CN101965329A - 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备式(1)的化合物的方法，所述方法包括使式(2)的化合物接触金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式(3)的化合物
Figure 200980106569.3_AB_0
其中R1为NHR3或OR4；R2为CH3或Cl；R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；R4为H或C1-C4烷基；X为Br或Cl；并且R5、R6、R7和R8如本公开中所定义。还公开了使用式(1)的化合物来制备式(4)的化合物的方法，
Figure 200980106569.3_AB_1
其中R11、R12、R13和Z如本公开中所定义，所述方法的特征在于由上文公开的方法制备式(1)的化合物，或使用由上文公开的方法制得的式(1)的化合物。

Description

制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸和衍生物的方法。
发明背景
已公开了某些2-氨基-5-氰基苯甲酸的制备以及它们作为中间体在制备相应杀虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺(cyanoanthranilic diamide)中的应用(参见例如PCT专利公布WO 2004/067528中的方案9；PCT专利公布WO 2006/068669中的方案9和实施例2步骤A；以及PCT专利公布WO2006/062978中的方案15和实施例6，步骤B)。
然而，仍然需要适于快速并且经济地提供2-氨基-5-氰基苯甲酸和衍生物的新型或改进的方法。
发明概述
本发明涉及制备式1的化合物的方法
其中
R1为NHR3或OR4；
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括使(1)式2的化合物
其中X为Br或Cl；
接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种式3的化合物
Figure BPA00001211595300022
其中
R5为H、苯基或苄基；或任选被NR9R10取代的C1-C12烷基；
R6、R7和R8各自独立地为H、C1-C12烷基、苯基或苄基；或者
R6和R7合在一起作为-CH＝CH-CH＝CH-；并且
R9和R10合在一起作为任选被至多3个取代基取代的-CH＝N-CH＝CH-，
所述取代基独立地选自C1-C12烷基；
前提条件是当X为Cl时，则R2为甲基。
本发明还提供了使用式1的化合物来制备式4的化合物的方法
Figure BPA00001211595300031
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR14或N；
R11为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R12为F、Cl或Br；
R13为H、F或Cl；并且
R14为H、F、Cl或Br；
所述方法的特征在于：(a)通过上文公开的方法，由式2的化合物来制备式1的化合物，或(b)使用由上文公开的方法制得的式1的化合物作为所述式1的化合物。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或它们的任何其他变型均旨在涵盖非排他性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些要素，而可以包括其他未明确列出的要素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的要素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样，涉及要素或组分实例(即出现)的数目在本发明要素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包含一个或至少一个，并且要素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
如本文所用，除非另外指明，将使用下列定义。术语“任选被取代的”与短语“取代或未取代的”或与术语“(未)取代的”互换使用。除非另外指明，当基团上存在一个以上的取代基时，每个取代基彼此独立。同样，除非指定更高的限值，所称任选被取代基取代的基团被零或一个所述取代基取代。
在本文的某些情况下，比率表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4∶1。
如本文所用，当涉及包含一个或多个氰根基团的化合物时，术语“氰根当量”和相关术语如“氰根当量比率”是指每摩尔包含氰根的化合物中的氰根离子(CN-)数。具体地讲，“氰根当量”代表根据本发明方法，为将式2的化合物转化成式1的化合物，能够由一摩尔包含氰根的化合物(即氰根源)提供的氰根离子摩尔数。例如，六氰合铁(II)酸盐试剂具有六摩尔氰根离子每摩尔六氰合铁(II)酸盐；因此，如果六氰合铁(II)酸盐试剂相对于另一种试剂(例如式2的化合物)的氰根当量比率为1∶1，则摩尔比将为0.167∶1。此外，本发明的方法涉及使用试剂(2)(即金属氰化物试剂)，其可包含一种或多种包含氰根的化合物(例如一种或多种金属氰化物)。在其中试剂(2)包含一种以上的含氰根化合物的情况下，由试剂(2)提供的“氰根当量”为由试剂(2)中每一种含氰根化合物提供的氰根当量数(即CN-摩尔数)之和。例如，就具体的反应而言，试剂(2)可能由氰化钠(NaCN)和氰化铜(I)(CuCN)的组合构成；因此，相对于另一种试剂(例如式2试剂)的氰根当量比率为相对于另一种试剂摩尔数的由氰化钠和氰化铜(I)提供的氰根当量数之和。由于氰化钠和氰化铜(I)均包含一摩尔氰根离子每摩尔(即分子量)化合物，因此相对于另一种试剂的氰根当量比率同样为相对于另一种试剂摩尔数的氰化钠和氰化铜(I)摩尔数之和。
在上文详述中，术语“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。
术语“环丙基环丙基”表示取代在另一个环丙基环上的环丙基。“环丙基环丙基”的实例包括1，1′-联环丙基-1-基、1，1′-联环丙基-2-基以及不同的顺式-和反式-环丙基环丙基异构体，诸如(1R，2S)-1，1′-联环丙基-2-基和(1R，2R)-1，1′-联环丙基-2-基。
如本文所用，术语“配体”是指包含至少一对能够与金属原子(在此情况下为铜原子)配位的电子的有机分子。术语“二齿配体”是指包含至少两对能够与金属原子(例如铜原子)配位的电子对的有机分子。
基于碳的基团是指包含碳原子的一价分子组分，所述碳原子通过单键将所述基团连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、不饱和的以及芳族的基团、链、环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制，但是在本发明的上下文中，它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得关注的是基于碳的基团，所述基团选自C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基以及任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷基、卤素和硝基。
本发明的方法涉及试剂(2)(即金属氰化物试剂)、试剂(3)(即铜(I)盐试剂)和试剂(4)(即碘化物盐试剂)。由于金属氰化物试剂包含一种或多种金属氰化物，因此将试剂(2)选择性并且等价地描述为至少一种金属氰化物。由于铜(I)盐试剂包含一种或多种铜(I)盐，因此将试剂(3)选择性并且等价地描述为至少一种铜(I)盐。由于碘化物盐试剂包含一种或多种碘化物盐，因此将试剂(4)选择性并且等价地描述为至少一种碘化物盐。此外，金属氰化物试剂的摩尔数是指试剂中包含的氰根摩尔数(如上所述)。铜(I)盐试剂的摩尔数是指试剂中所含铜(I)的摩尔数。碘化物盐试剂的摩尔数是指试剂中所含碘化物的摩尔数。
如本公开所用，术语“羧酸”是指包含至少一个羧酸官能团(即-C(O)OH)的有机化合物。术语“羧酸”不包括化合物碳酸(即HOC(O)OH)。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、马来酸和柠檬酸。术语“有效pKa”是指羧酸官能团的pKa，或者如果所述化合物具有一个以上的羧酸官能团，则“有效pKa”是指酸性最强的羧酸官能团的pKa。如本文所述，通过将物质或混合物的等分试样与约5至20体积的水混合，然后测定所得含水混合物的pH(例如用pH计)，来测定非水性物质或混合物诸如反应混合物的“有效pH”。如本文所用，“基本上无水的”物质是指所述物质包含按重量计不超过约1％的水。化学名“靛红酸酐”是与当前化学文摘名“2H-3，1-苯并
Figure BPA00001211595300061
嗪-2，4(1H)-二酮”相应的另一个名称。
本发明的实施方案包括：
实施方案A1：描述于发明概述中的制备式1的化合物的方法，所述方法包括使试剂(1)(即式2的化合物)与试剂(2)(即金属氰化物试剂)、试剂(3)(即铜(I)盐试剂)、试剂(4)(即碘化物盐试剂)和试剂(5)(即至少一种式3的化合物)接触。
实施方案A2：实施方案A1中的方法，其中R1为NHR3。
实施方案A3：实施方案A1或A2中的方法，其中R3为C1-C4烷基、
环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案A4：实施方案A3中的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案A5：实施方案A4中的方法，其中R3为甲基。
实施方案A6：实施方案A1至A5中任一项的方法，其中R2为甲基。
实施方案A7：实施方案A1至A6中任一项的方法，其中X为Br。
实施方案A8：实施方案A1至A7中任一项的方法，其中试剂(1)包含2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施方案A9：实施方案A1至A8中任一项的方法，其中试剂(2)包含一种或多种选自下组的金属氰化物：碱金属氰化物、碱金属六氰合铁(II)酸盐和氰化铜(I)。
实施方案A10：实施方案A9中的方法，其中试剂(2)包含一种或多种选自下组的金属氰化物：碱金属氰化物和碱金属六氰合铁(II)酸盐。
实施方案A11：实施方案A10中的方法，其中试剂(2)包含一种或多种选自下组的金属氰化物：氰化钠、氰化钾、六氰合铁(II)酸钾和六氰合铁(II)酸钠。
实施方案A12：实施方案A11中的方法，其中试剂(2)包含一种或多种选自下组的金属氰化物：氰化钠、氰化钾和六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A13：实施方案A12中的方法，其中试剂(2)包含氰化钠或六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A14：实施方案A13中的方法，其中试剂(2)包含氰化钠。
实施方案A15：实施方案A1至A14中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1。
实施方案A16：实施方案A15中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1.15。
实施方案A17：实施方案A16中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1.25。
实施方案A17a：实施方案A17中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1.4。
实施方案A18：实施方案A1至A17a中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约2.1。
实施方案A19：实施方案A19中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.55。
实施方案A19a：实施方案A19中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.5。
实施方案A20：实施方案A19a中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.4。
实施方案A21：实施方案A1至A20中任一项的方法，其中R5为H；或任选被NR9R10取代的C1-C6烷基。
实施方案A22：实施方案21中的方法，其中R5为H、甲基、乙基、正丙基或正丁基；或被NR9R10取代的C1-C6烷基。
实施方案A23：实施方案A22中的方法，其中R5为甲基或正丁基。
实施方案A24：实施方案A1至A22中任一项的方法，其中R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-。
实施方案A25：实施方案A1至A24中任一项的方法，其中当R6、R7和R8单独使用(即R6和R7不合在一起)时，各自独立地为H或C1-C3烷基。
实施方案A26：实施方案A25中的方法，其中当R6、R7和R8单独使用时，各自独立地为H或甲基。
实施方案A27：实施方案A26中的方法，其中当R6、R7和R8单独使用时，各自为H。
实施方案A27a：实施方案A1至A27中任一项的方法，其中R6、R7和R8各自单独使用。
实施方案A28：实施方案A1至A27a中任一项的方法，其中试剂(5)包含一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、1-戊基-1H-咪唑、1-己基-1H-咪唑、4-甲基咪唑、1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，5-戊二基)二-1H-咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
实施方案A28a：实施方案A28中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、4-甲基咪唑、1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
实施方案A28b：实施方案A28a中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、4-甲基咪唑、和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
实施方案A29：实施方案A1至A28b中任一项的方法，其中试剂(5)包含一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、1-戊基-1H-咪唑、1-己基-1H-咪唑、1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，5-戊二基)二-1H-咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
实施方案A30：实施方案A29中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、和1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑。
实施方案A31：实施方案A28b或A 30中的方法，其中试剂(5)包含1-甲基-1H-咪唑或1-丁基-1H-咪唑。
实施方案A32：实施方案A31中的方法，其中试剂(5)包含1-甲基-1H-咪唑。
实施方案A33：实施方案A31中的方法，其中试剂(5)包含1-丁基-1H-咪唑。
实施方案A34：实施方案A1至A33中任一项的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比为至少约1。
实施方案A34a：实施方案A34中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比为至少约1.5。
实施方案A35：实施方案A34a中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约2。
实施方案A36：实施方案A35中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约2.5。
实施方案A37：实施方案A36中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约3。
实施方案A38：实施方案A 37中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约4。
实施方案A39：实施方案A1至A38中任一项的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比不大于约10。
实施方案A40：实施方案A39中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约6。
实施方案A41：实施方案A40中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约5.5。
实施方案A42：实施方案A41中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约5。
实施方案A43：实施方案A1至A42中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.01。
实施方案A44：实施方案A43中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.1。
实施方案A45：实施方案A44中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A45a：实施方案A45中的方法，其中当X为Cl时，试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.3。
实施方案A46：实施方案A1至A45a中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A47：实施方案A1至A46中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.99。
实施方案A48：实施方案A47中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A49：实施方案A48中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A50：实施方案A49中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A51：实施方案A50中的方法，其中当X为Br时，试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.25。
实施方案A52：实施方案A51中的方法，其中当X为Br时，试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A53：实施方案A1至A52中任一项的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.001。
实施方案A54：实施方案A53中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.05。
实施方案A55：实施方案A54中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.1。
实施方案A56：实施方案A55中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A57：实施方案A1至A56中任一项的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A58：实施方案A1至A57中任一项的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A59：实施方案A58中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A60：实施方案A59中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A61：实施方案60中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A62：实施方案A1至A61中任一项的方法，其中试剂(3)和试剂(4)包含碘化铜(I)。
实施方案A63：实施方案A1至A62中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂中，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触。
实施方案A64：实施方案A1至A63中任一项的方法，其中使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到混合物中。
实施方案A65：实施方案A63和A64中任一项的方法，其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：卤代和非卤代的脂族和芳族烃。
实施方案A66：实施方案A65中的方法，其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(还被称为苯甲醚)、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯(还被称为三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)、C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1，5-二甲基萘、2，6-二甲基萘和1，3-二甲基萘)、ShellSol A100(C9-C10芳族烃的混合物)和ShellSol A150(C10-C11芳族烃的混合物)。
实施方案A67：实施方案A66中的方法，其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：二甲苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、三甲苯、1-甲基萘、ShellSol A100和ShellSol A150。
实施方案A67a：实施方案A66中的方法，其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：二甲苯、甲苯、1，2，4-三甲基苯、三甲苯和1-甲基萘。
实施方案A68：实施方案A67或A67a中的方法，其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、甲苯、1-甲基萘或三甲苯。
实施方案A69：实施方案A68中的方法，其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、甲苯或三甲苯。
实施方案A69a：实施方案A68中的方法，其中适宜的有机溶剂包括1-甲基萘或三甲苯。
实施方案A70：实施方案A69中的方法，其中适宜的有机溶剂包括二甲苯。
实施方案A71：实施方案A69中的方法，其中适宜的有机溶剂包括甲苯。
实施方案A72：实施方案A69和A69a中任一项的方法，其中适宜的有机溶剂包括三甲苯。
实施方案A73：实施方案A63至A72中任一项的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约2mL/g。
实施方案A74：实施方案A73中的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约3mL/g。
实施方案A75：实施方案A74中的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约4mL/g。
实施方案A76：实施方案A63至A75中任一项的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约10mL/g。
实施方案A77：实施方案A76中的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约6mL/g。
实施方案A78：实施方案A77中的方法，其中适宜的有机溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约5mL/g。
实施方案A79：实施方案A1至A78中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触，以形成混合物，混合物上方的压力增至超过大气压，并且混合物的温度升至超过溶剂正常沸点(即100kPa或14.5psia压力下的沸点)。
实施方案A80：实施方案A79中的方法，其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、甲苯或苯甲醚。
实施方案A81a：实施方案A80中的方法，其中适宜的有机溶剂包括二甲苯或甲苯。
实施方案A82：实施方案A1至A81a中任一项的方法，其中在不大于约200℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A83：实施方案A82中的方法，其中在不大于约180℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A84：实施方案A83中的方法，其中在不大于约170℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A85：实施方案A84中的方法，其中在不大于约165℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A86：实施方案A1至A85中任一项的方法，其中在大于约115℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A87：实施方案A86中的方法，其中在大于约145℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A88：实施方案A87中的方法，其中在大于约155℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A89：实施方案A88中的方法，其中在大于约160℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A90：实施方案A1中的方法，其中X为Br，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)按顺序加入到混合物中，将混合物的温度在约145℃和180℃之间保持约5至约8h，将混合物冷却至约0℃和50℃之间，将水加入到混合物中，任选将铜配位剂加入到反应混合物中，任选搅拌约1至约24h，然后从混合物中回收固体形式的式1的化合物。
实施方案A91：实施方案A1中的方法，其中X为Cl，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)按顺序加入到混合物中，将混合物的温度在约150℃和200℃之间保持约5至约24h，将混合物冷却至约0℃和50℃，将水加入到混合物中，任选将铜配位剂加入到反应混合物中，任选搅拌约1至约24h，然后从混合物中回收固体形式的式1的化合物。
实施方案B1：发明概述中描述的用于制备式4的化合物的方法，所述方法使用由式2的化合物制得的式1的化合物。
实施方案B2：实施方案B1中的方法，其中可通过实施方案A1至A91中任一项的方法，由式2的化合物制得式1的化合物。
实施方案B3：实施方案B1或B2中的方法，其中Z为N。
实施方案B4：实施方案B1或B2中的方法，其中Z为CH。
实施方案B5：实施方案B1至B4中任一项的方法，其中R3为C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案B6：实施方案B5中的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案B7：实施方案B6中的方法，其中R3为甲基。
实施方案B8：实施方案B1至B7中任一项的方法，其中R2为甲基。
实施方案B9：实施方案B1至B8中任一项的方法，其中R11为Br。
实施方案B10：实施方案B1至B9中任一项的方法，其中R12为Cl。
实施方案B11：实施方案B1至B10中任一项的方法，其中R13为H。
实施方案B12：实施方案A1至A91或B1至B11中任一项的方法，其中式1的化合物为2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施方案C1：发明概述或实施方案A1至A91或B1至B12中任一项所述的方法，其中除非指明更狭义的定义，否则R5为H；或任选被NR9R10取代的C1-C12烷基。
实施方案C2：发明概述或实施方案A1至A91或B1至B12或C1中任一项描述的方法，其中除非指明更狭义的定义，否则R6、R7和R8各自独立地为H或C1-C12烷基。
本发明的实施方案可以任何方式组合。值得注意的是实施方案A1-A90或B1-B12中任一项的方法，其中X为Br。还值得注意的是实施方案A1-A89、A91或B1-B12中任一项的方法，其中X为Cl。
在下列方案1-8中，除非另外指明，在式1至式10的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、X和Z的定义与上文发明概述中的定义以及实施方案中的描述相同。式1a、1b和1c是式1的子集。式2a是式2的子集。
如方案1所示，在本发明方法中，通过使式2的化合物与至少一种金属氰化物(即金属氰化物试剂)、至少一种铜(I)盐(即铜(I)盐试剂)、至少一种碘化物盐(即碘化物盐试剂)和至少一种式3的化合物接触，制得式1的化合物。
方案1
Figure BPA00001211595300151
在本发明方法中，金属氰化物试剂尤其包括至少一种选自碱金属氰化物、碱金属六氰合铁(II)酸盐和氰化铜(I)的化合物。适宜的碱金属氰化物包括式M1CN化合物，其中M1为碱金属，如钠或钾。适宜的碱金属六氰合铁(II)酸盐包括例如六氰合铁(II)酸钾和六氰合铁(II)酸钠，这二者均可以低价商购获得，均是无毒的，均易于处理，并且均具有六个能够转变成式2的化合物的氰根离子。当使用由氰化钠组成的金属氰化物试剂时，通常可以最高产率获得式1的化合物。通常，金属氰化物试剂相对于式2的化合物的氰根当量比率为约1至约2.1，并且更典型为约1.15至约1.55。然而，使用更大量的金属氰化物试剂可在式1的化合物分离期间有利于去除铜。碱金属氰化物如氰化钠尤其可用作铜配位剂，以有利于在式1的化合物分离期间去除铜。当为有利于稍后铜的去除而在反应混合物中包含额外量的含碱金属氰化物的金属氰化物试剂时，金属氰化物试剂相对于式2的化合物的当量比率通常为约1.4至约2.1或甚至更高。当使用碱金属氰化物时，在将烷基金属氰化物加入到反应混合物中之前，由标准方法如粉碎或研磨降低碱金属氰化物粒度是有益的。通常，当仅使用化学计量量或稍过量的碱金属氰化物时，已被粉碎或研磨的碱金属氰化物是尤其有利的。相比之下，当使用大过量的碱金属氰化物时，如足以进行氰化反应步骤和稍后从反应混合物中去除铜的步骤的量(即相对于式2约1.4至2.1倍)，与使用在加入到反应混合物之前未粉碎或研磨的碱金属氰化物相比，粉碎或研磨碱金属氰化物提供可忽略不计的有益效果。
在方案1的方法中，据信铜(I)盐试剂用作催化式2的化合物向式1的化合物转化的化学物质来源。适宜的铜(I)盐试剂包括一种或多种选自下组的化合物：铜(I)盐诸如碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)(CuOSO2CF3)。铜(I)盐试剂(基于Cu(I))与式2的化合物的摩尔比为约0.01至约1，并且典型约0.01至约0.99，并且更典型约0.1至约0.4。当X为Br时，通常由约0.1至约0.3的铜(I)盐试剂与式2的化合物摩尔比，可获得最佳的结果。由于在方案1反应中，其中X为Cl的式2的化合物一般没有相应的式2的化合物活泼，因此当X为Cl时，通常使用更大量的铜(I)来促进反应。因此，当X为Cl时，通常使用约0.3至约0.4的铜(I)盐试剂与式2的化合物的摩尔比。
不受任何具体理论的束缚，据信在本发明方法条件下，在碘化物盐的存在下，式2的5-(溴或氯)衍生物至少部分转化成对应的5-碘衍生物。适宜的碘化物盐试剂包括一种或多种选自下组的化合物：季铵碘化物盐、碱金属碘化物盐和碱土金属碘化物盐，诸如碘化铜(I)、碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化锂、碘化钙、碘化四丁基铵、和碘化四甲基铵。碘化物盐与式2的化合物的摩尔比典型为约0.001至约1，并且更典型约0.05至约0.4，并且最典型为约0.1至约0.4。
在方案1的方法中，当使用碘化铜(I)(CuI)作为铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂来源时，通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式1的化合物。当在本发明方法中使用碘化铜(I)(CuI)时，相对于式2的化合物的摩尔比通常为约0.1至约0.4。在某些情况下，使用碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂(诸如碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化四丁基铵、或碘化四甲基铵)的组合是有益的。碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂组合的有效性取决于具体的反应条件和基质。通常通过简单地使用碘化铜(I)作为唯一的碘化物盐试剂来源，可由本发明方法以最佳产率获得式1的化合物。
式3的化合物在方案1方法中用作配体。可使用包含任选被取代的咪唑环的单齿螯合配体和包含2个任选被取代的咪唑环的二齿螯合配体。已发现，这些配体可加快式2的化合物转化成式1的化合物的速率。不受任何具体理论的束缚，据信这些配体经由形成铜-配体络合物，提高了活性铜(I)催化物质的溶解度、反应性和/或稳定性，从而有利于反应。包括咪唑和多种咪唑取代的衍生物在内的式3的化合物可用作本发明方法中的配体。典型的式3的配体包括其中R5、R6、R7和R8独立地为H或C1-C4烷基的化合物，如1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、1-戊基-1H-咪唑、1-己基-1H-咪唑、和4-甲基咪唑。还可用的是二(咪唑基)烷烃(即其中R5为被NR9R10取代的C1-C12烷基)，如1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，5-戊二基)二-1H-咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。在方案1的方法中，使用以下一种或多种可商购获得的配体，通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式1的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、4-甲基咪唑、和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。一种或多种式3的化合物与铜(I)盐试剂的摩尔比通常为约1至约10。由于大于1的摩尔比通常会加速反应，而高于6的摩尔比一般几乎不会提供附加有益效果，同时还增加成本，因此摩尔比优选为约1.5至约6。
通常在适宜的有机溶剂中实施方案1中的反应。可使用多种溶剂来形成适用于此方法的溶剂。通常，使用如下溶剂实施的方法是最令人满意的，在所述溶剂中，式2的化合物优选完全或至少基本上溶解于其中，并且在反应温度下所述金属氰化物试剂在所用溶剂体积下具有低溶解度。适宜溶剂的实例包括卤代和非卤代的脂族和芳族烃，如二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(还被称为苯甲醚)、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯(还被称为均三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)、C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1，5-二甲基萘、2，6-二甲基萘和1，3-二甲基萘)、和芳族溶剂混合物，所述芳族溶剂混合物可以例如商品名ShellSol，具体地讲以商品名ShellSol A100(C9-C10芳族烃的混合物)和ShellSol A150(C10-C11芳族烃的混合物)由Shell Chemical出售，包括前述溶剂的混合物。使用可使反应温度介于约150℃和180℃之间的溶剂，可最圆满地实施所述方法。这可通过使用正常沸点(即100kPa压力下的沸点)在此范围之内或之上的溶剂，或通过在高压下使用低沸点溶剂如二甲苯或甲苯操作来实现。溶剂二甲苯或甲苯是有用的溶剂，因为使用这些溶剂，尤其是在高压下实施本发明方法时，通常可以高收率获得式1的化合物。当使用二甲苯作为溶剂时，可使用单一的异构体(即邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)，但是商业上优选使用二甲苯的异构体混合物，因为这可以较低的成本获得同样好的结果。所述方法还可便利地使用正常沸点在约150℃和180℃范围内的溶剂来实现，如1，3，5-三甲基苯、1-甲基萘、C9-C11芳族溶剂混合物、或它们的混合物。具体地讲，已发现，使用包含1-甲基萘或1，3，5-三甲基苯的溶剂(即在约150℃和180℃正常沸点沸腾)可以高收率获得式1的化合物。相对于式2的化合物的重量，有机溶剂的体积通常介于约2mL/g和约10mL/g之间。大于2mL/g的溶剂量可有利于反应混合物的搅拌，但是更大量的溶剂会减缓反应，同时增加成本；因此，相对于式2的化合物的重量的溶剂体的积通常介于约2mL/g和约5mL/g之间，并且更典型介于约2mL/g和4mL/g之间。所述溶剂可以各种方式加入，并且可在反应期间的各个时间加入，如：在反应序列开始时一次性加入，或在反应序列期间分批加入，或在加入一种或多种试剂期间间歇加入。例如，可将一种或多种试剂分散、溶解或部分溶解于适宜的有机溶剂中，然后加入到包含其他试剂和额外量的适宜的有机溶剂的混合物中。
在本发明方法中，反应物混合的次序对于反应的结果不是关键性的。组合的一种顺序涉及例如使式2的化合物与适宜的有机溶剂混合以形成混合物，然后将金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物按顺序加入到所述混合物中。作为另外一种选择，在某些情况下，将至少一种式3的化合物和铜(I)盐试剂溶解于适宜的有机溶剂中，并且将此溶液加入到包含式2的化合物、金属氰化物试剂、碘化物盐试剂和适宜的有机溶剂的混合物中，是有利的。或者作为另外一种选择，将至少一种式3的化合物溶解于适宜的有机溶剂中，并且加入到包含式2的化合物、金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和适宜的有机溶剂的混合物中。就这些加入模式而言，用于溶解式3的化合物和铜(I)盐试剂的适宜的有机溶剂(即溶剂化合物或溶剂化合物的混合物)通常与用于形成包含反应组分的混合物的适宜的有机溶剂相同。多种其他加入顺序也可用于本发明方法中。
优选在无氧环境中实施方案1的方法，然而这不是获得成功的反应结果所必需的。已发现，在试剂加入之前和期间减少反应容器中的大气氧含量，并且在反应过程期间保持无氧环境，是有利的。可使用获得无氧环境的标准技术，包括例如使用真空泵抽空反应容器，然后用惰性气体(例如氮气或氩气)重新增压至大气压。将此方法重复两次或更多次，以进一步降低反应容器中的氧含量。作为另外一种选择，可用惰性气体吹扫反应容器，然后在整个反应期间保持惰性气体正压。
本发明的方法典型在介于约115℃和200℃之间，并且更典型介于约145℃和200℃之间的温度下实施。介于约150℃和180℃之间的温度通常可以最佳的反应速率获得最高的产物收率和纯度；例如，在大多数情况下，可以95％或更高的收率在约5至约8h内获得式1的化合物。
可通过本领域已知的标准技术，包括过滤、萃取、蒸发和结晶，来分离式1的产物。例如，可使用相对于式2的化合物，约2至8重量份的水稀释反应介质，以溶解存在于反应介质中的无机盐。由于式1的化合物在环境温度下通常为固体，并且一般微溶于反应溶剂中，因此它们最易于通过过滤分离，然后用水以及任选的有机溶剂(例如二甲苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯)洗涤。如果式1的化合物可溶解于反应溶剂中，则它们可最便利地通过用水稀释反应介质以溶解无机盐，然后分离有机相，接着任选用水洗涤以除去余量盐和/或金属氰化物，然后通过减压下蒸馏或蒸发除去溶剂来分离。在某些情况下，在分离式1的化合物之前，加入水溶性铜配位剂以使铜的去除最佳化，是有利的。可用的铜配位剂包括例如2，2′-硫二甘醇、乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和碱金属氰化物。尤其可用于去除铜的是乙二胺和碱金属氰化物。如果在本发明方法中使用碱金属氰化物(例如氰化钠)作为铜配位剂，则通常使用相对于式2的化合物约0.3至约0.6摩尔的量，来降低式1的化合物中的残留铜量。当在加入金属氰化物试剂时(即在如上所述的氰化反应期间)或在反应完成时，并且在分离式1的化合物之前，可加入此量的氰化钠。就第一种加入模式而言，可加入无水形式的碱金属氰化物，而就第二种加入模式而言，可加入无水形式或水溶液形式的碱金属氰化物。可通过从适宜的有机溶剂中重结晶，来进一步纯化式1的化合物。适宜溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、甲苯、二甲苯和氯苯。方案1的方法示例于下文实施例1-21中。实施例3和4示出了方案1的方法，包括在分离式1的化合物之前，用乙二胺处理反应混合物。
本发明方法的特征提供了使用低成本试剂，在约5至约8h内以高收率(按所用式2的化合物的摩尔数计通常95％或更高)制得式1的3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的有效方法。尤其重要的是，可使用本发明的方法，以非常高的收率和极好的纯度来提供式1的化合物，即使这些化合物以及式2的起始化合物包含可潜在参与副反应的氨基取代基，并且在某些情况下包含可潜在参与副反应的酰胺取代基。
式2的起始化合物可由本领域已知的多种方法制得。如方案2所示，根据一种方法，式2的化合物可通过使用本领域已知的多种试剂卤化式5的化合物来制得，所述试剂包括溴、氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和卤化试剂，如包含过氧化氢和卤化氢的混合物。描述这些方法的最主要参考文献可见于PCT专利公布WO1998/16503(方案4和实施例132)、WO 2006/068669(方案11)、WO2003/015519(方案4和实施例1，步骤A)以及WO 2006/062978(方案15；实施例4，步骤B，和实施例5，步骤B)。
方案2
Figure BPA00001211595300211
制备式2的化合物(其中X为Br，并且R1为NHR3)的另一种方法包括通过用含溴气体处理来溴化式5的化合物，如参考实施例1的方法所示(参考实施例1还可见于PCT专利公布WO 2008/082502中)。
如方案3中所示，还可通过在羧酸的存在下，使式6的靛红酸酐接触式7的烷基胺，来制备式2a(式2，其中R1为NHR3)的化合物。
方案3
Figure BPA00001211595300212
                                                         其中R1为NHR3
由于胺诸如式7的化合物为碱，因此在不存在羧酸的情况下，式6和式7的化合物的混合物将为碱性(即有效pH＞7)。羧酸可用作缓冲液，以降低反应混合物的有效pH。由于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性，因此可使用的羧酸是多种多样的。羧酸分子上可存在其他官能团，并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约2至约5范围内的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。由于成本原因，优选廉价的羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其优选可低价以其无水形式商购获得的乙酸(被称为“冰醋酸”)。
羧酸与式7的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。此胺盐可在加入式6的靛红酸酐化合物之前预形成，或者通过将式7的胺计量加入到式6的化合物与羧酸的混合物中，来原位生成所述胺盐。对任一种加入模式而言，反应期间将混合物的有效pH保持在介于约3和约7之间一般是最佳的。
由于混合物的有效pH由羧酸与式7的胺的组合的缓冲效应产生，因此可根据羧酸的有效pKa，通过调节羧酸与式7的胺的摩尔比来调节有效pH。式7的胺与羧酸的摩尔比通常在约0.8至约3的范围内。更具体地讲，当混合模式涉及将式7的胺计量加入到式6的靛红酸酐化合物与羧酸的混合物中时，式7的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.95至约3。当混合模式涉及在加入式6的靛红酸酐化合物之前形成胺盐时，式7的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.8至约1.05；只要使用几乎等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)的式7的胺与羧酸，则相对于式6的化合物，由此形成的胺盐通常以约1.1至约5摩尔当量比率使用。为使转化最佳化，式7的胺与式6的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为1.0，然而由于效率原因以及经济原因，无论组分如何混合，所述摩尔比优选为约1.1至约1.5。式7的胺相对于式6的化合物的摩尔量可以显著大于1.5，尤其是在几乎以等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)使用胺与酸时。
当反应介质基本上无水时，可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通常由基本上无水的式6和式7的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含约5％或更低，更优选约1％或更低，并且最优选约0.1％或更低的水(按重量计)。如果所述羧酸为乙酸，则其优选为冰醋酸形式。
方案3中的反应通常在液相中进行。在许多情况下，除了式2a、6和7的化合物以及羧酸以外，所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约5或更大介电常数的那些，诸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶剂优选应基本上无水，以有利于获得基本上无水的反应介质。由于效率原因和经济原因，溶剂与式6的化合物的重量比通常为约1至约20，并且优选为约5。
二氧化碳作为方案3反应的副产物而形成。大部分形成的二氧化碳作为气体从反应介质中释放出。优选以有利于控制二氧化碳释放的速率和温度，来将式6的化合物加入到含式7的胺的反应介质中，或将式7的胺加入到含式6的化合物的反应介质中。反应介质的温度通常介于约5和75℃之间，更通常介于约35和55℃之间。
可通过本领域已知的标准技术，包括pH调节、萃取、蒸发、结晶和层析，来分离式2a的产物。例如，可用相对于式6的起始化合物，约3至15重量份的水来稀释反应介质，任选用酸或碱调节pH以使酸性或碱性杂质的去除最佳化，可任选分离出水相，并且通过减压下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于式2a的化合物通常在环境温度下为结晶固体，因此它们一般最易于通过过滤来分离，任选接着用水洗涤，然后干燥。
如方案4所示，式6的靛红酸酐可由式2b的邻氨基苯甲酸(式2，其中R1为OR4并且R4为H，其可由方案2的方法制得)经过环化反应制得，所述环化反应涉及在适宜的溶剂如甲苯或四氢呋喃中，用光气或光气等同物如三光气或氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)来处理邻氨基苯甲酸。所述方法描述于PCT公布WO2006/068669中，包括与方案4相关的具体实施例。还可参见Coppola的Synthesis(1980)第505页和Fabis等人的Tetrahedron(1998)第10789页。
方案4
Figure BPA00001211595300231
式3的化合物是可商购获得的，并且合成文献描述了许多形成咪唑的一般方法：参见例如Grimmett的Science of Synthesis(2002年，12，第325-528页)以及其中引用的参考文献。根据Diez-Barra等人在Heterocycles(1992年，34(7)，第1365-1373页)、Torres等人在Journal of Heterocyclic Chemistry(1988年，25(3)，第771-782页)、Sato等人在Heterocycles(2003年，60(4)，第779-784页)、和Luo等人在HEterocycles(1995年，41(7)，第1421-1424页)中描述的一般方法，式3的二(咪唑基)烷烃如1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，5-戊二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑等可在碱的存在下，由相应二卤代烷烃(例如1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷)与2当量任选被取代的咪唑的反应制得。
在本发明的另一方面中，由方案1方法制得的式1的化合物可用作制备式4的化合物的中间体。如例如PCT专利公布WO 2003/015518和WO2006/055922中所述，式4的化合物可用作杀虫剂。
Figure BPA00001211595300241
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR14或N；
R11为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R12为F、Cl或Br；
R13为H、F或Cl；并且
R14为H、F、Cl或Br；
有多种方法可能由式1的化合物制得式4的化合物。如方案5所述，一种此类方法涉及使式1a的化合物(式1，其中R1为OR4，并且R4为H)与式8的吡唑-5-甲酸偶联，获得式9的氰基苯并
Figure BPA00001211595300251
嗪酮。接着氰基苯并
Figure BPA00001211595300252
嗪酮与式7的胺反应获得式4的化合物。第一步的条件涉及在叔胺诸如三乙基胺或吡啶的存在下，将甲磺酰氯按序加入到式8的吡唑中，接着加入式1a的化合物，然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至溶剂回流温度的最佳温度的范围内，在纯态或多种适宜溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步，苯并
Figure BPA00001211595300253
嗪酮与胺反应生成邻氨基苯甲酰胺。苯并
Figure BPA00001211595300254
嗪酮化学性质的综述参见Jakobsen等人的Biorganic andMedicinal Chemistry(2000，8，2095-2103页)以及其中引用的参考文献，以及G.M.Coppola的J.Heterocyclic Chemistry(1999年，36，第563至-588页)。还可参见PCT专利公布WO 2004/067528，其提出了示于方案5中的一般方法，包括与方案5相关的实验实施例。
方案5
Figure BPA00001211595300255
式4的化合物的另一种制备方法示于方案6中。在此方法中，根据PCT专利公布WO 2006/062978中提出的一般方法，通过混合式1b(式1，其中R1为NHR3)的化合物、式8的吡唑和磺酰氯，来制备式4的化合物，所述文献全文以引用方式并入本文中。
方案6
Figure BPA00001211595300261
如WO 2006/062978中所述，有多种反应条件可用于该转化。通常在溶剂和碱的存在下，将磺酰氯加入到式1b和8的化合物的混合物中。磺酰氯一般是RS(O)2Cl结构，其中R为基于碳的基团。就该方法而言，R通常为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包括甲磺酰氯(R为CH3)、丙磺酰氯(R为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R为苯基)和对甲苯磺酰氯(R为4-甲基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪费少而值得关注。完全转化在化学计量上需要至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔式8的化合物。磺酰氯与式8的化合物的摩尔比典型不超过约2.5，更典型不超过约1.4。
当式1b、式8的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中彼此接触时，形成式4的化合物。由于式1b和式8的起始化合物在正常环境温度下通常为固体，因此使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂，可最圆满地实施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下，式8的羧酸可仅具有微弱的溶解度，但是其与所加入碱形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于此方法的溶剂包括腈，诸如乙腈和丙腈；酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮；卤代烷，诸如二氯甲烷和三氯甲烷；醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二氧杂环己烷；芳族烃，诸如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺，诸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任选取代的吡啶；以及上述物质的混合物。值得关注的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二氧杂环己烷、甲苯和氯苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈，因为其通常可以优异的收率和/或纯度获得产物。
由于方案4方法中的反应生成氯化氢作为副产物，其将另外结合式1b、式6和式8的化合物上的碱性中心，因此在至少一种所加入碱的存在下，可最圆满地实施所述方法。所述碱还有利于羧酸与磺酰氯化合物以及邻氨基苯甲酰胺的构建性交互作用。加入的碱与式8的羧酸的反应形成盐，所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。虽然可在磺酰氯加入的同时、交替或甚至之后加入所述碱，然后通常在磺酰氯加入之前加入所述碱。一些溶剂诸如叔胺也可用作碱，并且当这些被用作溶剂时，它们在化学计量上大大过量于作为碱时的化学计量。当所述碱不用作溶剂时，碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约2.0至约2.2，并且优选约2.1至约2.2。优选的碱是叔胺，包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-皮考啉、3-皮考啉、2，6-卢剔啶和吡啶。尤其值得关注的碱是3-皮考啉，因为其与式8的羧酸形成的盐通常可高度溶解于溶剂诸如乙腈中。方案6的方法示例于下文实施例22中。
可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离出式4的化合物。如WO 2006/062978中所公开的，在某些情况下，在方案6的偶联反应条件下，式4的化合物可部分地环化形成式10的亚氨基苯并
Figure BPA00001211595300271
嗪衍生物，如下文方案7所示。
方案7
Figure BPA00001211595300281
如WO 2006/062978中所述，在这些情况下，通常在分离前将式10的亚胺基苯并
Figure BPA00001211595300282
嗪化合物转化回式4的酰胺是有利的。通过用酸的水溶液(例如盐酸水溶液)处理反应混合物；或通过分离式10和式4的化合物的混合物，然后任选在适宜的有机溶剂(例如乙腈)的存在下，用酸的水溶液处理所述混合物，来完成此转化。WO 2006/062978公开了与方案6方法相关的具体实例，包括示出在分离式4的化合物之前，用酸的水溶液处理反应混合物的实例。下文实施例22示出了方案6的方法，包括在分离式4的化合物之前，用盐酸水溶液处理反应混合物。
作为另外一种选择，可在分离之前通过使反应混合物与水接触并且加热来将式10的化合物转化回式4的化合物。通常，通过加入相对于式1的起始化合物的重量约2至6重量份的水，然后在约45℃和约65℃之间加热，来实现式10的化合物向式4的化合物的转化。通常在1h或更短的时间内，完成式10的化合物向式4的化合物的转化。下文对照实施例2示出了方案6的方法，包括在分离式4的化合物之前，用水处理反应混合物并且加热。
可如下制得式8的吡唑-5-甲酸：用卤化剂处理5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯获得3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯，其随后用氧化剂处理获得式8的酯。然后将酯转化成酸(即式8)。可使用的卤化试剂包括例如磷卤氧化物、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦、二卤代二苯基正膦、草酰氯和光气。氧化剂可以是例如过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一硫酸氢钾(例如)或高锰酸钾。卤化和氧化方法的描述以及起始原料5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的制备方法，可参见PCT专利公布WO 2003/016283、WO 2004/087689和WO2004/011453。为将酯转化成羧酸，可使用化学文献中报导的多种方法，包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991，第224-269页)。优选碱催化的水解方法，来由相应的酯制备式8的羧酸。适宜的碱包括碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。例如，可将酯溶解于水和醇诸如甲醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，使酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸诸如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT专利公布WO 2003/016283提供了相关的实验实施例，示出了用于将酯转化成酸的碱催化的水解方法。
作为另外一种选择，可由4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯经由酸催化脱水反应得到酯，然后将其转化成式8的酸，来制备式8的吡唑-5-甲酸化合物。典型的反应条件涉及在介于约0℃和100℃之间的温度下，在有机溶剂诸如乙酸中，用酸例如硫酸处理4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT专利公布WO 2003/016282中。可使用上述方法，完成酯向酸的转化。同样，WO 2003/016282提供了用于将酯转化成酸的相关实验实施例。
如下文方案8所示，还可由式1c的相应酸或酯(式1，其中R1为OR4并且R4为H或C1-C4烷基)，制备式1a的邻氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶联剂(例如四氯化硅，或作为另外一种选择，为通常在1-羟基苯并三唑存在下的二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。由邻氨基苯甲酸制备邻氨基苯甲酰胺，被公开于M.J.Kornet的Journal of Heterocyclic Chemistry(1992，29(1)，103-5)；PCT公布WO 01/66519-A2；T.Asano等人的Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2004，14(9)，2299-2302)；H.L.Birch等人的Bioorganic&Medicina lChemistry Letters(2005，15(23)，5335-5339)；以及D.Kim等人的Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2005，15(8)，2129-2134)中。T.Asano等人还报导了通过N-保护的苯胺中间体或通过4H-3，1-苯并
Figure BPA00001211595300291
嗪-2，4(1H)-二酮(靛红酸酐)中间体，由邻氨基苯甲酸来制备邻氨基苯甲酰胺。由酯形成酰胺，通常涉及在极性溶剂诸如乙二醇中，加热所述酯与适当的胺。可用于将邻氨基苯甲酸酯转化成邻氨基苯甲酰胺的方法描述于PCT专利公布WO2006/062978中。E.B.Skibo等人在Journal of Medicinal Chemistry(2002，45(25)，5543-5555)中也公开了使用氰化钠催化剂，由相应的邻氨基苯甲酸酯制备邻氨基苯甲酰胺。
方案8
Figure BPA00001211595300301
方案5和6中的方法仅例证了用于将式1的化合物转化成式4的羧酰胺化合物的众多方法中的两个。有多种本领域已知的方法，用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述参见M.North的Contemporary Org.Synth.(1995，269，第2-287页)。如PCT专利公布WO 2003/15518中一般公开的，具体的方法包括，在脱水偶联剂诸如1，1′-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-
Figure BPA00001211595300302
唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐的存在下，或在聚合物结合的类似试剂诸如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下，通常在惰性溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，使式1b的化合物接触式8的化合物。WO 2003/15518中还公开了式8的化合物的酰基氯相应物的制备方法，诸如通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，接触亚硫酰氯或草酰氯，然后在酸清除剂诸如碱性胺(例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶以及聚合物承载的类似物)或氢氧化物或碳酸盐(例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3)的存在下，通常在惰性溶剂诸如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚或二氯甲烷中，使衍生的酰基氯接触式1b的化合物。可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离式4的产物化合物。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是例证性的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例示出了合成方法，并且每个实施例中的原料不必经由其方法描述于其他实施例中的特定制备途径制得。在实施例13至16中，通过反相HPLC(HP
Figure BPA00001211595300311
Eclipse XDB-C8，由Agilent Technologies制造，3.5μm，4.6mm×75mm)分析反应混合物。所述溶剂体系为溶剂A：通过加入磷酸将pH调节至2.5的水，和溶剂B：乙腈(从0分钟开始使用81％的溶剂A和19％的溶剂B，并且在27分钟内将溶剂B梯度增加至87％；流量为1.5mL/min)。在实施例17至21中，通过反相HPLC(HPSB-Phenyl，由Agilent Technologies制造，3.5μm，4.6mm×15mm)分析反应混合物。所述溶剂体系为溶剂A：通过加入磷酸将pH调节至3.0的水，和溶剂B：乙腈(从0分钟开始使用83％的溶剂A和17％的溶剂B，并且在15分钟内将溶剂B梯度增加至95％；流量为1.5mL/min)。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1HNMR光谱；s为单峰，d为双峰，m为多峰，br s为宽的单峰，而br d是指宽的双峰。
对照实施例1
2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(式2的化合物)的制备向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和
Figure BPA00001211595300313
氟聚合物导管(1/16″(0.16cm)I.D.×1/8″(0.32cm)O.D.)(安放得使导管的末端浸没在反应混合物表面以下)的1000mL烧瓶中，加入乙酸(226mL)。在15分钟内加入氢氧化钠水溶液(50％，25g)在水(85g)中的溶液，然后加入2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(50g，0.305mol)(制备方法参见PCT专利公布WO 2006/062978)，并且将混合物加热至55℃。向一个颈配备有
Figure BPA00001211595300314
管形浸料管的200mL两颈烧瓶中，加入液溴(50.1g)，然后将另一颈与所述1000mL烧瓶上的导管连接。然后以约0.012m3(0.4cu ft)每小时的速率，将氮气通过所述浸料管在液溴表面下通气2.5h，此期间所有的液溴蒸发并且夹带于氮气中的溴蒸汽逸出200mL两颈烧瓶，并且通过导管进入到反应混合物中。在溴蒸汽加入期间，将反应温度保持在约55℃，其后保持30分钟，然后冷却至45℃，并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(50％，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约10％总体积的氢氧化钠溶液后，停止加入，并且在45℃下将反应混合物搅拌1h。1h后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氢氧化钠溶液。在加入完成后，将反应在45℃下搅拌30分钟，然后冷却至10℃，并且搅拌1h。将混合物过滤，并且用甲醇(130mL)和水(260mL)洗涤所收集的固体，然后在真空烘箱中，于45℃下干燥至恒重，获得固体状标题化合物(67g，HPLC测定纯度为99.4面积％，90％收率)，其在133-135℃下熔融。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(m，1H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，6.35(br s，2H)，2.70(d，3H)，2.06(s，3H)。
实施例1
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(式1的化合物)的制备
向配备机械搅拌器、温度计和冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99.1％纯度，5.0g，0.02mol)和1-甲基萘(20g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气流。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(1.25g，0.024mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(0.57g，0.003mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(2.15g，0.017mol，98％纯度)。将混合物在158℃和167℃之间加热5h，然后使其冷却过夜。在5分钟内将水(20mL)滴加到反应混合物中，同时搅拌。再搅拌1h后，将反应混合物过滤，并且用水(3×10mL)、二甲苯(10mL)洗涤所收集的固体，并且在80℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(3.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(br s，1H)，7.79(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.18(br s，2H)，2.72(d，3H)，2.08(s，3H)。
实施例2
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第二种制备方法
向配备机械搅拌器、温度计和冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(5.0g，0.02mol，99.1％纯度)和1-甲基萘(20g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气流。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(1.25g，0.024mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(0.57g，0.003mol，98％纯度)和1-甲基-1H-咪唑(1.40g，0.017mol，99％)。将所述混合物在160℃和165℃之间加热6h，然后转移到200mL烧瓶中，并且使其冷却过夜。在5分钟内将水(20mL)滴加到反应混合物中，同时搅拌。再搅拌2h后，将反应混合物过滤，并且用水(3×10mL)和二甲苯(10mL)洗涤所收集的固体，并且在80℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(3.85g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.15(br s，2H)，2.72(d，3H)，2.07(s，3H)。
实施例3
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第三种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(6.2g，0.121mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(10.8g，0.085mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)7h，同时通过涤气器排气。冷却过夜后，将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌1h。将乙二胺(0.09g，约0.015mol，99％纯度)加入到所述混合物中，并且再持续搅拌15分钟。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(18.3g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.17(br s，2H)，2.75(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例4
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第四种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(6.2g，0.121mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(5.4g，0.0425mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)6h，同时通过涤气器排气。冷却过夜后，将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌1h。将乙二胺(0.09g，约0.015mol，99％纯度)加入到所述反应混合物中，并且再持续搅拌3.5h。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(19.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.83(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.19(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例5
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第五种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(7.7g，0.15mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(10.8g，0.085mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)7h，同时通过涤气器排气。冷却过夜后，将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌1h。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(16.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.19(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例6
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第六种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(7.7g，0.15mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(7.6g，0.06mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)6.75h，同时通过涤气器排气。冷却至25℃后，将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌1h。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(17.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.19(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例7
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第七种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(7.7g，0.15mol，假定纯度为95％)和碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-乙基-1H-咪唑(5.9g，0.06mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)8h，同时通过涤气器排气。冷却过夜后，加入水(100mL)，并且持续搅拌1h。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(18.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.19(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.11(s，3H)。
实施例8
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第八种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠(在即将使用前研磨成粉末)(7.7g，0.15mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(9.5g，0.075mol，98％纯度)，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)6h，同时通过涤气器排气。冷却过夜后，将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌1h。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(17.0g)。
实施例9
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第九种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器、侧臂加料漏斗和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(24.6g，0.10mol，99％纯度)和三甲苯(100g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌，并且将颗粒状氰化钠(Alfa
Figure BPA00001211595300361
7.7g，0.15mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(2.9g，0.015mol，98％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(10.8g，0.085mol，98％纯度)加入到反应混合物中，之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加热回流(约166-170℃)6h，同时通过涤气器排气，然后使其冷却过夜。将水(100mL)加入到反应混合物中，并且持续搅拌45分钟。将更多的水(25mL)加入到反应混合物中，并且再持续搅拌15分钟。将混合物过滤，并且用水(3×50mL)、三甲苯(50g)洗涤所收集的固体，然后在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(16.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(brs，1H)，7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例10
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十种制备方法
向配备机械搅拌器、温度计和冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，5.0g，0.02mol)和三甲苯(20g)，同时通过连接冷凝器的气体进气管，维持氮气流。将反应混合物在室温下搅拌，并且加入氰化钠粉末(1.40g，0.027mol，假定纯度为95％)、氰化铜(I)(0.27g，0.003mol，99％纯度)、碘化钠(0.45g，0.003mol，99％纯度)和1-丁基-1H-咪唑(1.9g，0.015mol，98％纯度)。将混合物加热回流(约167-168℃)6h，然后使其冷却过夜。在5分钟内将水(20mL)滴加到反应混合物中，同时搅拌。再搅拌1h后，将反应混合物过滤，并且按顺序用水(3×10mL)、三甲苯(10mL)洗涤所收集的固体，并且在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(3.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s，1H)，7.82(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例11
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十一种制备方法
将100mL反应器(由C构成并且由HEL，Inc.(Lawrenceville，New Jersey)制造的HP autoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300374
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mol)、二甲苯(30g)和1-丁基-1H-咪唑(3.2g，0.0255mol，98％纯度)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气过程重复五次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排气，关闭排气口，并且将反应混合物在170℃下加热6h。将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置整个周末。将反应混合物转移到250mL锥形瓶中，并且加入水(30g)。搅拌1h后，将反应混合物过滤，并且按顺序用水(3×15mL)和二甲苯(15mL)洗涤所收集的固体，并且在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(5.2g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s，1H)，7.82(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例12
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十二种制备方法
将100mL反应器(由
Figure BPA00001211595300381
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300383
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mo l)、甲苯(30g)和仁丁基-1H-咪唑(3.2g，0.0255mol，98％纯度)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气过程重复五次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排气，关闭排气口，并且将反应混合物在170℃下加热6h。将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置整个周末。然后将反应混合物转移到250mL锥形瓶中，并且加入水(30g)。搅拌1h后，将反应混合物过滤，并且按顺序用水(3×15mL)和甲苯(15mL)洗涤所收集的固体，并且在55℃真空炉中干燥至恒重，获得浅黄色固体状标题化合物(5.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s，1H)，7.83(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.19(br s，2H)，2.75(d，3H)，2.11(s，3H)。
实施例13
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十三种制备方法
将100mL反应器(由
Figure BPA00001211595300391
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由
Figure BPA00001211595300392
C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300393
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mol)和二甲苯(20g)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排空至大气压，并且将1-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，99％纯度)的二甲苯(10mL)溶液加入到反应混合物中。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。将反应器排放口关闭，并且将混合物在170℃下加热8h。然后将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置过夜。然后用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释反应混合物(用DMF稀释后的反应混合物总重量为100g)并且用HPLC分析，其表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为98％，并且2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例14
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十四种制备方法
将100mL反应器(由
Figure BPA00001211595300394
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由
Figure BPA00001211595300395
C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300396
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mol)和甲苯(20g)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排空至大气压，并且将1-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，99％纯度)的甲苯(10mL)溶液加入到反应混合物中。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。将反应器排放口关闭，并且将混合物在170℃下加热8h。将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置过夜。然后用DMF稀释反应混合物(用DMF稀释后的反应混合物总重量为100g)并且用HPLC分析，其表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为99％，并且2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例15
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十五种制备方法
将100mL反应器(由
Figure BPA00001211595300401
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由
Figure BPA00001211595300402
C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300403
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mol)和二甲苯(20g)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排空至大气压，并且将4-甲基咪唑(1.86g，0.0255mol，98％纯度)的二甲苯(10mL)溶液加入到反应混合物中。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。将反应器排放口关闭，并且将混合物在170℃下加热12h。将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置过夜。然后用DMF稀释反应混合物(用DMF稀释后的反应混合物总重量为100g)并且用HPLC分析，其表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为88％，并且2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例16
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十六种制备方法
将100mL反应器(由
Figure BPA00001211595300411
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备具有双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)的机械搅拌器(由
Figure BPA00001211595300412
C构成)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且按顺序加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，7.4g，0.03mol)、氰化钠粉末(
Figure BPA00001211595300413
2.3g，0.045mol，假定纯度为95％)、碘化铜(I)(98％纯度，0.87g，0.0045mol)、1，6-二(咪唑-1-基)己烷(2.5g，0.011mol)和二甲苯(30g)。用氮气将反应器增压至345kPa，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。在300rpm速率下搅拌，并且通过增压至690kPa，保持20分钟，进行反应器漏检。将反应器排空至大气压，然后关闭排气口，并且将反应混合物在170℃下加热12h。将反应混合物冷却至20℃和25℃之间，并且将反应器排气，并且静置过夜。然后用DMF稀释反应混合物(用DMF稀释后的反应混合物总重量为100g)并且用HPLC分析，其表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为93％，并且2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例17
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十七种制备方法
使125mL反应器(Advantage3400Process ChemistryWorkstation，由Biotage出售)配备机械搅拌器(轴由
Figure BPA00001211595300415
C构成，具备聚醚醚酮(PEEK)搅拌器轴承和PEEK涡轮式搅拌器)、温度探针(由
Figure BPA00001211595300416
C构成)和回流冷凝器。向反应器中加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制得)(99％纯度，9.8g，0.04mol)、碘化铜(I)(98％纯度，1.17g，0.006mol)和颗粒状氰化钠(Alfa
Figure BPA00001211595300417
3.09g，0.060mol，假定纯度为95％)。通过与冷凝器连接的气体进气管，用氮气吹扫反应器，然后将1-丁基-1H-咪唑(0.76g，0.006mol，98％纯度)的三甲苯(40g)溶液加入到反应混合物中。以300rpm的速率开启搅拌器，并且将混合物加热回流6h。使反应混合物冷却至20℃，并且使其静置过夜。然后用DMF稀释反应混合物(用DMF稀释后的反应混合物总重量为130g)并且用HPLC分析，其表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为97％，并且2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例18
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十八种制备方法
使用不同量的1-丁基-1H-咪唑(1.52g，0.012mol)，由实施例17中的方法制备标题化合物。用HPLC分析反应混合物，表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为约97％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例19
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十九种制备方法
使用不同量的1-丁基-1H-咪唑(2.27g，0.018mol)，由实施例17中的方法制备标题化合物。用HPLC分析反应混合物，表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为约97％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例20
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第二十种制备方法
使用不同量的1-丁基-1H-咪唑(3.03g，0.024mol)，由实施例17中的方法制备标题化合物。用HPLC分析反应混合物，表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为约99％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例21
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第二十一种制备方法
使用不同量的1-丁基-1H-咪唑(3.82g，0.030mol)，由实施例17中的方法制备标题化合物。用HPLC分析反应混合物，表明2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为约98％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例22
制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰 基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(3.02g，0.010mol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(由实施例9中的方法制得，不同的是，2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺得自商业来源，并且使用得自
Figure BPA00001211595300431
的氰化钠粉末)(1.99g，0.0105mol)混合物的乙腈(16mL)溶液中，加入3-甲基吡啶(2.92mL，0.030mol)。将反应混合物冷却至15℃至20℃，然后滴加甲磺酰氯(8.2g，0.071mol)。在20℃下搅拌2h后，将水(7.5mL)滴加到反应混合物中，同时将温度保持在20℃至25℃。15分钟后，加入浓盐酸(0.50mL)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1h。将混合物过滤，并且用乙腈-水(3∶1混合物，2×2mL)和水(2×2mL)洗涤所收集的固体，然后在氮气下干燥，获得灰白色固体状标题化合物(4.86g)，在206-208℃熔融。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(br s，1H)8.50(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.17(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.76(d，1H)，7.62(m，1H)，7.41(s，1H)，2.66(d，3H)，2.21(s，3H)。
参考实施例2
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(式4的化合物)的制备方法
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(15g，0.049mol，97.4％纯度)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(制备方法参见PCT专利公布WO 2006/62978)(10.0g，0.0525mol)混合物的乙腈(80mL)溶液中，加入3-甲基吡啶(13.9g，0.148mol)。将反应混合物冷却至15℃至20℃，然后滴加甲磺酰氯(8.2g，0.071mol)。1h后，将水(37.3g)滴加到反应混合物中，同时将温度保持在15℃至20℃。将混合物在45℃至50℃加热30分钟，然后在15℃至25℃冷却1h。将混合物过滤，并且用乙腈-水(约5∶1混合物，2×10mL)和乙腈(2×10mL)洗涤所收集的固体，然后在氮气下干燥，获得灰白色固体状标题化合物(24.0g，基于分析，纯度为91.6％，校正收率为93.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s，1H)，8.49(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.16(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(m，1H)，7.41(s，1H)，2.67(d，3H)，2.21(s，3H)。
表1示出了根据本发明的方法制备式1的化合物的具体转化。对于这些转化，铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I)。在表1和下表中：t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，c表示环，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，而Bu表示丁基。一系列基团可类似进行简化；例如，“c-PrCH2”表示环丙基甲基。
表1
Figure BPA00001211595300441
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3                                    R 5      R 6      R 7     R 8
Me    H                                   Me     H     H     H
Me    Me                                  Me     H     H     H
Me    Et                                  Me     H     H     H
Me    n-Pr                                Me     H     H     H
Me    i-Pr                                Me     H     H     H
Me    n-Bu                                Me     H     H     H
Me    i-Bu                                Me     H     H     H
Me    s-Bu                                Me     H     H     H
Me    t-Bu                                Me     H     H     H
Me    c-Pr                                Me     H     H     H
Me    c-PrCH2                             Me     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                          Me     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                          Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                Me     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基       Me     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3                                R 5      R 6      R 7     R 8
Me    H                               Me     H     H     H
Me    Me                              Me     H     H     H
Me    Et                              Me     H     H     H
Me    n-Pr                            Me     H     H     H
Me    i-Pr                            Me     H     H     H
Me    n-Bu                            Me     H     H     H
Me    i-Bu                            Me     H     H     H
Me    s-Bu                            Me     H     H     H
Me    t-Bu                            Me     H     H     H
Me    c-Pr                            Me     H     H     H
Me    c-PrCH2                         Me     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                      Me     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                      Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            Me     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基   Me     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3                                 R 5      R 6      R 7     R 8
Me    H                                Me     H     H     H
Me    Me                               Me     H     H     H
Me    Et                               Me     H     H     H
Me    n-Pr                             Me     H     H     H
Me    i-Pr                             Me     H     H     H
Me    n-Bu                             Me     H     H     H
Me    i-Bu                             Me     H     H     H
Me    s-Bu                             Me     H     H     H
Me    t-Bu                             Me     H     H     H
Me    c-Pr                             Me     H     H     H
Me    c-PrCH2                          Me     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                       Me     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                       Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基             Me     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基             Me     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基    Me     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2      R 3    R 5       R 6     R 7    R 8
Me    H    n-Bu    H    H    H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3                                R 5        R 6      R 7     R 8
Me    Me                              n-Bu     H     H     H
Me    Et                              n-Bu     H     H     H
Me    n-Pr                            n-Bu     H     H     H
Me    i-Pr                            n-Bu     H     H     H
Me    n-Bu                            n-Bu     H     H     H
Me    i-Bu                            n-Bu     H     H     H
Me    s-Bu                            n-Bu     H     H     H
Me    t-Bu                            n-Bu     H     H     H
Me    c-Pr                            n-Bu     H     H     H
Me    c-PrCH2                         n-Bu     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                      n-Bu     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                      n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            n-Bu     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基   n-Bu     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3                                 R 5        R 6      R 7     R 8
Me    H                                n-Bu     H     H     H
Me    Me                               n-Bu     H     H     H
Me    Et                               n-Bu     H     H     H
Me    n-Pr                             n-Bu     H     H     H
Me    i-Pr                             n-Bu     H     H     H
Me    n-Bu                             n-Bu     H     H     H
Me    i-Bu                             n-Bu     H     H     H
Me    s-Bu                             n-Bu     H     H     H
Me    t-Bu                             n-Bu     H     H     H
Me    c-Pr                             n-Bu     H     H     H
Me    c-PrCH2                          n-Bu     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                       n-Bu     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                       n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基             n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基             n-Bu     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基    n-Bu     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3      R 5        R 6      R 7     R 8
Me    H     n-Bu     H     H     H
Me    Me    n-Bu     H     H     H
Me    Et    n-Bu     H     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3                                     R 5        R 6      R 7     R 8
Me    n-Pr                                 n-Bu     H     H     H
Me    i-Pr                                 n-Bu     H     H     H
Me    n-Bu                                 n-Bu     H     H     H
Me    i-Bu                                 n-Bu     H     H     H
Me    s-Bu                                 n-Bu     H     H     H
Me    t-Bu                                 n-Bu     H     H     H
Me    c-Pr                                 n-Bu     H     H     H
Me    c-PrCH2                              n-Bu     H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                           n-Bu     H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                           n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                 n-Bu     H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                 n-Bu     H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基        n-Bu     H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3                                     R 5              R 6      R 7     R 8
Me    H                                    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Me                                   (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Et                                   (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                              (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                           (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                           (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基        (CH2)4NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3        R 5              R 6     R 7     R 8
Me    H       (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3                                    R 5              R 6     R 7     R 8
Me    n-Bu                                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu                                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                             (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                          (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                          (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基       (CH2)4NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3                                     R 5             R 6      R 7     R 8
Me    H                                    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Me                                   (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Et                                   (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                              (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                           (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                           (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                 (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基        (CH2)4NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3        R 5              R 6     R 7     R 8
Me    H       (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3                                     R 5              R 6     R 7     R 8
Me    n-Bu                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu                                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                              (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                           (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                           (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基        (CH2)5NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3                                     R 5              R 6     R 7     R 8
Me    H                                    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Me                                   (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Et                                   (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu                                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                              (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                           (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                           (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                 (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                 (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基        (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3        R 5              R 6     R 7     R 8
Me    H       (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3                                         R 5              R 6     R 7     R 8
Me    i-Bu                                     (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu                                     (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu                                     (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    c-Pr                                     (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    c-PrCH2                                  (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                               (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                               (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基                     (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基                     (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基            (CH2)5NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3     R 5                R 6      R 7     R 8
Me    Me    Me              Me    H     H
Me    Me    Me              H     Me    H
Me    Me    H               H     Me    H
Me    Me    Me              H     H     Me
Me    Me    Me              H     Me    Me
Me    Me    Et              H     H     H
Me    Me    n-Pr            H     H     H
Me    Me    i-Pr            H     H     H
Me    Me    n-Bu            Me    H     H
Me    Me    n-Bu            H     Me    H
Me    Me    n-Bu            H     H     Me
Me    Me    n-Bu            H     Me    Me
Me    Me    s-Bu            H     H     H
Me    Me    i-Bu            H     H     H
Me    Me    t-Bu            H     H     H
Me    Me    正戊基          H     H     H
Me    Me    正己基          H     H     H
Me    Me    正庚基          H     H     H
Me    Me    正辛基          H     H     H
Me    Me    正壬基          H     H     H
Me    Me    正癸基          H     H     H
Me    Me    正癸基          Me    H     H
Me    Me    正十一烷基      H     H     H
Me    Me    正十二烷基      H     H     H
Me    i-Pr  Me              H     H     H
Me    i-Pr  n-Bu            H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)4NR9R10      H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3       R 5               R 6     R 7     R 8
Me    i-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 3     R 5                  R 6      R 7      R 8
Me    Me    Me                Me    H     H
Me    Me    Me                H     Me    H
Me    Me    Me                H     H     Me
Me    Me    Me                H     Me    Me
Me    Me    Et                H     H     H
Me    Me    n-Pr              H     H     H
Me    Me    i-Pr              H     H     H
Me    Me    n-Bu              Me    H     H
Me    Me    n-Bu              H     Me    H
Me    Me    n-Bu              H     H     Me
Me    Me    n-Bu              H     Me    Me
Me    Me    s-Bu              H     H     H
Me    Me    i-Bu              H     H     H
Me    Me    t-Bu              H     H     H
Me    Me    正戊基            H     H     H
Me    Me    正己基            H     H     H
Me    Me    正庚基            H     H     H
Me    Me    正辛基            H     H     H
Me    Me    正壬基            H     H     H
Me    Me    正癸基            H     H     H
Me    Me    正癸基            Me    H     H
Me    Me    正十一烷基        H     H     H
Me    Me    正十二烷基        H     H     H
Me    i-Pr  Me                H     H     H
Me    i-Pr  n-Bu              H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)4NR9R10        H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)5NR9R10        H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)6NR9R10        H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3      R 5      R 6     R 7      R 8
Me    Me    Me    Me    H     H
Me    Me    Me    H     Me    H
Me    Me    Me    H     H     Me
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3     R 5                 R 6      R 7     R 8
Me    Me    Me               H     Me    Me
Me    Me    Et               H     H     H
Me    Me    n-Pr             H     H     H
Me    Me    i-Pr             H     H     H
Me    Me    n-Bu             Me    H     H
Me    Me    n-Bu             H     Me    H
Me    Me    n-Bu             H     H     Me
Me    Me    n-Bu             H     Me    Me
Me    Me    s-Bu             H     H     H
Me    Me    i-Bu             H     H     H
Me    Me    t-Bu             H     H     H
Me    Me    正戊基           H     H     H
Me    Me    正己基           H     H     H
Me    Me    正庚基           H     H     H
Me    Me    正辛基           H     H     H
Me    Me    正壬基           H     H     H
Me    Me    正癸基           H     H     H
Me    Me    正癸基           Me    H     H
Me    Me    正十一烷基       H     H     H
Me    Me    正十二烷基       H     H     H
Me    i-Pr  Me               H     H     H
Me    i-Pr  n-Bu             H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)4NR9R10       H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)5NR9R10       H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)6NR9R10       H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Cl，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 3     R 5                R 6      R 7      R 8
Me    Me    Me              H     H     H
Me    Me    Et              H     H     H
Me    Me    n-Pr            H     H     H
Me    Me    n-Bu            H     H     H
Me    Me    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr  Me              H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)4NR9R10    H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Cl，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3     R 5     R 6     R 7     R 8
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Cl，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3     R 5                R 6      R 7      R 8
Me    Me    Me              H     H     H
Me    Me    Et              H     H     H
Me    Me    n-Pr            H     H     H
Me    Me    n-Bu            H     H     H
Me    Me    (CH2)4NR9R10      H     H     H
Me    i-Pr  Me              H     H     H
Me    i-Pr  (CH2)4NR9R10      H     H     H
R1为NHR3，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 4     R 5                R 6      R 7      R 8
Cl    Me    Me              H     H     H
Cl    Me    Et              H     H     H
Cl    Me    n-Pr            H     H     H
Cl    Me    n-Bu            H     H     H
Cl    Me    (CH2)4NR9R10      H     H     H
Cl    i-Pr  Me              H     H     H
Cl    i-Pr  (CH2)4NR9R10      H     H     H
R1为OR4，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 4       R 5                 R 6      R 7      R 8
Me    H       Me               H     H     H
Me    Me      Me               H     H     H
Me    Et      Me               H     H     H
Me    n-Pr    Me               H     H     H
Me    i-Pr    Me               H     H     H
Me    n-Bu    Me               H     H     H
Me    s-Bu    Me               H     H     H
Me    i-Bu    Me               H     H     H
Me    t-Bu    Me               H     H     H
Me    H       n-Bu             H     H     H
Me    Me      n-Bu             H     H     H
Me    Et      n-Bu             H     H     H
Me    n-Pr    n-Bu             H     H     H
Me    i-Pr    n-Bu             H     H     H
Me    n-Bu    n-Bu             H     H     H
Me    s-Bu    n-Bu             H     H     H
Me    i-Bu    n-Bu             H     H     H
Me    t-Bu    n-Bu             H     H     H
Me    H       (CH2)4NR9R10       H     H     H
R1为OR4，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 4       R 5               R 6     R 7     R 8
Me    Me      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Me    H       (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Me    H       (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Me      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    Et      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    n-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    i-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    n-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    s-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    i-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Me    t-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为OR4，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 4        R 5       R 6     R 7     R 8
Cl    H       Me     H     H     H
Cl    Me      Me     H     H     H
Cl    Et      Me     H     H     H
Cl    n-Pr    Me     H     H     H
Cl    i-Pr    Me     H     H     H
Cl    n-Bu    Me     H     H     H
Cl    s-Bu    Me     H     H     H
Cl    i-Bu    Me     H     H     H
Cl    t-Bu    Me     H     H     H
Cl    H       n-Bu   H     H     H
Cl    Me      n-Bu   H     H     H
Cl    Et      n-Bu   H     H     H
R1为OR4，R9和R10合在一起作为-CH＝N-CH＝CH-，X为Br，并且金属氰化物为氰化钠。
R 2     R 4       R 5              R 6      R 7     R 8
Cl    n-Pr    n-Bu          H     H     H
Cl    i-Pr    n-Bu          H     H     H
Cl    n-Bu    n-Bu          H     H     H
Cl    s-Bu    n-Bu          H     H     H
Cl    i-Bu    n-Bu          H     H     H
Cl    t-Bu    n-Bu          H     H     H
Cl    H       (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    Me      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    Et      (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    n-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    i-Pr    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    n-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    s-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    i-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    t-Bu    (CH2)4NR9R10    H     H     H
Cl    H       (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    Me      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    Et      (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    n-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    i-Pr    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    n-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    s-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    i-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    t-Bu    (CH2)5NR9R10    H     H     H
Cl    H       (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    Me      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    Et      (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    n-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    i-Pr    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    n-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    s-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    i-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
Cl    t-Bu    (CH2)6NR9R10    H     H     H
R1为OR4，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 4     R 5       R 6      R 7     R 8
Me    Me    Me     Me    H     H
Me    Me    Me     H     Me    H
Me    Me    Me     H     H     Me
Me    Me    Me     H     Me    Me
Me    Me    Et     H     H     H
R1为OR4，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 4      R 5             R 6      R 7     R 8
Me    Me    n-Pr          H     H     H
Me    Me    i-Pr          H     H     H
Me    Me    n-Bu          Me    H     H
Me    Me    n-Bu          H     Me    H
Me    Me    n-Bu          H     H     Me
Me    Me    n-Bu          H     Me    Me
Me    Me    s-Bu          H     H     H
Me    Me    i-Bu          H     H     H
Me    Me    t-Bu          H     H     H
Me    Me    正戊基        H     H     H
Me    Me    正己基        H     H     H
Me    Me    正庚基        H     H     H
Me    Me    正辛基        H     H     H
Me    Me    正壬基        H     H     H
Me    Me    正癸基        H     H     H
Me    Me    正癸基        Me    H     H
Me    Me    十一烷基      H     H     H
Me    Me    十二烷基      H     H     H
Me    Et    Et            H     H     H
Me    Et    n-Pr          H     H     H
Me    Et    i-Pr          H     H     H
Me    Et    n-Bu          Me    H     H
Me    Et    n-Bu          H     Me    H
Me    Et    n-Bu          H     H     Me
Me    Et    n-Bu          H     Me    Me
Me    Et    s-Bu          H     H     H
Me    Et    i-Bu          H     H     H
Me    Et    t-Bu          H     H     H
Me    Et    正戊基        H     H     H
Me    Et    正己基        H     H     H
Me    Et    正庚基        H     H     H
Me    Et    正辛基        H     H     H
Me    Et    正壬基        H     H     H
Me    Et    正癸基        H     H     H
Me    Et    正癸基        Me    H     H
Me    Et    十一烷基      H     H     H
Me    Et    正十二烷基    H     H     H
Me    n-Pr  Et            H     H     H
Me    n-Pr  n-Pr          H     H     H
Me    n-Pr  i-Pr          H     H     H
Me    n-Pr  n-Bu          Me    H     H
R1为OR4，X为Br，并且金属氰化物为氰化钾。
R 2     R 4       R 5         R 6      R 7     R 8
Me    n-Pr    n-Bu     H     Me    H
Me    n-Pr    n-Bu     H     H     Me
Me    n-Pr    n-Bu     H     Me    Me
Me    i-Pr    Et       H     H     H
Me    i-Pr    n-Pr     H     H     H
Me    i-Pr    i-Pr     H     H     H
Me    i-Pr    n-Bu     Me    H     H
Me    i-Pr    n-Bu     H     Me    H
Me    i-Pr    n-Bu     H     H     Me
Me    i-Pr    n-Bu     H     Me    Me
R1为OR4，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 4     R 5             R 6      R 7      R 8
Me    Me    Me           Me    H     H
Me    Me    Me           H     Me    H
Me    Me    Me           H     H     Me
Me    Me    Me           H     Me    Me
Me    Me    Et           H     H     H
Me    Me    n-Pr         H     H     H
Me    Me    i-Pr         H     H     H
Me    Me    n-Bu         Me    H     H
Me    Me    n-Bu         H     Me    H
Me    Me    n-Bu         H     H     Me
Me    Me    n-Bu         H     Me    Me
Me    Me    s-Bu         H     H     H
Me    Me    i-Bu         H     H     H
Me    Me    t-Bu         H     H     H
Me    Me    正戊基       H     H     H
Me    Me    正己基       H     H     H
Me    Me    正庚基       H     H     H
Me    Me    正辛基       H     H     H
Me    Me    正壬基       H     H     H
Me    Me    正癸基       H     H     H
Me    Me    正癸基       Me    H     H
Me    Me    正十一烷基   H     H     H
Me    Me    正十二烷基   H     H     H
Me    Et    Et           H     H     H
Me    Et    n-Pr         H     H     H
Me    Et    i-Pr         H     H     H
Me    Et    n-Bu         Me    H     H
Me    Et    n-Bu         H     Me    H
R1为OR4，X为Br，并且金属氰化物为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 4      R 5              R 6      R 7     R 8
Me    Et     n-Bu          H     H     Me
Me    Et     n-Bu          H     Me    Me
Me    Et     s-Bu          H     H     H
Me    Et     i-Bu          H     H     H
Me    Et     t-Bu          H     H     H
Me    Et     正戊基        H     H     H
Me    Et     正基          H     H     H
Me    Et     正庚基        H     H     H
Me    Et     正辛基        H     H     H
Me    Et     正壬基        H     H     H
Me    Et     正癸基        H     H     H
Me    Et     正癸基        Me    H     H
Me    Et     正十一烷基    H     H     H
Me    Et     正十二烷基    H     H     H
Me    n-Pr   Et            H     H     H
Me    n-Pr   n-Pr          H     H     H
Me    n-Pr   i-Pr          H     H     H
Me    n-Pr   n-Bu          Me    H     H
Me    n-Pr   n-Bu          H     Me    H
Me    n-Pr   n-Bu          H     H     Me
Me    n-Pr   n-Bu          H     Me    Me
Me    i-Pr   Et            H     H     H
Me    i-Pr   n-Pr          H     H     H
Me    i-Pr   i-Pr          H     H     H
Me    i-Pr   n-Bu          Me    H     H
Me    i-Pr   n-Bu          H     Me    H
Me    i-Pr   n-Bu          H     H     Me
Me    i-Pr   n-Bu          H     Me    Me
表2示出了根据本发明方法，由式2的化合物制备式4的化合物的具体转化。例如，可根据例如方案6中的方法，使用磺酰氯诸如甲磺酰氯，在溶剂诸如乙腈和碱诸如3-皮考啉的存在下，完成式1的化合物向式4的化合物的转化。就这些转化而言，所述金属氰化物试剂为氰化钠，所述铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I)，并且式3的化合物为1-甲基-1H-咪唑(即R5为Me，R6、R7和R8为H)。
表2
Figure BPA00001211595300591
Figure BPA00001211595300601
Figure BPA00001211595300621
Figure BPA00001211595300622
Figure BPA00001211595300641
Figure BPA00001211595300642
Figure BPA00001211595300651
Figure BPA00001211595300661
Figure BPA00001211595300662
Figure BPA00001211595300671
Figure BPA00001211595300681
Figure BPA00001211595300682
Figure BPA00001211595300691
Figure BPA00001211595300701
Figure BPA00001211595300711
Figure BPA00001211595300712
Figure BPA00001211595300721
本公开包括构造与表2相同的表3，不同的是，表2中的式3的化合物(即1-甲基-1H-咪唑)被表3中的1-丁基-1H-咪唑(即R5为正丁基，R6、R7和R8为H)替代。表3中的2、R3、R11、R12和R13如表2中所列。

Claims (20)

1.制备式1的化合物的方法
Figure FPA00001211595200011
其中
R1为NHR3或OR4；
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括使(1)式2的化合物
Figure FPA00001211595200012
其中X为Br或Cl；
接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种式3的化合物
其中
R5为H、苯基或苄基；或任选被NR9R10取代的C1-C12烷基；
R6、R7和R8各自独立地为H、C1-C12烷基、苯基或苄基；或者
R6和R7合在一起作为-CH＝CH-CH＝CH-；并且
R9和R10合在一起作为任选被至多3个取代基取代的-CH＝N-CH＝CH-，所述取代基独立地选自C1-C12烷基；
前提条件是当X为Cl时，则R2为甲基。
2.权利要求1的方法，其中所述铜(I)盐试剂和所述碘化物盐试剂包含碘化铜(I)。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种式3的化合物包括一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-乙基-1H-咪唑、1-丙基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、1-戊基-1H-咪唑、1-己基-1H-咪唑、4-甲基咪唑、1，1′-(1，4-丁二基)二-1H-咪唑、1，1′-(1，5-戊二基)二-1H-咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
4.权利要求3的方法，其中所述至少一种式3的化合物包括一种或多种选自下组的化合物：1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑、4-甲基咪唑和1，1′-(1，6-己二基)二-1H-咪唑。
5.权利要求4的方法，其中所述至少一种式3的化合物包括1-甲基-1H-咪唑或1-丁基-1H-咪唑。
6.权利要求1的方法，其中使所述式2的化合物与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将所述金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物按顺序加入到所述混合物中。
7.权利要求6的方法，其中所述适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯、1，2，4-三甲基苯、
1，3，5-三甲基苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯、C1-C3烷基取代的萘、ShellSol A100和ShellSol A150。
8.权利要求7的方法，其中所述适宜的有机溶剂包括一种或多种选自下组的溶剂：二甲苯、甲苯、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯、和1-甲基萘。
9.权利要求1的方法，其中所述金属氰化物试剂包括一种或多种选自下组的化合物：碱金属氰化物、碱金属六氰合铁(I I)酸盐、和氰化铜(I)。
10.权利要求9的方法，其中所述金属氰化物试剂包括一种或多种选自下组的化合物：氰化钠、氰化钾、六氰合铁(II)酸钠和六氰合铁(II)酸钾。
11.权利要求10的方法，其中所述金属氰化物试剂包括氰化钠或六氰合铁(II)酸钾。
12.权利要求11的方法，其中所述金属氰化物试剂包括氰化钠。
13.权利要求1的方法，其中X为Br，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括：使式2的化合物与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后按顺序加入所述金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和一种或多种式3的化合物，将所述混合物的温度在约145℃和180℃之间保持约5至约8h，将所述混合物冷却至约0℃和50℃之间，将水加入到所述混合物中，任选搅拌约1至约24h，然后从所述混合物中回收固体形式的式1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中式1的化合物为2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
15.权利要求1的方法，其中X为Cl，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括使式2的化合物接触适宜的有机溶剂以形成混合物，随后按顺序加入所述金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂以及一种或多种式3的化合物，将所述混合物的温度在约150℃和200℃之间保持约5至约24h，将所述混合物冷却至约0℃和50℃之间，将水加入到所述混合物中，任选搅拌约1至约24h，然后从所述混合物中回收固体形式的式1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中式1的化合物为2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
17.制备式4的化合物的方法
Figure FPA00001211595200041
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR14或N；
R11为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R12为F、Cl或Br；
R13为H、F或Cl；并且
R14为H、F、Cl或Br；
所述方法使用了式1的化合物
Figure FPA00001211595200042
其中
R1为NHR3或OR4；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法的特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
18.权利要求17的方法，其中R2为CH3，R3为CH3，R11为Br，R12为Cl，R13为H，并且Z为N。
19.制备式4的化合物的方法
Figure FPA00001211595200051
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR14或N；
R11为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R12为F、Cl或Br；
R13为H、F或Cl；并且
R14为H、F、Cl或Br；
所述方法使用了式1的化合物
Figure FPA00001211595200052
其中
R1为NHR3或OR4；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法的特征在于：
使用由权利要求1的方法制得的式1的化合物作为所述式1的
化合物。
20.权利要求19的方法，其中R2为CH3，R3为CH3，R11为Br，R12为Cl，R13为H，并且Z为N。
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