CN101541740B - 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备具有式(1)结构的化合物的方法，所述方法包括在溶剂和催化有效量的钯络合物的存在下，使具有式(2)结构的化合物接触至少一种具有式3结构的化合物，所述溶剂包括一种或多种选自醚和腈的有机溶剂，所述钯络合物包含至少一个具有式(4)结构的叔膦配体
Figure D2007800441159A00011
其中R1为NHR3或OR4；R2为CH3或Cl；R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；R4为H或C1-C4烷基；M1为碱金属；并且R5、R6和R7定义于公开内容中；前提条件是当R2为Cl时，则X为Br。本发明还公开了使用具有式1结构的化合物来制备具有式5结构的化合物的方法，其中R14、R15、R16和Z如公开内容中所定义，所述方法的特征在于由上述方法来制备具有式(1)结构的化合物。

Description

制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法。
发明背景
已公开了某些2-氨基-5-氰基苯甲酸类化合物的制备以及它们作为中间体在制备相应杀虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺(cyanoanthranilicdiamides)中的应用(参见例如PCT专利公布WO 2004/067528中的方案9；PCT专利公布WO 2006/068669中的方案9和实施例2，步骤A；以及PCT专利公布WO 2006/062978中的方案15和实施例6，步骤B)。
Maligres等人在“Tetrahedron Lett.”(1999，40，8193)中公开了使用Pd催化剂和Zn(CN)2，经由溴化物置换进行芳族氰化反应的方法。PCT专利公布WO 2006/062978在实施例6，步骤B中公开了在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使用Zn(CN)2，经由钯催化的氰化反应，来制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的方法。由于DMF是高沸点的水溶性溶剂，因此它不易于反复利用。
此外，使用碱金属氰化物诸如氰化钾或氰化钠的氰化反应，成本将更低，并且将简化最终产物的纯化。然而这些盐更可能使金属催化剂失活，并且还对催化剂和溶剂的选择更加敏感。因此，Zn(CN)2是最常用于钯催化氰化反应的金属氰化物。改为使用氰化钾的文献报导是Sundermeier等人的“Chem.Eur.J.”(2003，9(8)，1828-36)，所述文献公开了在高温以及在至少20mol％作为助催化剂的胺的存在下，用Pd催化剂和KCN来进行某些氯代芳烃的氰化反应。
仍需要可进行Cl和Br置换以制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的通用氰化方法，所述方法不需要高温或促进反应的助催化剂，所述方法使用易于反复利用的溶剂并且使用不包含重金属的氰化试剂。
发明概述
本发明涉及制备具有式1结构化合物的方法
其中
R1为NHR3或OR4；
R2为Cl或CH3；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括，在(3)溶剂和(4)催化有效量的钯络合物的存在下，使(1)具有式2结构的化合物
Figure G2007800441159D00022
其中X为Br或Cl；
与(2)至少一种具有式3结构的化合物接触
M1CN
3
其中M1为碱金属
所述溶剂包括一种或多种选自醚和腈的有机溶剂；所述钯络合物包含至少一个具有式4结构的叔膦配体
P(R5)(R6)R7
4
其中
R5为C3-C10仲烷基、C4-C10叔烷基、新戊基、C3-C8环烷基、苯基或-L-P(R6)R7；
R6和R7各自独立地为叔丁基、1-金刚烷基或苯基；并且
L为-(CH2)3-、-(CH2)4-或1，1′-二茂铁二基；
前提条件是，当R2为Cl时，则X为Br；并且当X为Cl时，则R5、R6和R7均为叔丁基。
本发明还提供了使用具有式1结构的化合物来制备具有式5结构的化合物的方法
其中
R2为Cl或CH3；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR17或N；
R14为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R15为F、Cl或Br；
R16为H、F或Cl；并且
R17为H、F、Cl或Br。
所述方法的特征在于，经由上文公开的方法，由具有式2结构的化合物制备具有式1结构的化合物。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“由...组成”、“包括”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”或“容纳”或其任何其它变型旨在包括非排他的包含物。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非另外特别说明，“或”是指包含性的或，而不是指排他性的或。例如，条件A或B满足以下任一情况：A为真实(或存在)的而B为虚假(或不存在)的，A为虚假(或不存在)的而B为真实(或存在)的，以及A和B均为真实(或存在)的。
同样，涉及元素或组分例证(即出现)次数的位于本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数形式，除非有数字明显表示单数。
如本文所用，术语“方法”和“工艺”同义。例如，“制备方法”与“制备工艺”的含义相同。同样，在描述方法或工艺的上下文中，术语“接触”与术语“混合”同义。表达“至少一种”与“一种或多种”的含义相同。
在上文详述中，术语“烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基异构体。除非另外指明，“烷基”可以是直链或支链的。“仲烷基”是指其中使烷基与分子其余部分相连的碳原子与所述烷基中的两个且仅两个其它碳原子相键合的烷基。“叔烷基”是指其中使烷基与分子其余部分相连的碳原子与所述烷基中的三个其它碳原子相键合的烷基。仲烷基和叔烷基还可在使所述基团与分子其余部分相连的碳原子之外的碳原子处支化。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。如本文所用，“Ph”是苯基的缩写。
基于碳的基团涉及包含碳原子的一价分子组分，所述碳原子通过单键将所述基团连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、不饱和的以及芳族的基团、链、环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制，但是在本发明的上下文中，它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得关注的基于碳的基团选自C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基以及任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷基、卤素和硝基。
与具有式4结构的叔膦相关的术语“单齿”是指叔膦为单齿配体(即R5不是-L-P(R6)R7)。
如本公开所述，术语“羧酸”是指包含至少一个羧酸官能团(即，-C(O)OH)的有机化合物。术语“羧酸”不包括化合物碳酸(即HOC(O)OH)。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、马来酸和柠檬酸。术语“有效pKa”是指羧酸官能团的pKa，或者如果所述化合物具有一个以上的羧酸官能团，则“有效pKa”是指酸性最强的羧酸官能团的pKa。如本文所述，通过将物质或混合物的等分试样与约5至20体积的水混合，然后测定所得含水混合物的pH(例如用pH计)，来测定非水性物质或混合物诸如反应混合物的“有效pH”。如本文所述，“基本上无水的”物质是指所述物质包含按重量计不超过约1％的水。化学名“靛红酸酐”是与当前化学文摘名“2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮”相应的另一个名称。
在本文的某些情况下，比率表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4∶1。
本发明的实施方案包括：
实施方案A1。描述于发明概述中的用于制备具有式1结构化合物的方法，所述方法包括在试剂(3)(即溶剂，所述溶剂包括一种或多种选自醚和腈的有机溶剂)和试剂(4)(即钯络合物，所述钯络合物包含至少一个具有式4结构的叔膦配体)的存在下，使试剂(1)(即具有式2结构的化合物)接触试剂(2)(即至少一种具有式3结构的化合物)。
实施方案A2。实施方案A1中的方法，其中所述钯络合物就地生成。
实施方案A3。实施方案A1中的方法，其中R5为叔丁基。
实施方案A4。实施方案A1中的方法，其中R6和R7各自独立地为叔丁基或1-金刚烷基。
实施方案A5。实施方案A4中的方法，其中R6和R7均为叔丁基。
实施方案A6。实施方案A1中的方法，其中所述钯与至少一种配体络合，所述配体选自：苄基-二-1-金刚烷基膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、二叔丁基新戊基膦和三叔丁基膦。
实施方案A7。实施方案A1中的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂，所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧杂环己烷和乙腈。
实施方案A8。实施方案A7中的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂，所述有机溶剂选自：四氢呋喃和二氧杂环己烷。
实施方案A9。实施方案A8中的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃。
实施方案A10。实施方案A1中的方法，其中所述溶剂包括醚。
实施方案A11。实施方案A8、A9或A10任一项中的方法，其中所述溶剂还包括腈。
实施方案A12。实施方案A11中的方法，其中所述溶剂包括乙腈。
实施方案A13。实施方案A7中的方法，其中所述溶剂选自：四氢呋喃、二氧杂环己烷和乙腈。
实施方案A14。实施方案A7中的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂，所述有机溶剂选自：四氢呋喃和乙腈。
实施方案A15。实施方案A1或A7至A14任一项中的方法，其中所述溶剂还包括冠醚。
实施方案A16。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在介于约0和约140℃之间的温度下接触。
实施方案A17。实施方案A11中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在介于约20和约100℃之间的温度下接触。
实施方案A18。实施方案A1中的方法，其中在0至140℃的温度下实施所述方法。
实施方案A19。实施方案A18中的方法，其中在20至100℃的温度下实施所述方法。
实施方案A20。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在至少约0℃的温度下接触。
实施方案A21。实施方案A20中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在至少约20℃的温度下接触。
实施方案A22。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在不大于约140℃的温度下接触。
实施方案A23。实施方案A22中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在不大于约100℃的温度下接触。
实施方案A24。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在助催化剂的存在下接触。
实施方案A25。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在锌金属的存在下接触。
实施方案A26。实施方案A1中的方法，其中所述方法在锌金属的存在下实施。
实施方案A27。实施方案A25或A26中的方法，其中所述锌金属为锌粉末或粉尘形式。
实施方案A28。实施方案A25、A26或A27中的方法，其中所述锌金属被活化。
实施方案A29。实施方案A1中的方法，其中试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)和试剂(4)在惰性气体下接触。
实施方案A30。实施方案A1中的方法，其中R1为NHR3。
实施方案A31。实施方案A1中的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案A32。实施方案A31中的方法，其中R3为甲基。
实施方案A33。实施方案A1中的方法，其中R2为甲基。
实施方案A34。实施方案A1中的方法，其中M1为Na或K。
实施方案A35。实施方案A1中的方法，其中试剂(2)为粉末形式。
实施方案B1。描述于发明概述中的用于制备具有式5结构化合物的方法，所述方法使用由具有式2结构的化合物制得的具有式1结构的化合物。
实施方案B2。实施方案B1中的方法，其中R1为NHR3。
实施方案B3。实施方案B1中的方法，其中Z为N。
实施方案B4。实施方案B1中的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案B5。实施方案B4中的方法，其中R3为甲基。
实施方案B6。实施方案B1中的方法，其中R2为甲基。
实施方案B7。实施方案B1中的方法，其中R14为Br。
实施方案B8。实施方案B1中的方法，其中R15为Cl。
实施方案B9。实施方案B1中的方法，其中R16为H。
实施方案B10。实施方案B1中的方法，其中Z为CH。
本发明的实施方案可以任何方式组合。
除非另外指明，在下文方案1至8中，具有式1至12结构的化合物中R1、R2、R3、R4、R14、R15、R16、R17、M1、X和Z的定义与上文发明概述中的定义相同。式1a至1c是式1的不同子集，并且式1a至1c的所有取代基与上文式1中的定义相同。
如方案1中所示，在本发明方法中，通过在溶剂和催化有效量的钯络合物的存在下，使具有式2结构的化合物接触至少一种具有式3结构的碱金属氰化物来制备具有式1结构的化合物，所述溶剂包括一种或多种选自醚和腈的有机溶剂，所述钯络合物包含至少一个具有式4结构的叔膦配体。
方案1
Figure G2007800441159D00081
在方案1的方法中，具有式3结构的化合物包含M1，其为碱金属，优选K、Na、Cs或Rb，并且最通常为K或Na。反应的化学计量需要由一种或多种具有式3结构的化合物提供至少一摩尔当量的氰根(cyanide)。虽然可使用更大量的具有式3结构的化合物，但是这样做没有特别的优点，并且更大的量会增加原料成本以及废物处理成本。相对于具有式2结构的化合物，一种或多种具有式3结构的化合物(即CN的量)的摩尔比通常为约1至约2，更通常为约1至约1.5，并且最通常为约1至约1.3。在某些情况下，具有式3结构的氰化物与具有式2结构的化合物的最佳摩尔比会根据具有式3结构的氰化物的粒度而变化(虽然摩尔比仍在上述比率范围内)。例如，可商购获得的碱金属氰化物可由具有不同粒度分布的不规则形状颗粒组成；因此，当使用可商购获得的碱金属氰化物而不是使用粒度更小的材料时，最佳摩尔比有时更大。使用之前研磨或碾磨碱金属氰化物可提供粒度更小的材料。因此，在本发明方法的一个实施方案中，以粉末形式使用具有式3结构的化合物。在某些情况下，使用在加入到反应混合物之前未被研磨成粉末的碱金属氰化物可获得最佳的结果。
在方案1的方法中，钯络合物催化具有式2结构化合物的氰化反应，生成具有式1结构的化合物，因此钯络合物可被视为钯催化剂。如本领域的技术人员所熟知，钯络合物为配位化合物，其中钯原子经由配位共价键与一个或多个配体相键合。通常，钯原子为0或+2形式氧化态，并且据信，反应期间的实际氧化态在0和+2之间循环。
配体和配位化学是本领域熟知的，如“Coordination Compounds”(“Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology”，John Wiley& Sons.，DOI：10.1002/0471238961.0315151801180308.a01.pub2.)中所述。配体通常为路易斯碱，所述路易斯碱具有至少一对可与金属原子配位的电子。通常，配体可以是中性或带电的，并且可为单齿、二齿或者更高级。配体通常具有至少一个包含氮、氧、磷、硫或砷原子的官能团，所述原子具有可与金属原子配位的自由电子对。
对根据本发明，在醚和腈溶剂中具有式2结构的化合物钯催化氰化成具有式1结构的化合物而言，已发现某些叔膦尤其适于用作钯络合物中的配体，提供催化作用。这些叔膦一般可由式4描述
P(R5)(R6)R7
4
其中
R5为C3-C10仲烷基、C4-C10叔烷基、新戊基、C3-C8环烷基、苯基或-L-P(R6)R7；
R6和R7各自独立地为叔丁基、1-金刚烷基或苯基；并且
L为-(CH2)3-、-(CH2)4-或1，1′-二茂铁二基。
这些叔膦的实例包括三苯基膦、三(1，1-二甲基乙基)膦(还被称为三叔丁基膦)、二(1，1-二甲基乙基)(2，2-二甲基丙基)膦(还被称为二叔丁基新戊基膦)、环己基二(1，1-二甲基乙基)膦(还被称为二叔丁基环己基膦)、二(1，1-二甲基乙基)苯基膦(还被称为二叔丁基苯基膦)、二(1，1-二甲基乙基)(1-甲基乙基)膦(还被称为二叔丁基异丙基膦)、1，1′-(1，4-丁二基)二[1，1-二苯基膦](还被称为1，4-二(二苯基膦基)丁烷)、1，1′-(1，3-丙二基)二[1，1-二苯基膦](还被称为1，3-二(二苯基膦基)丙烷)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(简写为dppf或DPPF)以及(苯基甲基)二(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)膦(还被称为苄基-二-1-金刚烷基膦)。
此外，已发现对本发明方法而言，叔丁基为磷取代基，可向钯络合物提供最大的催化效力。因此，优选叔膦配体，其中R5、R6和R7中有至少一个为叔丁基，并且更优选R5、R6和R7中有至少两个为叔丁基。最优选地R5、R6和R7中的每一个均为叔丁基(即三叔丁基膦)。由于具有其中X为Cl而不是Br的式2结构的化合物对氰化反应的活性更低，因此当X为Cl时，三叔丁基膦是本发明方法唯一推荐的叔膦配体。
根据本发明方法，钯络合物必须包含至少一个具有式4结构的叔膦配体并且也可包含其它配体。可将包含至少一个具有式4结构叔膦配体的钯络合物加入到包含具有式2和3结构化合物的反应介质以及溶剂中，或者钯络合物可就地形成。通过在反应介质中，简单地使钯源接触具有式4结构的叔膦配体，易于就地制得钯络合物。虽然细分的钯金属可提供钯源，但是所述钯源更通常为钯盐或络合物。钯盐实例包括但不限于卤化物诸如氯化物、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐或它们的混合物。虽然有众多钯络合物可被用作钯源，但是已发现，可商购获得的络合物三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)尤其便于以及可用于就地生成包含至少一个具有式4结构叔膦配体的钯络合物。虽然可将具有式4结构的叔膦配体以未质子化膦的形式加入到反应介质中，但是它们通常更易于作为鏻盐诸如四氟硼酸盐得到和处理。通过在溶剂的存在下与碱接触，可从鏻盐中释放出未质子化的膦，所述溶剂包括至少一种选自醚和腈的有机溶剂。可使用多种碱，包括醇盐诸如叔丁醇钾，和碱金属碳酸盐诸如碳酸钠。
已发现，包含至少一个具有式4结构叔膦配体的钯络合物是用于将具有式2结构化合物氰化成具有式1结构化合物的非常有效的催化剂，所述反应以醚和腈为溶剂，使用碱金属氰化物。因此，方案1方法中钯络合物的催化有效量的络合物可以非常小，但仍完成相当大程度的转化。包含助催化剂诸如锌金属，能够减少钯络合物的量，同时保持有效的转化率。相对于具有式2结构的化合物，钯络合物的用量通常为至少约0.01mol％Pd。相对于具有式2结构的化合物，钯络合物的用量更通常为至少约0.1mol％Pd。主要基于经济利益来设定钯络合物量的上限，但是相对于具有式2结构的化合物，钯络合物的量通常不超过约5mol％Pd，并且更通常不超过约2mol％。可通过简单的实验，确定达到所期望转化率需要的最佳钯络合物量，以及对叔膦、碱金属氰化物、溶剂以及其它工艺条件的选择。相对于具有式2结构的化合物，约1mol％Pd的钯络合物量是适当的起始点。
在方案1方法中，可采用一个或多个具有式4结构的叔膦与钯的广泛摩尔比范围，但是膦与钯总摩尔数的比率通常为约0.5∶1至约5∶1。膦与钯总摩尔数的比率更通常为约0.8∶1至约3∶1。根据方案1的方法，在最高约85℃下，约1∶1的单齿叔膦与钯总摩尔数的比率通常可向氰化反应提供最佳的催化活性，而在更高的温度下，约2∶1的比率可提供增强的催化剂稳定性。在本发明方法中，其中在具有式2结构的化合物中X为Br，通常使用约1∶1的摩尔比，这可使氰化反应在低于约85℃的温度下以便捷的速率进行，而对于具有式2结构的化合物，其中X为Cl，使用约2∶1的单齿叔膦与钯的摩尔比，这通常需要温度高于约85℃以获得便捷的反应速率。可通过简单的实验来确定膦与钯的最佳摩尔比。
本发明的方法可在一种或多种助催化剂的存在下进行。助催化剂通常为还原剂，诸如金属锌和锰(包括包含它们的合金(例如锰铁合金))，以及硅烷还原剂(例如聚甲基氢硅氧烷)。已发现锌金属尤其可用于本发明方法中。为提供最大的表面积，反应介质中的锌金属通常为粉末或粉尘形式(例如粒径＜10μm)。通过在加入到反应介质中之前，用酸水溶液处理以除去锌金属颗粒上的氧化物覆盖层，来活化锌金属。然而，锌金属粉末或粉尘也可不预先活化而使用。在本发明方法中，助催化剂诸如锌金属是任选的，但是由于助催化剂能够减少钯络合物的量，同时保持良好的转化率，因此在反应介质中包含助催化剂诸如锌金属是尤其值得关注的实施方案。特别是由于锌金属是任选的，并且大过量是无害的，因此可使用非常广泛的锌与钯的摩尔比范围。锌与钯摩尔比范围通常为约5∶1至约50∶1，并且更通常为约10∶1至约40∶1。相对于具有式2结构的化合物，锌的摩尔数通常在约1mol％至约50mol％，并且更通常约2mol％至约20mol％的范围内。
在溶剂存在下进行实施方案1中的方法，所述溶剂包括至少一种选自醚和腈的有机溶剂(包括它们的混合物)。这些溶剂较易于通过蒸馏分离，以供反复利用。如本领域的技术人员所熟知，醚溶剂是有机化合物，其包含至少一个通常连接低级烷基或亚烷基的醚(即-O-)部分。常见醚溶剂的实例包括乙醚、1，2-二甲氧基乙烷(还被称为甘醇二甲醚)、一缩二乙二醇二甲基醚(还被称为二甘醇二甲醚)、四氢呋喃和二氧杂环己烷。已发现，四氢呋喃和二氧杂环己烷尤其可用于本发明方法中。同样如本领域的技术人员所熟知，腈溶剂是有机化合物，其包含通常与低级烷基键合的腈(即，-CN)基。腈溶剂的实例包括乙腈和丙腈。已发现乙腈尤其可用于本发明方法中。已发现，醚和腈溶剂非常适用于由具有式2结构化合物转化成具有式1结构化合物的钯催化氰化反应，所述反应使用碱金属氰化物(即式3)，以使得无需使用氰化锌。然而还已发现，即使对于具有式2结构化合物的氰化反应，其中X为Cl，这些溶剂仍可很好地与氰化锌一起作用。作为本发明方法中的溶剂，值得关注的是四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙腈(包括它们的混合物)，并且尤其值得关注的是四氢呋喃或乙腈(包括它们的混合物)。
本发明方法中的溶剂通常包含很少的水。可使用可商购获得的无水级溶剂，或者通过采用常规的干燥方法，诸如在分子筛上储存，或从干燥剂诸如氢化钙、五氧化二磷和二苯甲酮-钠中蒸馏，来干燥溶剂。据信氧对本发明的催化方法不利，因此在使用前，优选将溶剂去氧(即除去溶解的氧)。可通过在无氧氛(例如氮气或氩气)下，从干燥剂中蒸馏，来将溶剂去氧以及干燥。作为另外一种选择，可通过惰性气体诸如氮气或氩气喷射(即鼓泡)，来使溶剂去氧。在另一种方法中，可通过使溶剂经历真空，然后用惰性气氛诸如氮气或氩气恢复压力，来使溶剂去氧。
可以多种顺序加入反应物以形成反应介质，但是通常且优选最后加入包含至少一个具有式4结构叔膦的钯络合物。通常以溶液形式加入钯络合物。已发现，当反应溶剂包括腈溶剂诸如乙腈(其中某些钯络合物诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)不易于溶解)时，通过在以醚诸如四氢呋喃为溶剂的溶液中溶解或生成钯络合物，然后将钯络合物溶液加入到包含腈溶剂的反应介质中可获得良好的结果。因此，值得关注的方案1方法实施方案包括使在包含醚的溶剂中的包含至少一个具有式4结构叔膦的钯络合物的溶液接触混合物，所述混合物包括具有式2结构的化合物、至少一种具有式3结构的化合物以及腈溶剂。
在醚和腈溶剂中，具有式2结构的起始化合物和钯催化剂通常是可溶解的，而具有式3结构的碱金属氰化物仅具有微弱的溶解度。因此，碱金属氰化物通常以浆液形式存在于反应介质中。当反应发生时，应使用搅拌来适当保持浆液，所述浆液将在反应期间缓慢溶解。
反应物和催化剂在溶剂中的浓度可以变化，然而应当理解，产物的选择性和收率也会不同。通常，由于较浓的反应混合物难以搅拌，因此溶剂体积与具有式2结构的起始化合物重量的比率为至少约3mL/g。随着稀释度的增加，反应速率趋于降低，并且过量的溶剂会增加成本，因此溶剂体积与具有式2结构的起始化合物重量的比率不超过约20mL/g。所述比率更通常为至少约4mL/g，并且不超过约15mL/g。
虽然本发明方法通常不需要相转移剂或增溶剂，但是相转移剂或增溶剂诸如冠醚(例如18-冠-6)可包含在所述溶剂中，并且在某些情况下可能是有利的。
方案1中的方法可在广泛的温度范围内实施，前提条件是温度不过高以致使反应物或产物分解。本发明方法中的反应通常在约0至约140℃，并且更通常在约20至约100℃的温度下进行。
由于据信氧对本发明的催化方法不利，因此优选不仅对所用的溶剂去氧，而且在反应介质上方，保持对反应物和产物惰性的气氛。所述惰性气体通常为氮气或氩气。
可通过本领域已知的标准技术，包括过滤、萃取、蒸发和结晶，来分离本发明方法中的产物(即具有式1结构的化合物)。由于具有式1结构的化合物在环境温度下通常为固体，因此它们更易于通过过滤分离，任选在此之前浓缩反应混合物，并且任选在此之后用水和/或有机溶剂(例如乙腈)洗涤。此外，可通过在减压下浓缩滤液，在适宜的有机溶剂(例如乙腈)中使所得残留物成浆，过滤并且任选用水和/或有机溶剂(例如乙腈)洗涤，来分离产物。可通过从适当的有机溶剂(例如乙醇、甲醇、乙腈)中重结晶来进一步纯化所述固体。
可通过本领域已知的多种方法来制备具有式2结构的起始化合物。根据一种通用方法，通过卤化具有式6结构的相应化合物来制备具有式2结构的化合物，如方案2所示。可使用文献中已知的多种卤化剂包括溴、氯、磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、以及卤化剂诸如包含过氧化氢和卤化氢的混合物，来实施所述反应。描述这些方法的主要参考文献，参见PCT专利公布WO 2006/068669(方案11和实施例1，步骤E)、WO 2003/015519(方案4和实施例1，步骤A)、WO2006/062978(方案15；实施例2，步骤A；实施例4，步骤B，以及实施例5，步骤B)和WO 2004/067528(方案11和实施例1，步骤A)。
方案2
制备具有式2(其中X为Br，并且R1为NHR3)结构化合物的另一种方法涉及用含溴气体处理，溴化具有式6结构的化合物，如对照实施例1中的方法所示。
如方案3中所示，还可通过在羧酸的存在下，使具有式7结构的靛红酸酐接触具有式8结构的烷基胺，来制备具有式2(其中R1为NHR3)结构的化合物。
方案3
Figure G2007800441159D00152
其中R1为NHR3
由于胺诸如具有式8结构的化合物为碱性，因此在没有羧酸的情况下，具有式7和式8结构的化合物的混合物将为碱性(即有效pH＞7)。羧酸可用作缓冲剂，以降低反应混合物的有效pH。由于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性，因此可使用多种羧酸。羧酸分子上可存在其它官能团，并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约2至约5范围内的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。由于成本原因，优选廉价的羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其优选可低价以其无水形式商购获得的乙酸(被称为“冰醋酸”)。
羧酸与具有式8结构的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。此胺盐可在加入具有式7结构的靛红酸酐化合物之前预形成，或者通过将具有式8结构的胺计量加入到具有式7结构的化合物与羧酸的混合物中，就地生成所述胺盐。对任一种加入模式而言，一般最好在反应期间，将混合物的有效pH保持在介于约3和约7之间。
由于混合物的有效pH由羧酸与具有式8结构的胺组合的缓冲效应产生，因此可通过调节羧酸与具有式8结构的胺的摩尔比，根据羧酸的有效pKa，来调节有效pH。具有式8结构的胺与羧酸的摩尔比通常在约0.8至约3的范围内。更具体地讲，当混合模式涉及将具有式8结构的胺计量加入到具有式8结构的靛红酸酐化合物与羧酸的混合物中时，具有式8结构的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.95至约3。当混合模式涉及在加入具有式7结构的靛红酸酐化合物之前形成胺盐时，具有式8结构的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.8至约1.05；只要使用几乎等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)的具有式8结构的胺与羧酸，则相对于具有式7结构的化合物，由此形成的胺盐通常以约1.1至约5摩尔当量比率使用。为使转化最佳化，具有式8结构的胺与具有式7结构的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为1.0，然而由于效率原因以及经济原因，无论组分如何混合，所述摩尔比优选为约1.1至约1.5。具有式8结构的胺相对于具有式7结构的化合物的摩尔量可以显著大于1.5，尤其是在几乎以等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)使用胺与酸时。
当反应介质基本上无水时，可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通常由具有式7和式8结构的基本上无水的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含约5％或更低，更优选约1％或更低，并且最优选约0.1％或更低的水(按重量计)。如果所述羧酸为乙酸，则其优选为冰醋酸形式。
方案3中的反应通常在液相中进行。在许多情况下，除了具有式2、7和8结构的化合物以及羧酸以外，所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约5或更大介电常数的那些，诸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶剂优选应基本上无水，以有利于获得基本上无水的反应介质。由于效率原因和经济原因，溶剂与具有式7结构的化合物的重量比率通常为约1至约20，并且优选为约5。
二氧化碳作为方案3反应的副产物而形成。大部分形成的二氧化碳作为气体从反应介质中释放出。优选以有利于控制二氧化碳释放出的此类速率和温度来将具有式7结构的化合物加入到含具有式8结构的胺的反应介质中，或将具有式8结构的胺加入到含具有式7结构的化合物的反应介质中。反应介质的温度通常介于约5和75℃之间，更通常介于约35和55℃之间。
可通过本领域已知的标准技术，包括pH调节、萃取、蒸发、结晶和层析，来分离具有式2结构的产物。例如，可用相对于具有式8结构的起始化合物，约3至15重量份的水稀释反应介质，可任选用酸或碱调节pH以使酸性或碱性杂质的去除最佳化，可任选分离出水相，并且通过减压下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于具有式2结构的化合物通常在环境温度下为结晶固体，因此它们一般最易于通过过滤来分离，任选接着用水洗涤，然后干燥。
如方案4所示，具有式7结构的靛红酸酐可由具有式2a(式2，其中R1为OR4并且R4为H)结构的邻氨基苯甲酸经由环化反应制得，所述环化反应涉及在适宜的溶剂诸如甲苯或四氢呋喃中用光气或光气等同物诸如三光气或氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)来处理邻氨基苯甲酸。所述方法描述于PCT专利公布WO 2006/068669中，包括与方案4相关的具体实例。还可参见Coppola的“Synthesis”(1980，505)和Fabis等人的“Tetrahedron”(1998，10789)。
方案4
Figure G2007800441159D00171
在本发明的另一方面，由方案1的方法制得的具有式1结构的化合物可用作中间体，制备具有式5结构的化合物。如例如PCT专利公布WO2003/015518和WO 2006/055922中所述，具有式5结构的化合物可用作杀虫剂。
Figure G2007800441159D00181
其中
R2为Cl或CH3；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR17或N；
R14为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R15为F、Cl或Br；
R16为H、F或Cl；并且
R17为H、F、Cl或Br。
有多种途径能够由具有式1结构的化合物制备具有式5结构的化合物。如方案5所述，一种此类方法涉及使具有式1a(式1，其中R1为OR4并且R4为H)结构的化合物与具有式9结构的吡唑-5-甲酸偶联，获得具有式10结构的氰基苯并噁嗪酮。氰基苯并噁嗪酮与具有式11结构的胺的后续反应获得具有式5结构的化合物。第一步的条件涉及在叔胺诸如三乙基胺或吡啶的存在下，将甲磺酰氯按序加入到具有式9结构的吡唑中，接着加入具有式1a结构的化合物，然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至溶剂回流温度的最佳温度下，在纯态或在多种适宜溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步，苯并噁嗪酮与胺反应生成邻氨基苯甲酰胺。苯并噁嗪酮化学性质的综述参见Jakobsen等人的“Biorganicand Medicinal Chemistry”(2000，8，2095-2103)以及其中引用的参考文献，以及G.M.Coppola的“J.Heterocyclic Chemistry”(1999，36，563-588)。还可参见PCT专利公布WO 2004/067528，其提出了示于方案5中的通法，包括与方案5相关的实验实施例。
方案5
具有式5结构的化合物的另一种制备方法示于方案6中。在该方法中，根据PCT专利公布WO 2006/062978中提出的一般方法，通过混合具有式1b(式1，其中R1为NHR3)结构的化合物、具有式9结构的吡唑和磺酰氯来制备具有式5结构的化合物，所述文献全文以引用方式并入本文中。
方案6
如WO 2006/062978中所述，有多种反应条件可用于此转化中。通常在溶剂和碱的存在下，将磺酰氯加入到具有式1b和9结构的化合物的混合物中。磺酰氯一般具有式RS(O)2Cl结构，其中R为基于碳的基团。对于此方法，R通常为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、或任选被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：卤素、C1-C3烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包括甲磺酰氯(R为CH3)、丙磺酰氯(R为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R为苯基)和对甲苯磺酰氯(R为4-甲基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪费少而值得关注。完全转化在化学计量上需要至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔具有式9结构的化合物。磺酰氯与具有式9结构的化合物的摩尔比通常不超过约2.5，更通常不超过约1.4。
当具有式1b、9结构的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中彼此接触时，形成具有式5结构的化合物。由于具有式1b和9结构的起始化合物在正常环境温度下通常为固体，因此使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂可最圆满地实施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下，具有式9结构的羧酸可仅具有微弱的溶解度，但是其与所加入碱所形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于此方法的溶剂包括腈，诸如乙腈和丙腈；酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮；卤代烷，诸如二氯甲烷和三氯甲烷；醚，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二氧杂环己烷；芳族烃，诸如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺，诸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任选取代的吡啶；以及上述物质的混合物。值得关注的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二氧杂环己烷、甲苯和氯苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈，因为其通常可以优异的收率和/或纯度获得产物。
由于本发明方法中的反应生成氯化氢作为副产物，其将另外结合具有式1b、5和9结构的化合物上的碱性中心，因此在至少一种加入的碱的存在下可最圆满地实施所述方法。所述碱还有利于羧酸与磺酰氯化合物以及邻氨基苯甲酰胺的构建性(constructive)相互作用。加入的碱与具有式9结构的羧酸的反应形成盐，所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。虽然可在磺酰氯加入的同时、交替或甚至之后加入所述碱，然而通常在磺酰氯加入之前加入所述碱。一些溶剂诸如叔胺也可用作碱，并且当这些被用作溶剂时，它们在化学计量上大大过量于作为碱时的化学计量。当所述碱不用作溶剂时，碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约2.0至约2.2，并且优选为约2.1至约2.2。优选的碱是叔胺，包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。尤其值得关注的碱是3-甲基吡啶，因为其与具有式9结构的羧酸形成的盐通常可高度溶解于溶剂诸如乙腈中。
可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离具有式5结构的化合物。如WO 2006/062978中所公开，在某些情况下，在方案6的偶联反应条件下，具有式5结构的化合物可部分环化形成具有式12结构的亚氨基苯并噁嗪衍生物，如下文方案7所示。
方案7
Figure G2007800441159D00211
如WO 2006/062978中所述，在这些情况下，通常在分离前将具有式12结构的亚氨基苯并噁嗪化合物转化回具有式5结构的酰胺是有利的。通过用酸的水溶液(例如盐酸水溶液)处理反应混合物；或通过分离具有式12和式5结构化合物的混合物，然后任选在适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下，用酸的水溶液处理所述混合物，来完成此转化。WO 2006/062978公开了与方案6方法相关的具体实例，包括示出了在分离具有式5结构的化合物之前用酸的水溶液处理反应混合物的实例。
作为另外一种选择，可在分离之前通过使反应混合物与水接触并且加热来将具有式12结构的化合物转化回具有式5结构的化合物。通常，通过相对于具有式1结构的起始化合物的重量，加入约2至6重量份水，然后在约45和约65℃之间加热，来实现具有式12结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。通常在1h或更短的时间内，完成具有式12结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。
可如下制得具有式9结构的吡唑-5-甲酸化合物：通过用卤化剂处理5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯，获得3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯，其随后用氧化剂处理获得具有式9结构的酸的酯。然后将酯转化成酸(即式9)。可使用的卤化试剂包括例如卤氧化磷、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦(dihalotrialkylphosphoranes)、二卤代二苯基正膦(dihalodiphenylphosphoranes)、草酰氯和光气。氧化剂可以是例如过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一硫酸氢钾(例如)或高锰酸钾。卤化和氧化方法的描述以及制备起始原料5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的方法参见PCT专利公布WO 2003/016283、WO 2004/087689和WO 2004/011453。为将酯转化成羧酸，可使用化学文献中报导的多种方法，包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”第2版，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1991，第224-269页)。优选碱催化的水解方法，来由相应的酯制备具有式9结构的羧酸。适宜的碱包括碱金属(诸如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，可将酯溶解于水和醇诸如甲醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，使酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸诸如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT专利公布WO 2003/016283提供了相关的实验实施例，示出了用于将酯转化成酸的碱催化的水解方法。
作为另外一种选择，可由4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯经由酸催化脱水反应得到具有式9结构的酯，然后将其转化成酸，来制备具有式9结构的吡唑-5-甲酸化合物。典型的反应条件涉及在介于约0和100℃之间的温度下，在有机溶剂诸如乙酸中，用酸诸如硫酸处理4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT专利公布WO 2003/016282中。可使用上述方法来完成酯向酸的转化。同样，WO 2003/016282提供了用于将酯转化成酸的相关实验实施例。
如下文方案8所示，还可由具有式1c(式1，其中R1为OR4并且R4为H或C1-C4烷基)结构的相应酸或酯，制备具有式1b结构的邻氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶联剂(例如四氯化硅，或作为另外一种选择，通常在1-羟基苯并三唑存在下的二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。由邻氨基苯甲酸化合物制备邻氨基苯甲酰胺化合物，被公开于M.J.Kornet的“Journal of HeterocyclicChemistry”(1992，29(1)，103-5)；PCT公布WO 01/66519-A2；T.Asano等人的“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”(2004，14(9)，2299-2302)；H.L.Birch等人的“Bioorganic & MedicinalChemistry Letters”(2005，15(23)，5335-5339)；以及D.Kim等人的“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”(2005，15(8)，2129-2134)中。T.Asano等人还报导了通过N-保护的苯胺中间体或通过4H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(靛红酸酐)中间体，由邻氨基苯甲酸来制备邻氨基苯甲酰胺。由酯形成酰胺，通常涉及在极性溶剂诸如乙二醇中加热所述酯与适当的胺。可用于将邻氨基苯甲酸酯化合物转化成邻氨基苯甲酰胺化合物的方法描述于PCT专利公布WO 2006/062978中。E.B.Skibo等人在“Journal of Medicinal Chemistry”(2002，45(25)，5543-5555)中也公开了使用氰化钠催化剂，由相应的邻氨基苯甲酸酯制备邻氨基苯甲酰胺。
方案8
Figure G2007800441159D00241
R4为H或C1-C4烷基
方案5和6中的方法仅例证了用于将具有式1结构的化合物转化成具有式5结构的羧酰胺的众多方法中的两个。本领域已知有多种方法可用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述参见M.North的“Contemporary Org.Synth.”(1995，2，269-287)。如PCT专利公布WO 2003/15518中一般公开的，具体的方法包括，在脱水偶联剂诸如1，1′-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐的存在下，或在聚合物结合的类似试剂诸如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下，通常在惰性溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，使具有式1b结构的化合物接触具有式9结构的化合物。WO 2003/15518中还公开了通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使具有式9结构化合物接触亚硫酰氯或草酰氯，然后在酸清除剂诸如碱性胺(例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶以及聚合物承载的类似物)或氢氧化物或碳酸盐(例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3)的存在下，通常在惰性溶剂诸如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚或二氯甲烷中，使衍生的酰基氯接触具有式1b结构的化合物，来制备具有式9结构化合物的酰基氯衍生物的方法。可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离具有式5结构的产物化合物。
无需进一步说明，应相信本领域技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此以下实施例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。
实验实施例
以下实施例示出了合成方法，并且每个实施例中的原料不是必须经由其方法描述于其它实施例(包括对照实施例)中的特定制备途径制得。
按原样使用得自Aldrich的用于实施例1至4、11和13中的锌粉。通过在氮气吹扫下，使商购锌粉(J.T.Baker，10g)与1N盐酸(约20mL)一起搅拌10分钟，然后采用真空过滤收集，接着依次用水(50mL)和乙腈(50mL)洗涤，并且在环境温度下真空干燥，来制备用于实施例5至8和12中的活化锌粉。通过使商购锌粉(J.T.Baker，50g)与1N盐酸(200mL)一起搅拌约15分钟，然后采用真空过滤收集，接着依次用水(2×100mL)和甲醇(3×100mL)洗涤，并且在环境温度下，在氮气下吸干，来制备用于实施例9和10中的活化锌粉。
如本发明公开内容和权利要求中所用，与溶剂相关的术语“去氧”涉及移除溶解于溶剂中的氧气。通过在氮气下，从钠/二苯甲酮中蒸馏出来，并且在填充氮气的手套箱中，储存于刚煅烧过的分子筛(4
Figure G2007800441159D00251
)上，来将用于实施例1至3中的四氢呋喃(THF)干燥和去氧。用于实施例4和13中的二氧杂环己烷为得自Aldrich的无水级，并且储存在分子筛上。通过在氮气下，分别从钠/二苯甲酮以及氢化钙中蒸馏出来，来将用于实施例5至8和12中的四氢呋喃和乙腈干燥和去氧。用于实施例9中的乙腈为得自EMD Chemicals Inc.的无水级，并且通过施加真空(约330Pa)，随后用氩气氛补充，循环三次来去氧。用于实施例10中的四氢呋喃为得自EMD Chemicals Inc.的无水级，并且通过施加真空(约330Pa)，随后用氩气氛补充，循环四次来去氧。通过在氮气下，从P2O5中蒸馏出来，来将用于实施例11中的乙腈干燥和去氧。
PCT专利公布WO 2006/062978描述了用于制备2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的方法。对照实施例1描述了用于制备2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的其它方法。使用甲苯溶剂以及配备两个套叠套管的Soxhlet萃取器，其中内套管包含待纯化的材料，内套管与外套管间的空间包含硅胶，来纯化用于实施例1至4和13中的2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺原料，如Halliday、Young和Grushin在“Org.Lett.”(2003，5，2003-2005页)中所述。此设备能够同时萃取、通过硅胶过滤、并且使纯化物质结晶。
由1H NMR分析某些实施例的结果。所分析化合物的制备方法和1H NMR光谱早已被报导。具体地讲，PCT专利公布WO 2006/062978公开了以下化合物的制备方法和1H NMR参考光谱：2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺-1HNMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.94(d，3H，J＝5Hz)，5.37(br s，2H)，6.21(br s，1H)，6.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)；2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺-1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.95(d，J＝5Hz，3H)，5.55(br s，2H)，6.01(br s，1H)，7.21(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)；2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺-1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，6.34(br s，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(br d，1H)；2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺-1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，6.17(br s，3H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)。
使用Zorbax Eclipse XDB-C8反相柱(3.5μm，4.6×75mm)，用含有0.1体积％三氟乙酸的乙腈水溶液作为溶剂进行梯度洗脱，并且采用254nm UV检测，来进行实施例5至10和12中的HPLC分析。
在以下实施例中，“mol％”是相对于具有式2结构的起始化合物的摩尔比。类似地，“eq”涉及相对于具有式2结构的起始化合物的当量数。如实施例4和13中所述的选择性涉及化学反应选择性，并且通过用期望生成的产物摩尔数除以消耗的原料摩尔数，然后将商乘以100％来计算。
对照实施例2示出了方案6中的方法，所述方法可用于由具有式1结构的化合物来制备具有式5结构的化合物，具有式1结构的所述化合物可经由方案1中的方法由具有式2结构的化合物制得。
对照实施例1
2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)的制备方法
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和
Figure G2007800441159D00261
氟聚合物导管(1/16″(0.16cm)内径×1/8″(0.32cm)外径)(安置以使得导管的末端浸没在反应混合物表面以下)的1000mL烧瓶中，加入乙酸(226mL)。经由15分钟加入氢氧化钠水溶液(50％，25g)在水(85g)中的溶液，然后加入2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(50g，0.305mol)(制备方法参见PCT专利公布WO 2006/062978)，将混合物在55℃下加热。向一个颈配备有
Figure G2007800441159D00271
浸料管的200mL两颈烧瓶中，加入液溴(50.1g)，将另一颈与所述1000mL烧瓶内的
Figure G2007800441159D00272
导管连接。以约0.012m3(0.4cu ft)每小时的速率，将氮气通过液溴表面下的浸料管通气2.5h，此期间所有的液溴蒸发并且夹带于氮气中的溴蒸汽逸出200mL两颈烧瓶，并且通过
Figure G2007800441159D00273
导管进入到反应混合物中。在溴蒸汽加入期间，将反应温度保持在约55℃，其后保持30分钟，然后冷却至45℃，并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(50％，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约10％总体积的氢氧化钠溶液后，停止加入，并且在45℃下将反应混合物搅拌1h。1h后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氢氧化钠溶液。在加入完成后，将反应在45℃下搅拌30分钟，然后冷却至10℃，并且搅拌1h。将混合物过滤，并且用甲醇(130mL)和水(260mL)洗涤所收集的固体，然后在真空烘箱中，于45℃下干燥至恒重，获得固体状标题化合物(67g，HPLC测定纯度为99.4面积％，89.7％收率)，其在133-135℃熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(m，1H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，6.35(br s，2H)，2.70(d，3H)，2.06(s，3H)。
实施例1
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和锌粉
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。通过在25℃下，使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，Aldrich，25mg，0.027mmol，0.055mmol Pd)和三叔丁基膦(t-Bu3P，Strem，99％，9mg，0.044mmol)在THF(4mL)中搅拌1.5h，来制备催化剂溶液。在手套箱中，对于实验A、B、C和D，向包含
Figure G2007800441159D00274
-包被的22×5mm圆柱形磁力搅拌棒的四个标准20mL闪烁小瓶中加入如下物质：
实验A。2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(500mg，2.06mmol)，锌(Zn)粉(Aldrich，30mg，0.46mmol)，氰化钠(NaCN，Fluka，97+％，在手套箱中用研钵和研杵碾磨，130mg，2.65mmol，1.3eq)，THF(5mL)，和1.5mL催化剂溶液(约1mol％Pd，约0.8mol％P)。
实验B。与实验A相同，但是锌粉的量减至10mg(0.15mmol)。
实验C。与实验A相同，但是催化剂溶液的量减至0.6mL，并且使用6mL THF。
实验D。与实验C相同，但是锌粉的量减至10mg(0.15mmol)。
在氮气下将小瓶密封于手套箱中，并且将所述混合物在25℃下剧烈搅拌63小时。反应混合物(1H NMR)的分析表明，以以下收率生成氰化产物2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺：＞99％(实验A)，＞99％(实验B)，95％(实验C)，和83％(实验D)。
实施例2
另一种由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和锌粉
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。通过将Pd2(dba)3(Aldrich，36.2mg，0.040mmol，0.079mmol Pd)和t-Bu3P(Strem，99％，14.5mg，0.072mmol)溶解于THF(3mL)中，然后加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(80mg，0.33mmol)，并且在25℃下将所述混合物搅拌过夜，来制备催化剂溶液。在手套箱中，向包含
Figure G2007800441159D00281
-包被的22×5mm圆柱形磁力搅拌棒的标准20mL闪烁小瓶中加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(即对照实施例1中的产物)(1.00g，4.11mmol)、锌粉(Aldrich，10mg，0.15mmol，3.6mol％)、NaCN(Fluka，97+％，在手套箱中用研钵和研杵碾磨，215mg，4.39mmol，1.06eq)、THF(4mL)和0.32mL催化剂溶液(约0.19mol％Pd，约0.17mol％P)。在氮气下将小瓶密封于手套箱中，并且将所述混合物在25℃下剧烈搅拌24h。反应混合物的1H NMR分析表明，以95％的收率生成氰化产物2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例3
另一种由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和锌粉
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。通过在25℃下，使Pd2(dba)3(Aldrich，38mg，0.041mmol，0.083mmol Pd)和t-Bu3P(Strem，99％，17mg，0.084mmol)在THF(3mL)中搅拌3h，来制备催化剂溶液。在手套箱中，对于实验A、B、C和D，向四个标准20mL闪烁小瓶中加入如下物质：
实验A。2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(1.00g，4.11mmol)，锌粉(Aldrich，10mg，0.15mmol，3.6mol％)，NaCN(Fluka，97+％，在手套箱中用研钵和研杵碾磨，210mg，4.28mmol，1.04eq)，THF(4mL)，和0.3mL催化剂溶液(约0.2mol％Pd，约0.2mol％P)。
实验B。与实验A相同(可重复性检验)。
实验C。与实验A相同，但是催化剂溶液的量减至0.15mL(约0.1mol％Pd，约0.1mol％P)。
实验D。与实验C相同(可重复性检验)。
在氮气下将小瓶密封于手套箱中，并且在25℃下，将所述混合物在Aquasonic 50HT超声波浴槽中超声处理24h。反应混合物的1H NMR分析表明，以以下收率生成氰化产物2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺：＞99％(实验A)，＞99％(实验B)，95％(实验C)，和88％(实验D)。
实施例4
由2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在二氧杂环己烷中的KCN、(t-Bu3P)2Pd、锌粉和18-冠-6
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。在Schlenk圆底烧瓶中，将2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(1.00g，5.03mmol)、锌粉(Aldrich，15mg，0.23mmol，4.6mol％)、氰化钾(KCN，Aldrich，97％，在手套箱中用研钵和研杵碾磨，0.33g，5.07mmol，1.0eq)、二(三叔丁基膦)钯(0)((t-Bu3P)2Pd，如“J.Am.Chem.Soc.”(2001，123，2719页)中所述制得；25mg，0.049mmol，0.97mol％Pd)、18-冠-6(Aldrich，99.5+％，15mg，0.057mmol，1.1mol％)和二氧杂环己烷(7mL)的混合物在回流和氮气氛下搅拌24h。反应混合物的1H NMR分析表明，以65％的收率和＞98％的选择性生成2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例5
另一种由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、Pd2(dba)3、t-Bu3P和锌粉
在该实施例中，使用标准玻璃器具和磁力搅拌，在填充氮气的手套箱中实施所述反应。在环境温度下将Pd2(dba)3(0.039g，0.040mmol，0.42mol％Pd)和三叔丁基膦(0.018g，0.087mmol，0.43mol％P)的四氢呋喃(5mL)溶液搅拌30分钟，然后加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化钠(1.30g，25.7mmol，1.26eq)和活化锌粉(0.20g，3.1mmol)在乙腈(35mL)内的混合物中。使棕绿色非均匀混合物在50℃下搅拌4.5h，期间所述混合物变为黄绿色，并且非常浓稠，布满固体。HPLC分析显示，2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺与2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩尔比为98∶2，同时具有痕量的副产物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例6
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、KO-t-Bu、t-Bu3PH BF4、Pd2(dba)3和锌粉
在该实施例中，使用标准玻璃器具和磁力搅拌，在填充氮气的手套箱中实施所述反应。为制备催化剂溶液，使包含叔丁醇钾的THF溶液(1.0M的THF溶液；0.10mL，0.10mmol，0.49mol％)与三叔丁基鏻四氟硼酸盐(Aldrich，0.025g，0.084mmol，0.41mol％P)的乙腈(1mL)溶液混合，并且将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟。向该混合物中，加入THF(4mL)和Pd2(dba)3(0.038g，0.040mmol，0.41mol％Pd)，并且在环境温度下搅拌所得深红色混合物。30分钟后，在环境温度下，将该催化剂溶液加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化钠(1.30g，25.7mmol，1.26eq)和活化锌粉(0.20g，3.1mmol)在乙腈(35mL)内的混合物中。使棕绿色非均匀混合物在50℃下搅拌4.5h，期间所述混合物变为黄绿色，并且非常浓稠，布满固体。HPLC分析显示，2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺与2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩尔比为99∶1，同时具有痕量的副产物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例7
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、Na2CO3、t-Bu3PH BF4、Pd2(dba)3和锌粉
在该实施例中，使用标准玻璃器具和磁力搅拌，在填充氮气的手套箱中实施所述反应。在环境温度下，搅拌碳酸钠(0.109g，1.0mmol，5.0mol％)、Pd2(dba)3(0.038g，0.040mmol，0.41mol％Pd)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(Aldrich，0.025g，0.084mmol，0.41mol％P)在THF(5mL)中的混合物。30分钟后，在79℃下，将此催化剂混合物加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化钠(1.30g、25.7mmol、1.26eq)和活化锌粉(0.20g，3.1mmol)在乙腈(35mL)内的预热混合物中。在79℃下将绿色浆液搅拌5h后，由HPLC分析所述混合物。HPLC分析显示，2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺与2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩尔比为94∶6，同时具有约0.8％的副产物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例8
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的KCN、Na2CO3、t-Bu3PH BF4、Pd2(dba)3和锌粉
在该实施例中，使用标准玻璃器具和磁力搅拌，在填充氮气的手套箱中实施所述反应。在环境温度下，搅拌碳酸钠(0.109g，1.0mmol，5.0mol％)、Pd2(dba)3(0.038g，0.040mmol，0.41mol％Pd)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(Aldrich，0.025g，0.084mmol，0.41mol％P)在THF(5mL)中的混合物。30分钟后，在环境温度下，将此催化剂混合物加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化钾(1.30g，25.7mmol，1.26eq)和活化锌粉(0.20g，3.1mmol)在乙腈(35mL)内的混合物中。在50℃下将浆液搅拌17h后，由HPLC分析所述混合物。HPLC分析显示，2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺与2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩尔比为91∶9，同时具有痕量的副产物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例9
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈中的NaCN、Pd2(dba)3、苄基二-1-金刚烷基膦、活化锌粉
将2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5g，20.4mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，93mg，0.1mmol，1mol％Pd)、苄基二-1-金刚烷基膦(Strem，94mg，0.2mmol，1mol％)、NaCN(在环境大气氛下研磨，1.08g，21.4mmol，1.05eq)和活化锌粉(134mg，2.1mmol，10mol％)在乙腈(40mL)中的浆液加热至回流(约81至82℃)，同时在氮气下搅拌。将所述浆液搅拌17h，并且在用N，N-二甲基甲酰胺(40mL)稀释后取样。经由HPLC分析产物混合物，显示按面积计86％的2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例10
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在THF中的NaCN、Na2CO3、t-Bu3PH BF4、Pd2(dba)3、活化锌粉和水
在环境温度下，将2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5g，20.4mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，37mg，0.040mmol，0.081mmol Pd，0.40mol％Pd)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(Strem，25mg，0.084mmol，0.41mol％)、Na2CO3(0.109g，1.0mmol)和活化锌粉(0.2g，3.1mmol，15mol％)在THF(40mL)中的浆液搅拌30min，然后加入NaCN(1.3g，25.7mmol，1.26eq)和水(0.1g，5.6mmol)。2.5h后，对所述混合物取样。经由HPLC分析，显示按面积计21％的2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例11
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈中的KCN、(dppf)PdPh)(I)和锌粉
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。在Schlenk圆底烧瓶中，将2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(2.43g，10.0mmol)、锌粉(Aldrich，130mg，1.99mmol)、氰化钾(Aldrich，不研磨，0.73g，11.2mmol，1.12eq)、(dppf)Pd(Ph)(I)(如“J.Am.Chem.Soc.”(1997，119，8232至45页)所述制得；86mg，0.099mmol，0.99mol％Pd)和乙腈(12mL)的混合物在回流和氮气氛下搅拌1h 40min。反应混合物的1H NMR分析表明，以40％的收率生成2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例12
由2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在乙腈和THF中的NaCN、KO-t-Bu、t-Bu2(新戊基)PHBF4、Pd2(dba)3和锌粉
在该实施例中，使用标准玻璃器具和磁力搅拌，在填充氮气的手套箱中实施所述反应。为制备催化剂溶液，使叔丁醇钾的THF溶液(1.0M的THF溶液；0.10mL，0.10mmol，0.49mol％)与二叔丁基新戊基鏻四氟硼酸盐(FMC Corp.，98％，0.025g，0.081mmol，0.40mol％P)的乙腈(1mL)溶液混合，并且将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟。向该混合物中加入THF(4mL)和Pd2(dba)3(0.038g，0.040mmol，0.41mol％Pd)，并且在环境温度下搅拌所得深红色混合物。30分钟后，在环境温度下，将该催化剂溶液加入到2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(5.00g，20.4mmol)、氰化钠(1.30g，25.7mmol，1.26eq)和活化锌粉(0.20g，3.1mmol)在乙腈(35mL)内的混合物中。在50℃下搅拌棕绿色非均匀混合物。6h后，HPLC分析显示，2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺与2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的摩尔比为36∶64，同时具有痕量的副产物2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施例13
由2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式2结构的化合物)制备2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(具有式1结构的化合物)的方法，所述方法使用在二氧杂环己烷中的Zn(CN)2、(t-Bu3P)2Pd和锌粉
在该实施例中，使用填充氮气的手套箱来转移试剂。在Schlenk圆底烧瓶中，将2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(1.00g，5.03mmol)、锌粉(Aldrich，60mg，0.92mmol)、氰化锌(Zn(CN)2，Aldrich，98％，0.32g，2.73mmol，1.08eq)、(t-Bu3P)2Pd(如“J.Am.Chem.Soc.”(2001，123，2719)中所述制得；25mg，0.049mmol，0.97mol％Pd)和二氧杂环己烷(Aldrich，无水，在分子筛上储存，8mL)的混合物在回流和氮气氛下搅拌11h。反应混合物的1H NMR分析表明，以83％的收率和＞98％的选择性生成2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。此实施例示出，醚溶剂诸如二氧杂环己烷还尤其可与氰化锌一起使用，以用于反应性较低的具有式2结构(其中X为Cl)化合物的氰化反应。
对照实施例2
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(具有式5结构的化合物)的制备方法
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(97.4％纯度，15.4g，49.6mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(10.0g，52.5mmol)在乙腈(80mL)内的混合物中，加入3-甲基吡啶(13.9g，148mmol)。将混合物冷却至15至20℃，然后在15至20℃下滴加甲磺酰氯(8.2g，71.2mmol)。1h后，将水(37.3g)滴加到反应混合物中，同时将温度保持在15至20℃。在加入完成后，将反应混合物在45至50℃下加热30分钟，然后在15至25℃下冷却1h。将混合物过滤，并且用乙腈-水(约5∶1混合物，2×10mL)和乙腈(2×10mL)洗涤所收集的固体，然后在氮气下干燥，获得24.0g(基于分析，纯度为91.6％，校正收率为93.6％，水含量为6％)灰白色固体状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s，1H)8.49(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.16(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(m，1H)，7.41(s，1H)，2.67(d，3H)，2.21(s，3H)。
表1示出了根据本发明方法，由具有式2结构的化合物制备具有式1结构的化合物的具体转化。具体地讲，可根据方案1中的方法，完成具有式2结构的化合物向具有式1结构的化合物的转化。对于这些转化，例如，钯络合物包含钯(0)和三叔丁基膦(例如，当X为Br时，摩尔比为1∶1，而当X为Cl时，摩尔比为1∶2)，溶剂为四氢呋喃(当X为Br时)和二氧杂环己烷(当X为Cl时)，并且反应混合物包含锌粉。在表1和2中：t是指叔，s是指仲，n是指正，i是指异，c是指环，Me是指甲基，Et是指乙基，Pr是指丙基，而Bu是指丁基。一系列基团可类似进行简化；例如，“c-PrCH2”表示环丙基甲基
表1
Figure G2007800441159D00351
Figure G2007800441159D00371
表2示出了根据本发明方法，由具有式2和3结构的化合物制备具有式5结构的化合物的具体变化。根据方案1中的方法，其中R1为NHR3，使用例如氰化钠(即M1为Na)、表1中所述的钯络合物和溶剂，完成具有式2结构的化合物向具有式1结构的化合物的转化。可根据例如方案6中的方法，使用磺酰氯诸如甲磺酰氯，在溶剂诸如乙腈和碱诸如3-甲基吡啶的存在下，完成具有式1结构的化合物向具有式5结构的化合物的转化。
表2
Figure G2007800441159D00372
Figure G2007800441159D00381
Figure G2007800441159D00391
Figure G2007800441159D00401
Figure G2007800441159D00411
Figure G2007800441159D00421
Figure G2007800441159D00451
Figure G2007800441159D00461
Figure G2007800441159D00471

Claims (16)

1.一种用于制备具有式1结构的化合物的方法
Figure FDA0000373389320000011
其中
R1为NHR3或OR4；
R2为Cl或CH3；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括，在（3）溶剂和（4）催化有效量的钯络合物的存在下，使（1）具有式2结构的化合物
Figure FDA0000373389320000012
其中X为Br或Cl；
与（2）至少一种具有式3结构的化合物接触
Figure FDA0000373389320000013
其中M1为碱金属
所述溶剂包括一种或多种选自醚和腈的有机溶剂；所述钯络合物包含至少一个选自以下的叔膦配体:苄基-二-1-金刚烷基膦、1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁、二叔丁基新戊基膦和三叔丁基膦;
前提条件是当R2为Cl时，则X为Br；并且当X为Cl时，则所述叔膦配体是三叔丁基膦；
其中所述具有式2结构的化合物、所述至少一种具有式3结构的化合物、所述钯催化剂和所述溶剂在助催化剂的存在下接触，
并且其中所述助催化剂为金属锌、金属锰或者包含它们的合金。
2.权利要求1的方法，其中所述钯络合物就地生成。
3.权利要求1的方法，其中所述叔膦配体为三叔丁基膦。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂，所述有机溶剂选自：四氢呋喃、二氧杂环己烷和乙腈。
5.权利要求1的方法，其中所述溶剂包括冠醚。
6.权利要求1的方法，其中所述具有式2结构的化合物、所述至少一种具有式3结构的化合物、所述钯络合物和所述溶剂在介于0和140℃之间的温度下接触。
7.权利要求6的方法，其中所述具有式2结构的化合物、所述至少一种具有式3结构的化合物、所述钯催化剂和所述溶剂在介于20和100℃之间的温度下接触。
8.权利要求1的方法，其中所述具有式2结构的化合物、所述至少一种具有式3结构的化合物、所述钯催化剂和所述溶剂在锌金属的存在下接触。
9.权利要求1的方法，其中R1为NHR3。
10.权利要求1的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
11.权利要求10的方法，其中R3为甲基。
12.权利要求1的方法，其中R2为甲基。
13.权利要求1的方法，其中M1为Na或K。
14.权利要求1的方法，其中R1为NHR3，R2为甲基，R3为甲基，X为Br，M1为Na，所述钯络合物包含三叔丁基膦，并且所述溶剂为四氢呋喃。
15.权利要求14的方法，其中所述具有式2结构的化合物、所述至少一种具有式3结构的化合物、所述钯催化剂和所述溶剂在锌金属的存在下接触。
16.权利要求1的方法，其中使所述钯络合物在包括醚的溶剂中的溶液接触包含具有式2结构的化合物、至少一种具有式3结构的化合物和腈溶剂的混合物。
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