JP5393476B2 - ２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体の製造方法に関する。

ある種の２−アミノ−５−シアノ安息香酸の製造、および対応する殺虫性シアノアントラニル酸ジアミドを製造するための中間体としてのそれらの有用性については開示されている（例えば、ＰＣＴ特許公報、特許文献１のスキーム９、ＰＣＴ特許公報、特許文献２のスキーム９および実施例２、工程Ａ、ならびにＰＣＴ特許公報、特許文献３のスキーム１５および実施例６、工程Ｂ）。

しかしながら、迅速に２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を提供するために適切な新規または改良された方法が必要とされ続けている。

国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット 国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット 国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット

本発明は、式１

［式中、
Ｒ^１はＮＨＲ^３またはＯＲ^４であり、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
（１）式２

［式中、ＹはＢｒまたはＣｌである］の化合物を
（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化物塩試薬、および（５）少なくとも１種の式３

［式中、
ＸはＮＲ^１３またはＯであり、
Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^６およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ^１３はＨまたはメチルであり、
ｎは０または１である］の化合物と接触させることを含んでなるが、ただし、
（ｉ）ｎが０、ＸがＮＲ^１３であり、Ｒ^５、Ｒ^１２およびＲ^１３がＨである場合、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２個はＨ以外であり、
（ｉｉ）ｎが１、ＸがＮＲ^１３であり、Ｒ^５、Ｒ^１２およびＲ^１３がＨである場合、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２個はＨ以外であり、
（ｉｉｉ）ｎが０、ＸがＯであり、Ｒ^５およびＲ^１２がＨである場合、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２個はＨ以外であり、
（ｉｖ）ｎが１、ＸがＯであり、Ｒ^５およびＲ^１２がＨである場合、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の少なくとも２個はＨ以外であり、
（ｖ）ＹがＣｌである場合、Ｒ^２はメチルである
ことを条件とする方法に関する。

また本発明は、式２

［式中、
ＹはＢｒであり、
Ｒ^１はＮＨＲ^３であり、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである］の化合物の製造方法であって、
（ａ）臭素を含有する気体を、（ｂ）式４

の化合物を含有する液体へと導入することを含んでなる方法も提供する。

また本発明は、式５

［式中、
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
ＺはＣＲ^１７またはＮであり、
Ｒ^１４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^１５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１６はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^１７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］の化合物を、式１の化合物を使用して製造する方法も提供する。この方法は、上記方法によって、式２の化合物から式１の化合物を製造することを特徴とする。

本発明のさらに関連する態様は、上記のとおり式２の化合物を製造し、次いで上記のとおり式２の化合物から式１の化合物を製造し、次いで式１の化合物を使用して式５の化合物を製造することを含んでなる、式５の化合物の製造方法を含む、上記方法の組み合わせに関連する。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在
する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

本明細書中、場合によって比率は、数字１に対する１つの数字として表され、例えば比率４であれば、４：１を意味する。

本明細書で使用される場合、シアン化物当量という用語は、１個以上のシアン化物基を含んでなる化合物を指す場合、シアン化物含有化合物１モルあたりのシアン化物イオン（ＣＮ⁻）数に関する。例えば、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩試薬は１モルあたり６個のシアン化物イオンを有し、したがって、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩試薬対もう１つの試薬のシアン化物当量比は１：１である場合、モル比は０．１６７：１となる。

上記文中、「アルキル」という用語には、メチル、エチル、ブチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル異性体などの直鎖または分枝鎖アルキルが含まれる。

「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、シクロプロピル環上のシクロプロピル置換を指す。「シクロプロピルシクロプロピル」の例としては、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、１，１’−ビシクロ−プロピル−２−イル、ならびに（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの種々の異性体が挙げられる。

炭素をベースとする基とは、その基を単結合によって残りの化学構造に連結する炭素原子を含んでなる一価の分子の構成要素を指す。炭素をベースとする基は、飽和、不飽和、および芳香族の基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を場合により含み得る。炭素をベースとする基は、大きさについて特に制限を受けないが、本発明の文脈中、１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を典型的に含んでなる。注目すべきは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素をベースとする基である。

本開示および請求の範囲中に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫ_ａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫ_ａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫ_ａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫ_ａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。

本発明の実施形態としては以下が挙げられる。
実施形態Ａ１。試薬（１）（すなわち、式２の化合物）と、試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）および試薬（３）（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、試薬（４）（すなわち、ヨウ化物塩試薬）および試薬（５）（すなわち、少なくとも１種の式３の化合物）とを接触させることを含んでなる発明の概要に記載の式１の化合物の製造方法。

実施形態Ａ２。Ｒ^１がＮＨＲ^３である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ａ２の方法。

実施形態Ａ４。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ａ３の方法。

実施形態Ａ５。Ｒ^３がメチルである実施形態Ａ４の方法。

実施形態Ａ６。ＹがＢｒである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ７。試薬（２）が、アルカリ金属シアン化物およびアルカリ金属ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩からなる群から選択される1種またはそれ以上の金属シアン化物を含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ８。試薬（２）が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸ナトリウムからなる群から選択される1種またはそれ以上の金属シアン化物を含んでなる実施形態Ａ７の方法。

実施形態Ａ９。試薬（２）が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムからなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物を含んでなる実施形態Ａ８の方法。

実施形態Ａ１０。試薬（２）が、シアン化ナトリウムまたはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを含んでなる実施形態Ａ９の方法。

実施形態Ａ１１。試薬（２）がシアン化ナトリウムを含んでなる実施形態Ａ１０の方法。

実施形態Ａ１２。試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が少なくとも約１である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ１３。試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が少なくとも約１.１５である実施形態Ａ１２の方法。

実施形態Ａ１４。試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１.５以下である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ１５。試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１.２５以下である実施形態Ａ１４の方法。

実施形態Ａ１６。ｎが０である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ１７。ＸがＮＲ^１３である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ１８。Ｒ^１３がＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ１９。Ｒ^５がメチルまたはＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２０。Ｒ^６およびＲ^１０がＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２１。Ｒ^７およびＲ^１１がＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２２。Ｒ^１２がメチルまたはＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２３。ｎが１である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２４。Ｒ^８およびＲ^９が、それぞれ独立して、メチルまたはＨである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２５。試薬（５）が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンおよび２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンからなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物を含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２６。試薬（５）が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを含んでなる実施形態Ａ２５の方法。

実施形態Ａ２７。試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約１である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ２８。試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約２である実施形態Ａ２７の方法。

実施形態Ａ２９。試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約４である実施形態Ａ２８の方法。

実施形態Ａ３０。試薬（５）対試薬（３）のモル比が約１０以下である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３１。試薬（５）対試薬（３）のモル比が約６以下である実施形態Ａ３０の方法。

実施形態Ａ３２。試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.０１である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３３。試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.１である実施形態Ａ３２の方法。

実施形態Ａ３４。試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.１５である実施形態Ａ３３の方法。

実施形態Ａ３５。試薬（３）対試薬（１）のモル比が約１未満である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３６。試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.９９以下である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３７。試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.５以下である実施形態Ａ３６の方法。

実施形態Ａ３８。ＹがＣｌである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.４以下である実施形態Ａ３７の方法。

実施形態Ａ３９。ＹがＣｌである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.３以下である実施形態Ａ３８の方法。

実施形態Ａ４０。試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.２５以下である実施形態Ａ３７の方法。

実施形態Ａ４１。ＹがＢｒである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０.２以下である実施形態Ａ４０の方法。

実施形態Ａ４２。試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.００１である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ４３。試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.０５である実施形態Ａ４２の方法。

実施形態Ａ４４。試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０.１５である実施形態Ａ４３の方法。

実施形態Ａ４５。試薬（４）対試薬（１）のモル比が約１未満である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ４６。試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０.５以下である実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ４７。ＹがＣｌである場合、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０.４以下である実施形態Ａ４６の方法。

実施形態Ａ４８。ＹがＣｌである場合、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０.３以下である実施形態Ａ４７の方法。

実施形態Ａ４９。ＹがＢｒである場合、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０.２以下である実施形態Ａ４６の方法。

実施形態Ａ５０。試薬（３）および試薬（４）がヨウ化銅（Ｉ）を含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ５１。試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が適切な有機溶媒中で接触する実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ５２。試薬（１）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を混合物に連続的に添加する実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ５３。適切な有機溶媒が、ハロゲン化およびハロゲン化されていない脂肪族および芳香族炭化水素からなる群から選択される1種またはそれ以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ５１およびＡ５２のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ５４。適切な有機溶媒が、ヘプタン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）およびＣ_１〜Ｃ_３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）からなる群から選択される1種またはそれ以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ５３の方法。

実施形態Ａ５５。適切な有機溶媒が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンおよび１−メチル−ナフタレンからなる群から選択される1種またはそれ以上の溶媒を含んでなる実施形態Ａ５４の方法。

実施形態Ａ５６。ＹがＢｒであり、適切な有機溶媒がキシレンを含んでなる実施形態Ａ５１およびＡ５２のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ５７。ＹがＣｌであり、適切な有機溶媒が１−メチルナフタレンを含んでなる実施形態Ａ５１およびＡ５２のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ５８。適切な有機溶媒の体積対試薬（１）の重量の比率が少なくとも約２ｍＬ／ｇである実施形態Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ５９。適切な有機溶媒の体積対試薬（１）の重量の比率が少なくとも約３ｍＬ／ｇである実施形態Ａ５８の方法。

実施形態Ａ６０。適切な有機溶媒の体積対試薬（１）の重量の比率が約１０ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ６１。適切な有機溶媒の体積対試薬（１）の重量の比率が約６ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ａ６０の方法。

実施形態Ａ６２。適切な有機溶媒対試薬（１）の重量比が少なくとも約２である実施形態Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ６３。適切な有機溶媒対試薬（１）の重量比が少なくとも約３である実施形態Ａ６２の方法。

実施形態Ａ６４。適切な有機溶媒対試薬（１）の重量比が約１０以下である実施形態Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６およびＡ５７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ６５。適切な有機溶媒対試薬（１）の重量比が約６以下である実施形態Ａ６４の方法。

実施形態Ａ６６。試薬（１）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を混合物に連続的に添加し、次いで、混合物を不活性気体でパージする実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ６７。試薬（１）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成し、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を混合物に連続的に添加し、混合物を不活性気体でパージし、次いで、試薬（５）を添加する実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ６８。試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させ、大気圧より高くまで圧力を上げ、そして大気圧での溶媒の沸点より高い温度まで温度を高める実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ６９。ＹがＣｌである場合、約２００℃以下の温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ７０。ＹがＣｌである場合、約１９０℃以下の温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ６９の方法。

実施形態Ａ７１。約１７０℃以下の温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ７２。約１６０℃以下の温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ７１の方法。

実施形態Ａ７３。約１１５℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ７４。約１２０℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ７３の方法。

実施形態Ａ７５。ＹがＢｒである場合、約１２５℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ７４の方法。

実施形態Ａ７６。ＹがＢｒである場合、約１３０℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ７５の方法。

実施形態Ａ７７。ＹがＣｌである場合、約１４０℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ５１の方法。

実施形態Ａ７８。ＹがＣｌである場合、約１５５℃より高い温度で試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を適切な有機溶媒と接触させる実施形態Ａ７７の方法。

実施形態Ａ７９。ＹがＢｒであり、式１の化合物が固体として製造され、試薬（１）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成すること、次いで試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を混合物に連続的に添加すること、混合物の温度を約１２０℃〜１６０℃に約２〜約２４時間維持すること、混合物を約０℃〜５０℃まで冷却すること、水を混合物に添加すること、場合により約１５〜約３０分間攪拌すること、次いで式１の化合物を固体として混合物から回収することを含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ８０。ＹがＣｌであり、式１の化合物が固体として製造され、試薬（１）を適切な有機溶媒と接触させ、混合物を形成すること、次いで試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）を混合物に連続的に添加すること、混合物の温度を約１６０℃〜２００℃に約２〜約２４時間維持すること、混合物を約０℃〜５０℃まで冷却すること、水を混合物に添加すること、場合により約１５〜約３０分間攪拌すること、次いで式１の化合物を固体として混合物から回収することを含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ８１。式１の化合物が２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである実施形態Ａ７９およびＡ８０のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ８２。Ｒ^１がＮＨＲ^３であり、ＹがＢｒであり、（ａ）臭素を含有する気体を、（ｂ）式４の化合物を含有する液体へと導入することを含んでなる方法を使用して試薬（１）を製造することをさらに含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ｂ１。試薬（ａ）（すなわち、臭素を含有する気体）を、試薬（ｂ）（すなわち、式４の化合物を含有する液体）へと導入することを含んでなる発明の概要に記載の式２の化合物の製造方法。

実施形態Ｂ２。塩基の存在下で試薬（ａ）および試薬（ｂ）を接触させる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ３。塩基が、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、第三級ブチルアミン）ならびにカルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびプロピオン酸カリウム）からなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物を含んでなる実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ４。塩基が水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含んでなる実施形態Ｂ３の方法。

実施形態Ｂ５。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ６。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｂ５の方法。

実施形態Ｂ７。Ｒ^３がメチルである実施形態Ｂ６の方法。

実施形態Ｂ８。試薬（ｂ）が、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸）ならびにアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）からなる群から選択される1種またはそれ以上の有機溶媒を含んでなる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ９。試薬（ｂ）が酢酸を含んでなる実施形態Ｂ８の方法。

実施形態Ｂ１０。試薬（ｂ）が水を含んでなる実施形態Ｂ８およびＢ９のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１１。試薬（ｂ）を含んでなる1種またはそれ以上の溶媒の総体積対式４の化合物の重量が少なくとも約２ｍＬ／ｇである実施形態Ｂ８の方法。

実施形態Ｂ１２。試薬（ｂ）を含んでなる1種またはそれ以上の溶媒の総体積対式４の化合物の重量が少なくとも約３ｍＬ／ｇである実施形態Ｂ１１の方法。

実施形態Ｂ１３。試薬（ｂ）を含んでなる1種またはそれ以上の溶媒の総体積対式４の化合物の重量が少なくとも約５ｍＬ／ｇである実施形態Ｂ１２の方法。

実施形態Ｂ１４。試薬（ｂ）を含んでなる1種またはそれ以上の溶媒の総体積対式４の化合物の重量が約１０ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ｂ８の方法。

実施形態Ｂ１５。試薬（ｂ）を含んでなる1種またはそれ以上の溶媒の総体積対式４の化合物の重量が約６ｍＬ／ｇ以下である実施形態Ｂ１４の方法。

実施形態Ｂ１６。試薬（ａ）中の臭素対式４の化合物のモル比が少なくとも約０.９５である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１７。試薬（ａ）中の臭素対式４の化合物のモル比が少なくとも約１である実施形態Ｂ１６の方法。

実施形態Ｂ１８。試薬（ａ）中の臭素対式４の化合物のモル比が約１.０５以下である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１９。試薬（ａ）中の臭素対式４の化合物のモル比が約１.１以下である実施形態Ｂ１８の方法。

実施形態Ｂ２０。試薬（ａ）および試薬（ｂ）を約９０℃以下の温度で接触させる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ２１。試薬（ａ）および試薬（ｂ）を約７０℃以下の温度で接触させる実施形態Ｂ２０の方法。

実施形態Ｂ２２。試薬（ａ）および試薬（ｂ）を約２５℃より高い温度で接触させる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ２３。試薬（ａ）および試薬（ｂ）を約４５℃より高い温度で接触させる実施形態Ｂ２２の方法。

実施形態Ｂ２４。試薬（ａ）および試薬（ｂ）を約６０℃より高い温度で接触させる実施形態Ｂ２３の方法。

実施形態Ｃ１。式２の化合物から製造された式１の化合物を使用して式５の化合物を製造するための発明の概要に記載の方法。

実施形態Ｃ２。ＺがＮである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ３。Ｒ^３がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ４。Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｃ３の方法。

実施形態Ｃ５。Ｒ^３がメチルである実施形態Ｃ４の方法。

実施形態Ｃ６。Ｒ^２がメチルである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ７。Ｒ^１４がＢｒである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ８。Ｒ^１５がＣｌである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ９。Ｒ^１６がＨである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ１０。ＺがＣＨである実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｄ１。試薬（２）が、式６

［式中、Ｍ^１はアルカリ金属である］の化合物を含んでなる実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ｄ２。試薬（２）が式６の化合物である実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ３。Ｍ^１がナトリウムおよびカリウムからなる群から選択される実施形態Ｄ１またはＤ２の方法。

実施形態Ｄ４。Ｍ^１がナトリウムである実施形態Ｄ３の方法。

実施形態Ｄ５。試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１である実施形態Ｄ１またはＤ２の方法。

実施形態Ｄ６。試薬（２）対試薬（１）のモル比が少なくとも約１.１５である実施形態Ｄ５の方法。

実施形態Ｄ７。試薬（２）対試薬（１）のモル比が約１.５以下である実施形態Ｄ１またはＤ２の方法。

実施形態Ｄ８。試薬（２）対試薬（１）のモル比が約１.２５以下である実施形態Ｄ７の方法。

本発明の実施形態をいずれかの様式で組み合わせることができる。注目すべきは、ＹがＢｒである実施形態Ａ１〜Ａ３７、Ａ４０〜Ａ４６、Ａ４９〜Ａ５６、Ａ５８〜Ａ６８、Ａ７１〜Ａ７９、Ａ８１〜Ａ８２、Ｂ１〜Ｂ２４、Ｃ１〜Ｃ１０およびＤ１〜Ｄ８のいずれか１つの方法である。ＹがＣｌである実施形態Ａ１〜Ａ５、Ａ７〜Ａ３３、Ａ３５〜Ａ４０、Ａ４２〜Ａ４３、Ａ４５〜Ａ４８、Ａ５０〜Ａ５５、Ａ５７〜Ａ７２、Ａ７７〜Ａ７８、Ａ８０〜Ａ８１、Ｃ１〜Ｃ１０およびＤ１〜Ｄ８のいずれか１つの方法も注目すべきである。

以下のスキーム１〜９において、式１〜式１２の化合物中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎの定義は、他に特記されない限り、上記発明の概要および実施形態の記載中で定義されたとおりである。式１ａ、１ｂおよび１ｃは式１の部分集団である。式２ａおよび式２ｂは式２の部分集団である。

スキーム１に示されるように、本発明の方法では、式２の化合物を、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および少なくとも１種の式３の化合物と接触させることによって式１の化合物を製造する。

本方法において、金属シアン化物試薬は、アルカリ金属シアン化物またはアルカリ金属ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を特に含んでなる。適切なアルカリ金属シアン化物としては、Ｍ^１がナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属である式Ｍ^１ＣＮ（すなわち、実施形態で上記されたような式６）の化合物が挙げられる。適切なアルカリ金属ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸塩としては、例えば、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸ナトリウムが挙げられ、これらは両方とも低価格で市販品として入手可能であり、毒性がなく、取り扱いが容易であり、また式２の化合物へと６個のシアン化物イオンの移動が可能である。シアン化ナトリウムを含む金属シアン化物試薬を使用した場合、通常、式１化合物の最高収率が達成される。式２の化合物に対する金属シアン化物試薬のシアン化物当量比は約１〜約１．５、より好ましくは約１．１５〜約１．２５である。アルカリ金属シアン化物を使用した場合、使用前にアルカリ金属シアン化物の粒径を低下させることによって、式１化合物の最善収率を促進することができる。使用前にアルカリ金属シアン化物を粉砕または製粉することによって、より小さい粒径の材料が得られる。

スキーム１の方法で、銅（Ｉ）が、式２の化合物から式１の化合物への転化に触媒作用を及ぼす化学種の供給源として作用すると考えられる。適切な銅（Ｉ）塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）および銅（Ｉ）トリフレート（ＣｕＯＳＯ_２ＣＦ_３）などの銅（Ｉ）塩からなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物を含んでなる。銅（Ｉ）塩試薬（Ｃｕ（Ｉ）を基準とする）対式２の化合物のモル比は、約０．０１〜約１、好ましくは約０．１〜約０．９９、より好ましくは約０．１〜約０．４である。ＹがＢｒである場合、約０．１５〜約０．２の銅（Ｉ）塩対式２の化合物のモル比が最も好ましい。ＹがＣｌである場合、約０．３〜約０．４の銅（Ｉ）塩対式２の化合物のモル比が最も好ましい。

いずれかの特定の理論に拘束されないが、本方法の条件下で、式２の５−（ブロモまたはクロロ）安息香酸または誘導体が、ヨウ化物塩の存在下で、相当する５−ヨード安息香酸または誘導体に転化されると考えられる。適切なヨウ化物塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化リチウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属ヨウ化物塩からなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物を含む。ヨウ化物塩対式２の化合物のモル比は、約０．００１〜約１、好ましくは約０．０５〜約０．４、より好ましくは約０．１〜約０．４である。

スキーム１の方法で、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬の供給源としてヨウ化銅（Ｉ）が使用される場合に、最適な反応速度で式１化合物の最高収率が得られることが多い。本方法でヨウ化銅（Ｉ）が使用される場合、典型的に、式２の化合物に対するモル比は約０．１〜約０．４である。場合により、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラメチルアンモニウムなどのもう１種のヨウ化物塩試薬と組み合わせてヨウ化銅（Ｉ）を使用することは都合が良い。ヨウ化銅（Ｉ）ともう１種のヨウ化物塩試薬との有用性は、具体的な反応条件および基体次第である。単純にヨウ化銅（Ｉ）を唯一のヨウ化物塩試薬源として使用することによって、本方法から典型的に最適な収率の式１化合物を得ることができる。

式３の化合物は、窒素および／または窒素−酸素結合部位を含んでなる二座のキレート配位子である。これらの配位子が式２の化合物から式１の化合物への転化速度を速めることがわかっている。いずれかの特定の理論に拘束されないが、この配位子は、銅−配位子錯体の形成によって銅（Ｉ）触媒の溶解性および／または反応性を増加させることによって反応を促進すると考えられる。限定されないが、脂肪族ジアミンなどのＸがＮＲ^１３である式３の化合物が好ましい。スキーム１の方法で、典型的に、1種またはそれ以上の以下の市販品として入手可能な配位子：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの使用によって、式１化合物の最高収率および最も好ましい反応速度が達成される。式３化合物対銅（Ｉ）塩試薬のモル比は典型的に約１〜約１０である。モル比が１より大きい場合に反応が促進され得ることが多いが、比率が６より大きくなると、費用は高くなるものの、追加的利益はほとんどもたらされないため、好ましい比率は約４〜約６である。１より大きい式３の化合物対銅（Ｉ）塩試薬のモル比を使用することによって、反応が促進されることに加えて、水による希釈、ろ過、水および場合により有機溶媒による洗浄などの単純な精製後に望ましい生成物中に残る残留銅不純物の濃度を低下させることが見出されている。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを配位子として使用する場合、式１の生成物中の残留銅不純物の存在を最小化することについては、典型的に、銅（Ｉ）塩試薬に対して少なくとも約５のモル比が有効である。

典型的に、適切な有機溶媒中でスキーム１の反応を実行する。この方法に適切な溶媒を形成するために、様々な溶媒を使用することができる。典型的に、使用される溶媒の体積中、周囲温度で、式２の化合物が好ましくは完全に、または少なくとも実質的に溶解性であり、金属シアン化物試薬の溶解性が低い溶媒を使用すると、この方法は最も満足に実行される。適切な溶媒の例としては、ヘプタン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）およびＣ_１〜Ｃ_３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）などのハロゲン化およびハロゲン化されていない脂肪族および芳香族炭化水素が挙げられる。特に注目すべき溶媒は、１，２−ジメチルベンゼン（ｏ−キシレン）、１，３−ジメチルベンゼン（ｍ−キシレン）、１，４−ジメチルベンゼン（ｐ−キシレン）または一般的にキシレンとして知られるそれらの異性体混合物である。ＹがＢｒである場合、溶媒の標準沸点付近の温度でキシレン溶媒中で反応が迅速に進み、優れた収率および／または純度でしばしば生成物が提供されることが発見されている。単一のキシレン異性体（すなわち、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンまたはｐ−キシレン）を溶媒として使用することもできるが、低価格で均一に良好な結果をもたらすことから、キシレンの異性体混合物を使用することが商業的に好ましい。ＹがＣｌである場合、約１６０℃〜２００℃の反応温度を可能にする溶媒が好ましい。これは、この範囲内またはこの範囲より高い沸点を有する溶媒を使用すること、あるいはキシレンなどのより低い沸点の溶媒を使用して、高められた圧力下で操作することによって達成可能である。ＹがＣｌである場合、１−メチルナフタレンが特に有用な溶媒である。式２化合物の重量に対する有機溶媒の体積は、典型的に約２ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇである。２ｍＬ／ｇより溶媒の量が多ければ、反応混合物の攪拌が促進され得るが、溶媒の量が多いことによって反応速度が低下する可能性があり、また費用も増加することから、好ましくは溶媒の体積対式２の化合物の重量は、約３ｍＬ／ｇ〜約６ｍＬ／ｇである。

本方法で、反応物が組み合わせられる順番は、反応の結果に関して重大ではない。しかしながら、式１の化合物の製造に関して、最も好ましい組み合わせの順番は、式２の化合物と適切な有機溶媒を組み合わせて、混合物を形成すること、次いで、この混合物に金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬、そして式３の１種またはそれ以上の化合物を連続的に添加することを含んでなることが見出された。式１の化合物の製造に関して、特に金属シアン化物試薬を添加する前に、窒素またはアルゴンなどの不活性気体によって反応混合物をパージすることは都合が良いことが見出されている。したがって、本方法の注目すべき実施形態は、式２の化合物を適切な有機溶媒と組み合わせて混合物を形成する工程、この混合物に金属シアン化物試薬を添加し、その後、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬を添加する工程、不活性気体でパージする工程、次いで、式３の１種またはそれ以上の化合物を添加する工程を含んでなる。

本方法は典型的に、約１１５℃〜２００℃の温度で、より典型的には約１２０℃〜１９０℃の温度で実行される。ＹがＢｒである場合、約１２０℃〜１６０℃の温度によって、最も好ましい反応速度で、最も高い生成物収率および純度を達成することが多く、例えば、ほとんどの場合、約３〜約４時間で、９５％より高い収率で式１の化合物が得られる。ＹがＣｌである場合、約１６０℃〜２００℃の温度、より典型的には約１７０℃〜１８０℃の温度によって好ましい反応速度がもたらされることが多い。

ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該分野で既知の標準技術によって、式１の生成物を単離することができる。例えば、式２の化合物に対して約２〜８重量部の水で反応媒体を希釈し、反応媒体中に存在する無機塩を溶解することができる。式１の化合物は典型的に周囲温度で固体であり、一般的に反応倍溶媒中で溶解性が低いため、それらをろ過、続いて水で洗浄し、場合により反応溶媒（例えば、キシレン）などの有機溶媒で洗浄することによって最も容易に単離される。式１の化合物が反応溶媒中に溶解性である場合、反応媒体を水で希釈し、無機塩を溶解させ、次いで有機相を分離し、その後、場合により水で洗浄し、残留量の塩および／または金属シアン化物を除去し、次いで減圧下での蒸留または蒸発によって溶媒を除去することによって最も都合よくそれらを単離することができる。場合によって、式１の化合物の単離の前に銅の除去を最適化するため、２，２’−チオジエタノールなどの水溶性銅キレート化剤を添加することが有利である。適切な有機溶媒からの再結晶化によって、式１の化合物をさらに精製することができる。適切な溶媒の例としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。スキーム１の方法を以下の実施例２〜５で説明する。

本方法の特徴によって、安価の試薬を使用しながら、典型的に高い収率で（＞９５％）、３〜６時間で、式１の３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を製造するための有効な手段がもたらされる。特に注目すべきは、式１の化合物ならびに出発化合物である式２の化合物がアミノ置換基を含有し、場合によってはアミド置換基を含有して、これらが副反応に関与する可能性があるにもかかわらず、優れた純度で、著しく高収率の式１の化合物を提供するために本方法を使用することができることである。

スキーム２に示すように、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ならびに過酸化水素およびハロゲン化水素を含む混合物などのハロゲン化試薬を含む文献で既知の様々な試薬を使用して、式７の化合物のハロゲン化によって式２の出発化合物を製造することができる。これらの方法について記載している先行文献としては、ＰＣＴ特許公報、国際公開第１９９８／１６５０３号パンフレット（スキーム４および実施例１３２）、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、工程Ａ）、ならびに国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５； 実施例４、工程Ｂおよび実施例５、工程Ｂ）を参照のこと。

またスキーム３に示すように、カルボン酸の存在下で、式８のイサト酸無水物と式９のアルキルアミンとを接触させることによっても、式２ａ（Ｒ^１がＮＨＲ^３である式２）の化合物を製造することができる。

式９の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式８および式９の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が本方法で有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的に本方法ではカルボン酸の有効ｐＫ_ａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。

カルボン酸と式９の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式８のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式８の化合物とカルボン酸との混合物中に式９のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが一般に最良である。

混合物の有効ｐＨは、式９のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式９のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫ_ａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式９のアミン対カルボン酸のモル量は約０．６〜約３の範囲であり、より典型的には約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式８のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式９のアミンの計り入れを伴う場合、式９のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式８の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式９のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式９のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式８の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式９のアミン対式８のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式９のアミン対式８の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。

反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式８および式９の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。

スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２ａ、式８および式９の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式８の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。

スキーム３の反応の副産物として二酸化炭素が形成する。形成した二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式９のアミンを含有する反応媒体中への式８の化合物の添加、または式８の化合物を含有する反応媒体中への式９のアミンの添加は、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を促進するような速度および温度で実行される。反応媒体の温度は典型的に約５℃〜７５℃であり、より典型的には約３５℃〜５５℃である。

ｐＨ調整、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該分野で既知の標準技術によって、式２ａの化合物を単離することができる。例えば、式８の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水で反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために酸または塩基によって場合によりｐＨを調整することができ、水相を場合により分離することができ、そして減圧下での蒸留または蒸発によって有機溶媒の大部分を除去することができる。式２ａの化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般的にそれらをろ過、場合により続いて水で洗浄し、その後乾燥させることによって最も容易に単離される。

スキーム４に示すように、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ホスゲン、あるいはトリホスゲンまたはクロロ炭酸アルキル（例えば、クロロ炭酸メチル）などのホスゲン同等物によるアントラニル酸の処理を含む環化反応を経て、式２ｂ（Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨである）のアントラニル酸から式８のイサト酸無水物を製造することができる。この方法については、スキーム４に関連性のある特定の実施例を含むＰＣＴ公報、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。他の参考文献に関しては、Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，５０５およびＦａｂｉｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，１０７８９を参照のこと。

スキーム２および３は式２の化合物の２つの製造方法のみを説明している。本発明のもう１つの方法では、スキーム５に示すように、臭素を含有する気体を、式４の化合物を含有する液体中に導入することによって式２（式中、Ｒ^１はＮＨＲ^３であり、ＹはＢｒである）の化合物を製造することができる。

スキーム５の方法で、式４の化合物を含有する液体は、式４の化合物が懸濁し、部分的に溶解しているか、または完全に溶解しているが、好ましくは少なくとも部分的に溶解している液相である。この液相は、実質的に無水である有機溶媒か、あるいは有機溶媒の水性混合物を含んでなり得る。この溶媒は、反応物が加熱される温度（例えば約９０℃）で臭素と非反応性であるべきである。液体を形成するために適切な有機溶媒としては、例えば、酢酸、プロピオン酸および酪酸などの脂肪族カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド、ならびにそれらの混合物が挙げられる。酢酸は低価格で市販品として入手可能であるため、好ましい。酢酸の無水型（「氷酢酸」として知られる）も酢酸の水性混合物も本方法で使用可能である。式４の化合物の重量に対する溶媒の総体積は典型的に、約２ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇ、好ましくは約６ｍＬ／ｇ〜１０ｍＬ／ｇである。液相が水を含んでなる場合、好ましくは式４の化合物の重量に対する水の体積は、約１．５ｍＬ／ｇ〜約２ｍＬ／ｇである。

スキーム５の方法では臭化水素酸が生じるため、臭化水素酸と結合可能な塩基の存在下でこの反応を実行することが好ましい。塩基が存在しなくても式２の生成物は形成するものの、場合によっては、反応混合物中の高濃度の臭化水素酸によって臭素化が阻害されて、収率の低下を導く可能性がある。反応混合物中の臭化水素酸の存在を減少させるために様々な塩基が適切であり、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、第三級ブチルアミン）ならびにカルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびプロピオン酸カリウム）が挙げられる。本方法では、塩基は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物およびカルボン酸のアルカリ金属塩から選択される1種またはそれ以上の化合物を含んでなる。最も好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含んでなる。塩基対式４の化合物のモル比は、典型的に約１〜約１．２、好ましくは約１．１〜約１．１５である。塩基を無水の形態でも、または水性混合物としても添加することができる。例えば、本方法で、水酸化ナトリウムが使用される場合、これは典型的に水溶液（例えば３Ｍ）として反応混合物に添加される。塩基の水性混合物が使用される場合、反応混合物に添加される水の総量は、塩基と一緒に添加される水と反応の工程間のいずれかの他の時点で添加される水（例えば、水性有機溶媒中の水）とを含めて、典型的に上記された範囲内である。

気体状臭素を使用してスキーム５の方法を実行する。気体状臭素という用語は、臭素の気体、気体と同様に取り扱うことができる蒸気または霧を意味する。気体状臭素を発生させるための供給源としては、気体状臭素の他のいずれの供給源も使用可能であるが、液体臭素が最も都合よく使用される。液体臭素は、比較的低価格で容易に入手可能であるため、また比較的高い蒸気圧を有し、気体を液体から容易に蒸発させることができるため、（気体状臭素の供給源として）好ましい。スキーム５の方法では、液体臭素は典型的に周囲温度にあるが、液体臭素の蒸気圧は温度の増加とともに上昇するため、所望であれば加熱することも可能である。いずれの場合も、式４の化合物から式２の化合物への高い転化を確実にし、臭素の損失を最小とするために、気体状臭素を反応混合物の表面より下に導入することが最良である。気体状臭素を供給するために液体臭素が使用される場合、反応混合物を含有する容器を液体臭素を含有する別の容器に連結し、次いで液体臭素の表面より下に不活性気体（例えば窒素）を流し入れ、そして窒素気体に飛沫同伴した臭素蒸気を、液体臭素を含有する容器から流し出し、反応混合物を含有する容器に、最も好ましくは反応混合物の表面より下で入れることによって反応混合物に気体状臭素を添加することができる。反応混合物を含有する容器と液体臭素を含有する容器、ならびにこれらの容器に連結された装置（例えば浸漬管）は、臭素および臭化物と相性の良い材料（例えば、ガラス、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）、ならびにＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）などの耐腐食性金属合金）から製造されるべきである。式２化合物の最適収率を得るためには、臭素対式４の化合物のモル比は、典型的に約０．９５〜約１．１であり、そして不活性気体中の臭素濃度は、典型的に、不活性気体１リットルあたり約０．００５〜約０．０２モルの範囲である。

スキーム５の方法では、好ましい組み合わせの順番は、式４の化合物と1種またはそれ以上の溶媒とを組み合わせること、次いで気体状臭素を添加することを含んでなることが見出された。塩基が使用される場合、式４の化合物を1種またはそれ以上の溶媒と典型的に最初に組み合わせ、次いで塩基を添加し、続いて気体状臭素を添加する。

スキーム５の方法は、典型的に約２５℃〜９０℃、より典型的には約４５℃〜６０℃で行われる。この温度範囲で反応を達成するために、成分を典型的にほぼ周囲温度（例えば約１５〜４０℃）で組み合わせ、次いで反応混合物の温度を約４５℃〜６０℃まで高める。より好ましくは、式４の化合物を含有する液体を塩基と組み合わせ、温度を約４５℃〜６０℃まで高め、次いで気体状臭素を添加する。反応時間は通常、約２〜３時間以内であるが、条件、例えば、臭素を反応混合物に添加する速度および反応温度次第で変更可能である。

ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該分野で既知の標準技術によって、式２の生成物を単離することができる。加えて、副産物の臭化水素酸を除去するために塩基を添加することによって、式２の化合物を単離する前に反応混合物のｐＨを調整することができる。例えば、反応混合物中の臭化水素酸を完全に中和するためには、式４の出発化合物に対して約３〜１５重量部の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加すれば十分である。式２の化合物は典型的に結晶固体であるため、ろ過、場合により、それに続いて水およびエタノールまたはメタノールなどの有機溶媒による洗浄、次いで乾燥によって、一般的に最も容易に単離される。

本発明のもう１つの態様において、スキーム１の方法によって製造された式１の化合物は、式５の化合物を製造するための中間体として有用である。式５の化合物は、例えば、ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されるように、殺虫剤として有用である。

［式中、
Ｒ^２は、ＣＨ_３またはＣｌであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり、
Ｚは、ＣＲ^１７またはＮであり、
Ｒ^１４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^１５は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^１６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^１７は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］

式１の化合物から式５の化合物を製造するために、様々な経路が可能である。スキーム６に概説するように、そのような方法の１つでは、式１ａ（Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４がＨである式１）の化合物と式１０のピラゾール−５−カルボン酸とを結合させ、式１１のシアノベンゾキサジノンを得ることを含む。シアノベンゾキサジノンと式９のアミンとの後続反応によって、式５の化合物が得られる。最初の工程の条件には、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式１０のピラゾールへの塩化メタンスルホニルの連続添加、それに続く式１ａの化合物の添加、そして第三級アミンと塩化メタンスルホニルの２回目の添加が含まれる。そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、またはクロロホルムを含む様々な適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲の最適な温度で反応を実行することができる。第２の工程、すなわち、ベンゾキサジノンとアミンとを反応させてアントラニルアミドを生成する工程については化学文献に詳しく記載されている。ベンゾキサジノンの化学的性質についての概要に関しては、Ｊａｋｏｂｓｅｎら，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，８，２０９５−２１０３およびその引用文献、ならびにＧ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，３６，５６３−５８８を参照のこと。また、スキーム６に示される一般法を教示し、スキーム６に関連する実験例を含むＰＣＴ特許公報、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。

もう１つの式５の化合物の製造方法をスキーム７に示す。この方法では、本明細書に参照として全体的に組み込まれるＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示された一般法に従って、式１ｂ（Ｒ^１がＮＨＲ^３である式１）の化合物、式１０のピラゾールおよび塩化スルホニルを組み合わせることによって式５の化合物を製造する。

国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本方法には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１ｂの化合物と式１０の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般的に、式ＲＳ（Ｏ）_２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。典型的に本方法では、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、またはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ_３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式１０の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式１０の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。

式１ｂおよび式１０の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式５の化合物が形成する。特に、式１ｂおよび式１０の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式１０のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンなどのケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンなどのハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンなどの第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／または純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。

本方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式５および式１０の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式１０のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンなどのいくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜２．２であり、好ましくは約２．１〜２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式１０のカルボン酸との塩がアセトニトリルなどの溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。

結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に既知の様々な方法を使用して、式５の化合物を単離することができる。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるとおり、場合により、スキーム７のカップリング反応条件下で、式５の化合物を部分的に環化し、以下のスキーム８に示すように式１２のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することができる。

国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットで検討されているように、これらの場合、単離の前に式１２のイミノベンゾキサジン化合物を式５のアミドへと戻すように転化することがしばしば有利となる。反応混合物を酸の水溶液（例えば塩酸）で処理することによって、または式１２および式５化合物の混合物を単離し、次いで、場合により適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下でこの混合物を酸の水溶液で処理することによってこの転化を達成することができる。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットには、式５の化合物を単離する前の酸水溶液による反応混合物の処理を説明している実施例を含むスキーム７の方法に関連する具体的な実施例が開示されている。以下の実施例６もスキーム７の方法を説明するものであり、式５の生成物を単離する前の水および塩化水素による反応混合物の処理を含む。

あるいは、反応混合物を水と接触させ、そして加熱することによって、単離の前に式１２の化合物を式５の化合物へと戻して転化させることができる。典型的に、式１２の化合物から式５の化合物への転化は、式１の出発化合物の重量に対して約２〜６重量部の水を添加し、次いで約４５℃〜６５℃まで加熱することによって達成することができる。式１２の化合物から式５の化合物への転化は通常１時間以内に完了する。以下の参照例１に、式５の化合物の単離の前の水による反応混合物の処理と、加熱することを含む、スキーム７の方法を説明する。

ハロゲン化試薬によって処理して、３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得ることによって、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから式１０のピラゾール−５−カルボン酸を製造することができる。３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートは、その後、酸化剤によって処理して式１０の酸のエステルをもたらし得る。次いで、このエステルを酸（すなわち、式１０）へと転化することができる。使用可能なハロゲン化剤としては、例えば、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標））または過マンガン酸カリウムであり得る。ハロゲン化および酸化の方法、ならびに出発化合物の５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの製造手順の記載に関しては、ＰＣＴ公報、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸へと転化するために、化学文献に報告された様々な方法を使用することができ、無水条件での求核性開裂、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を含む加水分解が挙げられる（方法の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，第２２４〜２６９頁を参照のこと）。相当するエステルから式１０のカルボン酸を製造するためには、塩基触媒作用による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、またはカリウムなど）の水酸化物が挙げられる。例えば、エステルを水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理の時、エステルはケン化して、カルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩が得られる。塩化水素酸または硫酸などの強酸による酸性化によってカルボン酸が得られる。ＰＣＴ公報、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットには、エステルから酸への転化のための塩基触媒作用による加水分解法を説明する、関連する実験例が記載されている。

あるいは、酸触媒作用による脱水反応を経由して、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから式１０のピラゾール−５−カルボン酸を製造することができる。この脱水反応によってエステルが得られ、次いで、このエステルを式１０の酸へと転化することができる。典型的な反応条件としては、０〜１００℃の温度で酢酸などの有機溶媒中、酸、例えば硫酸による４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの処理が含まれる。この方法については、ＰＣＴ公報、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。上記方法を使用して、エステルから酸への転化を実施することができる。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットには、エステルから酸への転化に関する関連実験例も記載されている。

以下のスキーム９に示すように、式１ｃ（Ｒ^１がＯＲ⁴であり、Ｒ⁴がＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式１）のアントラニル酸またはエステル誘導体から式１ｂのアントラニル酸アミドを製造することもできる。カルボン酸からアミドを形成するためには、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、あるいはしばしば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加が典型的に必要である。アントラニル酸からアントラニル酸アミドの製造については、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，２９（１），１０３〜５；ＰＣＴ公報、国際公開第２００１／６６５１９−Ａ２；Ｔ．Ａｓａｎｏら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４，１４（９），２２９９〜２３０２；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５（２３），５３３５〜５３３９；およびＤ．Ｋｉｍら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５（８），２１２９〜２１３４に開示されている。Ｔ．アサノらも、Ｎ−保護アニリン中間体をとおして、または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を通して、アントラニル酸からアントラニル酸アミドの製造について報告する。エステルからアミドの形成はしばしば、エチレングリコールなどの極性溶媒中で適切なアミンとともにエステルを加熱することを伴う。アントラニル酸エステルからアントラニル酸アミドへの転化のための有用な手順については、ＰＣＴ公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら，Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，４５（２５），５５４３〜５５５５には、シアン化ナトリウム触媒を使用して、相当するアントラニル酸エステルおよびアミンからのアントラニル酸アミド製造が開示されている。

スキーム６およびスキーム７の方法は、式１の化合物から式５のカルボキサミド化合物への転化のための数多くの方法のうちのたった２つの実例である。カルボン酸とアミンからカルボキサミドを製造するための多種多様な一般法が当該分野で既知である。一般的概要としては、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５，２，２６９〜２８７を参照のこと。ＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されるように、特定の方法には、典型的にジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの脱水カップリング剤、またはポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー結合類似体試薬の存在下で式１ｂの化合物を式１０の化合物と接触させることが含まれる。また、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化チオニルまたは塩化オキサリルと接触させること、次いで、典型的にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびポリマー支持類似体）または水酸化物もしくは炭酸塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）などの酸捕捉剤の存在下で、誘導された塩化アシルと式１ｂの化合物とを接触させることによる式１０の化合物の塩化アシル対応物の製造方法も国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに開示されている。結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に既知の方法によって、反応混合物から式５の生成物化合物を単離することができる。

さらに詳述しなくても、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲まで利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は単なる説明として解釈されるべきであり、その開示をいずれかの様式に制限するものではない。以下の実施例に合成手順を説明するが、他の実施例に手順が記載されている特定の準備工程によって必ずしも各実施例の出発材料が製造される必要はない。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランから低磁場へｐｐｍで報告され、ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ｍは多重項を意味し、ｂｒ ｓは広幅一重項を意味し、ｂｒ ｄは広幅二重項を意味する。

実施例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の製造
メカニカルスターラー、熱電対、冷却器およびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマー管（内径１／１６インチ（０．１６ｃｍ）×外径１／８インチ（０．３２ｃｍ））（管の端部が反応混合物の表面より下に浸水するように配置する）を備えた１０００ｍＬフラスコに酢酸（２２６ｍＬ）を添加した。水（８５ｇ）中の水酸化ナトリウム水溶液（５０％、２５ｇ）を１５分かけて添加し、次いで２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５０ｇ、０．３０５モル）（製造方法に関しては、ＰＣＴ公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加して、混合物を５５℃まで加熱した。一方の口にＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管を取り付けた２つ口２００ｍＬフラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を添加し、もう一方の口を１０００ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管に連結した。１時間あたり約０．０１２ｍ^３（０．４ｃｕ ｆｔ）の速度で２．５時間、液体臭素の表面より下でＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管を通して窒素気体を流し入れた。この間、蒸発した液体臭素と、窒素中に飛沫同伴した臭素蒸気の全てが２つ口２００ｍＬフラスコから流れ出し、１０００ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）管を通して反応混合物中に入った。臭素蒸気の添加の間とその後３０分間は反応温度を約５５℃に保持し、次いで４５℃まで冷却し、一晩攪拌した。水（８８ｍＬ）中水酸化ナトリウム水溶液（５０％、５２ｇ）を０．８ｍＬ／分の速度で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加されたら、添加を停止し、反応混合物を４５℃で１時間攪拌した。１時間後、０．８ｍＬ／分の速度で残りの水酸化ナトリウム溶液を添加した。添加の完了後、反応混合物を４５℃で３０分間攪拌し、次いで１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで４５℃の真空オーブン中で一定重量となるまで乾燥させ、１３３〜１３５℃で融解する固体として表題の化合物を得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．４面積％、収率８９．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。

実施例２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の製造
メカニカルスターラー、熱電対、冷却器および水酸化ナトリウム／次亜塩素酸ナトリウムスクラバーを備えた５００ｍＬ４つ口フラスコに、冷却器に連結された気体注入口を通してアルゴン雰囲気を維持しながら、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例１の方法によって製造されたもの）（純度９９．１％、２４．１ｇ、０．１０モル）およびキシレン（１００ｇ）を添加した。この混合物を室温で攪拌し、粉末状シアン化ナトリウム（使用直前に粉末化されたもの）（６．２ｇ、０．１２１モル、純度９５％と仮定する）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｇ、０．０１５モル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．６ｇ、０．０８５モル）を添加した。混合物にアルゴンをパージしながら、さらに１５〜２０分間攪拌を続け、その後、混合物をアルゴン雰囲気下に維持した。スクラバーを通して排気しながら、混合物を還流下（約１４０℃）で加熱した。４．５時間後、混合物を２５℃まで冷却し、５分間で水（１００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をさらに３０分間続けた。混合物をろ過し、そして回収した固体を水（２×５０ｍＬ）およびキシレン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで５５℃の真空オーブン中で一定重量になるまで乾燥させ、２０３〜２０４℃で融解するオフホワイト色固体として表題の化合物を得た（１８．２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２の製造
メカニカルスターラー、温度計および冷却器を備えた１００ｍＬ３つ口フラスコに、冷却器に連結された気体注入口を通して窒素の流れを保持しながら、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例１の方法によって製造されたもの）（純度９９．１％、５．０ｇ、０．０２モル）およびクロロベンゼン（２０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、粉末状シアン化ナトリウム（使用直前に粉末化されたもの）（１．２５ｇ、０．０２４モル、純度９５％と仮定する）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３モル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５１ｇ、０．０１７モル）を添加した。混合物を還流下（約１３０℃）で４．５時間加熱し、次いで２５℃まで冷却し、水（２０ｍｌ）を５分間かけて添加し、そして得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物をろ過し、回収した固体を水（２×１０ｍＬ）およびクロロベンゼン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃の真空オーブン中で一定重量になるまで乾燥させ、２０２〜２０３℃で融解するオフホワイト色固体として表題の化合物を得た（３．６ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の製造
メカニカルスターラー、温度計および冷却器を備えた１００ｍＬ３つ口フラスコに、冷却器に連結された気体注入口を通して窒素の流れを保持しながら、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例１の方法によって製造されたもの）（純度９９．１％、５．０ｇ、０．０２モル）および１，３，５−トリメチルベンゼン（２０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、粉末状シアン化ナトリウム（使用直前に粉末化されたもの）（１．２５ｇ、０．０２４モル、純度９５％と仮定する）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３モル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５１ｇ、０．０１７モル）を添加した。反応混合物を約１３８℃〜１４０℃まで３時間加熱し、次いで還流するまで（約１５５℃）加熱し、次いで２３℃まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）を５分間かけて添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いでろ過した。回収した固体を水（２×１０ｍＬ）およびクロロベンゼン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃の真空オーブン中で一定重量になるまで乾燥させ、２０２〜２０３℃で融解するオフホワイト色固体として表題の化合物を得た（３．３ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。

実施例５
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第４の製造
メカニカルスターラー、温度計および冷却器を備えた１００ｍＬ３つ口フラスコに、冷却器に連結された気体注入口を通して窒素の流れを保持しながら、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（製造方法に関してはＰＣＴ公報、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）（４．０ｇ、０．０２モル）および１−メチルフタレン（２０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、粉末状シアン化ナトリウム（使用直前に粉末化されたもの）（１．２５ｇ、０．０２４モル、純度９５％と仮定する）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１５ｇ、０．００６モル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５１ｇ、０．０１７モル）を添加した。反応混合物を約１８０℃まで６時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析では、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの転化が約９５％であって、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが主生成物であることが示された。

実施例６
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式５の化合物）の製造
アセトニトリル（２４ｍＬ）中３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造方法に関してはＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（純度９７．６％、３．１０ｇ、０．０１モル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例２の方法によって製造されたもの）（２．００ｇ、０．０１モル）の混合物に３−ピコリン（２．９２ｍＬ、０．０３モル）を添加した。混合物を−５〜−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．０８ｍＬ、０．０１４モル）を滴下して添加した。混合物を−１０〜−５℃で５分間攪拌し、次いで０〜５℃で３時間攪拌した。３時間後、温度を０〜５℃に保持しながら、水（１１ｍＬ）を混合物に滴下して添加した。１５分後、濃塩酸（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル−水（２：１混合物、２×２ｍＬ)およびアセトニトリル（２×２ｍＬ)で洗浄し、次いで窒素下で乾燥させて、２０６〜２０８℃で融解するオフホワイト色固体として表題の化合物を得た（４．７８ｇ、９５％の分析に基づく補正収率９５．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

参照例１
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式５の化合物）の製造
アセトニトリル（８０ｍＬ）中３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造方法に関してはＰＣＴ特許公報、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（純度９７．４％、１５ｇ、０．０４９モル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（製造方法に関してはＰＣＴ特許公報、国際公開第２００６／６２９７８号パンフレットを参照のこと）（１０．０ｇ、０．０５２５モル）の混合物に３−ピコリン（１３．９ｇ、０．１４８モル）を添加した。混合物を１５〜２０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（８．２ｇ、０．０７１モル）を滴下して添加した。１時間後、温度を１５〜２０℃に保持しながら、水（３７．３ｇ）を反応混合物に滴下して添加した。混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、次いで１５〜２５℃まで１時間冷却した。混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル−水（約５：１混合物、２×１０ｍＬ)およびアセトニトリル（２×１０ｍＬ)で洗浄し、次いで窒素下で乾燥させて、オフホワイト色固体として表題の化合物を得た（２４．０ｇ、９１．６％の分析に基づく補正収率９３．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。

表１に、本発明の方法に従って式１の化合物を製造するための特定の変換を示す。これらの変換に関して、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）である。表１および以下の表中、ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、そしてＢｕはブチルを意味する。基の連結についても同様に省略し、例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ_２」はシクロプロピルメチルを意味する。

表２に、本発明の方法に従って、式２の化合物から式５の化合物を製造するための特定の変換を示す。式１の化合物から式５の化合物への転化は、例えば、スキーム７の方法に従って、アセトニトリルなどの溶媒および３−ピコリンなどの塩基の存在下、塩化メタン
スルホニルなどの塩化スルホニルを使用することによって達成することができる。これらの変換に関して、金属シアン化物試薬はシアン化ナトリウムであり、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）であり、式３はＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（すなわち、ｎは０であり、ＸはＮＲ^１３であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は水素であり、Ｒ^５およびＲ^１３はメチルである）である。

Claims (2)

1. 式２
   

   

   ［式中、
   ＹはＢｒであり、
   Ｒ¹はＮＨＲ³であり、
   Ｒ²はＣＨ₃またはＣｌであり、
   Ｒ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シク
   ロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである］の化合物の製造方法であって、
   （ａ）臭素を含有する気体を、（ｂ）式４
   

   

   の化合物を含有する液体へと導入することを含んでなる方法。
2. Ｒ³がＣＨ₃である請求項１に記載の方法。