KR101999413B1 - 피라졸 산과 안트라닐산 에스테르의 반응에 의한 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피라졸 산과 안트라닐산 에스테르의 반응에 의한 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸 산을 안트라닐산 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014011236765-pct00028

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 명세서에 제공된 의미를 갖는다.

Description

피라졸 산과 안트라닐산 에스테르의 반응에 의한 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING TETRAZOLE-SUBSTITUTED ANTHRANILIC ACID DIAMIDE DERIVATIVES BY REACTING PYRAZOLIC ACIDS WITH ANTHRANILIC ACID ESTERS}
본 발명은 메틸렌테트라졸 라디칼을 함유하는 N-아릴 및 N-헤타릴-치환된 피라졸 산을 안트라닐산 에스테르 및 아민과 반응시켜 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014011236765-pct00001
테트라졸-치환된 N-아릴 및 N-헤타릴-치환된 피라졸 산을 안트라닐아미드와 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조할 수 있다는 것은 문헌에 기재된 바 있다 (참조 WO 2010/069502). 또한, 테트라졸-치환된 벤족사진온을 아민과 반응시켜 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조할 수도 있다 (WO 2010/069502). 두 방법 모두 우수하지만, 일부 경우에는 단지 중간 정도의 수율을 나타내며, 특히, 테트라졸 고리 Q가 두 개의 상이한 위치에 결합되는 위치이성질체의 비율이 달라질 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 테트라졸-치환된 안트라닐산 디아미드 유도체를 보다 높은 순도와 품질로, 특히 가능한 2종의 위치이성질체를 일정한 비율로 제조하는 신규의 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
이와 같은 목적은 본 발명에 따라서, 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 제조하는 방법으로서, 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸 산을 화학식 III의 안트라닐산 에스테르와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이들 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 안트라닐아미드, 그의 N-옥시드 및 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 달성된다.
<화학식 I>
Figure 112014011236765-pct00002
(상기 식에서,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 각각 임의로 동일 또는 상이한 할로겐 또는 니트로 치환기에 의해 일치환 또는 다치환되는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸, 매우 특히 바람직하게는 메틸을 나타내고,
R2는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬술피닐, C1-C4-할로알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴을 나타내고, 바람직하게는 할로겐 또는 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 플루오린 또는 염소, 매우 특히 바람직하게는 염소를 나타내고,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SF5, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬술피닐, C1-C4-할로알킬술포닐, C1-C4-알킬아미노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C3-C6-시클로알킬아미노, (C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-할로알킬)(C1-C4-시아노, 니트로, 알콕시)이미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴을 나타내고, 바람직하게는 수소, 염소 또는 시아노, 특히 바람직하게는 염소 또는 시아노, 매우 특히 바람직하게는 시아노를 나타내고,
Q는 R5에 의해 일치환된 테트라졸 고리를 나타내고, 바람직하게는 R5에 의해 일치환되고 하기 Q-1 및 Q-2로 이루어진 군으로부터 선택된 테트라졸 고리를 나타내며, 특히 바람직하게는 Q-1, 또한 특히 바람직하게는 Q-2를 나타내고,
Figure 112014011236765-pct00003
R5는 할로겐에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 C1-C5-알킬을 나타내고, 바람직하게는 C1-C3-퍼플루오로알킬, 특히 바람직하게는 CF3 또는 C2F5, 매우 특히 바람직하게는 CF3을 나타내고,
Z는 CH 또는 N을 나타내고, 바람직하게는 N을 나타냄)
<화학식 II>
Figure 112014011236765-pct00004
(상기 식에서, R2, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 III>
Figure 112014011236765-pct00005
(상기 식에서,
R은 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 알킬술포닐알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 니트로알킬 또는 아릴을 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸, (C5-C12)-알킬 또는 아릴, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 펜틸, 헥실 또는 2-에틸헥실을 나타내고,
R3 및 R4는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure 112014011236765-pct00006
(상기 식에서, R, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 V>
R1NH2
(상기 식에서, R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
<화학식 I>
Figure 112014011236765-pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 가짐)
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물을 90% 초과, 바람직하게는 91% 내지 97%, 특히 바람직하게는 95% 내지 97%의 순도로 제공하며, 2종의 가능한 위치이성질체의 이성질체 비율은 90:10 내지 96:4 (주된 이성질체 A에서 Q는 Q-1이고; 소량 이성질체 B에서, Q는 Q-2임)로 일정하게 유지된다.
주된 이성질체 A
<화학식 A>
Figure 112014011236765-pct00008
소량 이성질체 B
<화학식 B>
Figure 112014011236765-pct00009
본 발명에 따른 방법은 하기 반응 도식으로 표시될 수 있다:
Figure 112014011236765-pct00010
상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기한 의미를 갖는다.
반응식 I
일반적 정의:
본 발명에서, 할로겐 (X)은, 달리 정의되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원소를 포함하며, 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하고, 플루오린 및 염소가 특히 바람직하다. 치환된 기는 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 다치환되는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (-X) 알킬 기 (= 할로알킬 기)는, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2 및 CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명에서, 알킬 기는, 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기이다. 본 발명에서, 알킬 기는 또 다른 기로 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 예를 들어, 시아노알킬 기는 시아노메틸, 시아노에틸 등으로부터 선택되고, 니트로알킬 기는, 예를 들어, 니트로메틸, 니트로에틸 등으로부터 선택된다.
알콕시알킬 기는 알콕시에 의해 치환된 알킬 기로서, 특히 이는 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시에틸 등을 포함한다.
알킬 및 C1-C12-알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 포함한다.
본 발명에서, 시클로알킬 기는, 달리 정의되지 않는 한, 시클릭 포화 탄화수소 기이다.
본 발명에서, 아릴 라디칼은, 달리 정의되지 않는 한, O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나, 둘 또는 그 이상의 헤테로원자를 가지며, 임의로는 또 다른 기에 의해 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 라디칼이다.
본 발명에서, 아릴알킬 기 및 아릴알콕시 기는, 달리 정의되지 않는 한, 각각 아릴 기에 의해 치환되어 있으며, 알킬렌 쇄를 가질 수 있는 알킬 및 알콕시 기이다. 특히, 아릴알킬은, 예를 들어, 벤질- 및 페닐에틸을 포함하고, 아릴알콕시는, 예를 들어, 벤질옥시를 포함한다.
본 발명에서, 알킬아릴 기 (알크아릴 기) 및 알킬아릴옥시 기는, 달리 정의되지 않는 한, 각각 알킬 기에 의해 치환되어 있고, C1-8-알킬렌 쇄를 가질 수 있으며, 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격 중에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 기 및 아릴옥시 기이다.
적절한 경우, 본 발명에 따른 화합물은 가능한 각종 이성질체 형태, 특히, E 및 Z, 트레오 및 에리트로와 같은 입체이성질체, 및 광학 이성질체의 혼합물로서, 또한 적절한 경우 호변이성질체로 존재할 수 있다. 개시된 것은 E 및 Z 이성질체, 및 트레오 및 에리트로, 및 광학적 이성질체, 이들의 임의의 혼합물 및 가능한 호변이성질체가다.
단계 1
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸 산을 화학식 III의 안트라닐산 에스테르와 반응시켜 수득된다.
Figure 112014011236765-pct00011
화학식 III의 안트라닐산 에스테르는 공지되어 있다 (참조 WO 2008/070158). 화학식 II의 피라졸 산도 마찬가지로 공지되어 있다 (참조 WO 2007/144100). 화학식 II의 피라졸 산은, 예를 들어, 두 단계 a 및 b로 화학식 VI의 할로메틸피라졸 에스테르 및 화학식 VII의 퍼플루오로알킬테트라졸로부터 제조될 수 있다 (참조: 반응식 II 및 제조 실시예). 여기서, 형성된 화학식 VIII의 화합물은 염기성 가수분해 (단계 b)에 의해 화학식 II의 피라졸 산으로 전환된다.
<반응식 II>
Figure 112014011236765-pct00012
화학식 VI의 할로메틸피라졸 에스테르도 또한 공지되어 있으며, WO 2011/7073101에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 VII의 퍼플루오로알킬테트라졸은 공지되어 있으며, 그 중 일부는 시판되고 있거나 공지된 방법 (예를 들어, WO 2004/020445; 문헌 [William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251]; [Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873]; [Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006]; [L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248] 참조)에 의해 수득될 수 있다.
단계 1
기본 원칙으로서, 단계 1은 염기의 존재하에 수행된다. 적절한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 메톡시드이다. 바람직한 것은 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (DBU)과 같은 유기 염기이다. 특히 바람직한 것은 피리딘, 알킬피리딘, 예컨대, β-피콜린, 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘이다. 본 발명에 따른 공정 단계 1을 수행할 때, 바람직하게는 1.5 몰 내지 4　몰, 특히 바람직하게는 1.5 내지 3 당량의 염기가 화학식 II의 피라졸 몰 당 사용된다. 단계 1은 축합제의 존재하에 수행된다. 이러한 목적에 적절한 것은 그러한 커플링 반응에 통상적인 모든 반응제이다. 언급될 수 있는 예는 산 할라이드 형성제, 예를 들어, 포스겐, 삼브로민화인, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드; 무수물 형성제, 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드; 카르보디이미드, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 다른 통상의 축합제, 예를 들어, 오산화인, 폴리인산, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 트리페닐포스핀/사염화탄소, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 예컨대, 중합체-결합된 시클로헥실카르보디이미드와 같은 중합체-지지된 반응제가 또한 사용될 수 있다. 특히 적절한 것은 메탄술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드) 및 포스겐이다. 본 발명에 따른 공정 단계 1을 실시할 때, 바람직하게는 1 몰 내지 3　몰, 특히 바람직하게는 1.5 내지 2.5　몰의 축합제가 화학식 II의 피라졸 몰당 사용된다.
본 발명에 따른 공정 단계는 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 +50℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계를 수행할 때, 등 몰량의 화학식 III의 화합물이 화학식 II의 피라졸 산 몰 당 사용된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (1)는 일반적으로 대기압 하에 수행된다. 그러나, 감압 또는 승압 하에 수행될 수도 있다.
반응 시간은 결정적이지 않으나, 배치 크기, 치환기 R5 및 온도에 따라서 1 내지 수 시간 사이에서 선택될 수 있다.
적절한 용매는, 예를 들어, 지방족, 알리시클릭 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페트롤륨 에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 술폭시드, 예를 들어, 디메틸 술폭시드; 술폰, 예를 들어, 술폴란; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아소프로판올 또는 용매 혼합물이다. 특히 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, THF를 사용한다. 특히 적절한 것은 아세토니트릴, THF, DMF 및 NMP이다.
단계 2
단계 1에서 형성된 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체로 전환된다:
Figure 112014011236765-pct00013
놀랍게도, 화학식 IV의 화합물은 선택적으로 매우 온화한 조건하에 반응하여 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 제공한다. 매우 온화한 조건이란, 예컨대, 다음과 같은 조건을 의미하나, 그것이 제한적인 것은 아니다:
반응은 일반적으로 대기압 하에 수행된다. 그러나, 승압 하에 수행될 수도 있다 (예를 들어, 오토클레이브 중 MeNH2와 반응).
배치 크기 및 온도에 따라서, 반응 시간은 1 내지 수 시간 사이에서 선택될 수 있다.
반응 단계는 바람직하게는 용매 중에서 수행된다. 적절한 용매는, 예를 들어, 물; 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올; 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어, 플루오린 및 염소로 치환될 수 있는 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글라임, 디메틸 글리콜, 디메톡시 에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예를 들어, 메틸 니트릴, 아세토니트릴, 부틸니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 그러한 용매들의 혼합물이며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 적절하다. 특히 바람직한것은 THF, 아세토니트릴, 알콜이다.
R1이 바람직하게는 (C1-C6)-알킬인 화학식 V의 화합물이 사용된다.
교환은 염기 또는 산을 가함으로써 더욱 가속될 수 있다. 적절한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대, Na2CO3, K2CO3; 아세테이트, 예컨대, NaOAc, KOAc, LiOAc; 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu; 및 유기 염기, 예를 들어, 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (DBU)이다. 바람직한 것은 피리딘, 알킬피리딘과 같은 유기 염기이다.
적절한 산은 CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, HCl, H2SO4이다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 바람직하게는 0℃ 내지 +100℃, 특히 바람직하게는 10℃ 내지 +80℃, 매우 특히 바람직하게는 10 내지 60℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 단계 (2)는 일반적으로 대기압 하에 수행된다. 그러나, 감압 하에 또는 오토클레이브 중 승압 하에 수행될 수 있다.
배치 크기 및 온도에 따라서, 반응 시간은 1 내지 수 시간 사이에서 선택될 수 있다.
제조 실시예
하기 제조 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것으로 이를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (주된 이성질체)와 메틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (소량 성분)의 이성질체 혼합물
2.86　g (0.01　몰)의 메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 1.6　g (0.01　몰)의 나트륨 5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-라이드 및 50　ml의 아세톤 중 0.15　g의 KI를 56℃에서 9시간 동안 가열하였다. 염을 여과해내고, 아세톤을 감압 하에 제거하였다. 4.59　g의 생성물을 두 가지 이성질체의 9:1 혼합물로서 수득하였다.
분석적 특성화
주된 이성질체
Figure 112014011236765-pct00014
소량 성분
Figure 112014011236765-pct00015
실시예 2
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 (주된 이성질체)과 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복실산 (소량 성분)의 이성질체 혼합물
4.59　g의 실시예 1로부터의 혼합물을 40　ml의 메탄올에 용해시키고, 2　g의 NaOH를 물 중 10% 농도 용액으로 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다.
10% 농도 HCl을 첨가하여 용액의 pH를 3으로 조정하고, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 용매 제거 후, 잔사 (4　g)를 정제없이 더욱 반응시켰다.
분석적 특성화 - 다량 이성질체 92%
Figure 112014011236765-pct00016
실시예 3
메틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트와 메틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트의 이성질체 혼합물
1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산과 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복실산의 혼합물 (9:1) 3.73　g (10　mmol)을 먼저 20　ml의 아세토니트릴에 넣고, 0℃로 냉각한 다음, 이 온도에서 먼저 1.97　g (27　mmol)의 피리딘 및 이어서 1.93　g (17　mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1.9　g (10　mmol)의 메틸 2-아미노-5-시아노-3-메틸벤조에이트 및 0.79　g (10　mmol)의 피리딘을 0℃에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 50℃에서 총 12시간 동안 교반하였다. 30　ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과해내어, 물로 세척하였다. 이에 의해, 4.63　g (85%)의 생성물을 두 가지 위치이성질체의 혼합물 (93:7)로서 수득하였다.
분석적 특성화:
Figure 112014011236765-pct00017
Figure 112014011236765-pct00018
실시예 4
에틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트와 에틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트의 이성질체 혼합물
실시예 1의 과정을 반복하되, 에틸 2-아미노-5-시아노-3-메틸벤조에이트를 사용하였다.
수율 81%
실시예 5
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)-페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (주된 이성질체)와 1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)페닐]-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (소량 성분)의 이성질체 혼합물 (93:7)
메틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트와 메틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트의 이성질체 혼합물 5.45　g을 30　ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 1 당량의 메틸아민 (THF 중 용액으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 30　ml의 물로 희석한 다음, 침전물을 여과해내었다. 이에 의해 5.1　g (93%)의 생성물을 이성질체 비율이 93:7인 백색 고체로서 수득하였다.
분석적 특성화
주된 이성질체 94%
Figure 112014011236765-pct00019
Figure 112014011236765-pct00020
소량 성분
Figure 112014011236765-pct00021
Figure 112014011236765-pct00022
실시예 6
1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (주된 이성질체)와 1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카르바모일)페닐]-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (소량 성분)의 이성질체 혼합물 (93:7)
실시예 3의 과정을 반복하되, 단, 에틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트와 에틸 2-({[1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]메틸}-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)-5-시아노-3-메틸벤조에이트의 이성질체 혼합물을 사용하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 II의 테트라졸-치환된 피라졸 산을 하기 화학식 III의 안트라닐산 에스테르와 염기의 첨가 하에 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이들 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 안트라닐아미드를 수득하는 것을 특징으로 하고, Q가 Q-1을 나타내는 화학식 I의 화합물 대 Q가 Q-2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 비율이 90:10 내지 96:4인 것을 특징으로 하며, 화학식 I의 화합물은 N-옥시드 및 염을 추가로 포함하는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112019052511143-pct00023

    (상기 식에서,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로 (C1-C5)-알킬을 나타내고,
    R2가 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R4가 수소, 염소 또는 시아노를 나타내고,
    Q가 R5에 의해 일치환되며, 하기 Q-1 및 Q-2로 이루어진 군으로부터 선택된 테트라졸 고리를 나타내고,
    Figure 112019052511143-pct00029

    R5가 CF3을 나타내고,
    Z가 N을 나타냄)
    <화학식 II>
    Figure 112019052511143-pct00024

    (상기 식에서, R2, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 III>
    Figure 112019052511143-pct00025

    (상기 식에서,
    R은 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 알킬술포닐알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 니트로알킬 또는 아릴을 나타내고,
    R3 및 R4는 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure 112019052511143-pct00026

    (상기 식에서, R, R2, R3, R4, Q 및 Z는 상기 주어진 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    R1NH2
    (상기 식에서, R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 나타내고,
    R2가 플루오린 또는 염소를 나타내고,
    R4가 염소 또는 시아노를 나타내고,
    Q가 Q-1 또는 Q-2를 나타내고,
    R5가 CF3을 나타내고,
    Z가 N을 나타내는 것
    을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2가 염소를 나타내고, R3이 메틸을 나타내고, R4가 시아노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 0℃ 내지 +100℃의 반응 온도에서 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 안트라닐산 디아미드 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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