BR112014000471B1 - processo para preparo de derivados de diamida de ácido antranílico substituídos com tetrazol por meio da reação de ácidos pirazóis com ésteres antranílicos - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PREPARO DE DERIVADOS DE DIAMIDA DE ÁCIDO ANTRANÍLICO SUBSTITUÍDOS COM TETRAZOL POR MEIO DA REAÇÃO DE ÁCIDOS PIRAZÓIS COM ÉSTERES ANTRANÍLICOS. A presente invenção se refere a uma processo para preparar derivados de diamida de ácido antranílico substituídos com tetrazol de fórmula (I) (I) na qual R1, R2, R3, R4, Q e Z têm os significados dados na descrição, por meio da reação de ácidos pirazóis com ésteres antranílicos.

Description

PROCESSO PARA PREPARO DE DERIVADOS DE DIAMIDA DE ÁCIDO ANTRANÍLICO SUBSTITUÍDOS COM TETRAZOL POR MEIO DA REAÇÃO DE ÁCIDOS PIRAZÓIS COM ÉSTERES ANTRANÍLICOS
[001] A presente invenção se refere a uma processo para preparar derivados de diamida de ácido antranílico substituídos com tetrazol de fórmula (I)
Figure img0001
por meio da reação de ácidos pirazóis substituídos com N-aril e N-hetaril contendo radicais metilenotetrazol com ésteres antranílico e aminas.
[002] Já foi descrito na literatura que derivados de diamida de ácidos antranílico substituídos com tetrazol podem ser preparados por meio da reação de ácidos pirazóis substituídos com N-aril e N-hetaril substituídos com tetrazol com antranilamidas (cf. WO2010/069502). Também é possível obter derivados de diamida de ácido antranílico substituídos com tetrazol por meio da reação de benzoxazinonas substituídas com tetrazol com aminas (WO 2010/069502). Ambos os processos oferecem uma produção boa, mas em alguns casos, apenas moderada; em particular, a proporção de regioisômeros nos quais o anel Q do tetrazol está ligado em duas posições diferentes podem variar. Dessa maneira, é um objetivo da presente invenção fornecer processos novos e econômicos para preparar derivados de diamida de ácido antranílico substituídos com tetrazol de fórmula (I) com pureza mais alta e maior qualidade, em particular, fornecendo uma razão constante dos dois regioisômeros.
[003] O objetivo foi atingido de acordo com a presente invenção por um processo para preparar derivados de diamida de ácido antranílico de fórmula geral (I)
Figure img0002
na qual
[004] R1, R3 independentemente um do outro representam hidrogênio, ou representam C1-C6-alquil, C1-C6-alcoxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil ou C3-C6- cicloalquil os quais são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes halógenos ou nitro idênticos ou diferentes, preferivelmente representados por (C1-C5)-alquil, particularmente preferivelmente representados por metil, etil ou terc-butil, muito particularmente preferivelmente representados por metil,
[005] R2 representa C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C6-haloalquil, C1-C6- halocicloalquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-haloalquenil, C2-C6-alquinil, C2-C6- haloalquinil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquilsulfinil, C1-C4-alquilsulfonil, C1-C4-haloalquiltio, C1-C4-haloalquilsulfinil, C1-C4- haloalquilsulfonil, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino ou C3-C6-trialquilsilil, preferivelmente representa halógeno ou 20 C1-C6-alquil, particularmente preferivelmente representa flúor ou cloro, muito particularmente representa cloro,
[006] R4 representa hidrogênio, halógeno, ciano, nitro C1-C4-alquil, C1-C4- haloalquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-haloalquenil, C2-C6-alquinil, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi, SF5, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquilsulfinil, C1-C4-alquilsulfonil, C1- C4-haloalquiltio, C1-C4-haloalquilsulfinil, C1-C4-haloalquilsulfonil, C1-C4- alquilamino, di-(C1-C4-alquil)amino, C3-C6-cicloalquilamino, (C1-C4-alcoxi)imino, (C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi)imino, (C1-C4-haloalquil)(C1-C4-ciano, nitro, 5 alcoxi)imino ou C3-C6-trialquilsilil, preferivelmente representa hidrogênio, cloro ou ciano, particularmente preferivelmente representa cloro ou ciano, muito particularmente preferivelmente representa ciano,
[007] Q representa um anel tetrazol que é monossubstituído por R5, preferivelmente representa um anel tetrazol que é monossubstituído por R5 e selecionado entre o grupo que consiste de
Figure img0003
Figure img0004
particularmente preferivelmente representa Q-1, também particularmente preferivelmente representa Q-2,
[008] R5 representa C1-C5-alquil o qual pode ser mono- a trissubstituído por halógeno, preferivelmente representa C1-C3-perfluoroalquil, particularmente preferivelmente representa CF3 ou C2F5, muito particularmente preferivelmente representa CF3,
[009] Z representa CH ou N, preferivelmente representa N,
[010] os compostos de fórmula geral (I) incluem ainda N-óxidos e sais, 20 caracterizados por ácidos pirazóis substituídos com tetrazol de fórmula (II)
Figure img0005
[011] nos quais R2, Q e Z têm os significados dados acima, reagirem com ésteres de ácido antranílico de fórmula (III)
Figure img0006
na qual
[012] R representa alquil, cicloalquil, alcoxialquil, arilalquil, tioalquil, alquiltioalquil, alquilsulfonilalquil, cianoalquil, haloalquil, nitroalquil ou aril, preferivelmente representa metil, etil, (C5-C12)-alquil ou aril, particularmente preferivelmente representa metil, etil, pentil, hexil ou 2-etilhexil,
R3, R4 têm os significados dados acima,
para produzir compostos da fórmula (IV)
Figure img0007
na qual R, R2, R3, R4, Q e Z têm os significados dados acima, e estes compostos da fórmula geral (IV) reagem com aminas da fórmula geral (V)
R1NH2 (V)
na qual R1 têm os significados dados acima,
para produzir antranilamidas da fórmula (I)
Figure img0008
na qual R1, R2, R3, R4, Q e Z têm os significados dados acima.
[013] O processo de acordo com a invenção fornece os compostos de fórmula (I) com uma pureza de > 90%, preferivelmente 91%-97%, particularmente 5 preferivelmente 95% a 97%, sendo que a razão de isômero entre os dois regioisômeros possíveis permanece constante entre 90:10 a 96:4 (isômero principal A, no qual Q representa Q-1 : isômero menor B, no qual Q representa Q-2).
Isômero principal A
Figure img0009
Isômero menor B
Figure img0010
[014] O processo de acordo com a invenção pode ser ilustrado pelo Esquema (I) abaixo:
Figure img0011
no qual R, R1, R2, R3, R4, Q e Z têm os significados gerais indicados acima.
Esquema (I) Definições gerais:
[015] No contexto da presente invenção, o termo halógenos (X) compreende, a menos que definido de outra maneira, elementos selecionados entre o grupo que consiste de flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos e flúor e cloro sendo particularmente preferidos. Grupos substituídos podem ser mono- ou polissubstituídos, sendo que no caso de polissubstituição os substituintes podem ser idênticos ou diferentes.
[016] Grupos alquil substituídos por um ou mais átomos de halógenos (-X) (= grupos haloalquil) são, por exemplo, selecionados entre trifluorometil (CF3), difluorometil (CHF2), CCI3, CFCI2, CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.
[017] No contexto da presente invenção, grupos alquil são, a menos que definido de outra maneira, grupos hidrocarboneto com cadeia. No contexto da presente invenção, grupos alquil podem ser mono- ou polissubstituídos por grupos adicionais; por exemplo, grupos cianoalquil selecionados entre cianometil, cianoetil etc., grupos nitroalquil são selecionados, por exemplo, entre nitrometil, nitroetil etc. Grupos alcoxialquil são grupos alquil substituídos alcoxi; especificamente, isto compreende, por exemplo, os significado metoximetil, etoximetil, propoxietil etc.
[018] As definições alquil e C1-C12-alquil incluem, por exemplo, os significados metil, etil, n-, isopropil, n-, iso-, sec- e t-butil, n-pentil, n-hexil, 1,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, n-heptil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n-dodecil.
[019] No contexto da presente invenção, grupos cicloalquil são, a menos que definido de outra maneira, grupos hidrocarboneto saturados cíclicos.
[020] No contexto da presente invenção, radicais aril são, a menos que definido de outra maneira, radicais hidrocarboneto aromáticos que podem ter um, dois ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S e podem opcionalmente ser substituídos por grupos adicionais.
[021] No contexto da presente invenção, grupos arilalquil e grupos arilalcoxi são, a menos que definido de outra maneira, grupos alquil e alcoxi, respectivamente, que são substituídos por grupos aril e podem ter uma cadeia de alquileno. Especificamente, a definição arilalquil inclui, por exemplo, os significados benzil- e feniletil; a definição arilalcoxi inclui, por exemplo, o significado benziloxi.
[022] No contexto da presente invenção, grupos alquilaril (grupos alcaril) e grupos alquilariloxi são, a menos que definido de outra maneira, grupos aril e grupos ariloxi, respectivamente, que são substituídos por grupos alquil e podem ter uma cadeia C1-8 de alquileno e podem ter um ou mais heteroátomos selecionados entre O, N, P e S no esqueleto aril ou esqueleto ariloxi.
[023] Se for apropriado, os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes como misturas de várias formas isoméricas possíveis, em particular, de estéreo isômeros, como, por exemplo, E e Z, treo e eritro, e também isômeros ópticos, e, se apropriado, também de tautômeros. O que é relatadosão ambos os isômeros E e Z, e também treo e eritro, e os isômeros ópticos, quaisquer misturas destes isômeros e as formas tautoméricas possíveis.
Etapa 1
[024] Os compostos da fórmula (IV) são obtidos por meio da reação de ácidos pirazóis substituídos com tetrazol da fórmula (II) com ésteres antranílico da fórmula (III).
Figure img0012
[025] Ésteres antranílico da fórmula (III) são conhecidos (cf. WO 2008/070158). Ácidos pirazóis da fórmula (II) também são conhecidos (cf. W02007/144100). Ácidos pirazóis da fórmula (II) podem ser preparados, porexemplo, a partir de ésteres halometilpirazol da fórmula (VI) e perfluoroalquiltetrazóis da fórmula (VII) em duas etapas a e b (cf. Esquema (II) e Exemplos de preparação). Aqui, os compostos da fórmula (VIII) formados são convertidos por hidrólise básica (etapa b) em ácidos pirazóis da fórmula (II).
Figure img0013
Esquema (II)
[026] Ésteres de halometilpirazol da fórmula (VI) também são conhecidos e podem ser preparados como descrito em WO 2011/7073101. Perfluoroalquiltetrazóis da fórmula (VII) são conhecidos; alguns deles até estão disponíveis comercialmente, ou podem ser obtidos por processos conhecidos (cf., por exemplo, W02004/020445; William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251; Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873; Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006; L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p. 3248).
Etapa 1
[027] Como um princípio básico, a Etapa 1 é realizada na presença de uma base. Bases apropriadas são, por exemplo, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, metóxido de sódio. Preferência é dada a bases orgânicas, como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Particular preferência é dada a piridinas, alquilpiridinas como β-picolina, 2,6-dimetilpiridina, 2-metil-5- etilpiridina, 2,3-dimetilpiridina. Quando se está realizando a Etapa 1 do processo de acordo com a invenção, preferivelmente de 1,5 mol a 4 mol, particularmente preferivelmente de 1,5 a 3 equivalentes, da base são empregados por mol de pirazol da fórmula (II). A Etapa 1 é realizada na presença de um agente condensador. São apropriados para este propósito todos os agentes costumeiramente usados para essas reações de acoplagem. Exemplos que podem ser mencionados são formadores de haletos ácidos, fosgênio, tribrometo de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila; formadores anidrido como cloroformato de etila, cloroformato de metila, cloroformato de isopropila, cloroformato de isobutila ou cloreto de metanosulfonila, cloreto de p- toluenosulfonila; carbodiimidas como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou outros agentes condensadores costumeiros como pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico, 1,1'-carbonildiimidazol, 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), tetracloreto de trifenilfosfina/carbono, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio, cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio. Reagentes com suporte polimérico como, por exemplo, ciclohexilcarbodiimida ligada a polímero também pode ser usados. Particularmente apropriados são cloreto de metanosulfonila (cloreto de mesila) e fosgênio. Quando se está realizando a Etapa 1 do processo de acordo com a invenção, preferivelmente de 1 mol a 3 mol, particularmente preferivelmente de 1,5 a 2,5 mol, do agente condensador são empregados por mol de pirazol da fórmula (II).
[028] A etapa do processo de acordo com a invenção é preferivelmente realizada dentro de uma faixa de temperatura que varia de 0°C a +80°C, 20 particularmente preferivelmente a temperaturas que variam entre 10°C e +50°C.
[029] Quando se está realizando a etapa do processo de acordo com a invenção, uma quantidade equimolar do composto da fórmula (III) é empregada por mole do ácido pirazol da fórmula (II).
[030] A Etapa (1) do processo de acordo com a invenção é geralmente realizada sob pressão atmosférica. Entretanto, é alternativamente possível operar sob pressão reduzida ou sob pressão elevada.
[031] O tempo de reação não é essencial e pode ser escolhido entre uma faixa que varia entre uma e uma pluralidade de horas, dependendo do tamanho do lote, do substituinte R5 e da temperatura.
[032] Solventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos e aromáticos como, por exemplo, éter de petróleo, n-hexano, n- heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina, e hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano ou tricloroetano, éteres como dietil éter, diisopropil éter, metil terc- butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2- dietoxietano ou anisol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, n- ou isobutironitrilo ou benzonitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos como dimetil sulfóxido ou sulfonas como sulfolano, álcoóis como metanol, etanol, isopropanol, ou misturas de solventes. Particular preferência é dada ao uso de acetona, acetonitrilo, tolueno, metil terc-butil éter, THF. Particularmente apropriados são acetonitrilo, THF, DMF e NMP.
Etapa 2
[033] Os compostos da fórmula (IV) formados na Etapa 1 são convertidos em derivados de diamida de ácido antranílico da fórmula (I)
Figure img0014
[034] Surpreendentemente, foi observado que os compostos da fórmula (IV) reagem de maneira seletiva e sob condições muito brandas para produzir derivados de diamida de ácido antranílico da fórmula (I). Condições muito brandas devem ser entendidas, por exemplo, como significando as seguintes condições; entretanto, isto não é limitante.
[035] A reação é geralmente realizada sob pressão atmosférica. Entretanto, é alternativamente possível operar sob pressão elevada (por exemplo, reaçãocom MeNH2 em um autoclave).
[036] Dependendo do tamanho do lote e da temperatura, o tempo de reação pode ser escolhido entre uma faixa que varia entre 1 hora e uma pluralidade de horas.
[037] A etapa de reação é preferencialmente realizada em um solvente. Solventes apropriados são, por exemplo, selecionados entre o grupo que consiste de água, álcoóis como metanol, etanol, isopropanol ou butanol, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos como, por exemplo, n-hexano, benzeno ou tolueno os quais podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, como cloreto de metileno, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres como, por exemplo, dietil éter, difenil éter, metil terc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglima, dimetil glicol, dimetoxietano (DME) ou THF; nitrilos como metil nitrilo, acetonitrilo, butil nitrilo, ou fenil nitrilo; amidas como dimetilformamida (DMF) ou metilpirrolidona (NMP), ou misturas desses solventes, com água, acetonitrilo, diclorometano e álcoois (etanol) sendo particularmente apropriados. Particular preferência é dada a THF, acetonitrilo e álcoois.
[038] O que são usados são os compostos da fórmula (V) nos quais R1 preferivelmente representa (C1-C6)-alquil.
[039] A troca pode adicionalmente ser acelerada pela adição de bases e ácidos. Bases apropriadas são hidróxidos de metais alcalinos como, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos de metais alcalinos, como, por exemplo, Na2CO3, K2CO3, e acetatos como, por exemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc e alcóxidos de metais alcalinos como, por exemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, e bases orgânicas como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfazenos e 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Preferência é dada para bases orgânicas como piridinas, alquilpiridinas.
[040] Ácidos apropriados são CH3COOH, CF3COOH, p-TSA, HCI, H2SO4.
[041] A Etapa (2) de processo de acordo com a invenção é preferivelmente realizada dentro de uma faixa de temperatura que varia de 0°C a +100°C, particularmente preferivelmente a temperaturas que variam de 10°C a +80°C, muito particularmente preferivelmente de 10-60°C.
[042] A Etapa (2) de processo de acordo com a invenção é preferivelmente realizada sob pressão atmosférica. Entretanto, também é alternativamente possível operar sob pressão reduzida um autoclave.
[043] Dependendo do tamanho do lote e da temperatura, o tempo de reação pode ser escolhido entre uma faixa que varia entre 1 hora e uma pluralidade de horas.
Exemplos de preparação
[044] Os Exemplos de preparação a seguir ilustram a invenção sem limitá-la.
Exemplo 1
[045] Mistura de isômeros de metil 1 -(3-cloropiridina-2-iI)-3-{[5-(trifIuorometiI)- 2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-carboxilato (isômero principal) e metil 1-(3- cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5- carboxilato (componente menor). 2,86 g (0,01 mol) de metil 3-(clorometil)-1-(3- cloropiridina-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato e 1,6 g (0,01 mol) de sódio 5- (trifluorometil)tetrazol-2-ida e 0,15 g de Kl em 50 ml de acetona foram aquecidos até 56°C por 9 horas. Os sais foram filtrados para fora e a acetona foi removida sob pressão reduzida. Isto resultou em 4,59 g do produto como uma mistura de 9:1 os dois isômeros.
Caracterização analítica
Isômero principal
1H NMR (CD3CN) δ: 8,52 (1H, d); 7,95 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 7,10 (1H, s); 6,05 (2H, s); 3,75 (3H, s) ppm.
19F NMR-64,05 ppm.
Componente menor
19F NMR-61,46 ppm.
1H NMR (CD3CN) δ: 8,50 (1H, d); 7,90 (1H, d), 7,45 (1H, dd); 6,95 (1H, s); 5,80 (2H, s); 3,70 (3H, s) ppm.
Exemplo 2
[046] Mistura de isômeros de 1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H- tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-ácido carboxílico (isômero principal) e 1-(3-cloropiridina-2-iI )-3-[5-(trifIuorometiI)-1 H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5- ácido carboxílico (componente menor)
[047] 4 ,59 g da mistura do Exemplo 1 foram dissolvidos em 40 ml de metanol, e 2 g de NaOH foram adicionados como uma solução de 10% de concentração em água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[048] HCI concentração 10% foi adicionado para ajustar o pH a solução para 3, e o produto foi extraído com metil terc-butil éter. Após a remoção do solvente, o resíduo (4 g) foi submetido à reação adicional sem purificação.
Caracterização analítica isômero principal 92%
1H NMR (CD3CN) δ: 13,5 (bs), 8,52 (1H, d); 8,2 (1H, d), 7,6 (1H, dd); 7,2 (1H, s); 6,25 (2H, s) ppm.
19F NMR-64,25 ppm.
Exemplo 3
[049] Mistura de isômeros de metil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5- (trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3- metilbenzoato e metil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H- tetrazol-1-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato
[050] 3,73 g (10 mmol) da mistura de 1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5- (trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-ácido carboxílico e 1-(3- cloropiridina-2-il)-3-[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-il]-1H-pirazol-5-ácido carboxílico com uma razão de 9:1 foram inicialmente carregados em 20 ml de acetonitrilo e resfriados a 0°C, primeiramente 1,97 g (27 mmol) de piridina e então 1,93 g (17 mmol) de cloreto de metanosulfonila foram adicionados nessa temperatura. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, e 1,9 g (10 mmol) de metil 2-amino-5-ciano-3-metilbenzoato e 0.79 g (10 mmol) de piridina foram adicionados a 0°C.
[051] A mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C por um total de 12 h. 30 ml de água foram adicionados, e a mistura foi resfriada a 10°C. O precipitado foi filtrado para fora e lavado com água. Isto resultou em 4,63 g (85%) do produto como uma mistura de dois regioisômeros na razão de 93:7.
[052] Caracterização analítica:
Figure img0015
Figure img0016
Exemplo 4
[053] Mistura de isômeros de etil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5- (trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3- metilbenzoato e etil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H-tetrazol- 1-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato
[054] O procedimento do Exemplo 1 foi seguido; entretanto, etil 2-amino-5- ciano-3-metilbenzoato foi usado.
Produção 81%
Exemplo 5
[055] Mistura de isômeros de 1-(3-cloropiridina-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)-fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- carboxamida (isômero principal) e 1-(3-cloropiridina-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]-1 H-pirazol-5-carboxamida (componente menor) com uma razão de 93:7.
[056] 5,45 g da mistura de isômeros de metil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5- (trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3- metilbenzoato e metil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1H- tetrazol-1 -il]metil}-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato foram dissolvidos em 30 ml de acetonitrilo. 1 equivalente de metilamina (como uma solução em THF) foi então adicionado. A mistura foi agitada a 30°C por 4 horas e diluída com 30 ml e água, o precipitado foi filtrado para fora. Isto resultou em 5,1 g (93%) do produto como um sólido branco tendo uma razão de isômeros de 93:7.
Caracterização analítica
Isômero principal 94%
Figure img0017
Figure img0018
[057] Componente menor
Figure img0019
Figure img0020
Exemplo 6
[058] Mistura de isômeros de 1-(3-cloropiridina-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)fenil]-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H-pirazol-5- carboxamida (isômero principal) e 1-(3-cloropiridina-2-il)-N-[4-ciano-2-metil-6- (metilcarbamoil)fenil]-3-[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1 -il]-1 H-pirazol-5- carboxamida (componente menor) com uma razão de 93:7.
[059] O procedimento do Exemplo 3 oi seguido; entretanto, a mistura de isômeros de etil 2-({[1-(3-cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-2H-tetrazol-2- il]metil}-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato e etil 2-({[1-(3- cloropiridina-2-il)-3-{[5-(trifluorometil)-1 H-tetrazol-1-il]metil}-1 H-pirazol-5- il]carbonil}amino)-5-ciano-3-metilbenzoato foi u
[060] sada.

Claims (6)

  1. Processo para preparar compostos da fórmula (I)
    Figure img0021
    em que
    R1, R3 independentemente um do outro representam hidrogênio, ou representam C1-C6-alquil, C1-C6-alcoxi, C2-C6-alquenil, C2-C6-alquinil ou C3-C6-cicloalquil os quais são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por substituintes halógenos ou nitro idênticos ou diferentes,
    R2 representa C1-C6-alquil, C3-C6-cicloalquil, C1-C6-haloalquil, C1-C6- 10halocicloalquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-haloalquenil, C2-C6-alquinil, C2-C6- haloalquinil, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquiltio, C1-C4- alquilsulfonil, C1-C4-haloalquiltio, C1-C4-haloalquilsulfinil, C1-C4- haloalquilsulfonil, halógeno, ciano, nitro, C1-C12-alquilamino, C1-C12- dialquilamino, C3-C6-cicloalquilamino ou C3-C6-trialquilsilil,
    R4 representa hidrogênio, halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquil, C1-C4- haloalquil, C2-C6-alquenil, C2-C6-haloalquenil, C2-C6-alquinil, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, SF5, C1-C4-alquiltio, C1-C4-alquilsulfinil, C1-C4- alquilsulfonil, C1-C4-haloalquiltio, C1-C4-haloalquilsulfinil, C1-C4- haloalquilsulfonil, C1-C4-alquilamino, di-(C1-C4-alquil)amino, C3-C6- cicloalquilamino, (C1-C4-alquil)(C1-C4-alcoxi)imino, (C1-C4-haloalquil)(C1- C4-ciano, nitro, alcoxi)imino ou 03-06-trialquilsilil,
    Q representa um anel tetrazol que é monossubstituído por R5, e selecionado do grupo que consiste de
    Figure img0022
    Figure img0023
    R5 representa (C1-C3)-perfluoroalquil,
    Z representa N,
    os compostos de fórmula geral (I) incluem ainda N-óxidos e sais, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que ácidos pirazóis substituídos com tetrazol de fórmula (II)
    Figure img0024
    nos quais R2, Q e Z têm os significados dados acima, são reagidos com ésteres de ácido antranílico de fórmula (III)
    Figure img0025
    na qual
    R representa metil, etil, pentil, hexil ou 2-etilhexil,
    R3, R4têm os significados dados acima,
    para produzir compostos da fórmula (IV)
    Figure img0026
    na qual R, R2, R3, R4, Q e Z têm os significados dados acima, e estes compostos de fórmula geral (IV) reagem com aminas de fórmula geral (V)
    R1NH2 (V)
    na qual R1 têm os significados dados acima,
    para produzir antranilamidas da fórmula (I);
    em que a razão entre os compostos da fórmula (I) na qual Q representa Q-1 e os compostos da fórmula (I) a qual Q representa Q-2 varia de 10 90:10 a 96:4; e
    em que a reação dos ácidos pirazóis da fórmula (II) com os ésteres antranílicos da fórmula (III) é conduzida com a adição de uma base.
  2. Processo para preparar compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porR1, R3 independentemente um do outro representam (C1-C5)-alquil,
    R2 representa halogênio ou C1-C6-alquil,
    R4 representa hidrogênio, cloro ou ciano.
  3. Processo para preparar compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado porR1, R3 independentemente um do outro representam metil, etil ou terc- butil,
    R2 representa flúor ou cloro,
    R4 representa cloro ou ciano,
    Q representa Q-1 ou Q-2.
  4. Processo para preparar compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R5 representar CF3.
  5. Processo para preparar compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 representar cloro, R3 representar metil e R4 representar ciano.
  6. Processo para preparar compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por os compostos da fórmula (IV) reagirem em uma temperatura de reação que varia de 0°C a +100°C com os compostos da fórmula (V) para fornecer derivados de diamida de ácido antranílico da fórmula (I).
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