CN101553460B - 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于制备具有式(1)结构的化合物的方法,所述方法包括使具有式(2)结构的化合物接触金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂以及至少一种具有式(3)结构的化合物其中R1为NHR3或OR4;R2为CH3或Cl;R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;R4为H或C1-C4烷基;Y为Br或Cl;X为NR13或O;n为0或1;并且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如公开中所定义。本发明还公开了用于制备具有式(2)结构的化合物的方法,其中Y为Br,并且R1为NHR3,所述方法包括将含溴气体导入到含具有式(4)结构化合物的液体中,并且本发明还公开了使用具有式(1)结构的化合物来制备具有式(5)结构的化合物的方法,其中R14、R15、R16和Z如公开中所定义,所述方法的特征在于,由上文公开的方法来制备具有式(1)结构的化合物。
Description
发明领域
本发明涉及制备3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法。
发明背景
已公开了某些2-氨基-5-氰基苯甲酸类化合物的制备以及它们作为中间体在制备相应杀虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺(cyanoanthranilicdiamides)中的应用(参见例如PCT专利公布WO 2004/067528中的方案9;PCT专利公布WO 2006/068669中的方案9和实施例2,步骤A;以及PCT专利公布WO 2006/062978中的方案15和实施例6,步骤B)。
然而,持续需要适于快速提供2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的新方法或改进方法。
发明概述
本发明涉及制备具有式1结构化合物的方法
其中
R1为NHR3或OR4;
R2为CH3或Cl;
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;并且
R4为H或C1-C4烷基;
所述方法包括使(1)具有式2结构的化合物
其中Y为Br或Cl;
接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种具有式3结构的化合物
其中
X为NR13或0;
R5、R7、R8、R9、R11和R12独立地为H或C1-C4烷基;
R6和R10独立地为H、C1-C4烷基或苯基;
R13为H或甲基;并且
n为0或1;
前提条件是:
(i)当n为0,X为NR13,并且R5、R12和R13为H时,则R6、R7、R10和R11中的至少两个不是H;
(ii)当n为1,X为NR13,并且R5、R12和R13为H时,则R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个不是H;
(iii)当n为0,X为0,并且R5和R12为H时,则R6、R7、R10和R11中的至少两个不是H;
(iv)当n为1,X为0,并且R5和R12为H时,则R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个不是H;并且
(v)当Y为Cl时,则R2为甲基。
本发明还提供了制备具有式2结构的化合物的方法
其中
Y为Br;
R1为NHR3;
R2为CH3或Cl;并且
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;
所述方法包括将(a)含溴气体导入到(b)含具有式4结构化合物的液体中
本发明还提供了使用具有式1结构的化合物来制备具有式5结构的化合物的方法
其中
R2为CH3或Cl;
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;
Z为CR17或N;
R14为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3;
R15为F、Cl或Br;
R16为H、F或Cl;并且
R17为H、F、Cl或Br。
所述方法的特征在于,经由上文公开的方法,由具有式2结构的化合物制备具有式1结构的化合物。
本发明的其它相关方面涉及上述方法的组合,包括制备具有式5结构的化合物的方法,所述方法包括如上所述制备具有式2结构的化合物,然后如上所述,由具有式2结构的化合物制备具有式1结构的化合物,接着使用具有式1结构的化合物制备具有式5结构的化合物。
发明详述
如本文所用,术语“包含”、“由...组成”、“包括”、“涵盖”、“具有”、“含有”或其任何其它变型旨在包括非排他的包含物。例如,包含一系列元素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些元素,而可以括其它未明确列出的元素,或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的元素。此外,除非另外特别说明,“或”是指包含性的或,而不是指排他性的或。例如,条件A或B满足以下任一情况:A为真实(或存在)的而B为虚假(或不存在)的,A为虚假(或不存在)的而B为真实(或存在)的,以及A和B均为真实(或存在)的。
同样,涉及元素或组分例证(即出现)次数的位于本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此,应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个,并且元素或组分的词语单数形式也包括复数形式,除非有数字明显表示单数。
在本文的某些情况下,比率表述为相对于数值1的单一的数;例如比率为4是指4∶1。
如本文所用,当涉及包含一个或多个氰根(cyanide)基团的化合物时,术语氰根当量是指每摩尔包含氰根的化合物中的氰根离子(CN-)数。例如每摩尔六氰合铁(II)酸盐(hexacyanoferrate(II))试剂具有六个氰根离子;因此,如果六氰合铁(II)酸盐试剂相对于另一种试剂的氰根当量比率(cyanide equivalent ratio)为1∶1,则摩尔比将为0.167∶1。
在上文详述中,术语“烷基”包括直链或支链烷基,诸如甲基、乙基、丁基、正丙基、异丙基或不同的丁基异构体。
术语“环丙基环丙基”表示在环丙基环上取代有环丙基。“环丙基环丙基”的实例包括1,1′-联环丙烷(bicyclopropyl)-1-基、1,1′-联环丙烷-2-基以及不同的异构体,诸如(1R,2S)-1,1′-联环丙烷-2-基和(1R,2R)-1,1′-联环丙烷-2-基。
基于碳的基团涉及包含碳原子的一价分子组分,所述碳原子通过单键将所述基团连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、不饱和的以及芳族的基团、链、环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制,但是在本发明上下文中,它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得关注的基于碳的基团选自C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基以及任选被1-3个取代基取代的苯基,所述取代基选自C1-C3烷基、卤素和硝基。
如本公开所述,术语“羧酸”是指包含至少一个羧酸官能团(即-C(O)OH)的有机化合物。术语“羧酸”不包括化合物碳酸(即HOC(O)OH)。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、马来酸和柠檬酸。术语“有效pKa”是指羧酸官能团的pKa,或者如果所述化合物具有一个以上的羧酸官能团,则“有效pKa”是指酸性最强的羧酸官能团的pKa。如本文所述,通过将物质或混合物的等分试样与约5至20体积水混合,然后测定所得含水混合物的pH(例如用pH计),来测定非水性物质或混合物诸如反应混合物的“有效pH”。如本文所述,“基本上无水的”物质是指所述物质包含按重量计不超过约1%的水。化学名“靛红酸酐”是与当前化学文摘名“2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮”相应的另一个名称。
本发明实施方案包括:
实施方案A1。描述于发明概述中的用于制备具有式1结构的化合物的方法,所述方法包括使试剂(1)(即具有式2结构的化合物)接触试剂(2)(即金属氰化物试剂)以及试剂(3)(即铜(I)盐试剂)、试剂(4)(即碘化物盐试剂)和试剂(5)(即至少一种具有式3结构的化合物)。
实施方案A2。实施方案A1中的方法,其中R1为NHR3。
实施方案A3。实施方案A2中的方法,其中R3为C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案A4。实施方案A3中的方法,其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案A5。实施方案A4中的方法,其中R3为甲基。
实施方案A6。实施方案A1中的方法,其中Y为Br。
实施方案A7。实施方案A1中的方法,其中试剂(2)包括一种或多种金属氰化物,所述金属氰化物选自:碱金属氰化物和碱金属六氰合铁(II)酸盐。
实施方案A8。实施方案A7中的方法,其中试剂(2)包括一种或多种金属氰化物,所述金属氰化物选自:氰化钠、氰化钾、六氰合铁(II)酸钾(potassium hexacyanoferrate(II))和六氰合铁(II)酸钠(sodiumhexacyanoferrate(II))。
实施方案A9。实施方案A8中的方法,其中试剂(2)包括一种或多种化合物,所述化合物选自:氰化钠、氰化钾和六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A10。实施方案A9中的方法,其中试剂(2)包括氰化钠或六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A11。实施方案A10中的方法,其中试剂(2)包括氰化钠。
实施方案A12。实施方案A1中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1。
实施方案A13。实施方案A12中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1.15。
实施方案A14。实施方案A1中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.5。
实施方案A15。实施方案A14中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.25。
实施方案A16。实施方案A1中的方法,其中n为0。
实施方案A17。实施方案A1中的方法,其中X为NR13。
实施方案A18。实施方案A1中的方法,其中R13为H。
实施方案A19。实施方案A1中的方法,其中R5为甲基或H。
实施方案A20。实施方案A1中的方法,其中R6和R10为H。
实施方案A21。实施方案A1中的方法,其中R7和R11为H。
实施方案A22。实施方案A1中的方法,其中R12为甲基或H。
实施方案A23。实施方案A1中的方法,其中n为1。
实施方案A24。实施方案A1中的方法,其中R8和R9各自独立地为甲基或H。
实施方案A25。实施方案A1中的方法,其中试剂(5)包括一种或多种化合物,所述化合物选自:N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基-1,3-丙二胺和2,2-二甲基-1,3-丙二胺。
实施方案A26。实施方案A25中的方法,其中试剂(5)包括N,N′-二甲基乙二胺。
实施方案A27。实施方案A1中的方法,其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约1。
实施方案A28。实施方案A27中的方法,其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约2。
实施方案A29。实施方案A28中的方法,其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约4。
实施方案A30。实施方案A1中的方法,其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约10。
实施方案A31。实施方案A30中的方法,其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约6。
实施方案A32。实施方案A1中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.01。
实施方案A33。实施方案A32中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.1。
实施方案A34。实施方案A33中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A35。实施方案A1中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A36。实施方案A1中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.99。
实施方案A37。实施方案A36中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A38。实施方案A37中的方法,其中当Y为Cl时,则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A39。实施方案A38中的方法,其中当Y为Cl时,则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A40。实施方案A37中的方法,其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.25。
实施方案A41。实施方案A40中的方法,其中当Y为Br时,则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A42。实施方案A1中的方法,其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.001。
实施方案A43。实施方案A42中的方法,其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.05。
实施方案A44。实施方案A43中的方法,其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A45。实施方案A1中的方法,其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A46。实施方案A1中的方法,其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A47。实施方案A46中的方法,其中当Y为Cl时,则试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A48。实施方案A47中的方法,其中当Y为Cl时,则试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A49。实施方案A46中的方法,其中当Y为Br时,则试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A50。实施方案A1中的方法,其中试剂(3)和试剂(4)包括碘化铜(I)。
实施方案A51。实施方案A1中的方法,其中在适宜的有机溶剂中使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触。
实施方案A52。实施方案A1中的方法,其中试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物,然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到所述混合物中。
实施方案A53。实施方案A51和A52任一项中的方法,其中适宜的有机溶剂包括一种或多种溶剂,所述溶剂选自:卤代和未卤代的脂族和芳族烃。
实施方案A54。实施方案A53中的方法,其中适宜的有机溶剂包括一种或多种溶剂,所述溶剂选自:庚烷、二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4-三甲基苯、1,3,5-三甲基苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)和C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1,5-二甲基萘、2,6-二甲基萘和1,3-二甲基萘)。
实施方案A55。实施方案A54中的方法,其中适宜的有机溶剂包括一种或多种溶剂,所述溶剂选自:二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4-三甲基苯、1,3,5-三甲基苯和1-甲基萘。
实施方案A56。实施方案A51和A52任一项中的方法,其中Y为Br,并且适宜的有机溶剂包括二甲苯。
实施方案A57。实施方案A51和A52任一项中的方法,其中Y为Cl,并且适宜的有机溶剂包括1-甲基萘。
实施方案A58。实施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一项中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)重量的比率为至少约2mL/g。
实施方案A59。实施方案A58中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)重量的比率为至少约3mL/g。
实施方案A60。实施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一项中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)重量的比率不大于约10mL/g。
实施方案A61。实施方案A60中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)重量的比率不大于约6mL/g。
实施方案A62。实施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一项中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)的重量比率为至少约2。
实施方案A63。实施方案A62中的方法,其中适宜有机溶剂体积与试剂(1)的重量比率为至少约3。
实施方案A64。实施方案A51、A52、A53、A54、A55、A56和A57任一项中的方法,其中适宜有机溶剂与试剂(1)的重量比率不大于约10。
实施方案A65。实施方案A64中的方法,其中适宜有机溶剂与试剂(1)的重量比率不大于约6。
实施方案A66。实施方案A51中的方法,其中使试剂(1)接触适宜的有机溶剂以形成混合物,并且将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到混合物中,然后用惰性气体吹扫所述混合物。
实施方案A67。实施方案A51中的方法,其中使试剂(1)接触适宜的有机溶剂以形成混合物,并且将试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)相续加入到混合物中,用惰性气体吹扫所述混合物,然后加入试剂(5)。
实施方案A68。实施方案A51中的方法,其中使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂,并且压力高出大气压,而温度高出溶剂在大气压下的沸点。
实施方案A69。实施方案A51中的方法,其中当Y为Cl时,则在不大于约200℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A70。实施方案A69中的方法,其中当Y为Cl时,则在不大于约190℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A71。实施方案A51中的方法,其中在不大于约170℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A72。实施方案A71中的方法,其中在不大于约160℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A73。实施方案A51中的方法,其中在不大于约115℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A74。实施方案A73中的方法,其中在大于约120℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A75。实施方案A74中的方法,其中当Y为Br时,则在大于约125℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A76。实施方案A75中的方法,其中当Y为Br时,则在大于约130℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A77。实施方案A51中的方法,其中当Y为Cl时,则在大于约140℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A78。实施方案A77中的方法,其中当Y为Cl时,则在大于约155℃的温度下,使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触适宜的有机溶剂。
实施方案A79。实施方案A1中的方法,其中Y为Br,并且具有式1结构的化合物是以固体形式制得,所述方法包括使试剂(1)接触适宜的有机溶剂以形成混合物,随后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到混合物中,使混合物的温度在约120至160℃之间保持约2至约24h,将混合物冷却至约0和50℃之间,将水加入到混合物中,任选搅拌约15至约30分钟,接着从混合物中回收具有式1结构的固体形式的化合物。
实施方案A80。实施方案A1中的方法,其中Y为Cl,并且具有式1结构的化合物是以固体形式制得,所述方法包括使试剂(1)接触适宜的有机溶剂以形成混合物,随后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到混合物中,使混合物的温度在约160和200℃之间保持约2至约24h,将混合物冷却至约0至50℃,将水加入到混合物中,任选搅拌约15至约30分钟,接着从混合物中回收具有式1结构的固体形式的化合物。
实施方案A81。实施方案A79和A80任一项中的方法,其中具有式1结构的化合物为2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺。
实施方案A82。实施方案A1中的方法,其中R1为NHR3,并且Y为Br,所述方法还包括采用方法制备试剂(1),所述方法包括将(a)含溴气体导入到(b)含具有式4结构化合物的液体中。
实施方案B1。发明概述中描述的用于制备具有式2结构的化合物的方法,所述方法包括将试剂(a)(即含溴气体)导入到试剂(b)(即含具有式4结构化合物的液体)中。
实施方案B2。实施方案B1中的方法,其中在碱的存在下使试剂(a)和试剂(b)接触。
实施方案B3。实施方案B2中的方法,其中所述碱包括一种或多种化合物,所述化合物选自:碱金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾),有机碱(例如三乙胺、叔丁胺),以及羧酸的碱金属盐(例如乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠和丙酸钾)。
实施方案B4。实施方案B3中的方法,其中所述碱包括氢氧化钠或乙酸钠。
实施方案B5。实施方案B1中的方法,其中R3为C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案B6。实施方案B5中的方法,其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案B7。实施方案B6中的方法,其中R3为甲基。
实施方案B8。实施方案B1中的方法,其中试剂(b)包括一种或多种有机溶剂,所述有机溶剂选自:脂族羧酸(例如乙酸、丙酸和丁酸)和酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺)。
实施方案B9。实施方案B8中的方法,其中试剂(b)包括乙酸。
实施方案B10。实施方案B8和B9任一项中的方法,其中试剂(b)包括水。
实施方案B11。实施方案B8中的方法,其中相对于具有式4结构的化合物的重量,构成试剂(b)的一种或多种溶剂的总体积为至少约2mL/g。
实施方案B12。实施方案B11中的方法,其中相对于具有式4结构的化合物的重量,构成试剂(b)的一种或多种溶剂的总体积为至少约3mL/g。
实施方案B13。实施方案B12中的方法,其中相对于具有式4结构的化合物的重量,构成试剂(b)的一种或多种溶剂的总体积为至少约5mL/g。
实施方案B14。实施方案B8中的方法,其中相对于具有式4结构的化合物的重量,构成试剂(b)的一种或多种溶剂的总体积不大于约10mL/g。
实施方案B15。实施方案B14中的方法,其中相对于具有式4结构的化合物的重量,构成试剂(b)的一种或多种溶剂的总体积不大于约6mL/g。
实施方案B16。实施方案B1中的方法,其中试剂(a)中的溴与具有式4结构的化合物的摩尔比为至少约0.95。
实施方案B17。实施方案B16中的方法,其中试剂(a)中的溴与具有式4结构的化合物的摩尔比为至少约1。
实施方案B18。实施方案B1中的方法,其中试剂(a)中的溴与具有式4结构的化合物的摩尔比不大于约1.05。
实施方案B19。实施方案B18中的方法,其中试剂(a)中的溴与具有式4结构的化合物的摩尔比不大于约1.1。
实施方案B20。实施方案B1中的方法,其中使试剂(a)和试剂(b)在不大于约90℃的温度下接触。
实施方案B21。实施方案B20中的方法,其中使试剂(a)和试剂(b)在不大于约70℃的温度下接触。
实施方案B22。实施方案B1中的方法,其中使试剂(a)和试剂(b)在大于约25℃的温度下接触。
实施方案B23。实施方案B22中的方法,其中使试剂(a)和试剂(b)在大于约45℃的温度下接触。
实施方案B24。实施方案B23中的方法,其中使试剂(a)和试剂(b)在大于约60℃的温度下接触。
实施方案C1。发明概述中描述的用于制备具有式5结构的化合物的方法,所述方法使用由具有式2结构的化合物制得的具有式1结构的化合物。
实施方案C2。实施方案C1中的方法,其中Z为N。
实施方案C3。实施方案C1中的方法,其中R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案C4。实施方案C3中的方法,其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案C5。实施方案C4中的方法,其中R3为甲基。
实施方案C6。实施方案C1中的方法,其中R2为甲基。
实施方案C7。实施方案C1中的方法,其中R14为Br。
实施方案C8。实施方案C1中的方法,其中R15为Cl。
实施方案C9。实施方案C1中的方法,其中R16为H。
实施方案C10。实施方案C1中的方法,其中Z为CH。
实施方案D1。实施方案A1中的方法,其中试剂(2)包括具有式6结构的化合物,
M1CN
6
其中M1为碱金属;
实施方案D2。实施方案D1中的方法,其中试剂(2)为具有式6结构的化合物。
实施方案D3。实施方案D1或D2中的方法,其中M1选自:钠和钾。
实施方案D4。实施方案D3中的方法,其中M1为钠。
实施方案D5。实施方案D1或D2中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比为至少约1。
实施方案D6。实施方案D5中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比为至少约1.15。
实施方案D7。实施方案D1或D2中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比不大于约1.5。
实施方案D8。实施方案D7中的方法,其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比不大于约1.25。
本发明的实施方案可以任何方式组合。值得关注的是实施方案A1至A37、A40至A46、A49至A56、A58至A68、A71至A79、A81至A82、B1至B24、C1至C10以及D1至D8任一项中的方法,其中Y为Br。还值得关注的是实施方案A1至A5、A7至A33、A35至A40、A42至A43、A45至A48、A50至A55、A57至A72、A77至A78、A80至A81、C1至C10以及D1至D8任一项中的方法,其中Y为Cl。
在以下方案1-9中,除非另外指明,在具有式1至12结构的化合物中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X、Y、Z和n的定义与上文发明概述中的定义以及实施方案中的描述相同。式1a、1b和1c是式1的子集。式2a和2b是式2的子集。
如方案1所示,在本发明方法中,通过使具有式2结构的化合物接触金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂以及至少一种具有式3结构的化合物,来制备具有式1结构的化合物。
方案1
在本发明方法中,金属氰化物试剂尤其包括至少一种化合物,所述化合物选自:碱金属氰化物或碱金属六氰合铁(II)酸盐。适宜的碱金属氰化物包括具有式M1CN(即,如上文实施方案中所述的式6)结构的化合物,其中M1为碱金属,诸如钠或钾。适宜的碱金属六氰合铁(II)酸盐包括例如六氰合铁(II)酸钾和六氰合铁(II)酸钠;这二者均可以低价商购获得,均是无毒的、易于处理的,并且具有六个能够转移到具有式2结构的化合物上的氰根离子。当使用包括氰化钠的金属氰化物试剂时,通常可以最高产率获得具有式1结构的化合物。通常,金属氰化物试剂相对于具有式2结构的化合物的氰根当量比率为约1至约1.5,并且更优选为约1.15至约1.25。当使用碱金属氰化物时,在使用前降低碱金属氰化物的粒度可有利于以最佳产率获得具有式1结构的化合物。使用之前研磨或碾磨碱金属氰化物可提供粒度更小的材料。
在方案1的方法中,据信铜(I)可用作催化具有式2结构化合物转化成具有式1结构化合物的化学物质来源。适宜的铜(I)盐试剂包括一种或多种化合物,所述化合物选自:铜(I)盐诸如碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)(CuOSO2CF3)。铜(I)盐试剂(基于Cu(I))与具有式2结构的化合物的摩尔比为约0.01至约1,并且优选为约0.1至约0.99,并且更优选为约0.1至约0.4。当Y为Br时,铜(I)盐与具有式2结构的化合物的摩尔比最优选为约0.15至约0.2。当Y为Cl时,铜(I)盐与具有式2结构的化合物的摩尔比最优选为约0.3至约0.4。
不受任何具体理论的束缚,据信在本发明方法条件下,在碘化物盐的存在下将具有式2结构的5-(溴或氯)苯甲酸或衍生物转化成相应的5-碘苯甲酸或衍生物。适宜的碘化物盐试剂包括一种或多种化合物,所述化合物选自:季铵碘化物盐、碱金属碘化物盐和碱土金属碘化物盐,诸如碘化铜(I)、碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化锂、碘化钙、碘化四丁基铵和碘化四甲基铵。碘化物盐与具有式2结构的化合物的摩尔比为约0.001至约1,并且优选为约0.05至约0.4,并且更优选约0.1至约0.4。
在方案1的方法中,当使用碘化铜(I)作为铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂来源时,通常可以最高产率以及最佳反应速率获得具有式1结构的化合物。当在本发明方法中使用碘化铜(I)时,相对于具有式2结构的化合物,摩尔比通常为约0.1至约0.4。在某些情况下,联合使用碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂(诸如碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化四丁基铵或碘化四甲基铵)是有益的。碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂的有用性取决于具体的反应条件和反应物。通常通过简单地使用碘化铜(I)作为唯一的碘化物盐试剂来源,可由本发明方法以最佳产率获得具有式1结构的化合物。
具有式3结构的化合物为包含氮和/或氮-氧结合位点的二齿螯合配体。已发现,这些配体可加快具有式2结构的化合物转化成具有式1结构的化合物的速率。不受任何具体理论的束缚,据信经由形成铜-配体络合物,通过增加铜(I)催化剂的溶解度和/或反应性,所述配体促进所述反应。优选具有式3结构的化合物,其中X为NR13,诸如但不限于脂族二胺。在方案1的方法中,使用以下一种或多种下列可商购获得的配体,通常可以最高产率以及最佳反应速率获得具有式1结构的化合物:N,N′-二甲基乙二胺、N,N′-二甲基-1,3-丙二胺或2,2-二甲基-1,3-丙二胺。具有式3结构的化合物与铜(I)盐试剂的摩尔比通常为约1至约10。由于大于1的摩尔比通常会加速反应,而高于6的摩尔比一般几乎不会提供附加有益效果,同时还增加成本,因此摩尔比优选为约4至约6。除了促进反应之外,还已发现,采用大于1的具有式3结构的化合物与铜(I)盐试剂的摩尔比,可在简单纯化诸如用水稀释、过滤、用水洗涤并且任选用有机溶剂洗涤后,减少保留于所期望产物中的残余铜杂质的含量。当使用N,N′-二甲基乙二胺作为配体时,相对于铜(I)盐试剂的至少为约5的摩尔比通常可有效地使具有式1结构的产物中的残余铜杂质含量最小化。
通常在适宜的有机溶剂中来实施方案1中的反应。可使用多种溶剂来构成适用于此方法的溶剂。通常,使用具有式2结构的化合物可优选完全或至少基本上溶解于其中的溶剂,并且在正常环境温度下所述金属氰化物试剂在所用溶剂体积下具有低溶解度,来最圆满地实施所述方法。适宜溶剂的实例包括卤代和非卤代的脂族和芳族烃,诸如庚烷、二甲苯、甲苯、氯苯、1,2,4-三甲基苯、1,3,5-三甲基苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)和C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1,5-二甲基萘、2,6-二甲基萘和1,3-二甲基萘)。作为溶剂,重要的是1,2-二甲基苯(邻二甲苯)、1,3-二甲基苯(间二甲苯)、1,4-二甲基苯(对二甲苯)或它们的异构体混合物,其通常被称为二甲苯。当Y为Br时,已发现,反应在接近溶剂常态沸点的温度下,在二甲苯溶剂中快速进行,通常以优良的收率和/或纯度获得产物。虽然可使用单一的二甲苯异构体(即邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯)作为溶剂,但是商业上优选使用二甲苯的异构体混合物,因为这可以较低的成本获得同样好的结果。当Y为Cl时,优选可使反应温度介于约160和200℃之间的溶剂。这可通过使用沸点在此范围之内或之上的溶剂,或通过在高压下使用更低沸点溶剂诸如二甲苯来实现。当Y为Cl时,1-甲基萘是尤其可用的溶剂。相对于具有式2结构的化合物重量,有机溶剂体积通常介于约2mL/g和约10mL/g之间。大于2mL/g的溶剂量可有利于搅拌反应混合物,但是更大量的溶剂会使反应减慢,同时增加成本,因此溶剂体积与具有式2结构的化合物重量之比优选介于约3mL/g和约6mL/g之间。
在本发明方法中,反应物混合的次序对于反应的结果不是关键性的。然而,为制备具有式1结构的化合物,已发现最优选的混合次序包括,使具有式2结构的化合物与适宜的有机溶剂混合形成混合物,然后相继向所述混合物中加入金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂以及一种或多种具有式3结构的化合物。为制备具有式1结构的化合物,已发现用惰性气体诸如氮气或氩气吹扫反应混合物是有利的,尤其是在加入金属氰化物试剂之前吹扫反应混合物是有利的。因此,本发明值得关注的实施方案包括以下步骤:使具有式2结构的化合物与适宜的有机溶剂混合形成混合物,将金属氰化物试剂加入到所述混合物中,接着加入铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂,用惰性气体吹扫,然后加入一种或多种具有式3结构的化合物。
本发明的方法通常在介于约115和200℃之间,并且更通常介于约120和190℃之间的温度下实施。当Y为Br时,介于约120和160℃之间的温度通常可获得最高的成品收率和纯度以及最佳的反应速率;例如,在大多数情况下,可以大于95%的收率在约3至约4h内获得具有式1结构的化合物。当Y为Cl时,介于约160和200℃之间,并且更通常介于约170和180℃之间的温度通常可获得适宜的反应速率。
可通过本领域已知的标准技术,包括过滤、萃取、蒸发和结晶,来分离具有式1结构的产物。例如,可使用相对于具有式2结构的化合物,约2至8重量份的水稀释反应介质,以溶解存在于反应介质中的无机盐。由于具有式1结构的化合物在环境温度下通常为固体,并且一般微溶于反应溶剂中,因此它们最易于通过过滤分离,然后用水以及任选的有机溶剂诸如反应溶剂(例如二甲苯)洗涤。如果具有式1结构的化合物可溶解于反应溶剂中,则它们可最便利地通过用水稀释反应介质以溶解无机盐,然后分离有机相,接着任选用水洗涤以除去残余量盐和/或金属氰化物,然后通过减压下蒸馏或蒸发除去溶剂来分离。在某些情况下,在分离具有式1结构的化合物之前,加入水溶性铜螯合剂诸如2,2′-硫代双乙醇以使铜的除去最佳化是有利的。可通过从适宜有机溶剂中重结晶来进一步纯化具有式1结构的化合物。适宜溶剂的实例包括醇诸如甲醇。方案1的方法示例于下文实施例2至5中。
本发明方法的特征在于提供了一种有效的方法,通常以高收率(>95%),同时使用廉价的试剂,在3至6h内制得具有式1结构的3-取代-2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物。尤其重要的是,可使用本发明的方法,以非常高的收率和极好的纯度来提供具有式1结构的化合物,即使这些化合物以及具有式2结构的起始化合物包含可潜在参与副反应的氨基取代基,并且在某些情况下包含可潜在参与副反应的酰胺取代基。
如方案2所示,可通过使用多种文献中已知的试剂,包括溴、氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)以及卤化试剂诸如包含过氧化氢和卤化氢的混合物,卤化具有式7结构的化合物,来制备具有式2结构的起始化合物。描述这些方法的最主要参考文献可见于PCT专利公布WO 1998/16503(方案4和实施例132)、WO 2006/068669(方案11)、WO 2003/015519(方案4和实施例1,步骤A)以及WO2006/062978(方案15;实施例4,步骤B,和实施例5,步骤B)。
方案2
如方案3中所示,还可通过在羧酸的存在下,使具有式8结构的靛红酸酐接触具有式9结构的烷基胺,来制备具有式2a(式2,其中R1为NHR3)结构的化合物。
方案3
由于胺诸如具有式9结构的化合物为碱性,因此在没有羧酸的情况下,具有式8和式9结构的化合物的混合物将为碱性(例如有效pH>7)。羧酸可用作缓冲剂,以降低反应混合物的有效pH。由于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性,因此可使用多种羧酸。羧酸分子上可存在其它官能团,并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约2至约5范围内的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。由于成本原因,优选廉价的羧酸,诸如甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其优选可低价以其无水形式商购获得的乙酸(被称为“冰醋酸”)。
羧酸与具有式9结构的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。该胺盐可在加入具有式8结构的靛红酸酐化合物之前预形成,或者通过将具有式9结构的胺计量加入到具有式8结构的化合物与羧酸的混合物中来就地生成所述胺盐。对任一种加入模式而言,一般最好在反应期间,将混合物的有效pH保持在介于约3和约7之间。
由于混合物的有效pH由羧酸与具有式9结构的胺组合的缓冲效应产生,因此可通过调节羧酸与具有式9结构的胺的摩尔比,根据羧酸的有效pKa,来调节有效pH。具有式9结构的胺与羧酸的摩尔比通常在约0.8至约3的范围内。更具体地讲,当混合模式涉及将具有式9结构的胺计量加入到具有式8结构的靛红酸酐化合物与羧酸的混合物中时,具有式9结构的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.95至约3。当混合模式涉及在加入具有式8结构的靛红酸酐化合物之前形成胺盐时,具有式9结构的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.8至约1.05;只要使用几乎等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)的具有式9结构的胺与羧酸,则相对于具有式8结构的化合物,由此形成的胺盐通常以约1.1至约5摩尔当量比率使用。为使转化最佳化,具有式9结构的胺与具有式8结构的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为1,然而由于效率原因以及经济原因,无论组分如何混合,所述摩尔比优选为约1.1至约1.5。具有式9结构的胺相对于具有式8结构的化合物的摩尔量可以显著大于1.5,尤其是在几乎以等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)使用胺与酸时。
当反应介质基本上无水时,可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通常由具有式8和式9结构的基本上无水的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含约5%或更低,更优选约1%或更低,并且最优选约0.1%或更低的水(按重量计)。如果所述羧酸为乙酸,则其优选为冰醋酸形式。
方案3中的反应通常在液相中进行。在许多情况下,除了具有式2a、8和9结构的化合物以及羧酸以外,所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约5或更大介电常数的那些,诸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶剂优选应基本上无水,以有利于获得基本上无水的反应介质。由于效率原因和经济原因,溶剂与具有式8结构的化合物的重量比率通常为约1至约20,并且优选为约5。
二氧化碳作为方案3反应的副产物而形成。大部分形成的二氧化碳作为气体从反应介质中释放出。优选以有利于控制二氧化碳释放出的此类速率和温度来将具有式8结构的化合物加入到含具有式9结构的胺的反应介质中,或将具有式9结构的胺加入到含具有式8结构的化合物的反应介质中。反应介质的温度通常介于约5和75℃之间,更通常介于约35和55℃之间。
可通过本领域已知的标准技术,包括pH调节、萃取、蒸发、结晶和层析,来分离具有式2a结构的化合物。例如,可用相对于具有式8结构的起始化合物,约3至15重量份的水稀释反应介质,可任选用酸或碱调节pH以使酸性或碱性杂质的去除最佳化,可任选分离出水相,并且通过减压下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于具有式2a结构的化合物通常在环境温度下为结晶固体,因此它们一般最易于通过过滤来分离,任选接着用水洗涤,然后干燥。
如方案4所示,具有式8结构的靛红酸酐可由具有式2b(式2,其中R1为OR4并且R4为H)结构的邻氨基苯甲酸经由环化反应制得,所述环化反应涉及在适宜的溶剂诸如甲苯或四氢呋喃中,用光气或光气等同物诸如三光气或氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)来处理邻氨基苯甲酸。所述方法描述于PCT公布WO 2006/068669中,包括与方案4相关的具体实例。其它参考文献参见Coppola的“Synthesis”(1980,505)和Fabis等人的“Tetrahedron”(1998,10789)。
方案4
方案2和3只是示出了制备具有式2结构的化合物的两种方法。在本发明的另一种方法中,如方案5所示,可通过将含溴气体导入到含具有式4结构化合物的液体中来制备具有式2(其中R1为NHR3,并且Y为Br)结构的化合物。
方案5
其中R1为NHR3,并且Y为Br
在方案5方法中,含具有式4结构化合物的液体为液相,其中具有式4结构的化合物悬浮、部分溶解或完全溶解,但是优选至少部分溶解。所述液相可包含基本上无水的有机溶剂,或有机溶剂的含水混合物。所述溶剂在反应可加热达到的温度(例如约90℃)下应不与溴反应。适于形成所述液体的有机溶剂包括例如脂族羧酸诸如乙酸、丙酸和丁酸,以及酰胺诸如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺,以及它们的混合物。优选可以低价商购获得的乙酸。无水形式的乙酸(被称为“冰醋酸”)或乙酸含水混合物均可用于本发明方法中。相对于具有式4结构的化合物的重量,所述溶剂的总体积通常介于约2mL/g和约10mL/g之间,并且优选介于约6mL/g和10mL/g之间。如果所述液相包含水,则相对于具有式4结构的化合物的重量,水的体积优选介于约1.5mL/g和约2mL/g之间。
由于方案5的方法产生了氢溴酸,因此反应优选在能够与氢溴酸结合的碱的存在下进行。虽然具有式2结构的产物在不存在碱的情况下形成,但是在某些情况下,反应混合物中高浓度的氢溴酸会抑制溴化作用,并且导致收率降低。有多种碱适用于减少反应混合物中存在的氢溴酸,包括碱金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾),有机碱(例如三乙胺、叔丁胺),以及羧酸的碱金属盐(例如乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠和丙酸钾)。在本发明的方法中,所述碱优选包括一种或多种化合物,所述化合物选自碱金属氢氧化物和羧酸的碱金属盐。所述碱最优选包括氢氧化钠或乙酸钠。碱与具有式4结构的化合物的摩尔比通常为约1至约1.2,并且优选为约1.1至约1.15。所述碱可以无水形式或作为含水混合物加入。例如,在本发明的方法中,如果使用氢氧化钠,则它通常作为水溶液(例如3M)加入到反应混合物中。如果使用碱的含水混合物,则加入到反应混合物中的水总量通常在上述范围内,所述水包括随着碱加入的水,加上反应期间任何其它时刻加入的水(例如含水有机溶剂中的水)。
使用气态溴来实施方案5的方法。术语气态溴是指可被当作气体处理的溴的气体、蒸汽或薄雾。液态溴可被最便利地用作产生气态溴的来源,然而也可使用气态溴的任何其它来源。优选液态溴(作为气态溴的来源),因为它易于以较低成本获得,并且因为它具有较高的蒸汽压,从而可使气体易于从液体中蒸发出来。在方案5的方法中,液态溴通常处于环境温度;然而如果需要,可将它加热,因为液态的蒸汽压随着温度的上升而增加。在任一种情况下,最好将气态溴导入到反应混合物表面下方,以确保具有式4结构的化合物高度转化成具有式2结构的化合物,并且确保溴损失最小化。如果使用液态溴来提供气态溴,则可通过将包含反应混合物的容器连接到另一个包含液态溴的容器中,然后将惰性气体(例如氮气)通入到液态溴表面下方,并且使氮气中夹带的溴蒸汽能够逸出包含液态溴的容器,并且进入到包含反应混合物的容器中,最优选进入到反应混合物表面下方,来将气态溴加入到反应混合物中。包含反应混合物以及包含液态溴的容器和连接这些容器的设备(例如浸料管)应由与溴和溴化物相容的材料(例如玻璃、以及耐腐蚀性金属合金诸如)制成。为使具有式2结构的化合物收率最佳化,溴与具有式4结构的化合物的摩尔比通常为约0.95至约1.1;并且惰性气体中溴的浓度通常在约0.005至约0.02摩尔每升惰性气体的范围内。
在方案5的方法中,已发现优选的混合顺序包括:使具有式4结构的化合物与一种或多种溶剂混合,然后加入气态溴。如果使用碱,则通常首先使具有式4结构的化合物与一种或多种溶剂混合,然后加入碱,接着加入气态溴。
通常在介于约25和90℃之间,并且更通常介于约45和60℃之间,实施方案5的方法。为使反应达到此温度范围,通常在约环境温度(例如约15至40℃)下混合组分,然后将反应混合物的温度升至约45和60℃之间。更优选地,使含具有式4结构化合物的液体与碱混合,将温度升至约45和60℃之间,然后加入气态溴。反应时间通常不超过约2至3h,但是可根据条件,例如溴加入到反应混合物中的速度以及反应温度而变化。
可通过本领域已知的标准技术,包括过滤、萃取、蒸发和结晶,来分离具有式2结构的产物。此外,可在分离具有式2结构的化合物之前,通过加入碱来调节反应混合物的pH以除去氢溴酸副产物。例如,相对于具有式4结构的起始化合物,加入约3至15重量份6M氢氧化钠水溶液通常足以完全中和反应混合物中的氢溴酸。由于具有式2结构的化合物通常为结晶固体,因此它们一般最易于通过过滤来分离,任选接着用水和有机溶剂诸如乙醇或甲醇洗涤,然后干燥。
在本发明的另一方面,由方案1的方法制得的具有式1结构的化合物可用于中间体,制备具有式5结构的化合物。如例如PCT专利公布WO2003/015518和WO 2006/055922中所述,具有式5结构的化合物可用作杀虫剂。
其中
R2为CH3或Cl;
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;
Z为CR17或N;
R14为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3;
R15为F、Cl或Br;
R16为H、F或Cl;并且
R17为H、F、Cl或Br。
有多种途径能够由具有式1结构的化合物制备具有式5结构的化合物。如方案6所述,一种此类方法涉及使具有式1a(式1,其中R1为OR4并且R4为H)结构的化合物与具有式10结构的吡唑-5-甲酸偶联,获得具有式11结构的氰基苯并噁嗪酮。氰基苯并噁嗪酮与具有式9结构的胺的后续反应获得具有式5结构的化合物。第一步的条件涉及在叔胺诸如三乙基胺或吡啶的存在下,将甲磺酰氯按序加入到具有式10结构的吡唑中,接着加入具有式1a结构的化合物,然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至溶剂回流温度的最佳温度下,在纯态或在多种适宜溶剂中进行,所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步,苯并噁嗪酮与胺反应生成邻氨基苯甲酰胺。苯并噁嗪酮化学性质的综述参见Jakobsen等人的“Biorganic and Medicinal Chemistry”(2000,8,2095-2103页)以及其中引用的参考文献,以及G.M.Coppola的“J.HeterocyclicChemistry”(1999,36,563-588)。还可参见PCT专利公布WO2004/067528,其提出了示于方案6中的通法,包括与方案6相关的实验实施例。
方案6
具有式5结构的化合物的另一种制备方法示于方案7中。在该方法中,根据PCT专利公布WO 2006/062978中提出的一般方法,通过混合具有式1b(式1,其中R1为NHR3)结构的化合物、具有式10结构的吡唑和磺酰氯,制备具有式5结构的化合物,所述文献全文以引用方式并入本文中。
方案7
如WO 2006/062978中所述,有多种反应条件可用于此方法中。通常在溶剂和碱的存在下,将磺酰氯加入到具有式1b和10结构的化合物的混合物中。磺酰氯一般具有式RS(O)2Cl结构,其中R为基于碳的基团。对于该方法,R通常为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、或任选被1至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自:卤素、C1-C3烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包括甲磺酰氯(R为CH3)、丙磺酰氯(R为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R为苯基)和对甲苯磺酰氯(R为4-甲基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪费少而值得关注。完全转化在化学计量上需要至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔具有式10结构的化合物。磺酰氯与具有式10结构的化合物的摩尔比通常不超过约2.5,更通常不超过约1.4。
当具有式1b、10结构的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中彼此接触时,形成具有式5结构的化合物。尤其是当具有式1b和10结构的起始化合物在正常环境温度下通常为固体时,使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂可最圆满地实施所述方法。因此,所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下,具有式10结构的羧酸可仅具有微弱的溶解度,但是其与所加入碱所形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于此方法的溶剂包括腈,诸如乙腈和丙腈;酯,诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯;酮,诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮;卤代烷,诸如二氯甲烷和三氯甲烷;醚,诸如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二氧杂环己烷;芳族烃,诸如苯、甲苯、氯苯和二氯苯;叔胺,诸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任选取代的吡啶;以及上述物质的混合物。值得关注的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二氧杂环己烷、甲苯和氯苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈,因为其通常可以优异的收率和/或纯度获得产物。
由于本发明方法中的反应生成氯化氢作为副产物,其将另外结合具有式1b、5和10结构的化合物上的碱性中心,因此在至少一种加入的碱的存在下可最圆满地实施所述方法。所述碱还有利于羧酸与磺酰氯化合物以及邻氨基苯甲酰胺的构建性(constructive)相互作用。加入的碱与具有式10结构的羧酸的反应形成盐,所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。虽然可在磺酰氯加入的同时、交替或甚至之后加入所述碱,然而通常在磺酰氯加入之前加入所述碱。一些溶剂诸如叔胺也可用作碱,并且当这些被用作溶剂时,它们在化学计量上大大过量于作为碱时的化学计量。当所述碱不用作溶剂时,碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约2.0至2.2,并且优选为约2.1至2.2。优选的碱是叔胺,包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶和吡啶。尤其值得关注的碱是3-甲基吡啶,因为其与具有式10结构的羧酸形成的盐通常可高度溶解于溶剂诸如乙腈中。
可使用多种本领域技术人员已知的方法,包括结晶、过滤和萃取,来分离具有式5结构的化合物。如WO 2006/062978中所公开,在某些情况下,在方案7的偶联反应条件下,具有式5结构的化合物可部分环化形成具有式12结构的亚氨基苯并噁嗪衍生物,如下文方案8所示。
方案8
如WO 2006/062978中所述,在这些情况下,通常在分离前将具有式12结构的亚氨基苯并噁嗪化合物转化回具有式5结构的酰胺是有利的。通过用酸的水溶液(例如盐酸水溶液)处理反应混合物;或通过分离具有式12和式5结构化合物的混合物,然后任选在适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下,用酸的水溶液处理所述混合物,来完成此转化。WO 2006/062978公开了与方案7方法相关的具体实例,包括示出了在分离具有式5结构的化合物之前用酸的水溶液处理反应混合物的实例。下文实施例6也示出了方案7的方法,包括在分离具有式5结构的产物之前用水和盐酸处理反应混合物。
作为另外一种选择,可在分离之前通过使反应混合物与水接触并且加热,来将具有式12结构的化合物转化回具有式5结构的化合物。通常通过相对于具有式1结构的起始化合物的重量,加入约2至6重量份水,然后在约45和65℃之间加热,来实现具有式12结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。通常在1h或更短的时间内,完成具有式12结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。下文对照实施例1示出了方案7的方法,包括在分离具有式5结构的化合物之前用水处理反应混合物并且加热。
可如下制得具有式10结构的吡唑-5-甲酸化合物:通过用卤化试剂处理5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯,获得3-卤代-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯,其随后用氧化剂处理获得具有式10结构的酸的酯。然后将酯转化成酸(即式10)。可使用的卤化试剂包括例如三卤氧化磷、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦(dihalotrialkylphosphoranes)、二卤代二苯基正膦(dihalodiphenylphosphoranes)、草酰氯和光气。氧化剂可以是例如过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一硫酸氢钾(例如)或高锰酸钾。卤化和氧化方法的描述以及制备起始原料5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的方法参见PCT公布WO2003/016283、WO 2004/087689和WO 2004/011453。为将酯转化成羧酸,可使用化学文献中报导的多种方法,包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版,John Wiley &Sons,Inc.,New York,1991,第224-269页)。优选碱催化的水解方法,来由相应的酯制备具有式10结构的羧酸。适宜的碱包括碱金属(诸如锂、钠或钾)氢氧化物。例如,可将酯溶解于水和醇诸如甲醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时,使酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸诸如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT公布WO 2003/016283提供了相关的实验实施例,示出了用于将酯转化成酸的碱催化的水解方法。
作为另外一种选择,可由4,5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯经由酸催化脱水反应得到酯,然后将其转化成具有式10结构的酸,来制备具有式10结构的吡唑-5-甲酸化合物。典型的反应条件涉及在介于0和100℃之间的温度下,在有机溶剂诸如乙酸中,用酸诸如硫酸处理4,5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT公布WO 2003/016282中。可使用上述方法完成酯向酸的转化。同样,WO 2003/016282提供了用于将酯转化成酸的相关实验实施例。
如下文方案9所示,还可由具有式1c(式1,其中R1为OR4并且R4为H或C1-C4烷基)结构的邻氨基苯甲酸或酯衍生物,制备具有式1b结构的邻氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶联剂(例如四氯化硅,或作为另外一种选择,通常在1-羟基苯并三唑存在下的二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。由邻氨基苯甲酸化合物制备邻氨基苯甲酰胺化合物,被公开于M.J.Kornet的“Journal ofHeterocyclic Chemistry”(1992,29(1),103-5);PCT公布WO2001/66519-A2;T.Asano等人的“Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters”(2004,14(9),2299-2302);H.L.Birch等人的“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”(2005,15(23),5335-5339);以及D.Kim等人的“Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters”(2005,15(8),2129-2134)中。T.Asano等人还报导了通过N-保护的苯胺中间体或通过4H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(靛红酸酐)中间体,由邻氨基苯甲酸来制备邻氨基苯甲酰胺。由酯形成酰胺,通常涉及在极性溶剂诸如乙二醇中,加热所述酯与适当的胺。可用于将邻氨基苯甲酸酯化合物转化成邻氨基苯甲酰胺化合物的方法描述于PCT公布WO2006/062978中。E.B.Skibo等人在“Journal of MedicinalChemistry”(2002,45(25),5543-5555)中也公开了使用氰化钠催化剂,由相应的邻氨基苯甲酸酯和胺制备邻氨基苯甲酰胺。
方案9
方案6和7中的方法仅例证了用于将具有式1结构的化合物转化成具有式5结构的羧酰胺化合物的众多方法中的两个。有多种本领域已知的方法,用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述参见M.North的“ContemporaryOrg.Synth.”(1995,2,269-287)。如PCT专利公布WO 2003/15518中一般公开的,具体的方法包括,在脱水偶联剂诸如1,1′-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐的存在下,或在聚合物结合的类似试剂诸如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下,通常在惰性溶剂诸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中,使具有式1b结构的化合物接触具有式10结构的化合物。WO2003/15518中还公开了具有式10结构化合物的酰基氯相应物的制备方法,诸如通过在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下,接触亚硫酰氯或草酰氯,然后在酸清除剂诸如碱性胺(例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶以及聚合物承载的类似物)或氢氧化物或碳酸盐(例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3)的存在下,通常在惰性溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙醚或二氯甲烷中,使衍生的酰基氯接触具有式1b结构的化合物。可通过本领域技术人员已知的方法,包括结晶、过滤和萃取,从反应混合物中分离具有式5结构的产物化合物。
无需进一步说明,应相信本领域技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此以下实施例应理解为仅是举例说明,而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例示出了合成方法,并且每个实施例中的原料不必须经由其方法描述于其它实施例中的特定制备途径制得。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1H NMR光谱;s为单峰,d为双峰,m为多重峰,br s为宽的单峰,而br d是指宽的双峰。
实施例1
2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)的制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和氟聚合物导管(1/16″(0.16cm)内径×1/8″(0.32cm)外径)(安置以使得导管的末端浸没在反应混合物表面以下)的1000mL烧瓶中,加入乙酸(226mL)。在15分钟内,加入氢氧化钠水溶液(50%,25g)在水(85g)中的溶液,然后加入2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺(50g,0.305mol)(制备方法参见PCT公布WO 2006/062978),将混合物加热至55℃。向一个颈配备有导管的200mL两颈烧瓶中,加入液溴(50.1g),然后将另一颈与所述1000mL烧瓶内的导管连接。以约0.012m3(0.4cu ft)每小时的速率,将氮气通过导管在液溴表面下通气2.5h,此期间所有的液溴蒸发并且夹带于氮气中的溴蒸汽逸出200mL两颈烧瓶,并且通过导管进入到1000mL烧瓶内的反应混合物中。在溴蒸汽加入期间,将反应温度保持在约55℃,其后保持30分钟,然后冷却至45℃,并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(50%,52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约10%总体积的氢氧化钠溶液后,停止加入,并且在45℃下将反应混合物搅拌1h。1h后,以0.8mL/min的速率加入剩余的氢氧化钠溶液。在加入完成后,将反应混合物在45℃下搅拌30分钟,然后冷却至10℃,并且搅拌1h。将混合物过滤,并且用甲醇(130mL)和水(260mL)洗涤所收集的固体,然后在真空烘箱中,于45℃下干燥至恒重,获得固体状标题化合物(67g,HPLC测定纯度为99.4面积%,89.7%收率),其在133-135℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(m,1H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),6.35(br s,2H),2.70(d,3H),2.06(s,3H)。
实施例2
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和氢氧化钠/次氯酸钠涤气器的500mL四颈烧瓶中,加入2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯甲酰胺(由实施例1中的方法制得)(99.1%纯度,24.1g,0.10mol)和二甲苯(100g),同时通过连接冷凝器的气体入口管,维持氩气氛。将混合物在室温下搅拌,并且加入粉化的氰化钠(在即将使用前粉化)(6.2g,0.121mol,假定95%纯度)、碘化铜(I)(2.9g,0.015mol)和N,N′-二甲基乙二胺(7.6g,0.085mol)。再持续搅拌15至20分钟,同时用氩气吹扫混合物,此后将混合物保持在氩气氛下。将混合物加热回流(约140℃),同时通过涤气器排放。4.5h后,将混合物冷却至25℃,经由5分钟加入水(100mL),并且再持续搅拌30分钟。将混合物过滤,并且用水(2×50mL)和二甲苯(50mL)洗涤所收集的固体,然后在真空烘箱中,于55℃下干燥至恒重,获得灰白色固体状标题化合物(18.2g),其在203-204℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)。
实施例3
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的第二种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL三颈烧瓶中,加入2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯甲酰胺(由实施例1中的方法制得)(99.1%纯度,5.0g,0.02mol)和氯苯(20g),同时通过连接冷凝器的气体入口管,维持氮气流。将混合物在室温下搅拌,并且加入粉化的氰化钠(在即将使用前粉化)(1.25g,0.024mol,假定95%纯度)、碘化铜(I)(0.57g,0.003mol)和N,N′-二甲基乙二胺(1.51g,0.017mol)。将混合物加热回流(约130℃)4.5h,然后冷却至25℃,并且经由5分钟加入水(20mL),并且将所得混合物搅拌30分钟。将混合物过滤,并且用水(2×10mL)和氯苯(10mL)洗涤所收集的固体,然后在真空烘箱中,于50℃下干燥至恒重,获得灰白色固体状标题化合物(3.6g),其在202-203℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)。
实施例4
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的第三种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL三颈烧瓶中,加入2-氨基-5-溴-N,3-二甲基苯甲酰胺(由实施例1中的方法制得)(99.1%纯度,5.0g,0.02mol)和1,3,5-三甲基苯(20g),同时通过连接冷凝器的气体入口管,维持氮气流。将混合物在室温下搅拌,并且加入粉化的氰化钠(在即将使用前粉化)(1.25g,0.024mol,假定95%纯度)、碘化铜(I)(0.57g,0.003mol)和N,N′-二甲基乙二胺(1.51g,0.017mol)。将反应混合物在约138和140℃之间加热3h,然后加热回流(约155℃),接着冷却至23℃,并且经由5分钟加入水(20mL)。将混合物搅拌30分钟,然后过滤。用水(2×10mL)、氯苯(10mL)洗涤所收集的固体,然后在真空烘箱中,于50℃下干燥至恒重,获得灰白色固体状标题化合物(3.3g),其在202-203℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d,1H),7.82(br s,1H),7.44(br s,1H),7.17(br s,2H),2.73(d,3H),2.10(s,3H)。
实施例5
2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的第四种制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL三颈烧瓶中,加入2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺(制备方法参见PCT公布WO 2006/062978)(4.0g,0.02mol)和1-甲基萘(20g),同时通过连接冷凝器的气体入口管,维持氮气流。将混合物在室温下搅拌,并且加入粉化的氰化钠(在即将使用前粉化)(1.25g,0.024mol,假定95%纯度)、碘化铜(I)(1.15g,0.006mol)和N,N′-二甲基乙二胺(1.51g,0.017mol)。将反应混合物在约180℃下加热6h。反应混合物的HPLC分析显示,2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的转化率为约95%,同时2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺为主要的产物。
实施例6
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(具有式5结构的化合物)的制备方法
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(97.6%纯度,3.10g,0.01mol)和2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(即按照实施例2中的方法制得)(2.00g,0.01mol)在乙腈(24mL)内的溶液中,加入3-甲基吡啶(2.92mL,0.03mol)。将混合物冷却至-5和-10℃之间,然后滴加甲磺酰氯(1.08mL,0.014mol)。使混合物在-10至-5℃下搅拌5分钟,然后在0至5℃下搅拌3h。3h后,将水(11mL)滴加到混合物中,同时将温度保持在0至5℃。15分钟后,加入浓盐酸(1.0mL),并且将混合物在0至5℃下搅拌1h。将混合物过滤,并且用乙腈-水(2∶1混合物,2×2mL)和乙腈(2×2mL)洗涤所收集的固体,然后在氮气下干燥,获得灰白色固体状标题化合物(4.78g,基于分析,纯度为95%,校正收率为95.8%),其在206-208℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(br s,1H)8.50(dd,1H),8.36(m,1H),8.17(dd,1H),7.88(d,1H),7.76(d,1H),7.62(m,1H),7.41(s,1H),2.66(d,3H),2.21(s,3H)。
对照实施例1
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(具有式5结构的化合物)的制备方法
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(97.4%纯度,15g,0.049mol)和2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺(制备方法参见PCT专利公布WO 2006/62978)(10.0g,0.0525mol)在乙腈(80mL)内的混合物中,加入3-甲基吡啶(13.9g,0.148mol)。将混合物冷却至15至20℃,然后滴加甲磺酰氯(8.2mL,0.071mol)。1h后,将水(37.3g)滴加到反应混合物中,同时将温度保持在15至20℃。将混合物在45至50℃加热30分钟,然后在15至25℃冷却1h。将混合物过滤,并且用乙腈-水(约5∶1混合物,2×10mL)和乙腈(2×10mL)洗涤所收集的固体,然后在氮气下干燥,获得灰白色固体状标题化合物(24.0g,基于分析,纯度为91.6%,校正收率为93.6%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s,1H)8.49(dd,1H),8.36(m,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(d,1H),7.60(m,1H),7.41(s,1H),2.67(d,3H),2.21(s,3H)。
表1示出了根据本发明方法制备具有式1结构的化合物的具体转化。对于这些转化,铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I)。在表1和下表中:t表示叔,s表示仲,n表示正,i表示异,c表示环,Me表示甲基,Et表示乙基,Pr表示丙基,而Bu表示丁基。一系列基团可类似进行简化;例如,“c-PrCH2”表示环丙基甲基。
表1
表2示出了根据本发明方法,由具有式2结构的化合物制备具有式5结构的化合物的具体转化。可根据例如方案7中的方法,使用磺酰氯诸如甲磺酰氯,在溶剂诸如乙腈和碱诸如3-甲基吡啶的存在下,完成具有式1结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。对于这些转化,金属氰化物试剂为氰化钠,铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I),并且式3为N,N′-二甲基乙二胺(即n为0,X为NR13,R6、R7、R10、R11和R12为氢,并且R5和R13为甲基)。
表2
Claims (3)
2.权利要求1的方法,其中R3为CH3。
3.一种用于制备具有式1结构的化合物的方法
其中
R1为NHR3;
R2为CH3或Cl;并且
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基;
所述方法包括:
(A)通过将(a)含溴气体导入到(b)含具有式4结构化合物的液体中来制备具有式2结构的化合物
其中Y为Br,
(B)使(1)所述具有式2结构的化合物接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种具有式3结构的化合物
其中
X为NR13或O;
R5、R7、R8、R9、R11和R12独立地为H或C1-C4烷基;
R6和R10独立地为H、C1-C4烷基或苯基;
R13为H或甲基;并且
n为0或1;
前提条件是:
(i)当n为0,X为NR13,并且R5、R12和R13为H时,则R6、R7、R10和R11中的至少两个不是H;
(ii)当n为1,X为NR13,并且R5、R12和R13为H时,则R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个不是H;
(iii)当n为0,X为O,并且R5和R12为H时,则R6、R7、R10和R11中的至少两个不是H;并且
(iv)当n为1,X为O,并且R5和R12为H时,则R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个不是H。
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