13H11ClOS에 대한 분석 계산치 C: 62.27, H: 4.42; 결과치 C: 62.58, H: 4.46.
실시예 46
4-(3-메톡시페닐)설파닐아세토페논
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도아세토페논 (246 mg, 1.0 mmol), 3-메톡시티오페놀 (124 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 4-(3-메톡시페닐)설파닐아세토페논 (209 mg, 81% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). R f = 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (dd, 2 H, J= 6.6 Hz, 2.1 Hz), 7.29 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.20-7.24 (m, 2 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.90 (ddd, 1 H, J= 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1.2 Hz), 3.79 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 196.2, 160.4, 144.7, 134.7, 133.4, 130.6, 129.1, 127.8, 126.0, 118.6, 114.9, 55.7, 26.9. IR (니트, cm-1) 3064, 3002, 2962, 2939, 2836, 1698. MS (EI) m/z (상대 세기) 258 (80), 243 (100). C14H1502S에 대한 계산치 C: 69.74, H: 5.46; 결과치 C: 69.47, H: 5.39.
실시예 47
4-(3,5-디메틸페닐)설파닐페놀
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 4-메르캅토페놀 (126 mg, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 4-(3,5-디메틸페닐)설파닐페놀 (207 mg, 90% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 후처리 : 에틸 아세테이트 (약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 완료시켰다. 유기층을 희석된 HCl에 의해 pH 8로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R f = 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33 (dt, 2 H, J= 1.8 Hz, 8.4 Hz), 6.77-6.81 (m, 5 H), 4.83 (s, 1 H), 2.22 (s, 6 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 155.6, 138.8, 137.7, 135.4, 128.1, 126.4, 125.3, 116.6, 21.6. IR (니트, cm-1) 3371 (브로드), 3031, 2917, 2860. MS (EI) m/z (상대 세기) 230 (100), 215 (20). C14H140S에 대한 계산치 C: 73.01, H: 6.13; 결과치 C: 73.21, H: 6.11.
실시예 48
3-(4-3차-부틸페닐)설파닐페놀
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도페놀 (220 mg, 1.0 mmol), 4-3차-부틸티오페놀 (168 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 3-(4-3차-부틸페닐)설파닐페놀 (232 mg, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 후처리 : 에틸 아세테이트 (약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 반응 혼합물에 첨가한 후 반응을 완료시켰다. 유기층을 희석된 HCl에 의해 pH 8로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. R f = 0.2 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1) (주의: 출발 물질과 동일한 Rf 값임). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21-7.34 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.95 (t, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.84-6.88 (m, 1 H), 6.78-6.81 (m, 1 H), 6.64-6.71 (m, 2 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 156.0, 132.5, 131.2, 130.3, 130.1, 124.8, 122.1, 116.3, 115.2, 113.8, 35.0, 31.7. IR (니트, cm-1) 3375 (브로드), 2962, 2904, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 258 (100). HRMS (EI), C16H180S에 대한 계산치, 258.1073; 결과치 258.1068.
실시예 49
3-(4-메톡시페닐)설파닐벤조산
요오드화구리(I) (10 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (414 mg, 3.0 mmol) 및 3-요오도벤조산 (248 mg, 1.0 mmol)을 테플론 라이닝된 스크류캡형 시험관에 충전시켰다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다(3회 사이클). 2-프로판올 (1.0 mL, 탈기 및 사전 건조 없는 벤치 등급 용매), 에틸렌 글리콜 (111㎕, 2.0 mmol, 벤치 등급 용매) 및 4-메톡시티오페놀 (123 ㎕, 1.0 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 80℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 에틸 아세테이트 (약 5 mL), 물 (약 10 mL) 및 희석된 HCl을 첨가하여 pH 3-4가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL) 및 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 짧은 실리카 패드(0.5 cm 직경 x 1 cm 높이)를 통과시켰다. 용매를 제거하고, 황색 잔류물을 최소량의 CH2Cl2에 재용해시켰다. 헥산을 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 방치시켰다. 상기 표제 생성물 (221 mg, 85% 수율)로서 백색 결정을 수득하였다. R f = 0.2 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) (주의: 출발물질과 동일한 Rf 값임). 용융점; 121-123 ℃. 1H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 10.68 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.82 (dt, 1 H, J= 1.8 Hz, 6.6 Hz), 7.42 (dt, 2 H, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.28-7.31 (m, 2 H), 6.90 (dt, 2 H, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 3.83 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 172.0, 160.3, 140.3, 136.1, 132.8, 130.2, 129.2, 129.1, 127.4, 123.1, 55.7. IR (니트, cm-l) 2964 (브로드), 2943, 2902, 2875, 2856, 2840, 2813, 2360, 2342, 1688. MS (EI) m/z (상대 세기) 260 (100). C14H120 3S에 대한 계산치 C: 64.60, H: 4.65; 결과치 C: 64.52, H: 4.68.
실시예 50
메틸 3-(3-메톡시페닐)설파닐벤조에이트
요오드화구리(I) (10 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol) 및 메틸 3-요오도벤조에이트 (276 mg, 1.0 mmol)을 테플론 라이닝된 스크류캡형 시험관에 충전시켰다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다 (3회 사이클). 무수 DME (1.0 mL) 및 3-메톡시티오페놀 (124 ㎕, 1.0 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 80℃로 가열하고 22시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 에틸 아세테이트 (약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC 분석하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 = 20/1을 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체를 표제 화합물 (220 mg, 81% 수율)로서 수득하였다. Rf = 0.5 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 8.02-8.03 (m, 1 H), 7.89 (dt, 1 H, J= 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.34 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.21 (t, 1 H, J= 8.1 Hz), 6.86-6.92 (m, 2 H), 6.79 (ddd, 1 H, J = 0.6 Hz, 2.4 Hz, 8.1 Hz), 4.34 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H, J = 7.2Hz). 13C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 166.0, 160.2, 136.5, 136.3, 135.2, 132.0, 131.7, 130.3, 129.3, 128.4, 123.7, 116.6, 113.5, 61.5, 55.7, 14.7. IR (니트, cm-1) 3064, 2981, 2960, 2937, 2360, 2342, 1717. MS (EI) m/z (상대 세기) 288 (100), 243 (30). C16H1603S에 대한 계산치 C: 66.64, H: 5.59; 결과치 C: 66.87, H: 5.66.
실시예 51
3-(3-메톡시페닐)설파닐벤즈알데히드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도벤즈알데히드 (232 mg, 1.0 mmol), 3-메톡시티오페놀 (124 ㎕, 1.0 mrnol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3-(3-메톡시페닐)설파닐벤즈알데히드 (205 mg, 85% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 15/1). Rf= 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.91 (s, 1 H), 7.76-7.77 (m, 1 H), 7.71 (dt, 1 H, J= 1.2 Hz, 7.2 Hz), 7.45-7.53 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.91-6.98 (m, 2 H), 6.84 (ddd, 1 H, J= 1.2 Hz, 2.4 Hz, 8.1 Hz), 3.77 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3 , 75 MHz) δ 191.7, 160.3, 138.4, 137.3, 135.8, 135.0, 131.1, 130.5, 129.9, 127.9, 124.6, 117.6, 114.0, 55.7. IR (니트, cm-1) 3060, 3006, 2960, 2937, 2834, 2726, 1698. MS (EI) m/z (상대 세기) 244 (100), 227 (30), 211 (40). C14H1202S에 대한 분석 계산치 C: 68.83, H: 4.95; 결과치 C: 69.04, H: 4.94.
실시예 52
3-(4-메톡시페닐)설파닐벤질아민
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도벤질아민 (133 ㎕, 1.0 mmol), 4-메톡시티오페놀 (123 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 3-(4-메톡시페닐)설파닐벤질아민 (218 mg, 89% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (CH2Cl2 (NH3 로 포화됨)/MeOH = 30/1). R f = 0.4 (CH2Cl2 (NH3 로 포화됨)/MeOH = 30/1), (주의: 출발 물질과 동일한 Rf 값임). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40 (dt, 2 H, J= 1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (t, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.06-7.13 (m, 2 H), 7.01 (dt, 1 H, J =1.5 Hz, 7.5 Hz), 6.89 (dt, 2 H, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 1.40 (brs, 2 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.9, 144.3, 139.0, 135.6, 129.3, 126.9, 126.7, 124.8, 124.3, 115.2, 55.7, 46.6. IR (니트, cm-1) 3373 (브로드), 3072, 3060, 2939, 2836. MS (EI) m/z (상대 세기) 245 (100), 106 (60). HRMS (EI), C14H15NOS에 대한 계산치 245.0869; 결과치 245.0862.
실시예 53
2-(4-메톡시페닐) 설파닐벤질알코올
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 2-요오도벤질알코올 (234 mg, 1.0 mmol), 4-메톡시티오페놀 (123 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 2-(4-메톡시페닐)설파닐벤질알코올 (219 mg, 89% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1). R f = 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40 (dd, 1 H, J= 6.6 Hz, 1.5 Hz), 7.29 (dt, 2 H, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.13-7.21 (m, 2 H), 7.08 (dd, 1 H, J= 8.1 Hz, 2.1 Hz), 6.86 (dt, 2 H, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz), 4.78 (d, 2 H, J= 6.3 Hz), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (t, 1 H, J= 6.3 Hz). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.7, 140.0, 135.9, 134.3, 130.8, 128.6, 128.5, 127.1, 124.5, 115.3, 63.9, 55.7. IR (니트, cm-1) 3365 (브로드), 3015, 2962, 2904, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 246 (100), 138 (40), 108 (70). HRMS (EI), C14H1402S에 대한 계산치 246.0709; 결과치 246.0707.
실시예 54
2-(4-3차-부틸페닐)설파닐아닐린
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 2-요오도아닐린 (219 mg, 1.0 mmol), 4-3차-부틸티오페놀 (166 mg, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 2-(4-3차-부틸페닐)설파닐아닐린 (231 mg, 90% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). R f = 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42 (dd, 1 H, J= 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.17-7.24 (m, 4 H), 7.00 (dt, 2 H, J= 1.8 Hz, 8.4 Hz), 6.70-6.78 (m, 2 H), 4.28 (brs, 2 H), 1.26 (s, 9 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 148.8, 148.7, 137.5, 133.3, 131.1, 126.5, 126.3, 118.9, 115.5, 115.0, 34.8, 31.7. IR (니트, cm-1) 3471, 3375, 3072, 3062, 3020, 2962, 2902, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 257 (70), 242 (100). C16H19NS에 대한 분석 계산치 C: 74.66, H: 7.44; 결과치 C: 74.64, H: 7.30.
실시예 55
3,5-디메틸페닐 2-클로로페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 2-클로로티오페놀 (145 mg, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 3,5-디메틸페닐 2-클로로페닐 설파이드 (215 mg, 87% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). Rf= 0.5 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 4 H), 6.97 (s, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ139.5, 137.4, 132.7, 131.7, 131.5, 130.6, 129.8, 129.6, 127.3, 126.9, 21.6. IR (니트, cm-1), 3060, 3037, 2950, 2917, 2860. MS (EI) m/z (상대 세기) 250 (30), 248 (100).
실시예 56
메틸 2-(3,5-디메틸페닐) 설파닐벤조에이트
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 메틸 티오살리실레이트 (138 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 및 DME (1.0 mL)을 사용하여 메틸 2-(3,5-디메틸페닐)설파닐벤조에이트 (236 mg, 86% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). Rf= 0.5 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/4) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.95 (dd, 1 H, J= 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.25 (m, 1 H), 7.17 (s, 2 H), 7.08 (dt, 1 H, J= 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.03 (s, 1 H), 6.81 (dd, 1 H, J= 0.9 Hz, 8.1 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.32 (s, 6 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 144.0, 139.6, 133.4, 132.5, 131.2, 127.4, 126.5, 124.2, 117.1, 52.5, 21.6. IR (니트, cm-1) 2950, 2916, 1712, 1711. MS (EI) m/z (상대 세기) 272 (100), 197 (70). HRMS (EI), C16H1602S에 대한 계산치 272.0866; 결과치 272.0858.
실시예 57
3-(2-이소프로필페닐)설파닐아니솔
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도아니솔 (234 mg, 1.0 mmol), 2-이소프로필벤젠티올 (90% 순도, 168 ㎕, 1.0 mmol), Cul (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3-(2-이소프로필페닐)설파닐아니솔 (241 mg, 93% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1). Rf= 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1). 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 7.29-7.36 (m, 3 H), 7.09-7.17 (m, 2 H), 6.67-6.73 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.54 (헵트, 1 H, J= 6.9 Hz), 1.22 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 160.1, 150.9, 139.0, 134.5, 132.1, 129.9, 128.9, 126.8, 126.3, 121.4, 114.4, 111.9, 55.6, 31.1, 24.0. IR (니트, cm-1) 3060, 2962, 2867, 2834, 2362, 2343. MS (EI) m/z (상대 세기) 258 (100), 241 (30), 225 (30). HRMS (EI), C16H180S에 대한 계산치 258.1078; 결과치 258.1080.
실시예 58
2-톨릴 2-이소프로필페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 2-요오도톨루엔 (218 mg, 1.0 mmol), 2-이소프로필벤젠티올 (90% 순도, 168 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO 3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 2-톨릴 2-이소프로필페닐 설파이드 (213 mg, 88% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). Rf= 0.4 (헥산). 1H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.32 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.13 (dd, 1 H, J= 1.5 Hz, 7.2 Hz), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.01-7.08 (m, 2 H), 7.00 (dd, 1 H, J= 1.5 Hz, 7.2 Hz), 3.49 (헵트, 1 H, J= 6.6 Hz), 2.37 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 149.6, 138.6, 135.5, 133.1, 132.2, 131.1, 130.6, 127.9, 127.0, 126.8, 126.7, 126.1, 30.9, 23.9, 20.9. IR (니트, cm-1) 3060, 3012, 2962, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 242 (100), 225 (80). C16H18S에 대한 분석 계산치 C: 79.29, H: 7.49; 결과치 C: 79.33, H: 7.62.
실시예 59
4-(2-이소프로필페닐)설파닐아니솔
요오드화구리(I) (38 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol)을 테플론 라이닝된 스크류캡형 시험관에 충전시켰다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다 (3회 사이클). 3차-아밀 알코올 (2-메틸-2-부탄올) (1.0 mL, 탈기 및 사전 건조 없는 벤치 등급 용매), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol, 벤치 등급 용매), 2-이소프로필요오도벤젠 (246 mg, 1.0 mmol) 및 4-메톡시티오페놀 (147 ㎕, 1.2 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 에틸 아세테이트 (약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC 분석하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 = 40/1을 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물을 표제 화합물 (241 mg, 94% 수율)로서 수득하였다. Rf= 0.6 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1). 용융점; 63-65 ℃. 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.32 (dt, 2 H, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.19 (dt, 1 H, J= 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.03-7.06 (m, 2 H), 6.88 (dt, 1 H, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 3.82 (s, 3 H), 3.53 (헵트, 1 H, J= 6.9 Hz), 1.27 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.5, 147.8, 135.9, 134.5, 130.2, 126.9, 126.5, 125.7, 125.6, 115.2, 55.7, 30.7, 23.7. IR (니트, cm-1) 3071, 3068, 3011, 2952, 2857. MS (EI) m/z (상대 세기) 258 (100), 241 (20), 149 (30). C16H180S에 대한 분석 계산치 C: 74.38, H: 7.02; 결과치 C: 74.57, H: 7.04.
실시예 60
디(2-이소프로필페닐) 설파이드
요오드화구리(I) (38 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (276 mg, 2.0 mmol)을 테플론 라이닝된 스크류캡형 시험관에 충전시켰다. 시험관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다 (3회 사이클). 3차-아밀 알코올 (2-메틸-2-부탄올) (1.0 mL, 탈기 및 사전 건조 없는 벤치 등급 용매), 2-이소프로필요오도벤젠(246 mg, 1.0 mmol) 및 2-이소프로필벤젠티올 (90% 순도, 202 ㎕, 1.2 mmol)을 실온에서 주사기로 첨가하였다. 시험관을 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 에틸 아세테이트 (약 5 mL) 및 도데칸 (227 ㎕, GC 표준물질)을 첨가하였다. 분취액을 GC 분석하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 표제 화합물 (245 mg, 91% 수율)로서 수득하였다. R f = 0.5 (헥산). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.30 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.03-7.05 (m, 4 H), 3.50 (헵트, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.25 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 149.2, 134.2, 132.1, 127.6, 126.7, 125.9, 30.9, 23.8. IR (니트, cm-1) 3058, 2962, 2929, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 270 (100), 211 (90). HRMS (EI), C18H22S에 대한 계산치 270.1442; 결과치 270.1445.
실시예 61
3-(4-아세트아미드페닐)설파닐피리딘
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 3-요오도피리딘 (205 mg, 1.0 mmol), 4-아세트아미드티오페놀 (167 mg, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 3-(4-아세트아미드페닐)설파닐피리딘 (202 mg, 83% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (에틸 아세테이트). R f = 0.4 (에틸 아세테이트). 용융점; 138-140 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.42 (d, 1 H, J= 1.8 Hz), 8.38 (dd, 1 H, J= 0.9 Hz, 4.5 Hz), 8.29 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H, J= 8.7 Hz), 7.35 (d, 2 H, J= 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J= 3.0 Hz, 7.8 Hz), 2.17 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.0, 149.5, 147.1, 138.9, 136.8, 135.3, 134.0, 127.3, 124.2, 120.9, 24.9. IR (니트, cm-1) 3286, 3245, 3176, 3105, 2360, 2342, 1650. MS (EI) m/z (상대 세기) 244 (100), 202 (100). C13H12N2 OS에 대한 분석 계산치 C: 63.91, H: 4.95; 결과치 C: 63.80, H: 4.93.
실시예 62
5-(4-메톡시페닐)설파닐인돌
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도인돌 (243 mg, 1.0 mmol), 4-메톡시티오페놀 (123 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 5-(4-메톡시페닐)설파닐인돌 (228 mg, 90% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1). Rf= 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.14 (brs, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.12-7.28 (m, 4 H), 6.79 (dt, 2 H, J= 2.1 Hz, 9.0 Hz), 6.47-6.49 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 158.7, 135.2, 132.1, 128.9, 128.8, 126.5, 126.2, 125.2, 124.9, 114.8, 112.1, 102.9, 55.7. IR (니트, cm-1) 3417 (브로드), 2958, 2939, 2834. MS (EI) m/z (상대 세기) 255 (100), 223 (15). HRMS (EI), C15H13NOS에 대한 분석 계산치 255.0712; 결과치 255.0702. C15H13NOS에 대한 분석 계산치 C: 70.56, H: 5.13; 결과치 C: 70.37, H: 5.09.
실시예 63
시클로헥실 3,5-디메틸페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 시클로헥실메르캅탄 (122 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 시클로헥실 3,5-디메틸페닐 설파이드 (156 mg, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). Rf= 0.4 (헥산). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.99 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.02-3.10 (m, 1 H),2.28 (s, 6 H), 1.96-2.00 (m, 2 H), 1.74-1.77 (m, 2 H), 1.56-1.63 (m, 1 H), 1.21-1.42 (m, 4 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 138.4, 134.7, 129.7, 128.7, 46.8, 33.8, 26.5, 26.2, 21.6. IR (니트, cm-1) 3088, 3060, 3012, 2962, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 220 (40), 138 (100), 105 (30). C14H2OS에 대한 분석 계산치 C: 76.30, H: 9.15; 결과치 C: 76.30, H: 9.17.
실시예 64
n-부틸 3,5-디메틸페닐 설파이드
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 1-부탄티올 (107 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 n-부틸 3,5-디메틸페닐 설파이드 (184 mg, 95% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산). R f = 0.5 (헥산). 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 6.92 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 2.89 (t, 2 H, J= 7.2 Hz), 2.27 (s, 6 H), 1.41-1.65 (m, 4 H), 0.92 (t, 3H, J= 7.5 Hz). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 138.5, 136.7, 127.7, 126.6, 33.5, 31.6, 22.4, 21.7, 14.1. IR (니트, cm-1) 3083, 3050, 3011, 2965, 2867. MS (EI) m/z (상대 세기) 194 (70), 138 (100). C12H18S에 대한 계산 분석치 C: 74.16, H: 9.34; 결과치 C: 73.89, H: 9.32.
실시예 65
4-벤질설파닐아니솔
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 4-요오도아니솔 (234 mg, 1.0 mmol), 벤질메르캅탄 (117 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)을 사용하여 4-벤질설파닐아니솔 (206 mg, 90% 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1). 용융점; 48-50 ℃. R f = 0.3 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.14-7.24 (m, 7 H), 6.76 (dt, 2 H, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 3.97 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 159.3, 138.3, 134.3, 129.1, 128.5, 127.2, 126.2, 114.6, 55.6, 41.6. IR (니트, cm-l) 3043, 3012, 2982, 2861. MS (EI) m/z (상대 세기) 230 (30), 91 (100). C14H140S에 대한 분석 계산치 C: 73.01, H: 6.13; 결과치 C: 72.86, H: 5.93.
실시예 66
6-(3,5-디메틸페닐)메르캅토헥사놀
실시예 39에서의 일반적인 절차를 수행하였다. 5-요오도-m-크실렌 (144 ㎕, 1.0 mmol), 6-메르캅토헥사놀 (137 ㎕, 1.0 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (111 ㎕L, 2.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL) 을 사용하여 6-(3,5-디메틸페닐)메르캅토헥사놀 (212 mg, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 용매 (헥산/에틸 아세테이트 = 3/1). Rf= 0.4 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.92 (s, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 3.62 (q, 2 H, J=4.8 Hz), 2.90 (t, 2 H, J= 7.2 Hz), 2.27 (s, 6 H), 1.30-1.68 (m, 9 H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 138.6, 136.5, 127.8, 126.7, 63.2, 33.8, 33.0, 29.5, 28.9, 25.7, 21.7. IR (니트, cm-1) 3320 (브로드), 3060, 3022, 2972, 2847. MS (EI) m/z (상대 세기) 238 (40), 138 (100). C14H22OS에 대한 분석 계산치 C: 70.54, H: 9.30; 결과치 C: 70.29, H: 9.33.
실시예 67
아릴 브로마이드를 아릴 요오다이드로 구리 촉매성 전환을 위한 일반적인 고려사항
슐렌크관에서 수행된 반응에 대해 하기 절차를 사용하였다. 나사산(Kontes)이 있는 15mL 들이 슐렌크관을 밤새 120℃ 오븐에서 건조시킨 후, 10 x 3mm 테플론 코팅된 교반 막대 및 테플론 밸브를 장착하고, 배기시킨 후, 아르곤으로 재충전시켰다. 고체 시약을, 테플론 밸브 제거된 슐렌크 튜브에 직접 첨가하므로써 공기중에서 칭량하였다. 다시 슐렌크 관에 테플론 밸브를 장착하고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 양압의 아르곤 하에서, 테플론 밸브를 고무 격벽으로 대체하고, 액체 시약을 해밀톤 마이크로주사기(500㎕ 미만인 경우)또는 모두 폴리프로필렌/폴리에틸렌 1회용 주사기(500㎕ 초과인 경우)를 사용하여 슐렌크관에 첨가하였다. 고무 격벽을 양압의 아르곤 하에서 테플론 밸브로 대체하였다. 슐렌크관을 밀봉하고 소정 시간 동안 오일조에서 가열하면서 자기 교반기로 달성될 수 있는 최대 속도로 교반하였다(때때로, 교반 속도는 슐렌크관 벽에 과다한 고형물의 침착을 최소화하도록 서서히 감소시켜야만 한다). IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 2000 상에서 기록하였다. 원소 분석은 아틀랜틱 마이크로랩스, 인크(Atlantic Microlabs, Inc., Norcross, GA)사에 의해 수행되었다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 화학적 이동이 중수소화 용매 피크 또는 테트라메틸실란 내부 표준물질에 대해 기재되는 브루커(Bruker) 400 MHz 장치 상에서 기록하였다. 기체 크로마토그래피 분석은 FID 검출기 및 아질렌트(Agilent) 10m x 0.10gin 내경의 HP-1 모세관 칼럼을 구비한 아질렌트 6890 장치에서 수행하였다. 질량 스텍트럼(GC-MS)는 휴렛 팩커드 모델 GCD에서 기록하였다. 대부분의 경우, 아릴 요오다이드 생성물은 분리상 어려움으로 인해 미량(0.5 내지 1.0%)의 아릴 브로마이드 출발 물질을 함유하였다.
아릴 브로마이드를 아릴 요오다이드로 구리 촉매성 전환을 위한 일반적인 절차
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), 아릴 브로마이드 (실온에서 고체인 경우; 1.00 mmol), NaI (300 mg, 2.00 mmol)로 충전시키고, 단시간내 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 아릴 브로마이드 (실온에서 액체로 존재하는 경우; 1.00 mmol), 및 디옥산 (1.0 mL) 을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 22-24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 30% 암모니아(5mL)로 희석하고, 물(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4 또는 Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 68
할로겐 교환 반응을 위한 리간드 스크리닝 절차
9개의 슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), 리간드 (실온에서 고체인 경우; 0.10 mmol, 10 mol%), 요오드화나트륨 (300 mg, 2.00 mmol)으로 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 리간드(실온에서 액체인 경우, 0.10 mmol, 10 mol%), 5-브로모-m-크실렌 (136 ㎕, 1.00 mmol) 및 디옥산 (1.0 mL)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 110℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트(2ml), 물(2mL) 및 도데칸 (230 ㎕, 내부 GC 표준물질)을 각각의 반응 혼합물에 첨가하였다. 상청액의 50 ㎕ 샘플을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하고 GC 분석하였다. 결과가 하기에 기재되며, 2회 수행을 평균한 데이타로 나타낸 것이다.
할로겐 교환 반응을 위한 리간드 스크리닝
실시예 69
2-(3-요오도페닐)-5-(2-나프틸)-1,3,4-옥사디아졸
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), 2-(3-브로모페닐)-5-(2-나프틸)-1,3,4-옥사디아졸 (352 mg, 1.00 mmol), NaI (300 mg, 2.00 mmol)로 충전시키고, 단시간내 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%) 및 디옥산 (1.0 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 형성된 연녹회색 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 30% 암모니아 수용액(5mL)으로 희석시키고, 물(20mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3x15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 약 2 mL 부피로 농축시켰다. 생성물을 실온에서 결정화되도록 하였다. 15분 후에, 헥산(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 유지시키고, 끝으로 여과하여 382 mg (96% 수율)의 2-(3-요오도페닐)-5-(2-나프틸)-1,3,4-옥사디아졸을 백색의 미세한 침상물로 수득하였다. Mp: 156-158 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dt, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.03-7.93 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.1, 163.2, 140.6, 135.5, 134.8, 132.8, 130.7, 129.1, 128.9, 128.1, 128.0, 127.5, 127.2, 126.1, 125.8, 123.2, 120.8, 94.4. IR. (니트, cm-1): 1558, 1540, 753, 731. C18H11IN 20에 대한 분석 계산치: C, 54.29; H, 2.78. 결과치: C, 54.29; H, 2.74.
실시예 70
4-요오도-2-니트로톨루엔
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 4-브로모-2-니트로톨루엔 (216 mg, 1.00 mmol)을 4-요오도-2-니트로톨루엔으로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 담황색 미세 침상물(249 mg, 95% 수율)로서 수득하였다. Mp: 57-58 ℃ (문헌 59℃, 참조: Arotsky, J.; Darby, A. C.; Hamilton, J. B. A. J Clzenz. Soc., Perkin Trans. 2 1973, 595). 1H 스펙트럼은 상기 문헌에 보고된 것과 일치하였다. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 142.2, 134.7, 133.6, 90.2, 20.6.
실시예 71
3-요오도프로피오페논
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 3-브로모프로피오페논 (214 mg, 1.00 mmol)을 3-요오도프로피오페논으로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(256 mg, 98% 수율)로서 수득하였다. 1H 스펙트럼은 문헌(Fukuyama, et al. Fukuyama, N.; Nishino, H.; Kurosawa, K. Bull Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 4363)에 보고된 것과 일치하였다. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 199.3, 141.6, 138.6, 136.9, 130.2, 127.0, 94.4, 31.8, 8.0.
실시예 72
4-요오도페닐아세토니트릴
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 4-브로모페닐아세토니트릴 (197 mg, 1.00 mmol)을 4-요오도페닐아세토니트릴로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 5:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 갈색 고형물(236 mg, 97% 수율)로 수득하였다. Mp: 53-54 ℃ (문헌 56-57 ℃, 참조: Maggioni & C.S. p. A. Fr. Patent M1687, March 11, 1963; Chem. Abstr. 1963, 59, 8764b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.73-7.68 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 3.70 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.2, 129.7, 129.5, 117.2, 93.5, 23.2.
실시예 73
에틸 4-요오도페닐아세테이트
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (244 mg, 1.00 mmol)를 에틸 4-요오도페닐아세테이트로 전환시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 용리되는 실리카 겔 플러그(1 x 1 cm)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연갈색, 저융점 고형물 (283 mg, 98% 수율)로 수득하였다. Mp: 26-27 ℃ (문헌 28 ℃, 참조: Watkinson, J. G.; Watson, W.; Yates, B. L. J. Chem. Soc. 1963, 5437). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.60 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.0, 137.5, 133.7, 131.2, 92.5, 61.0, 40.8, 14.1.
실시예 74
동일계에서 생성된 트리메틸실릴 에스테르로부터 3-요오도신남산의 제조
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), 3-브로모신남산 (228 mg, 1.00 mmol), NaI (300 mg, 2.00 mmol)으로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (211 ㎕, 1.00 mmol), 및 디옥산 (1.0 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 22시간 동안 110℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 에테르(20ml)에 붓고, 10% HCl (3x20 mL) 수용액 중의 Na2S2O5 (100 mg) 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 고온의 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 고온수(5 mL)를 이 용액에 첨가하였다. 생성물을 15시간 동안 0℃에서 결정화되도록 하여, 256 mg (93% 수율)의 3-요오도신남산을 담황색 침상물로서 수득하였다. Mp: 186-188 ℃ (문헌 180-182 ℃, 참조: Yuzikhin, O. S.; Vasil'ev, A. V.; Rudenko, A. P. Russ. J. Org. Chem. 2000, 36, 1743). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.5 δ (d, J = 16.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.3, 142.3, 138.6, 136.6, 136.5, 130.9, 127.4, 120.6, 95.4.
실시예 75
N-알릴-4-브로모벤젠설폰아미드
디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-브로모벤젠설폰아미드 (6.80 g 26.6 mmol) 용액에 0℃에서 알릴아민 (5.0 mL, 66.5 mmol)을 첨가하였다. 투명한, 무색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르(100 mL)에 붓고 10% HCl (50 ML) 수용액, 물 (2x50 mL), 및 포화된 NaHC03 (50 mL) 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 결정화된 잔류물을 헥산으로 처리하여 7.03 g (96% 수율)의 목적하는 생성물을 미세한 백색 결정으로서 수득하였다. Mp: 63-65 ℃ (문헌 64-65 ℃, 참조: Keasling, H. H.; Schumann, E. L.; Veldkamp, W. J. Med. Chem. 1965, 8, 548). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 5.71 (ddt, J= 17.1, 10.2, 6.0 Hz, 1H), 5.18 (dq, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (dq, J= 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.61 (tt, J= 6.0, 1.5 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 139.0, 132.6, 132.4, 128.6, 127.6, 118.0, 45.7.
실시예 76
N-알릴-4-요오도벤젠설폰아미드
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, N-알릴-4-브로모-벤젠설폰아미드 (277 mg, 1.00 mmol)을 N-알릴-4-요오도벤젠설폰아미드로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 4:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정 (309 mg, 96% 수율)으로서 수득하였다. Mp: 76-77 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H), 5.71 (ddt, J= 17.1, 10.2, 6.0 Hz, 1H), 5.18 (dq, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (dq, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 6.0 Hz, HD, 3.61 (tt, J= 6.0, 1.5 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 139.6, 138.3, 132.6, 128.5, 118.0, 100.1, 45.7. IR (니트, cm-1): 3264, 1571, 1329, 1162, 738. C9H10IN0 2S에 대한 분석 계산치: C, 33.45; H, 3.12. 결과치: C, 33.70; H, 3.08.
실시예 77
2-플루오로-4-요오도아세트아닐리드
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 2-플루오로-4-브로모아세트아닐리드 (233 mg, 1.00 mmol)을 2-플루오로-4-요오도아세트아닐리드로 전환시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 에틸 아세테이트 (50ml)로 용리되는 실리카 겔 플러그 (l x 0.5 cm)를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 3:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물 (265 mg, 95% 수율)로서 수득하였다. Mp: 153-154 ℃ (문헌 152-154 ℃, 참조: Krueger, G.; Keck, J.; Noll, K.; Pieper, H. Arzneim.-Forsch. 1984, 34, 1612). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.81 (s, 1H), 7.74 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.8 (s), 153.0 (d, J= 250 Hz), 133.2 (d, J = 3.5 Hz), 126.4 (d, J = 11 Hz), 125.4 (s), 124.1 (d, J= 22 Hz), 87.0 (d, J=7.1 Hz), 23.6 (s).
실시예 78
5-요오도인돌
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 5-브로모인돌 (197 mg, 1.00 mmol) 을 5-요오도인돌로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 10:1 이후에 헥산-에틸 아세테이트 3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제항 목적하는 생성물을 백색 고형물 (238 mg, 98% 수율)로서 수득하였다. Mp: 99-100 ℃ (문헌 99-102 ℃). 1H 스펙트럼은 문헌(Somei, et al. Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3146)에서 보고된 바에 일치하였다. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 134.7, 130.4, 130.2, 129.5, 124.9, 112.9, 101.9, 83.2.
실시예 79
2-아미노-5-요오도피리딘
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모피리딘 (173 mg, 1.00 mmol)을 2-아미노-5-요오도피리딘로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 2:3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고형물 (209 mg, 95% 수율)로서 수득하였다. Mp: 128-129 ℃ (문헌 126-128 ℃, 참조: Bochis, R. J.; Dybas, R. A.; Eskola, P.; Kulsa, P.; Linn, B. O.; Lusi, A.; Meitzner, E. P.; Milkowski, J.; Mrozik, H.; Olen, L. E.; Peterson, L. H.; Tolman, R. L.; Wagner, A. F.; Waksmunski, F. S.; Egerton, J. R.; Ostlind, D. A. J. Med. Chen. 1978, 21, 235). 1H 스펙트럼 문헌(Trapani, et al. Trapani, G.; Franco, M.; Ricciardi, L.; Latrofa, A.; Genchi, G.; Sanna, E.; Tuveri, F.; Cagetti, E.; Biggio, G.; Liso, G. J. Med. Chem. 1997, 40, 3109)에 보고된 바에 일치하였다. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.2, 153.8, 145.3, 110.8, 77.9.
실시예 80
3-요오도퀴놀린
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, 3-브로모퀴놀린 (136μL, 1.00 mmol)을 3-요오도퀴놀린으로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (헥산-에틸 아세테이트 8:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 담황색 고형물 (248 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. Mp: 58-59 ℃ (문헌 61-62 ℃, 참조: Leonard, N. J.; Foster, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3671). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.03(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.5, 146.2, 143.6, 130.0, 129.8, 129.4, 127.3, 126.7, 89.8.
실시예 81
(±)-l-(4-요오도페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판
실시예 67에서의 일반적인 절차에 따라, (±)-1-(4-브로모페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판 (256 ㎕, 1.00 mmol)을 (±)-1-(4-요오도페닐)-1-(2-피리딜)-3-디메틸아미노프로판으로 전환시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 - 디클로로메탄 (30% 암모니아 수용액으로 포화됨) - 메탄올 30:20:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연갈색 오일 (365 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.55 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 4H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.9, 149.4, 143.4, 137.4, 136.4, 130.1, 122.7, 121.4, 91.8, 57.6, 50.7, 45.5, 32.8. IR (니트, cm-1): 1590, 1569, 1482, 1471, 1432, 1006, 749. C16H 20IN2 (M+H+)에 대한 HRMS-EI 계산치, 367.0665; 결과치, 367.0679.
실시예 82
m-크실렌-디글라임 용매 혼합물을 사용한 3-요오도벤조[b]티오펜의 제조
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), NaI (300 mg, 2.00 mmol)으로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 3-브로모벤조[b]-티오펜 (131 ㎕, 1.00 mmol), m-크실렌 (0.8 mL) 및 디글라임(0.20mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 22시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 헥산(10mL)으로 희석시키고, 헥산(50mL)으로 용리되는 실리카 겔(2x2cm)을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-요오도벤조[b]티오펜 (243 mg, 93% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.2, 138.3, 129.1, 125.22, 125.16, 122.4, 78.2.IR (니트, cm-1): 1416, 1305, 1251, 749, 723. C8H5IS에 대한 분석 계산치: C, 36.94; H, 1.94. 결과치: C, 37.14; H, 1.98.
실시예 83
용매로서 n-펜타놀을 사용한 1-요오도-2-시클로헥실벤젠의 제조
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), NaI (300 mg, 2.00 mmol)으로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 1-브로모-2-시클로헥실벤젠 (97% 순도; Lancaster; 186 ㎕, 1.00 mmol), n-펜타놀 (1 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 40시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 헥산(10mL)으로 희석시키고, 헥산(50mL)으로 용리되는 실리카 겔(1x0.5cm)을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 공지된 1-요오도-2-시클로헥실벤젠 (283 mg, 99% 수율; 약 97% 순도)을 무색 액체로서 수득하였다[참조: McGuine, T. H.; Dull, M. F. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1469]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (td, J= 7.5, 1.7 Hz, 1H), 2.81 (tt, J= 11.7, 3.0 Hz, 1H), 1.97-1.74 (m, 5H), 1.55-1.23 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149.3, 139.5, 128.4, 127.6, 126.6, 101.5, 48.5, 33.4, 26.8, 26.1.
실시예 84
리간드로서 1,3-프로판디아민을 사용한 4-요오도비페닐의 제조
슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.050 mmol, 5.0 mol%), 4-브로모비페닐 (234 mg, 1.00 mmol), NaI (300 mg, 2.00 mmol),으로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 1,3-프로판디아민 (8.4 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%) 및 n-펜타놀 (1.0 mL)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 22시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 30% 암모니아 수용액(2mL)으로 희석시키고, 물(20mL)에 붓고, 디클로로메탄(3x15mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, (MgSO4), 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 269 mg (96% 수율)의 4-요오도비페닐을 백색 고형물로서 수득하였다. Mp: 113-114 ℃ (문헌 112.5-113.5 ℃, 참조: lbuki, E.; Ozasa, S.; Murai, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, 48, 1868). 1H 및 13C 스펙트럼은 문헌(Dektar, J. L.; Hacker, N. P. J. Org. Chem. 1990, 55, 639)에 보고된 것에 일치하였다.
실시예 85
2-요오도-3-메틸-2-부텐
50 mL들이 슐렌크관을 CuI (382 mg, 2.01 mmol, 5.0 mol%), NaI (9.00 g, 60.0 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (426 ㎕, 4.00 mmol, 10 mol%), 2-브로모-3-메틸-2-부텐 (4.65 mL, 40.1 mmol), 및 n-부탄올 (20 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하고, 펜탄(200mL)에 붓고, 수(200ml) 중의 30% 암모니아 수용액(10mL)의 용액으로 세척하고, 물(3x20mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, (MgSO4), 약 10mL 부피로 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 120 내지 140℃에서 비등하는 분획을 수거하여 6.08 g (77% 수율)의 2-요오도-3-메틸-2-부텐을 무색 액체 (>95% 순도)로서 수득하였다. 1H 스펙트럼은 문헌 (Sherrod, et al. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 135.9,93.2,31.4,30.3,18.9. Sherrod, S. A.; Bergman, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1925)에 보고된 것에 일치하였다.
실시예 86
4-클로로톨루엔의 4-요오도톨루엔로의 부분 전환
슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 5.0 mol%), NaI (450 mg, 3.00 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (31.5 ㎕, 0.200 mmol, 10 mol%), 4-클로로톨루엔 (237 ㎕, 2.00 mmol), 및 n-펜타놀 (0.50 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 진녹회색 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트(3mL) 및 도데칸 (내부 GC 표준물질, 460 ㎕) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상청액 용액의 50 ㎕ 샘플을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하고 GC로 분석하여 4-클로로톨루엔의 35% 전환율 및 33% 수율의 4-요오도톨루엔을 얻었다.
실시예 87
n-BuOH 또는 DMF 중의 NaI 또는 KI를 사용한 5-브로모-m-크실렌의 5-요오도-m-크실렌으로의 전환 (도 11)
4개의 슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 5.0 mol%) 및 요오드화나트륨 (600 mg, 4.00 mmol) 또는 요오드화칼륨(665 mg, 4.01 mmol)으로 충전시켰다. 슐렌크관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (31.5 ㎕, 0.200 mmol, 10 mol%), 5-브로모-m-크실렌 (272 ㎕, 2.00 mmol), 2차-부틸벤젠 (62 ㎕, 내부 GC 표준물질), 및 n-부탄올 (2.0 mL) 또는 DMF (2.0 mL)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내에서 110℃에서 교반하였다. 소정 시간 경과 이후, 슐렌크관을 단시간내(약 1-2분) 오일조로부터 제거하고, 테플론 밸브를 양압의 아르곤 하에서 제거하고, 샘플(약 10-50 ㎕)을 양압의 아르곤 하에서 파스퇴르 피펫으로 취하였다(이 샘플은 모세관힘에 의해 피펫으로 유도되었다). 이후, 테플론 밸브를 신속히 대체하고, 반응 혼합물을 계속 가열하였다. 파스퇴르 피펫으로 취한 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석시키고, GC로 분석하였다. 이 결과가 도 11에 기재되어 있으며, 2회 수행을 평균한 데이타를 나타낸다.
실시예 88
상이한 할라이드 공급원을 사용한 5-브로모-m-크실렌 또는 5-요오도-m-크실렌 중에서의 할로겐 교환 (도 12)
5-브로모-m-크실렌의 5-요오도-m-크실렌으로의 전환
두개의 슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 5.0 mol%) 및 요오드화나트륨 (300 mg, 2.00 mmol) 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드 (740 mg, 2.00 mmol)로 충전시켰다. 슐렌크관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (31.5 ㎕, 0.200 mmol, 10 mol%), 5-브로모-m-크실렌 (272 ㎕, 2.00 mmol), 2차-부틸벤젠 (62 ㎕, 내부 GC 표준물질), 및 DMF (2.0 mL)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내에서 110℃에서 교반하였다. 소정 시간 경과 이후, 슐렌크관을 단시간내(약 1-2분) 오일조로부터 제거하고, 테플론 밸브를 양압의 아르곤 하에서 제거하고, 샘플(약 10-50 ㎕)을 양압의 아르곤 하에서 파스퇴르 피펫으로 취하였다(이 샘플은 모세관힘에 의해 피펫으로 유도되었다). 이후, 테플론 밸브를 신속히 대체하고, 반응 혼합물을 계속 가열하였다. 파스퇴르 피펫으로 취한 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석시키고, GC로 분석하였다. 이 결과가 도 12에 기재되어 있으며, 2회 수행을 평균한 데이타를 나타낸다.
실시예 89
5-요오도-m-크실렌의 5-브로모-m-크실렌으로의 전환
두개의 슐렌크관을 CuI (19.5 mg, 0.102 mmol, 5.0 mol%) 및 브롬화나트륨 (206 mg, 2.00 mmol) 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드 (645 mg, 2.00 mmol)로 충전시켰다. 슐렌크관을 배기시시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (31.5 ㎕, 0.200 mmol, 10 mol%), 5-요오도-m-크실렌 (290 ㎕, 2.01 mmol), 2차-부틸벤젠 (62 ㎕, 내부 표준물질), 및 DMF (2.0 mL)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 내에서 110℃에서 교반하였다. 소정 시간 경과 이후, 슐렌크관을 단시간내(약 1-2분) 오일조로부터 제거하고, 테플론 밸브를 양압의 아르곤 하에서 제거하고, 샘플(약 10-50 ㎕)을 양압의 아르곤 하에서 파스퇴르 피펫으로 취하였다(이 샘플은 모세관힘에 의해 피펫으로 유도되었다). 이후, 테플론 밸브를 신속히 대체하고, 반응 혼합물을 계속 가열하였다. 파스퇴르 피펫으로 취한 샘플을 에틸 아세테이트(1mL)로 희석시키고, GC로 분석하였다. 이 결과가 도 12에 기재되어 있으며, 2회 수행을 평균한 데이타를 나타낸다.
실시예 90
다양한 조성의 m-크실렌/디글라임 용매 혼합물 중에서 수행된 할로겐 교환 반응 (도 13)
9개의 슐렌크관을 CuI (9.6 mg, 0.50 mmol, 5.0 mol%), 요오드화나트륨 (300 mg, 2.00 mmol)로 충전시키고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 라세미 트랜스-N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (16 ㎕, 0.10 mmol, 10 mol%), 2-브로모톨루엔 (121 ㎕, 1.01 mmol), m-크실렌(0-1.0 mL), 및 디글라임(0-1.0mL)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 130℃에서 교반하였다. 형성된 현탁액을 실온에 도달되게 하였다. 에틸 아세테이트(2mL) 및 도데칸 (230 ㎕ 내부 GC 표준물질)을 각각의 반응 혼합물에 첨가하였다. 상청액 용액의 50 ㎕ 샘플을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하고 GC로 분석하였다. 이 결과가 도 13에 기재되어 있으며, 2회 수행을 평균한 데이타를 나타낸다.
실시예 91
아릴 브로마이드의 상응하는 시아나이드로의 구리 촉매성 전환을 위한 일반적인 고려 사항
시안화나트륨(주의: 매우 독성임)를 알드리치(97% 순도)사로부터 구입하였다. 요오드화구리(I)(미세 분말)을 스트렘(Strem)(98% 순도)사로부터 구입하였다. 다른 공급원으로부터 입수할 수 있는 과립화된 CuI가 대신 사용되는, 분쇄할 필요가 있을 수 있다. CuI는 공기에 안정하며, 호박색 바이알 중에서 저장되는 것 이외에는 특별한 조치를 필요로 하지 않는다. N,N'-디메틸에틸렌디아민을 알드리치사로부터 구입하였다. 이것은, 밝은 갈색으로 변색되어 약간의 침전물을 함유한 오래된 디아민 샘플을 사용하는 경우에서도 어떠한 재현성 문제에 직면하지는 않았지만, 공기에 노출되는 경우에는 탄소염을 형성한다. 요오드화칼륨(99.9% 순도, 분말)을 알파 아에사르(Alfa Aesar)사로부터 구입하고, 데시케이터(dessicator)내에 저장하였다. KI 및 NaCN이 공기 중에서 칭량되지만, 특히 년중 매우 습한 기간 동안에는 염의 흡습성으로 인해 공기로의 노출을 최소화하도록 주의를 기울여야 한다. 톨루엔은, 2시간 동안 아르곤으로 퍼어징되고, 아르곤 가압 하에 천연 알루미나 및 산화구리(II)로 된 두개의 팩킹된 칼럼을 통해 톨루엔을 통과시키므로써 정제되는 CYCLE-TAINER 용매 운반통으로 제이. 티. 베이커(J. T. Baker)로부터 구입하였다[참조: Pangborn, A. B.; Giardello, M. A.; Grubbs, R. H.; Rosen, R. K.; Timmers, F. J. Organometallics 1996, 15, 1518-1520 및 Alaimo, P. J.; Peters, D. W.; Arnold, J.; Bergman, R. G. J. Chenz. Ed. 2001, 78, 64]. 모든 다른 시약은 시판되며, 추가의 정제없이 사용되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 제이. 티. 베이커 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)로 수행하였다.
구리 촉매성 시안화 반응은 산소 및 수분에 민감하다. 그럼에도 불구하고, 글로브 박스 기술도 시판 시약의 정제도 요구되지 않는다. 슐렌크관에서 수행된 반응에 대해 하기 절차를 사용하였다. 나사산이 있는 15mL 들이 슐렌크관을 밤새 120℃ 오븐에서 건조시킨 후, 10 x 3mm 테플론 코팅된 교반 막대 및 테플론 밸브를 장착하고, 배기시킨 후, 아르곤으로 재충전시켰다. 고체 시약을, 테플론 밸브 제거된 슐렌크 튜브에 직접 첨가하므로써 공기중에서 칭량하였다. 다시 슐렌크 관에 테플론 밸브를 장착하고, 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 양압의 아르곤 하에서, 테플론 밸브를 고무 격벽으로 대체하고, 액체 시약을 해밀톤 마이크로주사기(500㎕ 미만인 경우)또는 모두 폴리프로필렌/폴리에틸렌 1회용 주사기(500㎕ 초과인 경우)를 사용하여 슐렌크관에 첨가하였다. 고무 격벽을 양압의 아르곤 하에서 테플론 밸브로 대체하였다. 슐렌크관을 밀봉하고 소정 시간 동안 오일조에서 가열하면서 적합한 교반 속도로 교반하였다. 교반 속도는 슐렌크관 벽에 고형물이 침착되지 않고, 동시에 효과적으로 혼합되도록 신중하게 설정되어야 한다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 2000 상에서 기록하였다. 원소 부석은 아틀랜틱 마이크로랩스, 인크(Atlantic Microlabs, Inc., Norcross, GA)사에 의해 수행되었다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 화학적 이동이 중수소화 용매 피크 또는 테트라메틸실란 내부 표준물질에 대해 기재되는 브루커(Bruker) 400 MHz 장치 상에서 기록하였다. 기체 크로마토그래피 분석은 FID 검출기 및 아질렌트(Agilent) 10m x 0.10㎛ 내경의 HP-1 모세관 칼럼을 구비한 아질렌트 6890 장치에서 수행하였다. 질량 스텍트럼(GC-MS)는 휴렛 팩커드 모델 GCD에서 기록하였다.
아릴 브로마이드의 상응하는 시아나이드로의 구리 촉매성 전환을 위한 일반적인 절차
슐렌크관을 NaCN (102 mg, 2.08 mmol), CuI (33 mg, 0.17 mmol, 10 mol%), 아릴 브로마이드 (실온에서 고체인 경우; 1.74 mmol), 및 KI (57 mg, 0.34 mmol, 20 mol%)으로 충전시켰다. 이후, 슐렌크관을 단시간내 탈기시키고, 다시 아르곤으로 3회 충전시켰다. 무수 톨루엔 (1.2 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (185 ㎕, 1.74 mmol), 및 아릴 브로마이드(실온에서 액체인 경우; 1.74 mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 22 내지 24시간 동안 교반하였다. 생성 현탁액을 실온이 되게 하고, 30% 암모니아 수용액 (3mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4x2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4 또는 Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 92
3,5-디메틸벤조니트릴
아르곤 양압하에서 오븐 건조된 100mL의 삼구 둥근바닥 플라스크를 NaCN (2.04 g, 41.6 mmol), CuI (660 mg, 3.47mmol, 10 몰%), KI (1.14 g, 6.87 mmol, 20 몰%), 및 무수 톨루엔 (25 mL)으로 채웠다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (3.7 mL, 35 mmol) 및 5-브로모-m-크실렌 (4.7 mL, 35 mmol)을 기계적 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24 h 동안 교반하였다. 생성 현탁액이 실온이 되게 한 후, 30% 암모니아 수용액 (20 mL)로 희석하고, 톨루엔 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압하에 증류시켜 (10 Torr에서 bp 100℃) 목적하는 생성물을 백색의 결정질 고형물 (4.08 g, 90% 수율)로서 수득하였다. Mp 42-43 ℃ (문헌 42.9℃, 참조 [Birch, S. F.; Dean, R. A.; Fidler, F. A.; Lowry, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1362]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3; 문헌 참조 [Nomura, Y.; Takeuchi, Y. Tetrahedron 1969, 25, 3825]): δ 7.27 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 2.36 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): 139.4, 135.0, 130.1, 119.7, 112.4, 21.5; IR (니트, cm-1): 2230, 1605, 1378, 907, 854, 682. C 9 H9N에 대한 분석 계산치: C, 82.41; H, 6.92;N, 10.68. 결과치: C, 82.11; H, 6.88, N, 10.52
실시예 93
3,4-디메톡시-벤조니트릴
슐렌크관에 NaCN (20 mg, 4.16 mmol), CuI (66 mg, 0.35 mmol, 10 몰%) 및 KI (114 mg, 0.687 mmol, 20 몰%)로 채우고, 단시간내 탈기시키고 아르곤으로 재충전시키는 것을 3회 반복하였다. 무수 톨루엔 (2.4 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (370 μL, 3.48mmol) 및 4-브로모베라트롤 (500μL, 3.46 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 24h 동안 교반시켰다. 반응 현탁액이 실온이 되게한 후, 30% 암모니아 수용액 (2 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 감압하에 증류에 의해 정제하여 (1 Torr에서 bp 160℃) 목적하는 생성물을 연황색 고형물 (500mg, 91% 수율)로서 수득하였다. Mp 60-62 ℃ (문헌 63.0-63.5 ℃, 참조 [Murahashi, S.-I.; Naota, T.; Nakajima, N. J Org. Chem. 1986, 51, 898]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Murahashi, S.-I.; Naota, T.; Nakajima, N. J. Org. Chem. 1986, 51, 898]): δ 7.29 (dd, J= 8.3, J= 2.0, 1H), 7.08 (d, J= 2.0, 1H), 6.91 (d, J= 8.3, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.2, 149.6, 126.9, 119.7; 114.3, 111.6, 104.3, 56.54, 56.51; IR. (니트, cm-1): 2225, 1598, 1583, 1519, 1245, 1158, 1139, 1018, 876, 811, 617. C9H9NO2 에 대한 분석 계산치 : C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. 결과치: C, 66.02; H, 5.72; N, 8.69.
실시예 94
나프탈렌-1-카르보니트릴
슐렌크관에 NaCN (95 mg, 1.94 mmol), CuI (31 mg, 0.16 mmol, 10 몰%) 및 KI (54 mg, 0.33 mmol, 20 몰%)로 채우고, 단시간내 탈기시키고 아르곤으로 재충전시키는 것을 3회 반복하였다. 무수 톨루엔 (1.2 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (175 μL, 1.64mmol) 및 1-브로모나프탈렌 (225μL, 1.62 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 130℃에서 24h 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액이 실온이 되게한 후, 30% 암모니아 수용액 (2 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고형물 (234mg, 94% 수율)로서 수득하였다. Mp 35-36 ℃ (문헌 37 ℃, 참조 [Blum, J.; Oppenheimer, E.; Bergmann, E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2338]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌 참조 [Abraham, R. J.; Reid, M. Magn. Reson. Chem. 38, 570]): δ 8.27 (d, J= 8.4, 1H), 8.11 (d, J= 8.3, 1H), 7.96 (d, J=8.1, 1H), 7.94 (dd, J= 7.2, J= 1.1, 1H), 7.73 (ddd, J= 8.3, J= 6.9, J=1.34, 1H), 7.65 (ddd, J= 8.3, J= 7.1, J = 1.2, 1H), 7.55 (dd, J= 8.3, J= 7.1, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 133.7, 133.2, 133.1, 132.8, 129.1, 129.0, 128.0, 125.6, 125.4, 118.3, 110.6; IR (니트, cm-1): 2222, 1604, 1513, 1376, 855, 802, 772, 684, 451. Cl1H7N에 대한 분석 계산치: C, 86.25; H, 4.61; N, 9.14. 결과치: C, 86.04; H 4.61; N 9.05.
실시예 95
비페닐-2-카르보니트릴
슐렌크관을 NaCN (98 mg, 2.0 mmol), CuI (31 mg, 0.16 mmol, 10 몰%) 및 KI (55 mg, 0.33 mmol, 20 몰%)로 채우고, 단시간내 탈기시키고 아르곤으로 재충전시키는 것을 3회 반복하였다. 무수 톨루엔 (1.2 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (175 μL, 1.64mmol) 및 2-브로모비페닐 (285μL, 1.65 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 130℃에서 24h 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액이 실온이 되게한 후, 30% 암모니아 수용액 (2 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 밝은 황색 오일 (289mg, 98% 수율)로서 수득하였으며, 이는 냉장고 저장시 결정화된다. Mp 34-37 ℃ (문헌 35-37 ℃ 참조 [Sain, B.; Sandhu, J. S. J. Org. Chem. 1990, 55, 2545]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌 참조 [Hassan, J.; Hathroubi, C.; Gozzi, C.; Lemaire, M. Tetrahedron 2001, 57, 7845]): δ 7.80 (ddd, J= 7.8, J= 1.5, J= 0.5, 1H), 7.68 (td, J=7.8, J=1.3, 1H), 7.61-7.44 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 145.9, 138.6, 138.5, 134.2, 133.3, 130.5, 129.2, 129.1, 128.0, 119.2, 111.7; IR (니트, cm-l): 2224, 1597, 1500, 1477, 1451, 1433, 759, 735, 700. Cl3H9N에 대한 분석 계산치: C, 87.12; H, 5.06; N, 7.82. 결과치: C 86.84; H 5.22; N 7.94.
실시예 96
4-히드록시메틸벤조니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 4-브로모페닐메탄올 (325 mg, 1.74 mmol)을 110 ℃에서 20 h 동안 4-히드록시메틸벤조니트릴으로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 고형물 (190 mg, 83% 수율)로서 수득하였다. Mp 39-40 ℃ (문헌 39-41 ℃, 참조 [Yoon, N. M.; Pak, C. S.; Brown, H. C.; Krishnamurthy, S.; Stocky, T. P. J. Org. Chem. 1973, 38, 2786]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Yoon, N. M.; Pak, C. S.; Brown, H. C.; Krishnamurthy, S.; Stocky, T. P. J. Org. Chem. 1973, 38, 2786]): δ 7.66 (dt, J= 8.1, J= 1.8, 2H), 7.49 (d, J= 8.1, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.15 (bs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 146.6, 132.7, 127.4, 119.3, 111.5, 64.6; IR (니트, cm-1): 3484, 2233, 1609, 1428, 1208, 1030, 847, 820, 566. C8H7 NO에 대한 분석 계산치: C, 72.16; H, 5.30; N, 10.52. 결과치: C 72.15; H 5.33; N 10.44.
실시예 97
에틸 4-시아노페닐아세테이트
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 에틸 4-브로모페닐아세테이트 (417 mg, 1.72 mmol)을 130 ℃에서 24 h 동안 에틸 4-시아노페닐아세테이트로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 미세한 백색 분말 (230 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. Mp 86-87 ℃ (문헌 87-88 ℃, 참조 [Norman, R. O. C.; Ralph, P. D. J. Chem. Soc. 1963, 5431]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Beugelmans, R.; Bois-Choussy, M.; Boudet, B. Tetrahedron, 1982, 38, 3479]): δ 7.63 (dt, J= 8.2, J= 1.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.2, 2H), 4.18 (q, J= 7.0, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.27 (t, J= 7.0, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.8, 139.9, 132.7, 130.6, 119.2, 111.5, 61.7, 41.7, 14.6; IR (니트, cm-1): 2231, 1734, 1421, 1222, 1176, 1028. Cl1H11N02에 대한 분석 계산치: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. 결과치: C 69.69; H 5.93; N 7.24.
실시예 98
2-디메틸아미노벤조니트릴
실시예 91의 의 일반적인 절차에 따라, N,N-디메틸-2-브로모아닐린 (250 μL, 1.75 mmol)을 130 ℃에서 24 h 동안 2-디메틸아미노벤조니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 오일 (225 mg, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Gupton, J. T.; Idoux, J. P.; Baker, G.; Colon, C.; Crews, A.D.; Jurss, C.D.; Rampi, R. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 2933]): δ 7.54 (ddd, J= 7.7, J=1.7, J= 1.0, 1H), 7.44 (ddd, J= 9.00, J= 7.3, J= 1.7, 1H), 6.93 (bd, J= 8.5, 1H), 6.87 (td, J= 7.3, J= 1.0, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.7, 135.4, 133.9, 120.1, 119.6, 117.2, 101.7, 43.5; IR (니트, cm-1): 2215, 1599, 1499, 1433, 948, 756.
실시예 99
N-(4-시아노-2-플루오로페닐)아세트아미드
슐렌크관에 NaCN (137 mg, 2.80 mmol), CuI (44 mg, 0.23 mmol, 10 몰%), KI (77 mg, 0.46 mmol, 20 몰%) 및 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 (540mg, 2.33mmol)로 채우고, 단시간내 탈기시키고 아르곤으로 재충전시키는 것을 3회 반복하였다. 무수 톨루엔 (1.2 mL) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (250 μL, 2.35mmol)을 아르곤하에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 24h 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액이 실온이 되게한 후, 30% 암모니아 수용액 (2 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 미세한 백색 분말 (337mg, 87% 수율)로서 수득하였다. Mp 169.5-171.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함): δ 8.59 (t, J= 8.4, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.48 (d, J= 8.4, 1H), 7.41 (dd, J= 10.6, J= 1.8, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 169.0, 151.3 (d, J= 244 Hz), 131.6 (d, J= 9.6 Hz), 129.9 (d, J= 3.5 Hz), 121.9, 118.7 (d, J= 22.8 Hz), 118.1 (d, J = 2.9 Hz), 107.1 (d, J = 9.3 Hz), 25.3; IR (니트, cm-l): 3317, 2235, 1699, 1593, 1515, 834, 707. C9H7FN2O에 대한 분석 계산치: C, 60.67; H, 3.96; N, 15.72. 결과치: C 60.42; H 3.94; N 15.63.
실시예 100
N-(2-시아노-4-메틸페닐)아세트아미드
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 2-브로모-4-메틸아세트아닐리드 (395 mg, 1.74 mmol)를 130 ℃에서 24 h 동안 N-(2-시아노-4-메틸페닐)아세트아미드로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 결정질 분말 (200 mg, 70% 수율)로서 수득하였다. Mp 133-135 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함): δ 8.24 (d, J=8.3, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.40 (d, J= 8.3, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 169.0, 138.5, 135.4, 134.7, 132.6, 122.0, 117.0, 102.4, 25.1, 20.9; IR (니트, cm-1): 3253, 2225, 1665, 1589, 1535, 1304, 1275, 1157, 828, 678, 497. Cl0H10N20에 대한 분석 계산치: C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08. 결과치: C, 69.10; H, 5.90; N, 15.97.
실시예 101
1H-인돌-5-카르보니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 5-브로모인돌 (340 mg, 1.74 mmol)을 110 ℃에서 24 h 동안 1H-인돌-5-카르보니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 6:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 연갈색 고형물 (190 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. Mp 104-105 ℃ (문헌 104-106 ℃, 참조 [Lindwall, H. G.; Mantell, G. J. J. Org. Chem. 1953, 18, 345]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Morales-Rios, M. S.; del Rio, R. E.; Joseph-Nathan, P. Magn. Reson. Chem. 1989, 27, 1039]): δ 8.72 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4, 1H), 7.45 (dd, J= 8.4, J= 1.5, 1H), 7.38 (t, J= 2.8, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 137.9, 128.1, 126.9, 126.8, 125.3, 121.3, 112.4, 103.9, 103.2; IR (니트, cm-1): 3399, 2226, 1612, 1470, 1418, 1347, 1089, 894. C9 H6N2에 대한 분석 계산치: C, 76.04; H, 4.25; N, 19.71. 결과치: C, 76.21; H, 4.28; N, 19.52.
실시예 102
벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 3-브로모티아나프텐 (225 μL, 1.72 mmol)을 110 ℃에서 24 h 동안 벤조[b]티오펜-3-카르보니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 8:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 연황색 고형물 (200 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. Mp 67-69 ℃ (문헌 70-71 ℃, 참조 [Yoshida, K.; Miyoshi, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 333]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Yoshida, K.; Miyoshi, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 333]): δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.8, 1H), 7.94 (d, J= 7.8, 1H), 7.58 (td, J= 8.1, J=1.0, 1H), 7.52 (dt, J= 7.1, J= 1.0, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 138.9, 138.0, 137.7, 126.6, 126.4, 123.3, 122.9, 114.8, 107.5; IR (니트, cm-1): 3108, 2224, 1462, 1426, 1256, 857, 814, 755, 729, 445. C9H5NS에 대한 분석 계산치: C, 67.90; H, 3.17; N, 8.80. 결과치: C, 67.69; H, 3.11; N, 8.62.
실시예 103
퀴놀린-3-카르보니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 3-브로모퀴놀린 (235 μL, 1.73 mmol)을 110 ℃에서 24 h 동안 퀴놀린-3-카르보니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 6:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 분말 (205 mg, 75% 수율)로서 수득하였다. Mp 105-107 ℃ (문헌 105-107 ℃, 문헌참조 [Sakamoto, T.; Ohsawa, K. J. Chen. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2323]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Sakamoto, T.; Ohsawa, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2323]): δ 9.07 (d, J= 2.0, 1H), 8.57 (dd, J=2.0, J=0.5, 1H), 8.20 (d, J= 9.1, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.73 (t, J= 7.6, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 150.1, 149.2, 141.9, 133.2, 130.3, 128.9, 128.7, 126.6, 117.5, 107.0; IR (니트, cm-1): 2229, 1619, 1597, 1489, 1370, 1130, 982, 961, 923, 739, 747, 638, 474. Cl0H6N2에 대한 분석 계산치: C, 77.91; H, 3.92; N, 18.17. 결과치: C, 77.96; H, 3.97; N, 18.32.
실시예 104
6-아미노니코티노니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 2-아미노-5-브로모피리딘 (294 mg, 1.70 mmol)을 110 ℃에서 20 h 동안 6-아미노니코티노니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:5)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 분말 (180 mg, 90% 수율)로서 수득하였다. Mp 160-162 ℃ (문헌 161-162 ℃, 문헌참조 [Caldwell, W. T.; Tyson, F., T.; Lauer, L. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1479]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Sundberg, R. J.; Biswas, S.; Murthi, K. K.; Rowe, D. J. Med. Chem. 1998, 41, 4317]): δ 8.41-8.36 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 8.6, J= 2.2, 1H), 6.53 (dd, J= 8.6, J= 0.9, 1H), 5.08 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 160.5, 153.6, 140.7, 118.6, 108.4, 98.8; IR (니트, cm-1): 3414, 3136, 2211, 1654, 1601, 1509, 1410, 832, 546. C6H5N3에 대한 분석 계산치: C, 60.50; H, 4.23; N, 35.27. 결과치: C 60.37; H 4.28; N 35.31.
실시예 105
5-브로모-1-(p-톨루엔설포닐)-1H-인돌
100 mL의 둥근바닥 플라스크를 연속적으로 5-브로모인돌 (1.96 g, 10 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.30 g, 12 mmol), 황산수소 테트라부틸암모늄 (240 mg, 0.70 mmol) 및 톨루엔 (40 mL)으로 채웠다. 수산화칼륨 수용액 (13 mL, 50%)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시점에서, 유기층을 분리하고, 에틸 에테르 (40 mL)로 희석하고, 묽은 수산화칼륨 용액으로 2회 세척하고 (2x20 mL, 2M), MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 밝은 황색 고형물 (3.50 g, 99% 수율)로서 수득하였다. Mp 135 ℃ (문헌 139-140 ℃, 참조 [Fresneda, M. P.; Molina, P.; Bleda, A. J. Tetrahedron 2001, 57, 2355). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함, 문헌참조 [Fresneda, M. P.; Molina, P.; Bleda, A. J. Tetrahedron 2001, 57, 2355]): δ 7.88 (d, J= 8.8, 1H), 7.76 (d, J= 8.6, 2H), 7.68 (d, J= 1.8, 1H), 7.59 (d, J= 3.5, 1H), 7.42 (dd, J= 8.8, J= 2.0, 1H), 7.25 (d, J= 8.6, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.7, 135.3, 133.9, 132.9, 130.4, 128.0, 127.9, 127.2, 124.5, 117.2, 115.4, 108.7, 22.0.
실시예 106
1-(p-톨루엔설포닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 5-브로모-l-(p-톨루엔설포닐)-1H-인돌 (607 mg, 1.73 mmol)을 110 ℃에서 20 h 동안 1-(p-톨루엔설포닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 6:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 분말 (475 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. Mp 130-131 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, J 값을 Hz로 기록함): δ 8.09 (dt, J= 8.7, J= 0.8, 1H), 7.90 (d, J= 1.6, 1H), 7.80 (dt, J= 8.3, J= 1.8, 2H), 7.72 (d, J= 3.7, 1H), 7.58 (dd, J= 8.7, J= 1.7, 1H), 7.29 (d, J= 8.3, 2H), 6.73 (dd, J= 3.7, J= 0.8, 1H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 146.2, 136.8, 135.1, 131.1, 130.6, 128.8, 128.0, 127.3, 126.8, 119.8, 114.7, 108.9, 107.3, 22.1; IR (니트, cm-1): 2226, 1597, 1456, 1373, 1269, 1174, 1138, 672, 593, 540. Cl6H12N202S에 대한 분석 계산치: C, 64.85;11, 4.08;N, 9.45. 결과치: C, 65.04;11, 4.11; N, 9.47.
실시예 107
1-벤질-4-브로모-lH-피라졸
100 mL의 둥근바닥 플라스크를 4-브로모피라졸 (4.41 g, 30 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (484 mg, 1.5 mmol), 및 수산화칼륨 펠렛 (3.37 g, 60 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 15분 동안 초음파 처리한 후, 벤질 클로라이드 (5.2mL, 45mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반시켰다. 에틸 에테르 (20 mL), 물 (20 mL), 및 묽은 염산 (1 mL, 10%)을 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고형물 (6.74 g, 95% 수율)로서 수득하였다. Mp 51-52 ℃ (문헌 44-45 ℃, 참조 [Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3994]). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 5.29 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 140.4, 136.2, 129.8, 129.4, 128.8, 128.3, 93.9, 57.1.
실시예 108
1-벤질-lH-피라졸-4-카르보니트릴
실시예 91의 일반적인 절차에 따라, 1-벤질-4-브로모-lH-피라졸 (308 mg, 1.74 mmol)을 110 ℃에서 24 h 동안 1-벤질-lH-피라졸-4-카르보니트릴로 전환시켰다. 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 목적하는 생성물을 백색 결정질 분말 (252 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. Mp 61-63 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 143.1, 134.8, 134.6, 129.6, 129.3, 128.5, 113.8, 93.1, 51.2; JR (니트, cm-1): 3109, 2231, 1543, 1455, 1440, 1383, 1354, 1152, 1004, 991, 718, 693. Cl1H9N3에 대한 분석 계산치: C, 72.11; H, 4.95;N, 22.94. 결과치: C 72.00; H 4.92, N 23.01.
실시예 109
상이한 구리 전촉매를 사용한 5-요오도-m-크실렌의 3,5-디메틸벤조니트릴로의 전환
세개의 슐렌크관을 나트륨 시아니드(102 mg, 2.08 mmol) 또는 CuI (33 mg, 0.17 mmol, 10 mol%), CuBr (25 mg, 0.17 mmol, 10 mol%), 또는 CuCN (15.5 mg, 0.173 mmol, 10 mol%)으로 채웠다. 슐렌크관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 톨루엔 (1.2 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (185 μL, 1.74 mmol), 및 5-요오도-m-크실렌 (250 μL, 1.73 mmol)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 오일조에서 90 ℃하에 24 h 동안 교반시켰다. 생성 현탁액이 실온이 되게 하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 도데칸 (내부 GC 기준, 200 μL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상청액중 50μL 샘플을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석시키고, GC에 의해 분석하여 하기 결과를 획득하였다: CuI, 99.9%의 5-요오도-m-크실렌 전환율 및 96%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율; CuBr, 99.7%의 5-요오도-m-크실렌의 전환율 및 97%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율; CuCN, >99.9%의 5-요오도-m-크실렌 전환율 및 98%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율.
실시예 110
상이한 구리 전촉매를 사용한 5-브로모-m-크실렌의 3,5-디메틸벤조니트릴로의 전환
세개의 슐렌크관을 나트륨 시아니드(102 mg, 2.08 mmol) 또는 CuI (33 mg, 0.17 mmol, 10 mol%), CuBr (25 mg, 0.17 mmol, 10 mol%), 또는 CuCN (15.5 mg, 0.173 mmol, 10 mol%)으로 채웠다. 슐렌크관을 탈기시키고, 아르곤으로 재충전시켰다. 톨루엔 (1.2 mL), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (185 μL, 1.74 mmol), 및 5-브로모-m-크실렌 (235 μL, 1.73 mmol)을 각각의 슐렌크관에 첨가하였다. 슐렌크관을 테플론 밸브로 밀봉시키고, 반응 혼합물을 오일조에서 110 ℃하에 24 h 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 실온이 되게 하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 도데칸 (내부 GC 기준, 200 μL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상청액중 50μL 샘플을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석시키고, GC에 의해 분석하여 하기 결과를 획득하였다: CuI, 91%의 5-브로모-m-크실렌 전환율, 및 82%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율과 3%의 5-요오도-m-크실렌 수율; CuBr, 10%의 5-브로모-m-크실렌 전환율 및 2%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율; CuCN, 5%의 5-브로모-m-크실렌 전환율 및 1%의 3,5-디메틸벤조니트릴 수율.
참고 문헌
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
등가물
당업자는 본원에 기술된 특정 구체예에 상응하는 많은 등가물을 인지하거나, 단지 일정한 실험을 이용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것이다.

Claims (87)

  1. 하기 반응식 1에 의해 표현되는 방법:
    촉매; 염기; 극성 용매
    Z-X + HS-R --------------------------------> Z-S-R
    [반응식 1]
    상기 식에서,
    X는 I, Br, Cl, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트를 나타내고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
    촉매는 구리 원자 또는 철을 함유하고;
    염기는 브론스테드 염기를 나타내며;
    R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알케닐알킬 또는 알키닐알킬을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 3차-부톡사이드 또는 탄산나트륨인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내고, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내고, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 3차-부톡사이드 또는 탄산나트륨인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, X가 I를 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 3차-부톡사이드 또는 탄산나트륨인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내고, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 방법.
  17. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 염기가 카보네이트, 포스페이트, 옥사이드, 히드록사이드, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 아민, 금속 아미드, 플루오라이드 또는 구아니딘인 방법.
  18. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타내고, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 3차-부톡사이드 또는 탄산나트륨인 방법.
  19. 제 1항에 있어서, X가 Br을 나타내고, Z가 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 염기가 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨 3차-부톡사이드 또는 탄산나트륨인 방법.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 10몰% 이하로 존재하는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 5몰% 이하로 존재하는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 100℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 90℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  25. 제 1항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 85℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  26. 하기 반응식 2에 의해 표현되는 방법:
    촉매: MY
    Z-X ---------------------> Z-Y
    [반응식 2]
    상기 식에서,
    M은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
    X는 I, Br 또는 Cl을 나타내며;
    Y는 I, Br 또는 Cl을 나타내고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
    촉매는 구리 원자 또는 이온 및 리간드를 포함한다.
  27. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 방법.
  28. 제 26항에 있어서, X가 Br을 나타내는 방법.
  29. 제 26항에 있어서, Y가 I를 나타내는 방법.
  30. 제 26항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  31. 제 26항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  32. 제 26항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  33. 제 26항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  34. 제 26항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  35. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내는 방법.
  36. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내는 방법.
  37. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  38. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  39. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  40. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  41. 제 26항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, Y가 I를 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  42. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 10몰% 이하로 존재하는 방법.
  43. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 5몰% 이하로 존재하는 방법.
  44. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  45. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  46. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  47. 제 26항 내지 제 41항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  48. 하기 반응식 3에 의해 표현되는 방법:
    촉매: MCN
    Z-I -------------------------> Z-CN
    [반응식 3]
    상기 식에서,
    M은 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
    촉매는 구리 원자 또는 이온과 리간드를 포함한다.
  49. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 방법.
  50. 제 48항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  51. 제 48항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  52. 제 48항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  53. 제 48항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  54. 제 48항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  55. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  56. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  57. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  58. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  59. 제 48항에 있어서, M이 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  60. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-I에 대해 약 15몰% 이하로 존재하는 방법.
  61. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-I에 대해 약 10몰% 이하로 존재하는 방법.
  62. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-I에 대해 약 5몰% 이하로 존재하는 방법.
  63. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  64. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  65. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  66. 제 48항 내지 제 59항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  67. 하기 반응식 4에 의해 표현되는 방법:
    촉매: MCN; MI
    Z-X ---------------------------> Z-CN
    [반응식 4]
    상기 식에서,
    M은 각각 독립적으로 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온, 전이 금속 양이온, 란탄계열 양이온, 악티니드계열 양이온, 암모늄 이온 또는 포스포늄 이온을 나타내고;
    X는 Br 또는 Cl을 나타내고;
    Z는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 알케닐을 나타내며;
    촉매는 구리 원자 또는 이온과 리간드를 포함한다.
  68. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온인 방법.
  69. 제 67항에 있어서, X가 Br을 나타내는 방법.
  70. 제 67항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  71. 제 67항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  72. 제 67항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  73. 제 67항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  74. 제 67항에 있어서, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  75. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내는 방법.
  76. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 디아민인 방법.
  77. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  78. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 임의로 치환되거나 치환되지 않은 1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 또는 1,10-페난트롤린인 방법.
  79. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N,N'-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물, 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산, 또는 시스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산과 트랜스-N-톨릴-1,2-디아미노시클로헥산의 혼합물인 방법.
  80. 제 67항에 있어서, M이 각각 독립적으로 나트륨 양이온, 칼륨 양이온 또는 구리 양이온을 나타내고, X가 Br을 나타내고, 촉매에 의해 포함되는 리간드가 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클헥산 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민인 방법.
  81. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 15몰% 이하로 존재하는 방법.
  82. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 10몰% 이하로 존재하는 방법.
  83. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 Z-X에 대해 약 5몰% 이하로 존재하는 방법.
  84. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 150℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  85. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 140℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  86. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 125℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
  87. 제 67항 내지 제 80항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 115℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
KR1020057001925A 2002-08-02 2003-07-31 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법 KR20050032107A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40090202P 2002-08-02 2002-08-02
US60/400,902 2002-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050032107A true KR20050032107A (ko) 2005-04-06

Family

ID=31495898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001925A KR20050032107A (ko) 2002-08-02 2003-07-31 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6888032B2 (ko)
EP (1) EP1534671A4 (ko)
JP (1) JP2005534700A (ko)
KR (1) KR20050032107A (ko)
CN (1) CN1684944A (ko)
AU (1) AU2003257062A1 (ko)
CA (1) CA2494404A1 (ko)
WO (1) WO2004013094A2 (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790977B2 (en) * 2002-07-30 2004-09-14 Sinon Corporation Process for preparing 3,4-dihydroxy-benzonitrile
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
US7138555B2 (en) * 2004-04-20 2006-11-21 Xerox Corporation Process for preparing iodoaromatic compounds and using the same
US9162953B2 (en) 2006-07-05 2015-10-20 Centre Nationale De Recherche Scientifique Iron-copper co-catalyzed process for carbon-carbon or carbon-heteroatom bonding
ES2302452B1 (es) * 2006-11-24 2009-06-12 Universidad Del Pais Vasco Euskal Herriko Unibertsitatea Procedimiento para la sintesis de derivados aril tioeteres.
TWI415827B (zh) * 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
CN103626766B (zh) 2007-03-12 2017-06-09 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ‑咔啉的合成
DE102007039155A1 (de) 2007-08-16 2009-02-19 Leibnitz-Institut für Katalyse e.V. an der Universität Rostock Verfahren zur katalytischen Herstellung von N-monoalkylierten Aryl- und Heteroarylaminen
EP2065356A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-03 Saltigo GmbH Improved process for the catalytic synthesis of diaryl ethers
WO2009071997A2 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Iron and copper catalytic systems for cross-coupling reactions
TWI432421B (zh) 2007-12-19 2014-04-01 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI431000B (zh) 2008-03-05 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
WO2010051372A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of chymase modulators
JP5598533B2 (ja) * 2010-03-08 2014-10-01 コニカミノルタ株式会社 ヨウ素化芳香族化合物の製造方法
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP2593226B1 (en) 2010-07-16 2018-11-14 AbbVie Ireland Unlimited Company Phosphine ligands for catalytic reactions
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
CA2805748A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Shashank Shekhar Process for preparing n-(6-(3-tert-butyl-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide
TWI580677B (zh) 2011-09-29 2017-05-01 三井化學Ａｇｒｏ股份有限公司 3,4-二氫異喹啉衍生物之製造方法及此等衍生物之製造中間體
US8981049B2 (en) * 2011-11-18 2015-03-17 Washington State University Aziridine mediated native chemical ligation
ES2727815T3 (es) 2012-04-14 2019-10-18 Intra Cellular Therapies Inc Tratamiento del TEPT y de trastornos del control de impulsos
CA3205777A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia
CN103864663A (zh) * 2014-03-01 2014-06-18 张家港威胜生物医药有限公司 一种重要医药化工中间体5-氰基吲哚的简单合成方法
BR112016023162B1 (pt) 2014-04-04 2022-11-29 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central
CA2944755A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN104829491B (zh) * 2015-04-20 2017-04-19 华南理工大学 一种合成芳香腈的方法
ES2918016T3 (es) 2015-07-24 2022-07-13 Basf Se Compuestos de piridina útiles para combatir hongos fitopatógenos
WO2017037210A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 BASF Agro B.V. Microparticle compositions comprising saflufenacil
EP3359530A1 (en) 2015-10-05 2018-08-15 Basf Se Pyridine derivatives for combating phytopathogenic fungi
WO2017132408A1 (en) 2016-01-26 2017-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR102483124B1 (ko) 2016-03-25 2022-12-29 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US10654854B2 (en) 2016-03-28 2020-05-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salts and crystals of ITI-007
EP3436016B1 (en) 2016-03-28 2022-04-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel co-crystals
WO2018054711A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Basf Se Pyridine compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2018054721A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Basf Se Pyridine compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2018054723A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Basf Se Pyridine compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2018065182A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Basf Se Reduced quinoline compounds as antifuni agents
US11331316B2 (en) 2016-10-12 2022-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
WO2018073110A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Basf Se Quinoline compounds as fungicides
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2018134127A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Basf Se Fungicidal pyridine compounds
MX2019011329A (es) 2017-03-24 2019-12-02 Intra Celular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
BR112019020879A2 (pt) 2017-04-06 2020-04-28 Basf Se compostos, composição, uso de um composto de formula i, método para combater fungos fitopatogênicos, semente e intermediários
MX2020000968A (es) 2017-07-26 2020-09-28 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
KR102667268B1 (ko) 2017-07-26 2024-05-17 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
EP3723485A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Basf Se Fungicidal mixture comprising substituted pyridines
CN110831941A (zh) 2018-06-11 2020-02-21 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物合成
CN108863936A (zh) * 2018-06-28 2018-11-23 长沙麓兴生物科技有限公司 一种吡唑n-烷基化方法
WO2020047407A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
JP7457000B2 (ja) 2018-08-31 2024-03-27 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
CN110396059A (zh) * 2019-08-01 2019-11-01 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种5-氰基吲哚的合成方法
CN110483290B (zh) * 2019-08-09 2022-05-31 上海应用技术大学 一种铜催化合成β-酮酸酯的方法
CN113773247A (zh) * 2021-07-23 2021-12-10 无锡海伦生物科技有限公司 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US2472471A (en) * 1945-08-04 1949-06-07 Standard Oil Dev Co Process for the preparation of thioethers
US3206467A (en) * 1962-06-27 1965-09-14 Dow Chemical Co Method of preparing thioethers
US4259519A (en) 1975-06-27 1981-03-31 Polymer Sciences Corporation Process for the carbonylation of diolefins
US4764625A (en) 1980-12-12 1988-08-16 Xerox Corporation Process for preparing arylamines
IT1136581B (it) * 1981-04-17 1986-09-03 Jacopo Degani Processo per la preparazione di solfuri organici
US4423234A (en) 1982-05-17 1983-12-27 Fmc Corporation Copper-catalyzed biaromatic coupling process
DE3332377A1 (de) 1983-09-08 1985-03-28 Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl Verfahren zur reinigung von polyphenylenoxiden, die nach abstoppung der kupferaminkatalysierten polykondensation von diorthosubstituierten phenolen erhalten werden
GB8412197D0 (en) 1984-05-12 1984-06-20 British Petroleum Co Plc Chemical processes
US4734521A (en) 1985-11-15 1988-03-29 The Dow Chemical Company Process for making beta, gamma-unsaturated ester, carbamates and sulfonamides
US4983774A (en) 1988-12-16 1991-01-08 Societe Nationale Elf Aquitaine Preparation of ketones by the acylation of organo-manganous compounds
US5159115A (en) 1989-08-18 1992-10-27 Amoco Corporation Catalyzed gas-phase mono N-alkylation of aromatic primary amines
JP3224412B2 (ja) 1992-03-30 2001-10-29 サントリー株式会社 ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法
US5304683A (en) * 1992-07-02 1994-04-19 Phillips Petroleum Company Conversion of alkyl mercaptan to dialkyl sulfide and catalyst therefor
US5266727A (en) * 1992-07-10 1993-11-30 Chevron Research And Technology Company Purification of alkyl sulfides
US5405981A (en) 1993-03-26 1995-04-11 The Regents Of The University Of California Copper catalyzed coupling reactions
US5300675A (en) 1993-06-29 1994-04-05 Hoechst Celanese Corp. Process for synthesizing substituted cinnamic acid derivatives
DE4333058A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Trifluorethylschwefelverbindungen aus Thiolaten und 1-Chlor-2,2,2-trifluorethan
US5908939A (en) 1996-11-11 1999-06-01 Roche Vitamins Inc. Method of making D,L-A-tocopherol
US5824827A (en) * 1996-11-22 1998-10-20 Albemarle Corporation Halogen exchange reactions
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
ITTO980249A1 (it) 1998-03-23 1999-09-23 Finchimica Srl Procedimento per la preparazione di sali di acidi carbossilici
GB9818701D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Zeneca Ltd Stereospecific synthesis and catalysts therefor
EP1127036B1 (fr) 1998-11-04 2006-01-11 Rhodia Chimie Procede et reactif de sulfonylation utiles pour la synthese de sulfanilide perhalogene
CA2288851A1 (en) 1998-11-11 2000-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for manufacturing d,i-alpha-tocopherol
RU2148613C1 (ru) 1999-07-20 2000-05-10 Кардаш Александр Филиппович Способ получения высокооктановых бензинов
US6180836B1 (en) 1999-08-17 2001-01-30 National Science Council Of Republic Of China Preparation of phenol via one-step hydroxylation of benzene catalyzed by copper-containing molecular sieve
US20010047013A1 (en) 2000-03-10 2001-11-29 Fengrui Lang Process for the preparation of arylamines
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
WO2002085838A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
US6753440B2 (en) 2001-05-11 2004-06-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Copper-catalyzed vapor phase hydrocyanation of diolefinic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003257062A1 (en) 2004-02-23
US6888032B2 (en) 2005-05-03
CN1684944A (zh) 2005-10-19
EP1534671A4 (en) 2007-10-24
US20040138468A1 (en) 2004-07-15
JP2005534700A (ja) 2005-11-17
WO2004013094A3 (en) 2004-08-26
AU2003257062A8 (en) 2004-02-23
WO2004013094A2 (en) 2004-02-12
US7323608B2 (en) 2008-01-29
CA2494404A1 (en) 2004-02-12
US20050250959A1 (en) 2005-11-10
EP1534671A2 (en) 2005-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050032107A (ko) 구리를 촉매로 한 탄소-헤테로원자 결합 및 탄소-탄소결합 형성방법
Aziz et al. Sulfinate derivatives: dual and versatile partners in organic synthesis
Olofsson Arylation with diaryliodonium salts
CA2445159C (en) Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
Daugulis Palladium and Copper Catalysis in Regioselective, Intermolecular Coupling of C–H and C–Hal Bonds
Guilarte et al. Approaches to the synthesis of 2, 3-dihaloanilines. Useful precursors of 4-functionalized-1 H-indoles
Wu et al. Atom-economical thiocyanation-amination of alkynes with N-thiocyanato-dibenzenesulfonimide
Kowalczyk et al. Organocatalytic asymmetric addition of aliphatic thiols to nitro olefins and nitrodienes
Yuan et al. Palladium-Catalyzed Cascade sp2 C–H Bond Functionalizations Allowing One-Pot Access to 4-Aryl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines from N-Allyl-N-arylsulfonamides
Singsardar et al. (Diacetoxy) iodobenzene-Mediated Regioselective Imidation of Imidazoheterocycles with N-Fluorobenzenesulfonimide
Sirvent et al. Palladium-catalyzed direct α-arylation of p-methoxybenzyl-protected S, S-dimethylsulfoximine
Wang et al. Asymmetric Organocatalytic Conjugate Addition of Thiocarboxylic Acids to In Situ‐Generated ortho‐Quinomethanes in Oil‐Water Phases
Sinai et al. Hexafluorosilicic acid as a novel reagent for the desilylation of silylacetylenes: Application in sequential Sonogashira coupling and Click reaction
WO2016039691A1 (en) Catalysts for making chiral heterocyclic sulfoxides
WO2007064869A2 (en) Catalysts for aryl sulfide synthesis and method of producing aryl sulfides
Youn et al. Bi (OTf) 3-mediated intramolecular hydroamination of 2-aminostilbenes for the synthesis of 2-arylindolines
CN108440373B (zh) 一种铁催化的氰烷基吲哚啉及其制备方法
Li et al. Rh (III)-catalyzed C–H diamidation and diamidation/intramolecular cyclization of N-iminopyridinium ylides with dioxazolones
JP2022505577A (ja) ニトロ化
CN113214224B (zh) 多取代3-亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法
Yuen Transition metal-catalyzed oxidative CH bond functionalization reactions
Ao et al. Copper-Catalyzed Asymmetric Kinugasa/Michael Addition Cascade Reactions for the Synthesis of Chiral Spiro β-Lactams
Ou Development of sustainable methods for the synthesis of vinyl arenes and introduction of SCF2-FG functional groups
Glogowski et al. Diastereoselective Copper-Mediated Conjugate Addition of Functionalized Magnesiates for the Preparation of Bisaryl Nrf2 Activators
Penn Controlled α-Halogenation of Alkyl Sulfonamides and Development of Highly Active Bifunctional (Benz) Imidazolyl-Palladium Catalysts for Application in Sustainable Cross-Coupling Reactions

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid