TWI431000B - 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法 - Google Patents

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Description

製備2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物之方法
本發明係關於一種製備經3取代之2-胺基-5-氰基苯甲酸及衍生物之方法。
已揭示某些2-胺基-5-氰基苯甲酸之製備及其用作用於製備相應殺蟲劑氰基鄰胺基苯甲二醯胺之中間體的用途(參見，例如PCT專利公開案WO 2004/067528中之流程9；PCT專利公開案WO 2006/068669中之流程9及實例2步驟A；以及PCT專利公開案WO 2006/062978中之流程15及實例6步驟B)。
然而，仍然需要適用於快速且經濟地提供2-胺基-5-氰基苯甲酸及衍生物的新穎或改良之方法。
本發明係針對一種製備式1 化合物之方法：
其中：R1 為NHR3 或OR4 ；R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；且R4 為H或C1 -C4 烷基；該方法包含使(1)式2 化合物：
(其中X為Br或Cl)
與(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化鹽試劑及(5)至少一種式3 化合物接觸：
其中：R5 為H、苯基或苄基；或視情況經NR9 R10 取代之C1 -C12 烷基；各R6 、R7 及R8 獨立地為H、C1 -C12 烷基、苯基或苄基；或R6 及R7 一起為-CH=CH-CH=CH-；且R9 及R10 一起為視情況經至多3個獨立地選自C1 -C12 烷基之取代基取代之-CH=N-CH=CH-；其限制條件為當X為Cl時，則R2 為甲基。
本發明亦提供一種使用式1 化合物來製備式4 化合物之方法：
其中：R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；Z為CR14 或N；R11 為Cl、Br、CF3 、OCF2 H或OCH2 CF3 ；R12 為F、Cl或Br；R13 為H、F或Cl；且R14 為H、F、Cl或Br；該方法之特徵在於(a)藉由以上所揭示之方法自式2 化合物製備該式1 化合物或(b)使用藉由以上所揭示之方法製備之式1 化合物作為該式1 化合物。
如本文所用之術語「包含」、「包括」、「具有」或其任何其他變化形式意欲涵蓋非排他性包括。舉例而言，包含一列要素之某種組合物、過程、方法、物品或裝置不必僅限於彼等要素，而可包括未明確列出或該組合物、過程、方法、物品或裝置所固有之其他要素。此外，除非有明確相反的規定，否則「或」係指包括性「或」而非指排他性「或」。舉例而言，在以下情形中之任一情形下，滿足條件A或B：A為真(或存在)且B為假(或不存在)；A為假(或不存在)且B為真(或存在)；以及A與B均為真(或存在)。
此外，在本發明之某一要素或組分之前的不定冠詞「一」係意欲關於該要素或組分之實例數目(亦即出現數目)為非限制性的。因此，「一」應理解為包括一個(種)或至少一個(種)，且除非數目明顯意謂為單數，否則要素或組分之單數形式亦包括複數。
除非另外說明，否則如本文所用之以下定義應適用。術語「視情況經取代」可與短語「經取代或未經取代」或與術語「(未)經取代」互換使用。除非另外指出，否則當一個以上取代基存在於某一基團上時，各取代與其他者無關。此外，除非指出較高限制，否則據述視情況經某一取代基取代之基團係經該取代基之零個或一個實例取代。
本文中有時候以單一數字說明比率，其係相對於數字1而言，例如比率4意謂4:1。
當提及包含一或多個氰根基團之化合物時，如本文所用之術語「氰根當量」及相關術語(諸如「氰根當量比」)係指每莫耳含氰根化合物中之氰根離子(CN- )之數目。詳言之，「氰根當量」表示針對根據本發明之方法使式2 化合物轉化成式1 化合物時，1莫耳含氰根化合物(亦即氰根源)能夠提供的氰根離子之莫耳數。舉例而言，六氰亞鐵(II)酸鹽試劑中每莫耳六氰亞鐵(II)酸鹽具有6莫耳氰根離子；因此，若六氰亞鐵(II)酸鹽試劑相對於另一試劑(例如，式2 化合物)之氰根當量比為1:1，則莫耳比率將為0.167:1。此外，本發明之方法涉及使用試劑(2)(亦即金屬氰化物試劑)，其可包含一或多種含氰根化合物(例如，一或多種金屬氰化物)。在試劑(2)包含一種以上含氰根化合物之情況下，由試劑(2)提供之「氰根當量」為由試劑(2)中之各含氰根化合物所提供的氰根之當量數(亦即CN- 之莫耳數)之和。例如，對於特定反應而言，試劑(2)可能由氰化鈉(NaCN)及氰化銅(I)(CuCN)之組合組成；因此，相對於另一試劑(例如，式2 化合物)之氰根當量比為由氰化鈉及氰化銅(I)相對於其他試劑之莫耳數所提供氰根當量數之和。當氰化鈉與氰化銅(I)中每莫耳(亦即式量)化合物皆含有1莫耳氰根離子時，其相對於另一試劑之氰根當量比亦為相對於該另一試劑之莫耳數的氰化鈉及氰化銅(I)之莫耳數之和。
在以上敍述中，術語「烷基」包括直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構體。
術語「環丙基環丙基」表示經環丙基取代之另一環丙基環。「環丙基環丙基」之實例包括1,1'-雙環丙-1-基、1,1'-雙環丙-2-基及不同的順式及反式環丙基環丙基異構體(諸如(1R ,2S )-1,1'-雙環丙-2-基及(1R ,2R )-1,1'-雙環丙-2-基)。
如本文所用之術語「配位體」係指包含至少一對可用於與金屬原子(在此情況下為銅原子)配位之電子的有機分子。術語「雙齒配位體」係指包含至少兩個可用於與金屬原子(例如，銅原子)配位之電子對的有機分子。
以碳為主基團係指包含經由單鍵連接基團與化學結構之其餘部分之碳原子的單價分子組分。以碳為主基團可視情況包含飽和、不飽和及芳族基團、鏈、環及環系及雜原子。儘管以碳為主基團之大小不受任何特定限制，但在本發明之情況下，其通常包含1至16個碳原子及0至3個雜原子。值得注意的是選自視情況經1-3個選自C1 -C3 烷基、鹵素及硝基之取代基取代之C1 -C4 烷基、C1 -C2 鹵烷基及苯基的以碳為主基團。
本發明之方法涉及試劑(2)(亦即金屬氰化物試劑)、試劑(3)(亦即銅(I)鹽試劑)及試劑(4)(亦即碘化鹽試劑)。將試劑(2)替代及等效地描述為至少一種金屬氰化物，此係因為金屬氰化物試劑含有一或多種金屬氰化物。將試劑(3)替代及等效地描述為至少一種銅(I)鹽，此係因為銅(I)鹽試劑含有一或多種銅(I)鹽。將試劑(4)替代及等效地描述為至少一種碘化鹽，此係因為碘化鹽試劑含有一或多種碘化鹽。此外，金屬氰化物試劑之莫耳數係指試劑中所含之氰根的莫耳數(如上所述)。銅(I)鹽試劑之莫耳數係指試劑中所含有之銅(I)的莫耳數。碘化鹽試劑之莫耳數係指試劑中所含有之碘離子的莫耳數。
如本揭示案中所提及，術語「羧酸」意謂包含至少一個羧酸官能基(亦即-C(O)OH)之有機化學化合物。術語「羧酸」不包括化合物碳酸(亦即HOC(O)OH)。羧酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、順丁烯二酸及檸檬酸。術語「有效pKa 」係指羧酸官能基之pKa ，或若化合物具有一個以上羧酸官能基，則「有效pKa 」係指最具酸性之羧酸官能基的pKa 。如本文中所提及，非水性物質或混合物(諸如反應混合物)之「有效pH值」係藉由使物質或混合物之等分試樣與約5至20體積之水混合且接著量測所得水性混合物之pH值(例如，用pH計)來測定。如本文中所提及，「大體上無水之」物質意謂該物質包含不超過約1重量%之水。化學名稱「靛紅酸酐」為對應於當前化學文摘(Chemical Abstract)名稱「2H -3,1-苯并噁嗪-2,4(1H )-二酮」之另一名稱。
本發明之實施例包括：
實施例A1.發明內容中所述用於製備式1 化合物之方法，其包含使試劑(1)(亦即式2 化合物)與試劑(2)(亦即金屬氰化物試劑)、試劑(3)(亦即銅(I)鹽試劑)、試劑(4)(亦即碘化鹽試劑)及試劑(5)(亦即至少一種式3 化合物)接觸。
實施例A2.實施例A1之方法，其中R1 為NHR3 。
實施例A3.實施例A1或A2之方法，其中R3 為C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。
實施例A4.實施例A3之方法，其中R3 為C1 -C4 烷基或環丙基甲基。
實施例A5.實施例A4之方法，其中R3 為甲基。
實施例A6.實施例A1至A5中之任一者之方法，其中R2 為甲基。
實施例A7.實施例A1至A6中之任一者之方法，其中X為Br。
實施例A8.實施例A1至A7中之任一者之方法，其中試劑(1)包含2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺。
實施例A9.實施例A1至A8中之任一者之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由以下各物組成之群的金屬氰化物：鹼金屬氰化物、鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽及氰化銅(I)。
實施例A10.實施例A9之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由以下各物組成之群的金屬氰化物：鹼金屬氰化物及鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽。
實施例A11.實施例A10之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由以下各物組成之群的金屬氰化物：氰化鈉、氰化鉀、六氰亞鐵(II)酸鉀及六氰亞鐵(II)酸鈉。
實施例A12.實施例A11之方法，其中試劑(2)包含一或多種選自由以下各物組成之群的金屬氰化物：氰化鈉、氰化鉀及六氰亞鐵(II)酸鉀。
實施例A13.實施例A12之方法，其中試劑(2)包含氰化鈉或六氰亞鐵(II)酸鉀。
實施例A14.實施例A13之方法，其中試劑(2)包含氰化鈉。
實施例A15.實施例A1至A14中之任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比為至少約1。
實施例A16.實施例A15之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比為至少約1.15。
實施例A17.實施例A16之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比為至少約1.25。
實施例A17a.實施例A17之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比為至少約1.4。
實施例A18.實施例A1至A17a中之任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比不大於約2.1。
實施例A19.實施例A18之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比不大於約1.55。
實施例A19a.實施例A19之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比不大於約1.5。
實施例A20.實施例A19a之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之氰根當量比不大於約1.4。
實施例A21.實施例A1至A20中之任一者之方法，其中R5 為H；或視情況經NR9 R10 取代之C1 -C6 烷基。
實施例A22.實施例21之方法，其中R5 為H、甲基、乙基、正丙基或正丁基；或經NR9 R10 取代之C1 -C6 烷基。
實施例A23.實施例A22之方法，其中R5 為甲基或正丁基。
實施例A24.實施例A1至A22中之任一者之方法，其中R9 及R10 一起為-CH=N-CH=CH-。
實施例A25.實施例A1至A24中之任一者之方法，其中各R6 、R7 及R8 當單獨出現(亦即R6 及R7 不連於一起)時獨立地為H或C1 -C3 烷基。
實施例A26.實施例A25之方法，其中各R6 、R7 及R8 當單獨出現時獨立地為H或甲基。
實施例A27.實施例A26之方法，其中各R6 、R7 及R8 當單獨出現時為H。
實施例A27a.實施例A1至A27中之任一者之方法，其中各R6 、R7 及R8 係單獨出現。
實施例A28.實施例A1至A27a中之任一者之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、1-戊基-1H -咪唑、1-己基-1H -咪唑、4-甲基咪唑、1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,5-戊二基)雙-1H -咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
實施例A28a.實施例A28之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、4-甲基咪唑、1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
實施例A28b.實施例A28a之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、4-甲基咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
實施例A29.實施例A1至A28b中之任一者之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、1-戊基-1H -咪唑、1-己基-1H -咪唑、1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,5-戊二基)雙-1H -咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
實施例A30.實施例A29之方法，其中試劑(5)包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑及1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑。
實施例A31.實施例A28b或A30之方法，其中試劑(5)包含1-甲基-1H -咪唑或1-丁基-1H -咪唑。
實施例A32.實施例A31之方法，其中試劑(5)包含1-甲基-1H -咪唑。
實施例A33.實施例A31之方法，其中試劑(5)包含1-丁基-1H -咪唑。
實施例A34.實施例A1至A33中之任一者之方法，其中試劑(5)與試劑(3)(基於銅(I)含量)之莫耳比率為至少約1。
實施例A34a.實施例A34之方法，其中試劑(5)與試劑(3)(基於銅(I)含量)之莫耳比率為至少約1.5。
實施例A35.實施例A34a之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率為至少約2。
實施例A36.實施例A35之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率為至少約2.5。
實施例A37.實施例A36之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率為至少約3。
實施例A38.實施例A37之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率為至少約4。
實施例A39.實施例A1至A38中之任一者之方法，其中試劑(5)與試劑(3)(基於銅(I)含量)之莫耳比率不大於約10。
實施例A40.實施例A39之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率不大於約6。
實施例A41.實施例A40之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率不大於約5.5。
實施例A42.實施例A41之方法，其中試劑(5)與試劑(3)之莫耳比率不大於約5。
實施例A43.實施例A1至A42中之任一者之方法，其中試劑(3)(基於銅(I)含量)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.01。
實施例A44.實施例A43之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.1。
實施例A45.實施例A44之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.15。
實施例A45a.實施例A45之方法，其中當X為Cl時，試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.3。
實施例A46.實施例A1至A45a中之任一者之方法，其中試劑(3)(基於銅(I)含量)與試劑(1)之莫耳比率小於約1。
實施例A47.實施例A1至A46中之任一者之方法，其中試劑(3)(基於銅(I)含量)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.99。
實施例A48.實施例A47之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.5。
實施例A49.實施例A48之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.4。
實施例A50.實施例A49之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.3。
實施例A51.實施例A50之方法，其中當X為Br時，試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.25。
實施例A52.實施例A51之方法，其中當X為Br時，試劑(3)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.2。
實施例A53.實施例A1至A52中之任一者之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.001。
實施例A54.實施例A53之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.05。
實施例A55.實施例A54之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.1。
實施例A56.實施例A55之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率為至少約0.15。
實施例A57.實施例A1至A56中之任一者之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率小於約1。
實施例A58.實施例A1至A57中之任一者之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.5。
實施例A59.實施例A58之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.4。
實施例A60.實施例A59之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.3。
實施例A61.實施例A60之方法，其中試劑(4)與試劑(1)之莫耳比率不大於約0.2。
實施例A62.實施例A1至A61中之任一者之方法，其中試劑(3)及試劑(4)包含碘化銅(I)。
實施例A63.實施例A1至A62中之任一者之方法，其中使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)在合適有機溶劑中接觸。
實施例A64.實施例A1至A63中之任一者之方法，其中使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)相繼添加至該混合物中。
實施例A65.實施例A63及A64中之任一者之方法，其中合適有機溶劑包含一或多種選自由鹵化及未鹵化脂族及芳族烴組成之群的溶劑。
實施例A66.實施例A65之方法，其中合適有機溶劑包含一或多種選自由以下溶劑組成之群的溶劑：二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(亦稱為茴香醚)、1,2,4-三甲苯、1,3,5-三甲苯(亦稱為均三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(亦稱為異丙苯)、經C1 -C3 烷基取代之萘(例如，1-甲基萘、2-甲基萘、1,5-二甲基萘、2,6-二甲基萘及1,3-二甲基萘)、ShellSol A100(C9 -C10 芳族烴之混合物)及ShellSol A150(C10 -C11 芳族烴之混合物)。
實施例A67.實施例A66之方法，其中合適有機溶劑包含一或多種選自由以下溶劑組成之群的溶劑：二甲苯、甲苯、氯苯、茴香醚、1,2,4-三甲苯、均三甲苯、1-甲基萘、ShellSol A100及ShellSol A150。
實施例A67a.實施例A66之方法，其中合適有機溶劑包含一或多種選自由以下溶劑組成之群的溶劑：二甲苯、甲苯、1,2,4-三甲苯、均三甲苯及1-甲基萘。
實施例A68.實施例A67或A67a之方法，其中合適有機溶劑包含二甲苯、甲苯、1-甲基萘或均三甲苯。
實施例A69.實施例A68之方法，其中合適有機溶劑包含二甲苯、甲苯或均三甲苯。
實施例A69a.實施例A68之方法，其中合適有機溶劑包含1-甲基萘或均三甲苯。
實施例A70.實施例A69之方法，其中合適有機溶劑包含二甲苯。
實施例A71.實施例A69之方法，其中合適有機溶劑包含甲苯。
實施例A72.實施例A69及A69a中之任一者之方法，其中合適有機溶劑包含均三甲苯。
實施例A73.實施例A63至A72中之任一者之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率為至少約2mL/g。
實施例A74.實施例A73之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率為至少約3mL/g。
實施例A75.實施例A74之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率為至少約4mL/g。
實施例A76.實施例A63至A75中之任一者之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約10mL/g。
實施例A77.實施例A76之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約6mL/g。
實施例A78.實施例A77之方法，其中合適有機溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約5mL/g。
實施例A79.實施例A1至A78中之任一者之方法，其中在合適有機溶劑存在下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)接觸以形成混合物，使該混合物上之壓力增至大氣壓以上且使該混合物之溫度增至該溶劑之正常沸點(亦即100kpa或14.5psia壓力下之沸點)以上。
實施例A80.實施例A79之方法，其中合適有機溶劑包含二甲苯、甲苯或茴香醚。
實施例A81a.實施例A80之方法，其中合適有機溶劑包含二甲苯或甲苯。
實施例A82.實施例A1至A81a中之任一者之方法，其中在不大於約200℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A83.實施例A82之方法，其中在不大於約180℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A84.實施例A83之方法，其中在不大於約170℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A85.實施例A84之方法，其中在不大於約165℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A86.實施例A1至A85中之任一者之方法，其中在大於約115℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A87.實施例A86之方法，其中在大於約145℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A88.實施例A87之方法，其中在大於約155℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A89.實施例A88之方法，其中在大於約160℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)與合適有機溶劑接觸。
實施例A90.實施例A1之方法，其中X為Br且式1 化合物係製成固體形式，該方法包含使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)相繼添加至該混合物中，維持該混合物之溫度在約145℃與180℃之間歷時約5h至約8h，將該混合物冷卻至約0℃與50℃之間，將水添加至該混合物中，視情況將銅配位劑添加至該反應混合物中，視情況攪拌約1h至約24h，且接著自該混合物中回收呈固體狀之式1 化合物。
實施例A91.實施例A1之方法，其中X為C1且式1 化合物係製成固體形式，該方法包含使試劑(1)與合適有機溶劑接觸以形成混合物，且接著將試劑(2)、試劑(3)、試劑(4)及試劑(5)相繼添加至該混合物中，維持該混合物之溫度在約150℃與200℃之間歷時約5h至約24h，將該混合物冷卻至約0℃與50℃之間，將水添加至該混合物中，視情況將銅配位劑添加至該反應混合物中，視情況攪拌約1h至約24h，且接著自該混合物中回收呈固體狀之式1 化合物。
實施例B1.發明內容中所述用於使用由式2 化合物製備之式1 化合物來製備式4 化合物之方法。
實施例B2.實施例B1之方法，其中式1 化合物係藉由實施例A1至A91中之任一者之方法由式2 化合物製備。
實施例B3.實施例B1或B2之方法，其中Z為N。
實施例B4.實施例B1或B2之方法，其中Z為CH。
實施例B5.實施例B1至B4中之任一者之方法，其中R3 為C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。
實施例B6.實施例B5之方法，其中R3 為C1 -C4 烷基或環丙基甲基。
實施例B7.實施例B6之方法，其中R3 為甲基。
實施例B8.實施例B1至B7中之任一者之方法，其中R2 為甲基。
實施例B9.實施例B1至B8中之任一者之方法，其中R11 為Br。
實施例B10.實施例B1至B9中之任一者之方法，其中R12 為C1。
實施例B11.實施例B1至B10中之任一者之方法，其中R13 為H。
實施例B12.實施例A1至A91或B1至B11中之任一者之方法，其中式1 化合物為2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺。
實施例C1.發明內容或實施例A1至A91或B1至B12中之任一者中所述之方法，其中除非指定較窄定義，否則R5 為H；或視情況經NR9 R10 取代之C1 -C12 烷基。
實施例C2.發明內容或實施例A1至A91或B1至B12或C1中之任一者中所述之方法，其中除非指定較窄定義，否則各R6 、R7 及R8 獨立地為H或C1 -C12 烷基。
本發明之實施例可以任何方式來組合。值得注意的是實施例A1-A90或B1-B12中之任一者之方法，其中X為Br。亦值得注意的是實施例A1-A89、A91或B1-B12中之任一者之方法，其中X為C1。
除非另外指出，否則在以下流程1-8中，式1 至式10 之化合物中的R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R11 、R12 、R13 、X及Z之定義係如以上發明內容及實施例之描述中所定義。式1a 、1b 及1c 為式1 之子集。式2a 為式2 之子集。
如流程1所示，在本發明之方法中，式1 化合物係藉由使式2 化合物與至少一種金屬氰化物(亦即金屬氰化物試劑)、至少一種銅(I)鹽(亦即銅(I)鹽試劑)、至少一種碘化鹽(亦即碘化鹽試劑)及至少一種式3 化合物接觸來製備。
在本發明方法中，金屬氰化物試劑尤其包含至少一種選自由以下各物組成之群的化合物：鹼金屬氰化物、鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽及氰化銅(I)。合適鹼金屬氰化物包括式M1 CN之化合物，其中M1 為鹼金屬，諸如鈉或鉀。合適鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽包括(例如)六氰亞鐵(II)酸鉀及六氰亞鐵(II)酸鈉，該兩者均可以低成本購得，均為無毒的，易於處理的且具有六個可用於轉移至式2 化合物之氰根離子。當使用包含氰化鈉之金屬氰化物試劑時通常達成式1 化合物之最高產率。通常，金屬氰化物試劑相對於式2 化合物之氰根當量比為約1至約2.1，且更通常為約1.15至約1.55。然而，使用較大量之金屬氰化物試劑可能有利於在分離式1 化合物期間移除銅。諸如氰化鈉之鹼金屬氰化物尤其適用作在分離式1 化合物期間有助於銅之移除的銅配位劑。當額外量之包含鹼金屬氰化物之金屬氰化物試劑包括於反應混合物中以有助於隨後移除銅時，金屬氰化物試劑相對於式2 化合物之當量比通常為約1.4至約2.1或甚至更高。當使用鹼金屬氰化物時，在將烷基金屬氰化物添加至反應混合物中之前藉由諸如研磨或碾碎之標準方法來降低鹼金屬氰化物之粒度可為有益的。通常，當僅使用化學計量之量或略高之量的鹼金屬氰化物時，已被研磨或碾碎之鹼金屬氰化物為尤其有利的。相反，當大大過量地使用鹼金屬氰化物(諸如不僅足以用於氰化步驟而且足以用於隨後自反應混合物中移除銅之量(亦即相對於式2 為約1.4至2.1))時，與使用在添加至反應混合物中之前未經研磨或碾碎的鹼金屬氰化物相比，研磨或碾碎鹼金屬氰化物可能提供可忽略不計之益處。
在流程1之方法中，咸信銅(I)鹽試劑充當催化式2 化合物向式1 化合物之轉化的化學物質之來源。合適銅(I)鹽試劑包含一或多種選自由銅(I)鹽(諸如碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、氰化銅(I)及三氟甲磺酸銅(I)(CuOSO2 CF3 ))組成之群的化合物。銅(I)鹽試劑(基於Cu(I))與式2 化合物之莫耳比率為約0.01至約1，且通常為約0.01至約0.99，且更通常為約0.1至約0.4。當X為Br時，通常由約0.1至約0.3之銅(I)鹽試劑與式2 化合物之莫耳比率獲得最佳結果。因為在流程1之反應中X為Cl之式2 化合物的反應性一般低於相應式2 化合物，所以當X為Cl時通常使用較大量之銅(I)來促進反應。因此，當X為Cl時，通常使用約0.3至約0.4之銅(I)鹽試劑與式2 化合物之莫耳比率。
在不受任何特定理論束縛之情況下，咸信在本發明方法之條件下在碘化鹽存在下使式2 之5-溴基或5-氯基衍生物至少部分轉化為相應5-碘基衍生物。合適碘化鹽試劑包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：四級銨、鹼金屬及鹼土金屬碘化鹽(諸如碘化銅(I)、碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、碘化鋰、碘化鈣、碘化四丁銨及碘化四甲銨)。碘化鹽與式2 化合物之莫耳比率通常為約0.001至約1，且更通常為約0.05至約0.4，且最通常為約0.1至約0.4。
在流程1之方法中，當將碘化銅(I)(CuI)用作銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑之來源時，通常獲得具有最佳反應速率之式1 化合物之最高產率。當將碘化銅(I)(CuI)用於本發明方法時，其相對於式2 化合物之莫耳比率通常為約0.1至約0.4。在一些情況下，將碘化銅(I)與另一碘化鹽試劑(諸如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、碘化四丁銨或碘化四甲銨)組合使用可為有益的。將碘化銅(I)與另一碘化鹽組合之有用性視特定反應條件及基質而定。通常，可由本發明之方法簡單地藉由使用碘化銅(I)作為碘化鹽試劑之唯一來源來獲得式1 化合物之最佳產率。
在流程1之方法中式3 化合物充當配位體。可使用包含1個視情況經取代之咪唑環的單牙螯合配位體及包含2個視情況經取代之咪唑環的雙牙螯合配位體。已發現此等配位體加速式2 化合物向式1 化合物之轉化速率。不受任何特定理論所束縛，咸信此等配位體藉由經由形成銅配位體錯合物而增加活性銅(I)催化物質之溶解度、反應性及/或穩定性來促進反應。包括咪唑之式3 化合物及各種經咪唑取代之衍生物在本發明方法中適用作配位體。典型式3 配位體包括R5 、R6 、R7 及R8 獨立地為H或C1 -C4 烷基之化合物，諸如1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、1-戊基-1H -咪唑、1-己基-1H -咪唑及4-甲基咪唑。亦有用的為雙(咪唑基)烷烴(亦即其中R5 為經NR9 R10 取代之C1 -C12 烷基)，諸如1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,5-戊二基)雙-1H -咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。在流程1之方法中，通常，借助於以下可購得之配位體中之一或多者達成式1 化合物之最高產率及最有利之反應速率：1-甲基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、4-甲基咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。式3 化合物與銅(I)鹽試劑之莫耳比率通常為約1至約10。因為大於1之莫耳比率通常可加速反應，而6以上之比率一般提供很少的額外益處同時增加成本，所以比率較佳為約1.5至約6。
流程1之反應通常係在合適有機溶劑中進行。可使用各種溶劑來形成適用於此方法之溶劑。通常，最令人滿意的是使用具以下特徵之溶劑來執行該方法：式2 化合物較佳完全或至少大體上可溶於溶劑中且金屬氰化物試劑在反應溫度下在所用之溶劑體積中具有低溶解度。合適溶劑之實例包括鹵化及未鹵化脂族及芳族烴，諸如二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(亦稱為茴香醚)、1,2,4-三甲苯、1,3,5-三甲苯(亦稱為均三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(亦稱為異丙苯)、經C1 -C3 烷基取代之萘(例如，1-甲基萘、2-甲基萘、1,5-二甲基萘、2,6-二甲基萘及1,3-二甲基萘)及(例如)由Shell Chemical以商標名ShellSol(尤其ShellSol A100(C9 -C10 芳族烴之混合物)及ShellSol A150(C10 -C11 芳族烴之混合物))出售之芳族溶劑混合物，包括上述溶劑之混合物。最令人滿意的是使用允許反應溫度在約150℃與180℃之間的溶劑來執行該方法。此可藉由使用具有在此範圍內或超過此範圍之正常沸點(亦即在100kPa壓力下之沸點)的溶劑，或藉由在高壓下用諸如二甲苯或甲苯之較低沸點的溶劑操作來實現。溶劑二甲苯或甲苯為適用溶劑，此係因為通常使用此等溶劑獲得式1 化合物之高產率，尤其當在高壓下進行本發明方法時尤然。當使用二甲苯作為溶劑時，可使用單一異構體(亦即鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯)，但商業上較佳使用二甲苯之異構混合物，此係因為其在較低成本下提供同樣良好之結果。亦便利地使用具有在約150℃至180℃範圍內之正常沸點的溶劑(諸如1,3,5-三甲苯、1-甲基萘、C9 -C11 芳族溶劑混合物或其混合物)來執行該方法。詳言之，已發現使用包含1-甲基萘或1,3,5-三甲苯之溶劑(亦即具有在約150℃至180℃範圍內之正常沸點)產生式1 化合物之高產率。有機溶劑之體積相對於式2 化合物之重量的比率通常在約2mL/g與約10mL/g之間。大於2mL/g之溶劑的量可有助於攪拌反應混合物，但較大量之溶劑可能會減慢反應以及增加成本；因此，溶劑之體積相對於式2 化合物之重量的比率通常在約2mL/g與約5mL/g之間，且更通常在約2mL/g與4mL/g之間。在反應過程中可以各種方式及次數添加溶劑，諸如：在反應序列開始時以一批添加，或在反應序列期間逐份添加，或在添加一或多種試劑過程中間歇地添加。舉例而言，可將一或多種試劑分散、溶解或部分溶解於合適有機溶劑中且接著添加至包含其他試劑及額外量之合適有機溶劑的混合物中。
在本發明方法中，組合反應物之次序對於反應之結果而言並非關鍵。舉例而言，一種組合次序涉及使式2 化合物與合適有機溶劑組合以形成混合物，且接著相繼添加金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化鹽試劑及至少一種式3 化合物至該混合物中。或者，在一些情況下，有利的是將至少一種式3 化合物及銅(I)鹽試劑溶解於合適有機溶劑中且將此溶液添加至包含式2 化合物、金屬氰化物試劑、碘化鹽試劑及合適有機溶劑之混合物中。或者，可將至少一種式3 化合物溶解於合適有機溶劑中且添加至包含式2 化合物、金屬氰化物試劑、銅(I)鹽試劑、碘化鹽試劑及合適有機溶劑之混合物中。對於此等添加模式而言，通常用於溶解式3 化合物及銅(I)鹽試劑之合適有機溶劑(亦即溶劑化合物或溶劑化合物之混合物)為用於形成包含反應組份之混合物的相同之合適有機溶劑。各種其他添加次序亦適用於本發明方法。
較佳在無氧環境中執行流程1之方法，不過此對於反應之成功結果而言並非必需。已發現在添加試劑之前及期間減少反應容器中大氣氧之存在及在反應過程中維持無氧環境係有利的。可使用用於獲得無氧環境之標準技術，包括(例如)使用真空泵抽空反應容器且接著用惰性氣體(例如，氮氣或氫氣)增壓至大氣壓。可將此方法重複兩次或兩次以上以進一步減少反應容器中所存在之氧氣。或者，可用惰性氣體淨化反應容器且接著可在整個反應中維持惰性氣體之正壓力。
通常在約115℃與200℃之間且更通常約145℃與200℃之間的溫度下執行本發明方法。約150℃與180℃之間的溫度通常達成最高之產物產率與純度及最有利之反應速率；例如，在大多數情況下，在約5h至約8h內以95%或大於95%之產率獲得式1 化合物。
式1 產物可藉由此項技術中已知之標準技術來分離，該等技術包括過濾、萃取、蒸發及結晶。舉例而言，可將反應介質用相對於式2 化合物而言約2至8重量份之水稀釋以溶解存在於反應介質中之無機鹽。因為式1 化合物在周圍溫度下通常為固體且一般微溶於反應溶劑中，所以其最易於藉由過濾，隨後用水且視情況用有機溶劑(例如，二甲苯、甲苯、1,3,5-三甲苯)洗滌來進行分離。若式1 化合物可溶於反應溶劑中，則其最便利的是藉由以下步驟來分離：用水稀釋反應介質以溶解無機鹽，接著分離有機相，視情況隨後用水洗滌以移除殘餘量之鹽及/或金屬氰化物，且接著藉由在減壓下蒸餾或蒸發來移除溶劑。在一些情況下，在分離式1 化合物之前添加可溶於水之銅配位劑來最佳化銅之移除可為有利的。適用銅配位劑包括(例如)2,2'-硫代二乙醇、乙二胺、N,N' -二甲基乙二胺、N,N,N',N' -四甲基乙二胺及鹼金屬氰化物。尤其適用於銅之移除者為乙二胺及鹼金屬氰化物。若在本發明方法中將鹼金屬氰化物(例如，氰化鈉)用作銅配位劑，則通常相對於式2 化合物而言約0.3莫耳至約0.6莫耳適用於減少式1 化合物中殘餘銅之量。當添加金屬氰化物試劑時(亦即在如以上所討論之氰化反應期間)或在反應完成時且在分離式1 化合物之前可添加此量之氰化鈉。對於第一種添加模式而言，以無水形式添加鹼金屬氰化物，且對於第二種而言，以無水形式或水溶液形式添加鹼金屬氰化物。式1 化合物可進一步藉由自適當有機溶劑再結晶來純化。適當溶劑之實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、甲苯、二甲苯及氯苯。在以下實例1-21中說明流程1之方法。實例3及4說明流程1之方法，其包括在分離式1 化合物之前用乙二胺處理反應混合物。
本發明方法之特徵提供一種使用便宜試劑在約5h至約8h內以高產率(通常為95%或大於95%，基於所用式2 化合物之莫耳數)產生式1 之經3取代之2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物的有效方式。尤其值得注意的是即使該等化合物以及式2 之起始化合物含有可能潛在參與副反應之胺基取代基及在一些情況下之醯胺取代基，本發明方法亦可用於提供產率明顯較高且純度優良之式1 化合物。
式2 之起始化合物可藉由此項技術中已知之各種方法來製備。如流程2所示，根據一種方法，式2 化合物係藉由使用文獻中已知之包括溴、氯、硫醯氯、N -氯代丁二醯亞胺(NCS)、N -溴代丁二醯亞胺(NBS)及鹵化試劑(諸如包含過氧化氫及鹵化氫之混合物)之各種試劑來鹵化式5 化合物而製備。關於描述此等方法之主要參考文獻，參見PCT專利公開案WO 1998/16503(流程4及實例132)、WO2006/068669(流程11)、WO 2003/015519(流程4及實例1步驟A)及WO 2006/062978(流程15；實例4步驟B及實例5步驟B)。
如由參考實例1(參考實例1亦見於PCT專利公開案WO 2008/082502中)之程序所說明，用於製備式2 化合物(其中X為Br且R1 為NHR3 )之另一方法涉及藉由用含有溴之氣體處理來溴化式5 化合物。
如流程3所說明，式2a 化合物(R1 為NHR3 之式2 化合物)亦可藉由在羧酸存在下使式6 之靛紅酸酐與式7之烷基胺接觸來製備。
當諸如式7 化合物之胺為鹼時，在無羧酸之情況下式6 化合物與式7 化合物之混合物將為鹼性的(亦即，有效pH值大於7)。該羧酸充當緩衝劑以降低反應混合物之有效pH值。各種羧酸為適用的，唯一要求為有至少一個羧酸基團以賦予酸性。在羧酸分子上可存在其他官能基，且可存在一個以上羧酸基團。通常，羧酸具有在約2至約5範圍內之有效pKa 。羧酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、順丁烯二酸、酒石酸及檸檬酸。出於成本之原因，諸如甲酸、乙酸、丙酸及苯甲酸之便宜的羧酸係較佳的。可以無水形式低成本購得之乙酸(稱為「冰醋酸」)尤為較佳。
羧酸與式7 之鹼性胺的組合形成羧酸之胺鹽。此胺鹽可在添加式6 之靛紅酸酐化合物之前預先形成，或該胺鹽可藉由將式7 之胺計量添加至式6 化合物與羧酸之混合物中來原位產生。對於任一添加模式而言，在反應期間維持混合物之有效pH值在約3與約7之間一般為最佳的。
因為混合物之有效pH值係由羧酸以及式7 之胺的緩衝效應產生，所以有效pH值可根據羧酸之有效pKa 藉由調整羧酸與式7 之胺的莫耳比率來調整。通常，式7 之胺：羧酸之莫耳量在約0.8至約3之範圍內。更特定言之，當組合模式包括將式7 之胺計量添加至式6 之靛紅酸酐化合物與羧酸之混合物中時，式7 之胺與羧酸之莫耳比率較佳為約0.95至約3。當組合模式包括在添加式6 化合物之前形成胺鹽時，式7 之胺與羧酸之莫耳比率較佳為約0.8至約1.05；只要使用幾乎等莫耳比率(例如，約0.95至約1.05)之式7 之胺與羧酸，由此所形成之胺鹽通常即以相對於式6 化合物而言約1.1至約5莫耳當量之比率來使用。對於最佳轉化而言，式7 之胺與式6 之靛紅酸酐化合物的莫耳比率應為至少1.0，不過出於效率及經濟之原因，約1.1至約1.5之莫耳比率為較佳的，此與如何混合該等組份無關。尤其當使用幾乎等莫耳比率(例如，約0.95至約1.05)之胺與酸時，式7 之胺相對於式6 化合物的莫耳量可大體上大於1.5。
當反應介質大體上無水時，達成最高之產物產率與純度。因此，反應介質通常係由式6 及式7 之大體上無水之化合物及羧酸形成。反應介質及形成物質較佳含有約5重量%或小於5重量%、更佳約1重量%或小於1重量%且最佳約0.1重量%或小於0.1重量%之水。若羧酸為乙酸，則其較佳為呈冰醋酸形式。
流程3之反應通常係在液相中進行。在多數情況下，反應可在除式2a 、式6 及式7 之化合物及羧酸外無溶劑之情況下進行。但一較佳程序涉及使用可使反應物懸浮且可至少部分溶解反應物之溶劑。較佳溶劑為不與反應組份起反應且具有約5或大於5之介電常數的彼等溶劑，諸如烷基腈、酯類、醚類或酮類。較佳地，溶劑應大體上無水以有助於獲得大體上無水之反應介質。出於效率及經濟之原因，溶劑與式6 化合物之重量比率通常為約1至約20，且較佳為約5。
二氧化碳作為流程3之反應的副產物形成。大多數所形成之二氧化碳以氣體形式自反應介質放出。將式6 化合物添加至含有式7 之胺的反應介質中或將式7 之胺添加至含有式6 化合物之反應介質中較佳係在使得有助於控制二氧化碳放出之速率及溫度下進行。反應介質之溫度通常在約5℃與75℃之間，更通常在約35℃與55℃之間。
式2a 之產物可藉由此項技術中已知之標準技術來分離，該等技術包括pH值調整、萃取、蒸發、結晶及層析。舉例而言，反應介質可用相對於式6 之起始化合物而言約3至15重量份之水稀釋，pH值可視情況用酸或鹼調整以最佳化酸性或鹼性雜質之移除，可視情況分離水相，且大部分有機溶劑可藉由在減壓下蒸餾或蒸發來移除。因為式2a 化合物在周圍溫度下通常為結晶固體，所以其一般最易於藉由過濾，視情況隨後用水洗滌且接著乾燥來進行分離。
如流程4所示，式6 之靛紅酸酐可由式2b 之鄰胺基苯甲酸(R1 為OR4 且R4 為H之式2 ，其可藉由流程2之方法來製備)經由包括在諸如甲苯或四氫呋喃之合適溶劑中用光氣或光氣等效物(諸如三光氣)或氯甲酸烷基酯(例如，氯甲酸甲酯)處理鄰胺基苯甲酸之環化反應來製備。該方法描述於PCT專利公開案WO 2006/068669中，該公開案包括與流程4有關之特定實例。亦參見Coppola,Synthesis 1980 ,505及Fabis等人，Tetrahedron 1998 ,10789。
式3 化合物係可購得的且合成文獻描述許多用於形成咪唑之一般方法；參見，例如Grimmett,Science of Synthesis 2002 ,12 ,325-528及其中所引用之參考文獻。諸如1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,5-戊二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑及其類似物之式3 之雙(咪唑基)烷烴可根據由以下文獻所描述之一般程序藉由在鹼存在下使相應二鹵代烷烴(例如，1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷)與2當量之視情況經取代之咪唑反應來製備：Diez-Barra等人，Heterocycles 1992 ,34 (7),1365-1373；Torres等人，Journal of Heterocyclic Chemistry 1988 ,25(3),771-782；Sato等人，Heterocycles 2003 ,60 (4),779-784；及Luo等人,Heterocycles 1995 ,41(7),1421-1424。
在本發明之另一態樣中，藉由流程1之方法製備之式1 化合物適用作用於製備式4 化合物之中間體。如(例如)pCT專利公開案WO 2003/015518及WO 2006/055922中所述，式4 化合物適用作殺昆蟲劑。
其中：R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；Z為CR14 或N；R11 為Cl、Br、CF3 、OCF2 H或OCH2 CF3 ；R12 為F、Cl或Br；R13 為H、F或Cl；且R14 為H、F、Cl或Br。
對於自式1 化合物製備式4 化合物，各種方法均有可能。如流程5中所概述，一種此類方法包括使式1a 化合物(R1 為OR4 且R4 為H之式1 )與式8 之吡唑-5-甲酸偶合，從而產生式9 之氰基苯并噁嗪酮。隨後使氰基苯并噁嗪酮與式7之胺反應，提供式4 化合物。用於第一步驟之條件包括在三級胺(諸如三乙胺或吡啶)存在下依序添加甲烷磺醯氯至式8 之吡唑中，隨後添加式1a 化合物，然後第二次添加三級胺及甲烷磺醯氯。反應可在無溶劑之情況下或在包括四氫呋喃、乙醚、二噁烷、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷之各種合適溶劑中在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內的最佳溫度下進行。第二步驟(亦即使苯并噁嗪酮與胺反應以產生鄰胺基苯甲醯胺)在化學文獻中有充分記錄。關於苯并噁嗪酮化學概況之綜述，參見Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8 ,2095-2103及其中所引用之參考文獻，以及G. M. Coppola,J .Heterocyclic Chemistry 1999, 36 ,563-588。此外，參見PCT專利公開案WO 2004/067528，其教示流程5中所示之一般方法，包括與流程5有關之實驗實例。
製備式4 化合物之另一方法展示於流程6中。在此方法中，式4 化合物係根據PCT專利公開案WO 2006/062978中所教示之一般方法藉由組合式1b 化合物(R1 為NHR3 之式1 )、式8 之吡唑及磺醯氯來製備，該公開案據此以全文引用的方式併入本文中。
如WO2006/062978中所述，對於此轉化，各種反應條件均有可能。通常，在溶劑及鹼存在下將磺醯氯添加至式1b 化合物與式8 化合物之混合物中。磺醯氯一般具有式RS(O)2 C1，其中R為以碳為主基團。通常，對於此方法而言，R為C1 -C4 烷基、C1 -C2 鹵烷基或視情況經1-3個獨立地選自由鹵素、C1 -C3 烷基及硝基組成之群的取代基取代之苯基。市售磺醯氯包括甲烷磺醯氯(R為CH3 )、丙烷磺醯氯(R為(CH2)2CH3)、苯磺醯氯(R為苯基)及對甲苯磺醯氯(R為4-甲基苯基)。出於降低成本、便於添加及/或減少浪費之原因，甲烷磺醯氯係值得注意的。為完成轉化，就化學計量而言，每莫耳式8 化合物需要至少一莫耳當量之磺醯氯。通常，磺醯氯與式8 化合物之莫耳比率不大於約2.5，更通常為不大於約1.4。
當式1b 、式8 之起始化合物及磺醯氯在經合併之液相中彼此接觸時形成式4 化合物，其中各自至少部分可溶解。因為式1b 及式8 之起始物質在一般周圍溫度下通常為固體，所以最令人滿意的是使用能使起始化合物顯著溶解之溶劑來執行該方法。因此，該方法通常係在包含溶劑之液相中進行。在一些情況下，式8 之羧酸可能僅具有微小溶解性，但其與外加鹼形成之鹽在溶劑中可具有較大溶解性。適用於此方法之溶劑包括腈類，諸如乙腈及丙腈；酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸丁酯；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)及甲基丁基酮；鹵代烷烴，諸如二氯甲烷及三氯甲烷；醚類，諸如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃(THF)及對-二噁烷；芳族烴，諸如苯、甲苯、氯苯及二氯苯；三級胺，諸如三烷基胺、二烷基苯胺及視情況經取代之吡啶；及以上各物之混合物。值得注意之溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基第三丁基醚、THF、對-二噁烷、甲苯及氯苯。尤其值得注意的溶劑為乙腈，此係因為其通常以優良產率及/或純度提供產物。
因為流程6 之方法的反應產生將會另外與式1b 、式4 及式8 之化合物上之鹼性中心結合的副產物氯化氫，所以最令人滿意的是在至少一種外加鹼之存在下執行該方法。該鹼亦可有助於該羧酸與磺醯氯化合物及鄰胺基苯甲醯胺之構成性相互作用。外加鹼與式8 之羧酸的反應形成鹽，該鹽與該羧酸相比於反應介質中可具有較大溶解性。儘管鹼之添加可在添加磺醯氯之同時進行、與添加磺醯氯交替進行或甚至在添加磺醯氯之後進行，但通常在添加磺醯氯之前添加鹼。諸如三級胺之一些溶劑亦充當鹼，且當此等物質用作溶劑時，其作為鹼將為化學計量大大過量的。當鹼不用作溶劑時，鹼與磺醯氯之標稱莫耳比率通常為約2.0至約2.2，且較佳為約2.1至約2.2。較佳之鹼為三級胺，包括經取代之吡啶。更佳之鹼包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶及吡啶。尤其值得注意的鹼為3-甲基吡啶，此係因為其與式8 之羧酸形成的鹽通常高度可溶於諸如乙腈之溶劑中。以下實例22中說明流程6之方法。
式4 化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法自反應混合物中分離出來，該等方法包括結晶、過濾及萃取。如WO 2006/062978中所揭示，在一些情況下在流程6 之偶合反應條件下，式4 化合物可部分環化而形成式10 之亞胺基苯并噁嗪衍生物，此如以下流程7中 所示。
如WO 2006/062978中所論述，在該等情況下，在分離之前將式10 之亞胺基苯并噁嗪化合物轉化回式4 之醯胺通常為有利的。此轉化可藉由以下途徑來實現：視情況在合適有機溶劑(例如，乙腈)存在下，用酸之水溶液(例如，鹽酸水溶液)處理反應混合物；或分離式10 化合物與式4 化合物之混合物，且接著用酸之水溶液處理混合物。WO 2006/062978揭示與流程6之方法有關之特定實例，該等實例包括說明在分離式4 化合物之前用酸之水溶液處理反應混合物的實例。以下實例22說明流程6之方法，其包括在分離式4 化合物之前用鹽酸水溶液處理反應混合物。
或者，可在分離之前藉由使反應混合物與水接觸且加熱來使式10 化合物轉化回式4 化合物。通常，式10 化合物向式4 化合物之轉化可藉由添加相對於式1 之起始化合物的重量而言約2至6重量份之水且接著加熱至約45℃與約65℃之間來達成。式10 化合物向式4 化合物之轉化通常係在1h或更短時間內完成。以下參考實例2說明流程6 之方法，其包括在分離式4 化合物之前用水處理反應混合物且加熱。
式8 之吡唑-5-甲酸可由5-側氧基-3-吡唑啶甲酸酯藉由以下程序來製備：用鹵化劑處理以得到3-鹵基-4,5-二氫-1H -吡唑-5-甲酸酯，隨後可將後者用氧化劑處理以得到式8 之酯。接著可將該等酯轉化為酸(亦即式8 )。可使用之鹵化劑包括(例如)鹵氧化磷、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫醯氯、二鹵三烷基磷烷、二鹵二苯基磷烷、乙二醯氯及光氣。氧化劑可為(例如)過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀(例如，Oxone)或過錳酸鉀。關於對鹵化與氧化方法及製備起始5-側氧基-3-吡唑啶甲酸酯之程序的描述，參見PCT專利公開案WO 2003/016283、WO 2004/087689及WO 2004/011453。為使酯轉化為羧酸，可使用化學文獻中所報導之各種方法，其包括在無水條件下親核裂解或包括使用酸或鹼之水解(關於方法之綜述，參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ，第2版，John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York,1991,第224-269頁)。對於由相應酯製備式8 之羧酸而言，鹼催化之水解方法係較佳的。合適鹼包括鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)。舉例而言，可將酯溶解於水與醇(諸如甲醇)之混合物中。在用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理後，酯發生皂化，得到羧酸之鈉或鉀鹽。用強酸(諸如鹽酸或硫酸)酸化，得到羧酸。PCT專利公開案WO 2003/016283提供說明將酯轉化為酸之鹼催化之水解方法的相關實驗實例。
或者，式8之吡唑-5-甲酸可由4,5-二氫-5-羥基-1H- 吡唑-5-甲酸酯經由酸催化之脫水反應得到酯，接著可將該等酯轉化為式8之酸來製備。典型反應條件包括在約0℃與100℃之間的溫度下在有機溶劑(諸如乙酸)中用酸(例如硫酸)處理4,5-二氫-5-羥基-1H- 吡唑-5-甲酸酯。該方法描述於PCT專利公開案WO 2003/016282中。酯向酸之轉化可使用以上所述之方法來達成。此外，WO 2003/016282提供關於將酯轉化為酸之相關實驗實例。
如以下流程8中所示，式1a 之鄰胺基苯甲醯胺亦可由式1c (R1 為OR4 且R4 為H或C1 -C4 烷基之式1)之相應酸或酯製備。由羧酸形成醯胺通常包括添加偶合劑(例如，四氯化矽，或者通常在1-羥基-苯并三唑存在下之二環己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)。自鄰胺基苯甲酸製備鄰胺基苯甲醯胺已揭示於以下文獻中：M. J. Kornet，Journal of Heterocyclic Chemistry 1992, 29 (1)，103-5；pCT公開案WO 01/66519-A2； T. Asano等人，Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters2004,14(9),2299-2302；H. L. Birch等人，Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters2005,15(23),5335-5339；及D.Kim等人，Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters2005,15 (8)，2129-2134。此外，T.Asano等人報導由鄰胺基苯甲酸經由N-保護之苯胺中間體或經由4H -3,1-苯并噁嗪-2,4(1H )-二酮(靛紅酸酐)中間體製備鄰胺基苯甲醯胺。自酯形成醯胺通常包括在極性溶劑(諸如乙二醇)中加熱酯與適當胺。適用於將鄰胺基苯甲酸酯轉化為鄰胺基苯甲醯胺之程序已描述於PCT專利公開案WO 2006/062978中。此外，E. B. Skibo 等人，Journal of Medicinal Chemistry2002 ,45 (25),5543-5555揭示使用氰化鈉催化劑由相應鄰胺基苯甲酸酯製備鄰胺基苯甲醯胺。
流程5及流程6之方法係說明用於將式1 化合物轉化為式4 之羧醯胺的許多方法中之僅兩種方法。此項技術中已知許多種由羧酸及胺製備羧醯胺之方法。其-般說明可參見M. North,Contemporary Org. Synth. 1995,2 ,269-287。如在PCT專利公開案WO 2003/15518。特定方法包括在脫水偶合劑(諸如1,1'-羰基二咪唑、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻)或與聚合物鍵合之類似試劑(諸如與聚合物鍵合之二環己基碳化二亞胺)存在下，通常在惰性溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中，使式1b 化合物與式8 化合物接觸。在WO 2003/15518中亦揭示一種(諸如)藉由以下程序來製備式8 化合物之醯基氯對應物的方法：通常在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚或二氯甲烷之惰性溶劑中，在催化量之N,N -二甲基甲醯胺存在下與亞硫醯氯或乙二醯氯接觸，且接著在諸如胺鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶及由聚合物負載之類似物)或氫氧化物或碳酸鹽(例如NaOH、KOH、Na2 CO3 、K2 CO3 )之除酸劑存在下，使所得之醯基氯與式1b 化合物接觸。產物式4 化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法自反應混合物中分離出來，該等方法包括結晶、過濾及萃取。
無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者使用前述描述可充分地利用本發明。因此，應理解以下實例僅供說明，並不以任何方式限制本揭示案。以下實例說明合成程序，且各實例之起始物質可能未必藉由其他實例所說明製程之特定製備操作來製備。在實例13至16中，藉由逆相HPLC(HP ZorbaxEclipse XDB-C8，由Agilent Technologies製造，3.5μm，4.6mm×75mm)來分析反應混合物。溶劑系統為：溶劑A：具有藉由添加磷酸調節至2.5之pH值的水；及溶劑B：乙腈(梯度在0分鐘時以81%溶劑A及19%溶劑B起始，且經27分鐘將溶劑B增加至87%；流速為1.5mL/min)。在實例17至21中，藉由逆相HPLC(HP ZorbaxSB-Phenyl，由Agilent Technologies製造，3.5μm，4.6mm×15mm)來分析反應混合物。溶劑系統為：溶劑A：具有藉由添加磷酸調節至3.0之pH值的水；及溶劑B：乙腈(梯度在0分鐘時以83%溶劑A及17%溶劑B起始，且經15分鐘將溶劑B增加至95%；流速為1.5mL/min)。1 HNMR光譜係以相對於四甲基矽烷之低場下的ppm報導；s為單峰，d為雙重峰，m為多重峰，br s為寬單峰且br d意謂寬雙重峰。
參考實例1
2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(式2 化合物)之製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器及含氟聚合物管(1/16"(0.16cm)內徑×1/8"(0.32cm)外徑)(經定位以使管之末端浸沒於反應混合物之表面以下)之1000mL燒瓶用乙酸(226mL)填充。經15分鐘添加氫氧化鈉水溶液(50%，25g)於水(85g)中之溶液，且接著添加2-胺基-N ,3-二甲基苯甲醯胺(50g，0.305mol)(關於製備方法，參見PCT專利公開案WO 2006/062978)且將混合物在55℃下加熱。將在一頸上裝配有管狀汲取管之兩頸200mL燒瓶用液體溴(50.1g)填充，且將另一頸與1000mL燒瓶上之管連接。接著使氮氣以每小時約0.012立方公尺(0.4立方呎)之速率經由汲取管流動至液體溴之表面以下歷時2.5小時，在此期間所有溴蒸發且夾帶於氮氣中之溴蒸氣流出兩頸200mL燒瓶且經由管進入反應混合物中。在溴蒸氣添加期間及其後30分鐘內將反應溫度保持在約55℃下，且接著冷卻至45℃且攪拌隔夜。將氫氧化鈉水溶液(50%，52g)於水(88mL)中之溶液以0.8mL/min之速率添加至反應混合物中。在添加總體積之約10%的氫氧化鈉溶液之後，停止添加且將反應混合物在45℃下攪拌1h。在1h之後，以0.8mL/min之速率添加剩餘氫氧化鈉溶液。在添加完成之後，將反應物在45℃下攪拌30分鐘，且接著冷卻至10℃且攪拌1h。將混合物過濾且將所收集之固體用甲醇(130mL)及水(260mL)洗滌，且接著在真空烘箱中在45℃下乾燥至恆重以得到熔點為133-135℃之呈固體狀之標題化合物(67g，據HPLC得知，純度為99.4面積%，產率為90%)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.30(m,1H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),6.35(br s,2H),2.70(d,3H),2.06(s,3H)。 實例1
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺(式1 化合物)之製備
將裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100mL三頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99.1%，5.0g，0.02mol)及1-甲基萘(20g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣流。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(1.25g，0.024mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(0.57g，0.003mol，純度98%)及1-丁基-1H-咪唑(2.15g，0.017mol，純度98%)。將混合物加熱至158℃與167℃之間歷時5h且接著使其冷卻隔夜。經5分鐘將水(20mL)逐滴添加至反應混合物中同時攪拌。再攪拌1h之後，過濾反應混合物且將所收集之固體用水(3×10mL)、二甲苯(10mL)洗滌且在真空烘箱中在80℃下乾燥至恆重以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(3.4g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.40(br s,1H),7.79(br s,1H),7.41(br s,1H),7.18(br s,2H),2.72(d,3H),2.08(s,3H)。 實例2
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第二製備
將裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100mL三頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(5.0g，0.02mol，純度99.1%)及1-甲基萘(20g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣流。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(1.25g，0.024mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(0.57g，0.003mol，純度98%)及1-甲基-1H -咪唑(1.40g，0.017mol，純度99%)。將混合物加熱至160℃與165℃之間歷時6h且接著轉移至200mL燒瓶中且使其冷卻隔夜。經5分鐘將水(20mL)逐滴添加至反應混合物中同時攪拌。再攪拌2h之後，過濾反應混合物且將所收集之固體用水(3×10mL)及二甲苯(10mL)洗滌且在真空烘箱中在80℃下乾燥至恆重以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(3.85g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.40(br s,1H),7.80(br s,1H),7.40(br s,1H),7.15(br s,2H),2.72(d,3H),2.07(s,3H)。 實例3
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第三製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器(scrubber)之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(6.2g，0.121mol，假定純度95%)、碘化銅(1)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H -咪唑(10.8g，0.085mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱7h，同時經由洗滌器排出。冷卻隔夜之後，將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌1h。將乙二胺(0.09g，約0.015mol，純度99%)添加至混合物中且再持續攪拌15分鐘。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(18.3g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(brd,1H),7.82(d,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.75(d,3H),2.10(s,3H)。 實例4
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第四製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(6.2g，0.121mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H -咪唑(5.4g，0.0425mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱6h，同時經由洗滌器排出。冷卻隔夜之後，將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌1h。將乙二胺(0.09g，約0.015mol，純度99%)添加至反應混合物中且再持續攪拌3.5h。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(19.0g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br d,1H),7.83(d,1H),7.44(br s,1H),7.19(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例5
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第五製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將反應混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(7.7g，0.15mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H -咪唑(10.8g，0.085mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱7h，同時經由洗滌器排出。冷卻隔夜之後，將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌1h。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16.9g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(brd,1H),7.82(d,1H),7.44(br s,1H),7.19(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例6
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第六製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氯口管線維持氮氣氣氛。將混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(7.7g，0.15mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H -咪唑(7.6g，0.06mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱6.75h，同時經由洗滌器排出。冷卻至25℃之後，將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌1h。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(17.7g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br d,1H),7.82(d,1H),7.44(br s,1H),7.19(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例7
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第七製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(7.7g，0.15mol，假定純度95%)及碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-乙基-1H -咪唑(5.9g，0.06mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱8h，同時經由洗滌器排出。冷卻隔夜之後，添加水(100mL)且持續攪拌1h。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(18.0g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br d,1H),7.82(d,1H),7.44(br s,1H),7.19(br s,2H),2.74(d,3H),2.11(s,3H)。 實例8
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第八製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將混合物在室溫下攪拌，且添加氰化鈉(在剛要使用之前研磨為粉末)(7.7g，0.15mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H -咪唑(9.5g，0.075mol，純度98%)，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱6h，同時經由洗滌器排出。冷卻隔夜之後，將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌1h。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(17.0g)。
實例9
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第九製備
將裝備有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器、側臂加料漏斗及氫氧化鈉/次氯酸鈉洗滌器之500mL四頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(24.6g，0.10mol，純度99%)及均三甲苯(100g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣氣氛。將反應混合物在室溫下攪拌，且將粒狀氰化鈉(Alfa Aesar，7.7g，0.15mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(2.9g，0.015mol，純度98%)及1-丁基-1H-咪唑(10.8g，0.085mol，純度98%)添加至反應混合物中，在此時間之後將氮氣入口管線與反應燒瓶直接連接。將反應混合物在回流(約166℃-170℃)下加熱6h，同時經由洗滌器排出且接著使其冷卻隔夜。將水(100mL)添加至反應混合物中且持續攪拌45分鐘。再添加水(25mL)至反應混合物中且再持續攪拌15分鐘。過濾混合物且將所收集之固體用水(3×50mL)、均三甲苯(50g)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16.8g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br d,1H),7.82(d,1H),7.44(br s,1H),7.18(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例10
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十製備
將裝備有機械攪拌器、溫度計及冷凝器之100mL三頸燒瓶用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，5.0g，0.02mol)及均三甲苯(20g)填充，同時經由與冷凝器連接之進氣口管線維持氮氣流。將反應混合物在室溫下攪拌,且添加氰化鈉粉末(CyPlus，1.40g，0.027mol，假定純度95%)、氰化銅(I)(0.27g，0.003mol，純度99%)、碘化鈉(0.45g，0.003mol，純度99%)及1-丁基-1H -咪唑(1.9g，0.015mol，純度98%)。將混合物在回流(約167℃-168℃)下加熱6h且接著使其冷卻隔夜。經5分鐘將水(20mL)逐滴添加至反應混合物中同時攪拌。再攪拌1h之後，過濾反應混合物且將所收集之固體相繼用水(3×10mL)、均三甲苯(10mL)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(3.4g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br s,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.18(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例11
2-胺基-5-氰基-N, 3-二甲基苯甲醯胺之第十一製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.,Lawrenceville,New Jersey製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化，接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N, 3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)、甲苯(30g)及1-丁基-1H -咪唑(3.2g，0.0255mol，純度98%)填充。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複5次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kPa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。使反應器排氣，關閉排氣口，且將反應混合物在170℃下加熱6h。將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置，過週末。將反應混合物轉移至250mL錐形瓶中且添加水(30g)。攪拌1h之後，過濾反應混合物且將所收集之固體相繼用水(3×15mL)及二甲苯(15mL)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(5.2g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br s,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.18(br s,2H),2.74(d,3H),2.10(s,3H)。 實例12
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十二製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化，接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)、甲苯(30g)及1-丁基-1H -咪唑(3.2g，0.0255mol，純度98%)填充。用氮氣將反應器加壓至345kpa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複5次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kPa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。將反應器排氣，關閉排氣口，且將反應混合物在170℃下加熱6h。將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置，過週末。接著，將反應混合物轉移至250mL錐形瓶中且添加水(30g)。攪拌1h之後，過濾反應混合物且將所收集之固體相繼用水(3×15mL)及甲苯(15mL)洗滌且在真空烘箱中在55℃下乾燥至恆重以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(5.0g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ8.44(br s,1H),7.83(br s,1H),7.44(br s,1H),7.19(br s,2H),2.75(d,3H),2.11(s,3H)。 實例13
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十三製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化,接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)及二甲苯(20g)填充。用氮氣將反應器加壓至345kpa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kPa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。將反應器排氣至大氣壓，且將1-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，純度99%)於二甲苯(10mL)中之溶液添加至反應混合物中。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。關閉反應器排氣口，且將混合物在170℃下加熱8h。接著將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置隔夜。接著將反應混合物用N ,N -二甲基甲醯胺(DMF)稀釋(用DMF稀釋之後反應混合物之總重量為100g)且藉由HPLC分析，其指示98%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例14
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十四製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化，接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)及甲苯(20g)填充。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kPa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。將反應器排氣至大氣壓，且將1-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，純度99%)於甲苯(10mL)中之溶液添加至反應混合物中。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。關閉反應器排氣口，且將混合物在170℃下加熱8h。將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置隔夜。接著將反應混合物用DMF稀釋(用DMF稀釋之後反應混合物之總重量為100g)且藉由HPLC分析，其指示99%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例15
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十五製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化，接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)及二甲苯(20g)填充。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kpa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。將反應器排氣至大氣壓，且將4-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，純度98%)於二甲苯(10mL)中之溶液添加至反應混合物中。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。關閉反應器排氣口，且將混合物在170℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置隔夜。接著將反應混合物用DMF稀釋(用DMF稀釋之後反應混合物之總重量為100g)且藉由HPLC分析，其指示88%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例16
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十六製備
將100mL反應器(由HastelloyC建構且由HEL,Inc.製造之HP autoMATE高壓反應器系統)用具有雙流式渦輪攪拌器(向上泵吸之底部渦輪及向下泵吸之頂部渦輪)之機械攪拌器(由HastelloyC建構)裝備。將反應器用氮氣淨化，接著維持在氮氣氣氛下，且相繼用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(純度99%，7.4g，0.03mol)、氰化鈉粉末(CyPlus，2.3g，0.045mol，假定純度95%)、碘化銅(I)(純度98%，0.87g，0.0045mol)、1,6-雙(咪唑-1-基)己烷(2.5g，0.011mol)及二甲苯(30g)填充。用氮氣將反應器加壓至345kPa且接著排氣。將氮氣加壓/排氣程序重複兩次。在300rpm下起始攪拌，且藉由加壓至690kPa歷時20分鐘來對反應器進行洩漏測試。將反應器排氣至大氣壓，接著關閉排氣口且將反應混合物在170℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至20℃與25℃之間，且使反應器通氣且使其靜置隔夜。接著將反應混合物用DMF稀釋(用DMF稀釋之後反應混合物之總重量為100g)且藉由HPLC分析，其指示93%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例17
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十七製備
將125mL反應器(Advantage Series3400 Process Chemistry Workstation，由Biotage出售)用機械攪拌器(由HastelloyC建構之軸以及聚醚醚酮(PEEK)攪拌器軸承及PEEK渦輪型攪拌器)、溫度探針(由HastelloyC建構)及回流冷凝器裝備。將反應器用2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(99%純度，9.8g，0.04mol)、碘化銅(I)(98%純度，1.17g，0.006mol)及粒狀氰化鈉(Alfa Aesar，3.09g，0.060mol，假定純度95%)填充。經由與冷凝器連接之進氣口管線用氮氣淨化反應器，接著將1-丁基-1H -咪唑(0.76g，0.006mol，純度98%)於均三甲苯(40g)中之溶液添加至反應混合物中。以300rpm開啟攪拌器，且將混合物加熱至回流歷時6h。將反應混合物冷卻至20℃且使其靜置隔夜。接著將反應混合物用DMF稀釋(用DMF稀釋之後反應混合物之總重量為130g)且藉由HPLC分析，其指示97%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例18
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十八製備
標題化合物係藉由實例17之程序使用不同量之1-丁基-1H -咪唑(1.52g，0.012mol)來製備。HPLC對反應混合物之分析指示97%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例19
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第十九製備
標題化合物係藉由實例17之程序使用不同量之1-丁基-1H -咪唑(2.27g，0.018mol)來製備。HPLC對反應混合物之分析指示97%之2-胺基-5-溴-N, 3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例20
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第二十製備
標題化合物係藉由實例17之程序使用不同量之1-丁基-1H -咪唑(3.03g，0.024mol)來製備。HPLC對反應混合物之分析指示99%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例21
2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺之第二十一製備
標題化合物係藉由實例17之程序使用不同量之1-丁基-1H -咪唑(3.82g，0.030mol)來製備。HPLC對反應混合物之分析指示98%之2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。
實例22
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N -[4-氰基-2-甲基-6-[(甲胺基)羰基]苯基]-1H -吡唑-5-甲醯胺之製備
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(關於製備方法，參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(3.02g，0.010mol)與2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺(藉由實例9之方法製備，其中例外為2-胺基-5-溴-N ,3-二甲基苯甲醯胺係獲自商業來源且使用來自CyPlus之氰化鈉粉末)(1.99g，0.0105mol)於乙腈(16mL)中之混合物中添加3-甲基吡啶(2.92mL，0.030mol)。將反應混合物冷卻至15℃至20℃，且接著逐滴添加甲烷磺醯氯(8.2g，0.071mol)。在20℃下攪拌2h之後，逐滴添加水(7.5mL)至反應混合物中，同時維持溫度在20℃至25℃下。15分鐘之後，添加濃鹽酸(0.50mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌1h。過濾混合物，且將所收集之固體用乙腈-水(3:1混合物，2×2mL)及水(2×2mL)洗滌，且在氮氣下乾燥以得到熔點為206℃-208℃之呈灰白色固體狀之標題化合物(4.86g)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ10.52(br s,1H),8.50(dd,1H),8.36(m,1H),8.17(dd,1H),7.88(d,1H),7.76(d,1H),7.62(m,1H),7.41(s,1H),2.66.(d,3H),2.21(s,3H)。 參考實例2
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N -[4-氰基-2-甲基-6-[(甲胺基)羰基]苯基]-1H -吡唑-5-甲醯胺(式4 化合物)之製備
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(關於製備方法，參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(15g，0.049mol，純度97.4%)與2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺(關於製備方法，參見PCT專利公開案WO 2006/62978)(10.0g，0.0525mol)於乙腈(80mL)中之混合物中添加3-甲基吡啶(13.9g，0.148mol)。將混合物冷卻至15℃至20℃，且接著逐滴添加甲烷磺醯氯(8.2g，0.071mol)。1h之後，將水(37.3g)逐滴添加至反應混合物中，同時維持溫度在15℃至20℃下。將混合物在45℃至50℃下加熱30分鐘，且接著冷卻至15℃至25℃歷時1h。過濾混合物，且將所收集之固體用乙腈-水(約5:1之混合物，2×10mL)及乙腈(2×10mL)洗滌，且接著在氮氣下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(24.0g，基於91.6%之檢定結果的校正產率為93.6%)。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ10.53(br s,1H),8.49(dd,1H),8.36(m,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(d,1H),7.60(m,1H),7.41(s,1H),2.67(d,3H),2.21(s,3H)。
表1說明針對根據本發明之方法製備式1 化合物的特定轉變。對於此等轉變而言，銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑為碘化銅(I)。在表1及隨後之表中：t意謂第三，s意謂第二，n意謂正，i意謂異，c意謂環，Me意謂甲基，Et意謂乙基，Pr意謂丙基且Bu意謂丁基。類似地將基團之連接縮寫；例如，「c -PrCH2 」意謂環丙基甲基。
表2說明針對根據本發明之方法由式2 化合物製備式4 化合物的特定轉變。式1 化合物向式4 化合物之轉化可(例如)根據流程6之方法使用諸如甲烷磺醯氯之磺醯氯在諸如乙腈之溶劑及諸如3-甲基吡啶之鹼存在下實現。對於此等轉變而言，金屬氰化物試劑為氰化鈉，銅(I)鹽試劑及碘化鹽試劑為碘化銅(I)，且式3 化合物為1-甲基-1H -咪唑(亦即R5 為Me，R6 、R7 及R8 為H)。
本揭示案包括表3，除在表3中將表2之式3 化合物(亦即1-甲基-1H -咪唑)用1-丁基-1H -咪唑(亦即R5 為n-Bu，R6 、R7 及R8 為H)置換之外，表3係與以上表2相同地建構。表3中之R2 、R3 、R11 、R12 及R13 係如表2中所列。

Claims (16)

  1. 一種製備式1 化合物之方法： 其中：R1 為NHR3 或OR4 ；R2 為CH3 或Cl；R3 為H、C1 -C4 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；且R4 為H或C1 -C4 烷基；該方法包含(1)使式2 化合物： (其中X為Br或Cl)與(2)金屬氰化物試劑、(3)銅(I)鹽試劑、(4)碘化鹽試劑及(5)至少一種式3 化合物接觸： 其中：R5 為H、苯基或苄基；或視情況經NR9 R10 取代之C1 -C12 烷基；各R6 、R7 及R8 獨立地為H、C1 -C12 烷基、苯基或苄基；或R6 及R7 一起為-CH=CH-CH=CH-；且R9 及R10 一起為視情況經至多3個獨立地選自C1 -C12 烷基之取代基取代之-CH=N-CH=CH-；其限制條件為當X為Cl時，則R2 為甲基。
  2. 如請求項1之方法，其中該銅(I)鹽試劑及該碘化鹽試劑包含碘化銅(I)。
  3. 如請求項1之方法，其中該至少一種式3 化合物包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-乙基-1H -咪唑、1-丙基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、1-戊基-1H -咪唑、1-己基-1H -咪唑、4-甲基咪唑、1,1'-(1,4-丁二基)雙-1H -咪唑、1,1'-(1,5-戊二基)雙-1H -咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
  4. 如請求項3之方法，其中該至少一種式3 化合物包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：1-甲基-1H -咪唑、1-丁基-1H -咪唑、4-甲基咪唑及1,1'-(1,6-己二基)雙-1H -咪唑。
  5. 如請求項4之方法，其中該至少一種式3 化合物包含1-甲基-1H -咪唑或1-丁基-1H -咪唑。
  6. 如請求項1之方法，其中使該式2 化合物與有機溶劑接觸 形成混合物，且接著將該金屬氰化物試劑、該銅(I)鹽試劑、該碘化鹽試劑及該至少一種式3 化合物相繼添加至該混合物中。
  7. 如請求項6之方法，其中該有機溶劑包含一或多種選自由以下溶劑組成之群的溶劑：二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯、1,2,4-三甲苯、1,3,5-三甲苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯、經C1 -C3 烷基取代之萘、ShellSol A100及ShellSol A150。
  8. 如請求項7之方法，其中該有機溶劑包含一或多種選自由以下溶劑組成之群的溶劑：二甲苯、甲苯、1,2,4-三甲苯、1,3,5-三甲苯及1-甲基萘。
  9. 如請求項1之方法，其中該金屬氰化物試劑包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：鹼金屬氰化物、鹼金屬六氰亞鐵(II)酸鹽及氰化銅(I)。
  10. 如請求項9之方法，其中該金屬氰化物試劑包含一或多種選自由以下各物組成之群的化合物：氰化鈉、氰化鉀、六氰亞鐵(II)酸鈉及六氰亞鐵(II)酸鉀。
  11. 如請求項10之方法，其中該金屬氰化物試劑包含氰化鈉或六氰亞鐵(II)酸鉀。
  12. 如請求項11之方法，其中該金屬氰化物試劑包含氰化鈉。
  13. 如請求項1之方法，其中X為Br且該式1 化合物係製成固體形式，該方法包括：使式2 化合物與有機溶劑接觸形成混合物，且接著相繼添加該金屬氰化物試劑、該銅(I) 鹽試劑、該碘化鹽試劑及該(等)式3 化合物，維持該混合物之溫度在145℃與180℃之間歷時5h至8h，冷卻該混合物至0℃與50℃之間，將水添加至該混合物中，視情況攪拌1至24h，且接著自該混合物中回收呈固體狀之式1 化合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該式1 化合物為2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺。
  15. 如請求項1之方法，其中X為Cl且該式1 化合物係製成固體形式，該方法包括：使式2 化合物與有機溶劑接觸形成混合物，且接著相繼添加該金屬氰化物試劑、該銅(I)鹽試劑、該碘化鹽試劑及該(等)式3 化合物，維持該混合物之溫度在150℃與200℃之間歷時5h至24h，冷卻該混合物至0℃與50℃之間，將水添加至該混合物中，視情況攪拌1至24h，且接著自該混合物中回收呈固體狀之式1 化合物。
  16. 如請求項15之方法，其中該式1 化合物為2-胺基-5-氰基-N ,3-二甲基苯甲醯胺。
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