BR112015029714B1

BR112015029714B1 - Processo para preparar derivados de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina

Info

Publication number: BR112015029714B1
Application number: BR112015029714-5A
Authority: BR
Inventors: Karl Bernhard Lindsay
Original assignee: Cheminova A/S
Priority date: 2013-05-28
Filing date: 2014-05-27
Publication date: 2020-12-15
Also published as: US20160137612A1; TW201444802A; SI3004066T1; EP3004066B1; WO2014190997A1; PL3004066T3; CN105246878A; EP3004066A1; HRP20181037T1; LT3004066T; MX2015016287A; CY1120380T1; RS57374B1; PT3004066T; ES2675892T3; TR201809656T4; CN105246878B; DK3004066T3; BR112015029714A2; IL242460A

Abstract

resumo da patente de invenção para: processo para preparar derivados de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina. um processo é provido para preparar derivados de 4,6-bis (ariloxi)pirimidina. o processo é conduzido em água como meio de reação e catalisado por um ou mais catalisadores de amina terciária. foi descoberto que uma reação com base em água substancialmente livre de solventes orgânicos pode ser realizada provendo rendimentos excelentes pela adição de um ou mais catalisadores de amina terciária para o meio de reação. isto provê uma reação limpa e produz o produto desejado nos altos rendimentos.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção se refere a um novo processo para produzir derivados de 4,6- bis(ariloxi)pirimidinas. O processo é conduzido em água como meio de reação e catalisado por um ou mais catalisadores de amina terciária. Usando um ou mais catalisadores de amina terciária em combinação com água como meio de reação torna o processo mais desejável do que métodos de produção conhecidos já que é mais ambientalmente amigável e reduz os custos de produção.

Conhecimento

[0002] Um método para o preparo de axozistrobina de composto ativo fungicida é descrito na Publicação de patente internacional no. WO 98/18767 em que água é usado como o único meio de reação. No entanto, o processo provê rendimentos relativamente baixos e necessita de tempo de reação longo. Para aumentar o rendimento de fluoreto de potássio é adicionado para a mistura de reação mas fluoreto de potássio é bastante tóxico e corrosivo para metais e portanto indesejável para a aplicação em larga escala. Como observado a partir dos resultados providos em WO 98/18767 rendimentos de produção altos de azoxistrobina sem usar fluoreto de potássio as obteníveis apenas substituindo água como meio de reação com um solvente orgânico tal como tolueno. Na escala de laboratório, altos rendimentos de azoxistrobina também foram providos quando se conduz a reação como uma massa fundida isto é sem o meio de reação. No entanto, este procedimento não é vantajoso em grande escala de produção devido tanto às dificuldades de agitação da massa fundida, mas também a dificuldade de solubilizar os compostos orgânicos isto é materiais de partida e produtos durante a purificação que resulta em baixos rendimentos.

[0003] O uso de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (referido como DABCO) como um catalisador no preparo de derivados assimétricos de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina é divulgado na Publicação de patente internacional no. WO 2001/72719. O uso de DABCO como um catalisador aprimora o rendimento e reduz o tempo de reação. O processo é declarado como realizado em um solvente orgânico. No entanto, o processo também pode ser conduzido em um sistema de duas fases aquoso em que é dito de ser vantajoso para remover a água novamente durante a reação. Cossolvents adicionais para o uso em tal sistema de duas fases aquoso são ditos como sendo solventes que são pelo menos parcialmente água imiscíveis.

[0004] Usando um carregamento catalítico baixo de DABCO é descrito na Publicação de patente internacional no. WO 2006/114572 quando produz derivados assimétricos de 4,6- bis(ariloxi)pirimidina. O processo preferivelmente é realizado em um solvente orgânico. Novamente é declarado que o processo também pode ser conduzido em um sistema de duas fases aquoso em que é vantajoso para remover a água durante a reação. Cossolventes adequados para o uso em tal sistema de duas fases aquoso são solventes que são pelo menos parcialmente imiscíveis em água.

[0005] Compostos com base em N-metil pirrolidina 3- substituídos ou com base em quinuclidina foram descritos na Publicação de patente internacional no. WO 2008/043977 como catalisadores de sucesso usados na produção de derivados assimétricos de 4,6-bis(ariloxi)pirimidina. O processo descrito é preferivelmente realizado em um solvente orgânico, mas o processo também pode ser conduzido em um sistema de duas fases aquoso em que é vantajoso para remover a água durante a reação. Cossolventes adequados para o uso em tal sistema de duas fases aquoso são solventes que são pelo menos parcialmente imiscíveis em água.

[0006] Um método alternativo para produzir azoxistrobina é descrito na Publicação de patente internacional no. WO 2008/075341. O processo compreende um processo de 4 etapas em que a primeira etapa compreende reagir um derivado de fenol com a base em um solvente orgânico para obter um sal de fenolato, em que água é removida a partir da mistura de reação durante a reação. A segunda e a terceira etapas compreendem adicionar o substrato aromático à mistura de reação e desta forma aplicar calor para a mistura. A quarta etapa e final, compreende a remoção do solvente e o isolamento e a purificação do substrato.

[0007] Na Publicação de patente dos Estados Unidos da América publicada como US 2010/0179320-A1 mais um processo alternativo é divulgado para a fabricação de azoxistrobina. Este processo envolve uma etapa de formilação de um intermediário de azoxistrobina na presença de um ácido de Lewis seguida por uma etapa de metilação.

Descrição da invenção

[0008] A presente invenção se refere a um processo para preparar derivados assimétricos de 4,6- bis(ariloxi)pirimidinas.

[0009] A maioria dos documentos da técnica anterior descreve que a água não é vantajosa e deve ser removida de maneira a produzir derivados de 4,6-bis(ariloxi)pirimidinas nos altos rendimentos. O isolamento e a purificação do produto final, por exemplo, azoxistrobina foi descoberta como desafiadora em vários solventes orgânicos. Surpreendentemente no entanto, agora foi descoberto que uma reação com base em água substancialmente livre de solventes orgânicos, isto é menor do que 10% p/p comparado com o conteúdo de meio de reação, pode ser realizada provendo rendimentos excelentes pela adição de um ou mais catalisadores de amina terciária para o meio de reação. Isto provê uma reação limpa e produz o produto desejado nos altos rendimentos. Água em adição foi descoberta de prover um trabalho mais fácil e conveniente do produto final (I), por exemplo, azoxistrobina.

[00010] Usar água como um meio de reação é mais conveniente já que o uso é de baixo custo e é muito mais ambientalmente amigável em contraste com o uso de um solvente orgânico.

[00011] De maneira apropriada a presente invenção provê um processo para preparar um composto de fórmula geral (I)

que compreendem qualquer um de: a) reagir um composto de fórmula geral (II)

com um álcool da fórmula geral R6-OH, ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; ou b) reagir um composto de fórmula geral (III)

com um composto de fórmula geral (IV)

ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; em que: LG representa qualquer grupo de saída adequado conhecido dentro da técnica. Está dentro da perícia de um praticante comum a seleção de um grupo de saída adequado. Grupos de saída típicos LG incluem halogênio, preferivelmente cloro ou bromo; C1-C6 alcoxi, preferivelmente metoxi ou etoxi; C1-C6-alquil sulfoniloxi tal como metilsulfoniloxi; C1-C6-haloalquil sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; arilsulfoniloxi tal como fenil- ou naftilsulfoniloxi, onde o radical aril pode ser, se for apropriado, substituído por um ou mais grupos alquil C1-6 ou halogênio, tal como fenilsulfoniloxi, P- toluenosulfonil-oxi e P-Cl-fenilsulfoniloxi. LG é preferivelmente cloro, bromo, C1-C6-alquil- ou fenil- sulfoniloxi com cloro sendo mais preferido. R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, ou alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquil sulfinil ou alquil sulfonil; R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, ou alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquil sulfinil ou alquil sulfonil, ou um dos seguintes radicais:

em que * denota o ponto de anexação para o radical fenil da fórmula (I); R6 é aril substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído, ou um sal do mesmo; R7 é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo; com a condição de que R6 e o radical:

são diferentes entre si.

[00012] O catalisador usado de acordo com a invenção é uma ou mais aminas terciárias. Por uma amina terciária se quer dizer um composto compreendendo um átomo de nitrogênio tendo três substituições diferentes de hidrogênio isto é aminas da fórmula R’R’’R’’’N onde R’, R’’ e R’’’ são cada independentemente C1-C10 (especialmente C1-C8) alquil, C3C6 cicloalquil, aril (especialmente fenil) ou aril(C1- C4)alquil (especialmente benzil); ou dois ou três de R’, R’’ e R’’’ unidos com o átomo de nitrogênio em que são anexados com forma de um, dois ou três anéis alicíclicos de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente fundidos e opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio de segundo ou terceiro anel. Estes substituintes podem compreender um ou mais substituintes independentemente entre si. Em uma modalidade preferida da invenção, a amina terciária é uma amina cíclica isto é uma amina da fórmula R’R’’R’’’N onde dois ou três de R’, R’’ e R’’’ unidos com o átomo de nitrogênio em que são anexados com forma de um, dois ou três anéis alicíclicos de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente fundidos e opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio de segundo ou terceiro anel. Novamente, estas aminas cíclicas podem compreender um ou mais substituintes, por exemplo, como definido aqui.

[00013] Em uma modalidade preferida da invenção, é provido um processo em que o catalisador é escolhido dentre um ou mais dos seguintes compostos de acordo com as fórmulas gerais VI a XIV:

um molécula com base em piperidina da fórmula geral (VI)

um molécula com base em 1,4-diazabiciclo[2.1.1]hexano da fórmula geral (VII)

uma molécula com base em pirrolidina da fórmula geral (VIII)

uma molécula com base em amina terciária da fórmula geral (IX)

uma molécula com base em azepina da fórmula geral (X)

uma molécula com base em Quinuclidina da fórmula geral

uma hexametilenotetramina da fórmula (XII)

uma molécula com base em triazol da fórmula geral (XIII)

uma molécula com base em 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano da fórmula geral (XIV)

em que: q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; v é 0, 1, 2 ou 3; w é 0, 1, 2, 3 ou 4; X é halogênio; Y é CH2N(CH3)2, H, ou C1-C4 alquil; G é C, S, O ou N; R10 representa, independentemente, alquil linear ou ramificado, benzil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, halogênio, ciano, hidroxil, nitro, alquilcarbonil, alil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, ou alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquil sulfinil ou alquil sulfonil; R11 representa, independentemente, a ligação de carbono substituída ou não substituída de 1 a 3 átomos de carbono, ou representa independentemente alquil linear ou ramificado, benzil substituído ou não substituído, alcoxi, álcool, alquenil, carbonil, ou carboxilato; R12 representa, independentemente, N(CH3)2, C3-C6 heterociclil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, alquil linear ou ramificado, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, ou representa alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquil sulfinil ou alquil sulfonil; R13 representa um C1-C18 alquil linear ou ramificado; R14, R15, R16, R17, R18 e R19 representa, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, metil, metoxi, metileno ou ciano; ou, independentemente, R14 e R15, R16 e R17, R18 e R19 juntos formam =O, =S, -N ou =C(R30)(R31), em que R30 e R31 são, independentemente, hidrogênio ou R10; R20, R21, R22, R23, R24 e R25 representa, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, alquenil, alquinil, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, alquil, aril, alcoxi, alquiltio, grupos alquil sulfinil ou alquil sulfonil aril, heterociclil, cicloalquil, alcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi, sililoxi opcionalmente substituído, ou, independentemente, R20 e R21, R22 e R23 e R24 e R25 juntos formam =O, =S, =N ou =C(R30)(R31), em que R30 e R31 são, independentemente, hidrogênio ou R10; R26 representa hidrogênio, halogênio, alquenil, alquinil, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, amino carbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, alquil, aril, alcoxi, alquiltio, grupos alquil sulfinil ou alquil sulfonil aril, heterociclil, cicloalquil, alcoxi, ariloxi, cicloalquiloxi ou sililoxi opcionalmente substituído;

[00014] Em outra modalidade preferida da invenção, é provido um processo em que o catalisador é escolhido dentre um ou mais dos seguintes compostos de acordo com as fórmulas gerais VI a XIV: compostos da fórmula geral (VI) em que w é 0, 1 ou 2; G é tanto C ou O; R10 é alquil, preferivelmente C1-C4, ainda mais preferivelmente metil; R11 é a ligação de carbono substituída ou não substituída de 1 a 3 átomos de carbono, ou é C1-C4 alquil independentemente linear ou ramificado, preferivelmente 1 átomo de carbono de ligação; ou compostos da fórmula geral (VII) em que w é 0 ou 1; R11 é a alquil linear ou ramificado, preferivelmente C1-C4 alquil linear ou ramificado, e ainda mais preferivelmente metil; ou compostos da fórmula geral (VIII) em que w é 0 ou 1; R10 é C1-C6 alquil linear ou ramificado, alil, ou benzil substituído ou não substituído, preferivelmente C1-C3 alquil linear, alil, benzil não substituído, ainda mais preferivelmente metil, alil ou benzil não substituído; R11 é a alquil linear ou ramificado, carbonil, ou alquenil, preferivelmente C1-C4 alquil linear ou ramificado, e ainda mais preferivelmente metil; ou compostos da fórmula geral (IX) em que R10 é C1-C8 alquil linear ou ramificado, preferivelmente C1-C4 alquil linear ou ramificado, e ainda mais preferivelmente metil ou etil; Y é CH2N(CH3)2, H, ou C1-C4 alquil, preferivelmente CH2N(CH3)2, H ou metil e ainda mais preferivelmente CH2N(CH3)2, ou H; ou compostos da fórmula geral (X) em que q é 0 ou 1; R11 é C1-C4 alquil, preferivelmente metil ou etil, e ainda mais preferivelmente metil; ou compostos da fórmula geral (XI) em que o composto é quinuclidina, 3-quinuclidinol ou 3-quinuclidinona, ou um sal ácido dos mesmos; ou o composto da fórmula (XII) é hexametilenotetramina; ou compostos da fórmula geral (XIII) em que w é 0 ou 1; R10 é hidroxil, alcoxi ou C1-C4 alquil, preferivelmente hidroxil, metoxi, ou metil e ainda mais preferivelmente hidroxil; R12 é halogênio, ciano, nitro, alcoxi, C1-C4 alquil, preferivelmente halogênio, ciano, nitro, ou metil; ou compostos da fórmula geral (XIV) em que w é 0, 1, ou 2; R11 é a alquil linear ou ramificado, preferivelmente C1C4 alquil linear ou ramificado, e mais preferivelmente metil;

[00015] Em uma modalidade mais preferida da invenção, o catalisador é escolhido dentre um ou mais dos seguintes compostos:

[00016] Um composto da fórmula geral (VI) que é N- metilpiperidina ou N-metilmorfolina.

[00017] Um composto da fórmula geral (VII) que é 1,4-diazabiciclo[2.1.1]hexano.

[00018] Um composto da fórmula geral (VIII) que é (1-metilpirrolidin-2-il)metanol, 1-alilpirrolidina, metil metilprolinato, N-metilpirrolidina, ou metil benzilprolinato.

[00019] Um composto com base na fórmula geral (IX) que é N,N,N',N'-tetrametilmetano-diamina ou trietilamina.

[00020] Um composto da fórmula geral (X) que é 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido-[1.2-a]azepina.

[00021] Um composto da fórmula geral (XII) que é hexametilenotetramina.

[00022] Um composto da fórmula geral (XIII) que é 1H-benzo[d][1.2.3]triazol-1-ol.

[00023] Um composto da fórmula geral (XIV) que é 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (também referido como DABCO).

[00024] Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção, é provido um processo em que o catalisador é escolhido dentre um ou mais dos seguintes compostos: 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), N-metilpirrolidina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, hexametilenotetramina, 1,4-diazabiciclo[2.1.1]hexano, quinuclidina, 3- quinuclidinol ou 3-quinuclidinona.

[00025] Em uma modalidade mais preferida da invenção, é provido um processo para preparar um composto de fórmula geral (I)

que compreendem reagir um composto de fórmula geral (II)

com um álcool da fórmula geral R6-OH, ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação que é substancialmente livre de solventes orgânicos;

[00026] Em uma modalidade preferida da invenção é provido um processo em que: LG representa qualquer grupo de saída adequado conhecido dentro da técnica. Está dentro da perícia de um praticante comum para selecionar um grupo de saída adequado. Grupos de saída típicos LG inclui halogênio, preferivelmente cloro ou bromo; C1-C6 alcoxi, preferivelmente metoxi ou etoxi; C1-C6-alquil sulfoniloxi tal como metilsulfoniloxi; C1-C6-haloalquil sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; arilsulfoniloxi tal como fenil- ou naftilsulfoniloxi, onde o radical aril pode ser, se for apropriado, substituído por um ou mais grupos alquil C1-6 ou halogênio, tal como fenilsulfoniloxi, P- toluenosulfonil-oxi e P-Cl-fenilsulfoniloxi. LG é preferivelmente cloro, bromo, C1-C6-alquil- ou fenil- sulfoniloxi com cloro sendo mais preferido. R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, acetil, propionil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, amino carbonil, metilamino carbonil, etilamino carbonil, dimetilamino carbonil, dietilamino carbonil, metil, etil, n- ou i-propil, n-, i-, s- ou t-butil, metoxi, etoxi, n- ou i-propoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfonil, trifluorometil, trifluoroetil, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, trifluoroetoxi, difluorometiltio, difluoroclorometiltio, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinil ou trifluorometilsulfonil. De maneira mais preferida é provido um processo em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou metil. Ainda mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio.

[00027] Em uma modalidade preferida da invenção é provido um processo em que R5 representa um dos seguintes radicais:

ou uma mistura dos mesmos, onde * denota o ponto de anexação para o radical fenil. R5 ainda mais preferido representa um dos seguintes ou uma mistura dos mesmos, onde * denota o ponto de anexação para o radical fenil.

[00028] Em uma modalidade preferida da invenção é provido um processo em que R6 representa um dos seguintes: um heterociclo tendo 3 a 7 membros de anel, opcionalmente substituído por halogênio ou por C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalquil ou C1-6 halogenoalcoxi; ou fenil ou naftil, cada um dos quais é opcionalmente mono- a pentasubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo compreendendo: a. formil protegido por halogênio, ciano, formil ou acetal (por exemplo o dimetil ou dietil acetal, 1,3- dioxolan-2-il, 1,3-dioxan-2-il) carboxil, carbamoil, tiocarbamoil, amino carbonil; b. C1-8, cadeia linear ou ramificada, alquil, oxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alquil-tioalquil, dialcoxialquil, alquiltio, alquil sulfinil ou alquil sulfonil tendo em cada caso 1 a 8 átomos de carbono; c. C2-6, cadeia linear ou ramificada, alquenil ou alqueniloxi; d. C1-6, cadeia linear ou ramificada, halogenoalquil, halogenoalcoxi, halogeno-alquiltio, halogenoalquil sulfinil ou halogenoalquil sulfonil com entre 1 e 13 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; e. C2-6, cadeia linear ou ramificada, halogenoalquenil ou halogenoalqueniloxi com entre 1 e 11 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; f. C1-6, cadeia linear ou ramificada, dialquilamino, alquilcarbonil, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonil, alquilamino carbonil, dialquilamino carbonil, arilalquil- amino carbonil, dialquilamino carboniloxi, alquenilcarbonil ou alquinil-carbonil; C3-6 cicloalquil ou cicloalquiloxi; h. C3-4 alquileno anexado duplamente, C2-3 oxialquileno ou C1-2 dioxialquileno, cada um dos quais é opcionalmente mono- a tetrassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de flúor, cloro, oxo, metil, trifluorometil e etil; ou i. o radical

em que: R8 é hidrogênio, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-6 cicloalquil; e R9 representa hidroxil, metoxi, etoxi, amino, metilamino, fenil ou benzil; ou representa C1-4 alquil ou alcoxi, opcionalmente substituído com ciano-, alcoxi-, alquiltio-, alquilamino-, dialquilamino- ou fenil; ou representa C2-4 alqueniloxi ou alquiniloxi; ou representa benzoil, benzoiletenil, cinamoil, heterociclil; ou representa fenilalquil, fenilalquiloxi ou heterociclilalquil, tendo em cada caso 1 a 3 átomos de carbono nas porções alquil e sendo em cada caso opcionalmente mono- a trissubstituído na porção de anel por halogênio e/ou cadeia linear ou ramificada C1-4 alquil ou alcoxi.

[00029] Mais preferivelmente R6 é opcionalmente mono- a pentassubstituído fenil onde os substituintes são selecionados a partir de formil protegido por halogênio, ciano, formil ou acetal, metoxicarbonil, etoxicarbonil, amino carbonil, metilamino carbonil, etilamino carbonil, dimetilamino-carbonil, dietilamino carbonil, em cada caso cadeia linear ou ramificada C1-4 alquil ou halogenoalquil ou representa o radical: em que R8 é hidrogênio e R9 é hidroxil, metoxi ou etoxi.

[00030] Ainda mais preferivelmente R6 é 2-cianofenil (isto é o álcool da fórmula geral R6-OH é 2-cianofenol).

[00031] Em uma modalidade preferida da invenção é provido um processo em que R7 é hidrogênio, flúor ou cloro, ainda mais preferivelmente hidrogênio. Em uma modalidade preferida, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, R5 é

ou, ou uma mistura dos mesmos, R6 é 2-cianofenil e R7 é hidrogênio.

[00032] Nas definições acima, e a menos que seja especificado de outra forma: insaturadas, tais como alquil, alcanodiil, alquenil ou alquinil, podem ser cadeias lineares ou ramificadas. Adequadamente, e a menos que seja especificado de outra forma, alquil e cadeias derivadas de alquil possuem 1 a 10 átomos de carbono e alquenil e cadeias derivadas de alquenil bem como alquinil e cadeias derivadas de alquinil possuem 2 a 10 átomos de carbono. Cadeias de hidrocarboneto pode incluir heteroátomos (por exemplo, eles podem ser grupos alcoxi, alquiltio ou alquilamino) e também podem ser mono- ou polissubstituídos por, por exemplo, átomos de halogênio e/ou grupos hidroxila (por exemplo halogenoalquil, halogeno-alcoxi, hidroxialquil). (b) Halogênio ou halogênio quer dizer flúor, cloro, bromo ou iodo. Adequadamente, halogênio ou halogênio quer dizer flúor, cloro ou bromo. Ainda mais adequadamente, halogênio ou halogênio quer dizer flúor ou cloro. (c) Grupos aril são aromáticos, anéis de hidrocarboneto mono ou policíclicos, tais como, por exemplo, fenil, naftil, antranil, fenantril. Adequadamente grupos aril são fenil ou naftil e ainda mais adequadamente são fenil. (d) Grupos heterociclil são saturados ou insaturados (e podem ser aromáticos), compostos cíclicos onde pelo menos um membro de anel é um heteroátomo, isto é um átomo diferente de carbono. Se o anel contém uma pluralidade de heteroátomos, eles podem ser idênticos ou diferentes. Heteroátomos adequados são oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os componentes cíclicos podem formar um sistema de anel policíclico junto com outros anéis ligados ou fundidos, carbocíclicos ou heterocíclicos. Adequadamente, grupos heterociclil podem ser sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos, e mais adequadamente, sistemas de anel aromático monocíclicos ou bicíclicos. Grupos heterociclil também podem ser mono- ou polissubstituídos, adequadamente por metil, etil ou halogênio. (e) Grupos cicloalquil são compostos carbocíclicos saturados, que podem formar sistemas de anel policíclico junto com outros anéis ligados ou fundidos carbocíclicos. Sistemas de anel policíclico também podem ser anexados com grupos heterocíclicos ou sistemas de anel.

[00033] As definições de radical preferido ou geral mencionado acima aplicam ambos do produto final da fórmula (I) e dos materiais de partida necessários para o preparo da fórmula (I).

[00034]

[00035] Em uma modalidade adicional preferida, o processo da invenção compreende reagir um composto de fórmula geral (IIa):

em que LG e R7 é como definido anteriormente, e R5a é um dos radicais:

com 2-cianofenol, ou um sal do mesmo (adequadamente sódio ou potássio 2-cianofenóxido) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisador de amina terciária como definido acima.

[00036] Em particular, a presente invenção provê um processo para preparar fungicidas de estrobilurina tal como metil (E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}- 3-metoxiacrilato (azoxistrobina), de acordo com a fórmula (Ia)

ou os intermediários da mesma, tal como metil 2-{2-[6- (2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}acetato (DMA) de acordo com a fórmula (Ib).

[00037] Em uma modalidade muito preferida da é provido um processo para o preparo do composto da fórmula (Ia) que compreendem qualquer um de: a) reagir 2-cianofenol com um composto da fórmula (II)

i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação que é substancialmente livre de solventes orgânicos; ou b) reagir um composto de formula (III) com um composto de formula (IV) ou um sal do mesmo,

ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; em que LG é como definido anteriormente.

[00038] E em mais uma modalidade muito preferida da presente invenção é provido um processo para o preparo do composto da fórmula (Ib) que compreendem qualquer um de: a) reagir 2-cianofenol com um composto da fórmula (II)

i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; ou b) reagir um composto de formula (III) com um composto de formula (IV) ou um sal do mesmo,

i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; em que LG é como definido anteriormente.

[00039] Se o produto da invenção é um composto de fórmula geral (Id) (isto é composto (I) em que R5 é metil- propionato), então este composto (Id) pode ser convertido para o composto da fórmula geral (If) (isto é composto (I) em que R5 é metil 2-(3-metoxi)acrilato);

[00040] De maneira apropriada, a invenção se refere a um processo para o preparo de um composto de fórmula geral (If)

que compreendem qualquer um de: a) reagir um composto de fórmula geral (IId)

com um álcool da fórmula geral R6-OH, ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de ou b) reagir um composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral (IVd)

ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usar água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; as para preparar um composto de fórmula geral (Id)

e converter o composto da fórmula geral (Id) através de uma etapa de formilação para o (Ie) e converter este composto da fórmula geral (Ie) através de uma etapa de metilação e opcionalmente isolamento e purificação do composto (If); em que: LG, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como definido anteriormente.

[00041] No preparo de um composto de fórmula geral (If): O composto da fórmula geral (Id) é primeiramente convertido através de uma etapa de formilação conduzida em um solvente (por exemplo solvente orgânico aprótico) na presença de um agente de formilação, um ácido de Lewis, e a base (preferivelmente uma base orgânica) em uma temperatura que varia de -20 a 200 °C, de forma que o composto da fórmula geral (Ie) é obtido. Isolamento e purificação do composto da fórmula geral (Ie) não deve ser necessário no entanto este é dependente das condições de reação específicas usadas em ambas as etapas de formilação e de metilação. A etapa de metilação é conduzida na presença de um agente de metilação e um alcalino em uma temperatura que varia de -20 a 100 °C para obter o composto da fórmula geral (If).

[00042] Exemplos do ácido de Lewis são tetracloreto de titânio, tricloreto de alumínio, cloreto de metil amônio, cloreto de estanho, cloreto férrico, cloreto de boro trifluoreto etil éter, preferivelmente tetracloreto de titânio. A quantidade de ácido de Lewis usada deve garantir a suavidade da etapa de formilação, por exemplo, 0,1 a 6,0 equivalente molar, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalente molar, por 1,00 equivalente molar do composto da fórmula geral (Id) usado.

[00043] Exemplos do agente de formilação são metil formato, etil formato, trimetil ortoformato e trietil ortoformato, preferivelmente trimetil ortoformato. A quantidade do agente de formilação usado deve garantir a suavidade da etapa de formilação, por exemplo, 1,0 a 10,0 equivalente molar, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalente molar, por 1,00 equivalente molar do composto da fórmula geral (Id) usado.

[00044] Exemplos da base orgânica são aminas e alcóxidos de metal, preferivelmente amina terciária como trimetil amina, trietil amina, tributil amina, di- isopropiletil amina, piridina. A quantidade de base orgânica usada deve garantir a suavidade da reação, por exemplo, 0,2 a 10,0 equivalente molar, preferivelmente 2,0 a 6,0 equivalente molar, por 1,00 equivalente molar do composto da fórmula geral (Id) usado.

[00045] Exemplos do alcalino são hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e butóxido terciário de sódio, preferivelmente hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A quantidade de alcalino usado deve garantir a suavidade da etapa de metilação, por exemplo, 0,8 a 6,0 equivalente molar, preferivelmente 1,0 a 2,0 equivalente molar, por 1,00 equivalente molar do composto da fórmula geral (Id) usado. Exemplos do agente de metilação são dimetil sulfato, trimetil ortoformato, clorometano, bromometano e iodometano, preferivelmente dimetil sulfato. A quantidade do agente de metilação usada deve garantir a suavidade da etapa de metilação, por exemplo, 0,8 a 6,0 equivalente molar, preferivelmente 1,0 a 3,0 equivalente molar, por 1,00 equivalente molar do composto da fórmula geral (Id) usado.

[00046] É preferível conduzir a etapa de formilação em um solvente aprótico, que é incapaz de doar ou aceitar prótons. O exemplo de solvente aprótico inclui hidrocarboneto halogenado, benzeno, hidrocarboneto saturado, dimetil sulfóxido, preferivelmente hidrocarboneto halogenado tal como dicloroetano, diclorometano, triclorometano e clorobenzeno.

[00047] O meio adequado para conduzir a etapa de metilação pode ser um solvente polar ou não polar, tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, metanol, etanol, butanol, etil éter, 1,2- dimetoxietano, tetraidrofurano, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetato de etila, isopropil acetato, propil acetato e butil acetato.

[00048] Em uma modalidade preferida o composto da fórmula geral (Id) é o composto da fórmula (Ib) e o composto da fórmula geral (If) é o composto da fórmula (Ia), isto é um processo que compreende a seguinte sequência como mostrada abaixo:

[00049] Os materiais de partida R6-OH e os compostos das fórmulas (II), (III), (IV) e o produto final da fórmula (I) podem estar presentes como isômeros puros de diferentes formas isoméricas possíveis, por exemplo, isômeros E ou Z ou, como for apropriado, como misturas de possíveis formas isoméricas diferentes, em particular de hetero-isômeros, tal como por exemplo, misturas E/Z.

[00050] O processo da invenção é realizado usando água como o meio de reação que é substancialmente livre de quaisquer solventes orgânicos. Pelo termo “substancialmente livre” se quer dizer que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico comparado com o conteúdo de meio de reação.

[00051] Em uma modalidade preferida, o meio de reação contém menos do que 9 % p/p de solvente orgânico, preferivelmente menor do que cerca de 8 % p/p de solventes orgânicos, mais preferivelmente menor do que 7 % p/p solventes orgânicos, ainda mais preferivelmente menor do que 6 % p/p solventes orgânicos, e ainda mais preferivelmente menor do que 5 % p/p de solvente orgânico.

[00052] Em uma modalidade mais preferida, o meio de reação contém menos do que 4,5 % p/p de solvente orgânico, preferivelmente menor do que cerca de 4 % p/p de solventes orgânicos, mais preferivelmente menor do que 3 % p/p solventes orgânicos, ainda mais preferivelmente menor do que 2 % p/p solventes orgânicos, e ainda mais preferivelmente menor do que 1 % p/p de solvente orgânico.

[00053] Em uma modalidade ainda mais preferida, o meio de reação contém menos do que 0,9 % p/p de solvente orgânico, preferivelmente menor do que cerca de 0,8 % p/p de solventes orgânicos, mais preferivelmente menor do que 0,6 % p/p solventes orgânicos, ainda mais preferivelmente menor do que 0,5 % p/p solventes orgânicos, e ainda mais orgânico.

[00054] Em uma modalidade ainda mais preferida, o meio de reação contém menos do que 0,3 % p/p de solvente orgânico, preferivelmente menor do que cerca de 0,2 % p/p de solventes orgânicos, mais preferivelmente menor do que 0,1 % p/p solventes orgânicos, ainda mais preferivelmente menor do que 0,05 % p/p solventes orgânicos, e ainda mais preferivelmente é completamente livre de solventes orgânicos.

[00055] Se quaisquer solventes orgânicos estão presentes eles podem estar presentes nos materiais de partida, por exemplo, a partir de etapas de processo anteriores necessárias para preparar os materiais de partida e/ou no equipamento de produção (reatores, tubulações etc.) a partir do uso anterior. De maneira apropriada, o processo da invenção é realizado com menos do que 10 % p/p solvente orgânico, preferivelmente no solvente orgânico, que está presente/adicionado, de maneira deliberada ou não, em um meio de reação e preferivelmente sob tais condições que os materiais de partida e o equipamento de reação usado é tão livre de traços de solvente orgânico como é praticamente possível.

[00056] Exemplos de tais solventes orgânicos são hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, tais como éter de petróleo, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno e decalina; hidrocarboneto halogenados, tal como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano e tricloroetano; solventes hetero- aromáticos tais como piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 2,6-dimetilpiridina; éteres, tais como dietil éter, di-isopropiléter, metil-terc-butil éter, metil-terc- amil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano e anisol; cetonas, tal como acetona, butanona, metil isobutil cetona e ciclo-hexanona; nitrilas, tal como acetonitrila, propionitrila, n- e i-butironitrila e benzonitrila; amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilformamida, N-metil-pirrolidona e hexametilfosfórico triamida; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e isopropil acetato; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido; sulfonas, tal como dimetilsulfona e sulfolano; alcoóis tais como etanol, metanol, butanol ou isopropanol.

[00057] Dentro do significado desta invenção, qualquer composto de amina terciária que é capaz de catalisar a reação é considerado como um catalisador. A amina terciária é assim selecionada de forma a permanecer inerte, diferentemente do que o seu efeito catalítico, sob as condições de reação isto é não reage com quaisquer dos materiais de partida ou produtos finais. Desta forma o catalisador ou o meio de reação compreendendo o catalisador podem ser reutilizados muitas vezes.

[00058] Por solvente orgânico se quer dizer qualquer solvente, diferente de água, que é líquido em temperatura ambiente e inerte sob a condição de reação descrita aqui. Dentro do significado desta invenção qualquer um dos materiais de partida, intermediários, produtos ou catalisadores não são considerados parte do meio de reação.

[00059] Em adição, o processo da invenção é preferivelmente realizado na presença de um aceptor ácido. Aceptores ácidos adequados são todos bases inorgânicas e orgânicas costumeiras. Estas incluem, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino terroso e hidróxidos de metal alcalino, acetatos, carbonatos, bicarbonatos fosfatos, hidrogênio fosfatos e hidretos tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sódio acetato, potássio acetato, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, potássio fosfato, potássio hidrogênio fosfato, sódio fosfato, potássio hidrogênio fosfato, hidreto de cálcio, hidreto de sódio e hidreto de potássio, guanidinas, fosfazinas (ver, por exemplo, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081), profosfatranos (ver, por exemplo, JACS 1990, 9421-9422), dialquilamidas de metal tais como lítio di-iso-propilamida e aminas terciárias tais como diluentes. Particularmente aceptores ácidos adequados são o metal alcalino terroso, hidróxidos de metal alcalino e carbonatos de metal alcalino, especialmente hidróxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de sódio. Mais adequadamente, o aceptor de ácido é carbonato de potássio ou hidróxido de potássio. A quantidade de aceptor de ácido usado está entre 0,2 a 5 equivalência de aceptor de ácido comparado com o álcool da fórmula geral R6-OH ou o composto da fórmula geral (IV), preferivelmente a quantidade de aceptor de ácido usada está entre 0,5 a 4, e ainda mais preferivelmente entre 1 a 3.

[00060] Adequadamente, o processo da invenção é realizado na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de catalisador, o catalisador sendo selecionado dentre um ou mais compostos das fórmulas gerais (VI) a (XIV). Preferivelmente, qualquer quantidade de catalisador entre 0,1 e 30 % em mol de catalisador, ou entre 0,1 e 20 % em mol de catalisador, ou entre 0,1 e 10 % em mol de catalisador é adequado para o uso na presente invenção mas, ainda mais adequadamente, entre 0,2 e 7 % em mol de catalisador é usado. A porcentagem em mol de catalisador presente durante a reação é baseada no composto de partida presente na menor quantidade. Exemplos são providos abaixo:

[00061] A reação pode ser realizada em várias temperaturas, por exemplo, temperaturas que varia de 50 a 130 °C, adequadamente em uma temperatura a partir de 60 a 125 °C, e tipicamente em uma temperatura de 70 a 120 °C, por exemplo, de 80 a 110 °C.

[00062] O processo da invenção pode ser realizado em qualquer pressão dependendo dos catalisadores, da base e da temperatura de reação, mas adequadamente está entre 1 e 10 Bar. Para catalisadores com um baixo ponto de ebulição, maiores temperaturas podem ser acessadas pela reação em maior pressão do que a pressão atmosférica, e reações podem ser realizadas em pressão atmosférica se for desejado. Em geral, a reação pode ser realizada em uma pressão a partir de 1 a 8 Bar, adequadamente na pressão a partir de 1 a 5 Bar, tipicamente em uma pressão a partir de 1 a 2 Bar, por exemplo, na pressão ambiente.

[00063] Para realizar o processo da invenção, de 0,8 a 5 mol, comumente de 0,9 a 3 mol, e preferivelmente 0,95 a 1,2 mol de alcoóis da fórmula geral R6-OH é empregado por mol do composto da fórmula geral (II); e quantidades similares (0,8 a 5 mol, comumente de 0,9 a 3 mol) de um composto de fórmula geral (IV) são empregadas por mol do composto da fórmula geral (III).

[00064] Para realizar o processo da invenção, a quantidade de água usada como meio de reação é preferivelmente presente em uma razão (p/p) comparado com qualquer um dos materiais de partida compostos (isto é os componentes de acoplamento) presentes na quantidade de maior peso, de água:componente de acoplamento de mais do que 0,2:1, ou seja, preferivelmente existe mais do que 0,2 partes de água em peso por 1 parte em peso de qualquer um dos dois componentes de acoplamento presentes na maior quantidade de peso. Desta maneira não existe limite superior no peso/volume total de água presente como meio de reação, mas para facilitar a manipulação do processo e/ou a composição do produto final, preferivelmente existe menos do que 10 partes em peso de água por 1 parte de qualquer um dos dois componentes de acoplamentos presentes na maior quantidade de peso, preferivelmente menor do que 6 e mais preferivelmente menor do que 4 partes água. Uma razão preferida entre água e o componente de acoplamento presente na maior quantidade de peso (água:componente de acoplamento) é de 10:1 a 1:5, preferivelmente de 6:1 a 1:4 e ainda mais preferivelmente de 4:1 a 1:3.

[00065] Os componentes de acoplamento estão presentes em pares no meio de reação e são ambos, dependendo da sequência de reação, a) R6-OH e o composto da fórmula geral (II) ou b) o composto da fórmula geral (III) e o composto da fórmula geral (IV).

[00066] O processo da invenção é realizado misturando ambos os componentes de acoplamento usados para a reação opcionalmente junto com o aceptor de ácido na temperatura ambiente. Água e o catalisador (todos ou em parte) são então adicionados à mistura de reação e a mistura de reação é agitada, normalmente em uma temperatura elevada. No entanto, o catalisador pode ser adicionado em qualquer estágio (todos ou em parte) para começar a reação. Após a reação ser julgada como completa, por exemplo, por meio visual ou analítico, a mistura de reação é trabalhada e o produto é isolado usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica. Como declarado acima, o catalisador pode ser adicionado em qualquer estágio (todos ou em parte) mas é preferível que o catalisador não seja misturado com o composto da fórmula geral (II) ou o composto da fórmula geral (III) na ausência do álcool da fórmula geral R6-OH ou ausência do composto da fórmula geral (IV), respectivamente. A ordem mais preferível de adição é a adição do álcool da fórmula geral R6-OH ou o composto da fórmula geral (IV) para a mistura de reação contendo água e base, seguida pela adição de qualquer um do catalisador e/ou de um composto da fórmula geral (II) ou o composto da fórmula geral (III). Seguindo esta ordem de adição se tende a promover maiores rendimentos de produto.

[00067] Os alcoóis da fórmula geral R6-OH necessários como materiais de partida para realizar o processo de acordo com a invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando processos da literatura.

[00068] Os compostos da fórmula (II) e (III) podem ser preparados, por exemplo, como discutido na Patente dos EUA no. US 6.734.304 (os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência). Em particular, o composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo metil (E)-2-(3- metoxi)acrilato C(CO2CH3)=CH°CH3, e o composto da fórmula (II) onde R5 é o grupo metil 2-(3,3-dimetoxi)propanoato C(CO2CH3)CH(°CH3)2, pode ser preparado como descrito na publicação de patente internacional no. WO 92/08703 da reação de 3-(α-metoxi)metilenobenzofuran-2(3H)-ona (derivada de benzofuran-2(3H)-ona) com 4,6- dicloropirimidina. O composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo metil (E)-2-(3-metoxi)acrilato, também podem ser preparados através da eliminação de metanol a partir (ou seja, pela demetanólise) do composto da fórmula (II) onde R5 é o grupo metil 2-(3,3-dimetoxi)propanoato, como descrito na publicação de patente internacional nos. WO 92/08703 ou WO 98/07707. O composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo metil 2-(3,3-dimetoxi)propanoato, pode ser preparado como descrito na publicação de patente Britânica no. GB-A-2291874 reagindo um composto de formula (IV), onde R5 é o grupo metil 2-(3,3-dimetoxi)propanoato, com 4,6- dicloropirimidina. Pode ser purificado antes do uso pelas técnicas conhecidas ou pode ser usado em um estado não purificado a partir da reação anterior, por exemplo, em uma reação de “um pote”.

[00069] Os compostos da fórmula geral (IV) também são conhecidos e podem ser preparados por métodos conhecidos, referências em que são dadas na Patente dos Estados Unidos da América no. US 6.734.304. Em particular, o composto da fórmula (IV), onde R5 é o grupo metil 2-(3,3- dimetoxi)-propanoato, pode ser preparado como descrito em GB-A-2291874 a partir de 3-(α-metoxi)-metilenobenzofuran- 2(3H)-ona. O composto da fórmula (IV), onde R5 é o grupo metil (E)-2-(3-metoxi)acrilato, pode ser preparado pelo procedimento descrito na patente européia no. EP-242081 ou por demetanólise do composto da fórmula (IV) onde R5 é o grupo metil 2-(3,3-dimetoxi)propanoato. Neste caso o grupo fenólico precisa ser protegido, por exemplo, por benzilação antes da demetanólise e então desprotegido.

[00070] Se um sal do álcool starting material é desejado (R6-OH ou o composto (IV)), este pode ser gerado no local ou antes da reação °Correr, por exemplo, reagindo o álcool com um aceptor de ácido.

[00071] Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Os exemplos não estão intencionados como necessariamente representativos dos testes gerais realizados e não estão intencionados a limitar a invenção de qualquer modo. EXEMPLOS: Nestes exemplos: DABCO : 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DMF : dimetilformamida DMSO : dimetil sulfóxido Exemplo 1:

[00072] Em um frasco de 500 mL equipado com um agitador magnético, (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (100 g, 97 % puro, 302 mmol), 2-hidroxibenzonitrila (41 g, 341 mmol) e carbonato de potássio (25,08 g, 181 mmol) foram adicionados. Água (50 mL) e N-metil-piperidina (2,86 g, 28,8 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente, então a mistura foi colocada em um banho de óleo na temperatura ambiente e o aquecimento começou. A mistura foi aquecida até 120 °C por 20 min e a agitação começou uma vez que a temperatura externa é de aproximadamente 80 °C. Alguma evolução de gás foi notada. A mistura foi agitada a 100 °C por 5 h, sob um refluxo leve. A mistura então foi resfriada até 80 °C e diluída com acetato de etila (200 mL) e então com água (100 mL). As duas fases foram agitadas e separadas. A porção orgânica superior foi evaporada até ficar seca sob vácuo a 40 °C. O resíduo cru foi dissolvido em metanol (200 mL) em refluxo, então água (30 mL) foi adicionada lentamente naquela temperatura. A solução foi deixada resfriar livremente com agitação até a temperatura ambiente por 1h e a solução foi semeada com 0,4 g de azoxistrobina pura a 40 °C. A lama resultante foi adicionalmente resfriada até 0 °C por 20 min, e mantida assim por mais 20 min, então os sólidos foram recuperados por filtração por sucção e lavados com 50 mL de metanol frio:água 4:1. O bolo de filtro foi seco sob vácuo na temperatura ambiente durante a noite, originando o produto azoxistrobina (114,68 g, 97% puro, 91,2 % de rendimento) como um pó marrom pálido de escoamento livre.

Exemplo 2:

[00073] Em um frasco de 250 mL equipado com um agitador magnético, 2-hidroxibenzonitrila (20,5 g, 170 mmol) foi suspensa em água (20,5 g), então uma solução de hidróxido de potássio (11,25 g, 85 %, 170 mmol) em água (9,5 mL) foi adicionada por 2 min, e a mistura se tornou homogênea. (E)-Metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (50 g, 151 mmol) e N- metilpiperidina (2,0 ml, 16.46 mmol) foram adicionados, então a lama resultante foi aquecida até 100 °C sob um condensador de refluxo por 4^ h. A mistura foi deixada resfriar até 89 °C por 30 min, e então tolueno (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados. As duas fases foram agitadas por 10 min, então a agitação foi parada e a separação de fase foi rápida. A fase aquosa inferior foi removida, e então a porção orgânica superior foi evaporada até ficar seca por evaporação rotativa a 60 °C. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 g) a 55 °C, e então água (20 g) foi adicionada, seguida por 0,2 g de azoxistrobina sólida pura. A mistura foi deixada resfriar livremente até a temperatura ambiente (RT) com agitação e deixada deste modo durante a noite. A lama resultante foi adicionalmente resfriada até 0 °C e agitada por 30 min. Os sólidos foram recuperados por filtração por sucção, lavada com 15 mL de metanol frio:água 5:1 e então seca sob vácuo na temperatura ambiente durante a noite, originando o produto azoxistrobina (54,21 g, 97,4 % de pureza, 131 mmol, 86,6 % de rendimento).

Exemplo 3:

[00074] Em um frasco de 500 mL equipado com um agitador magnético foi posicionado 2-hidroxibenzonitrila (41 g, 341 mmol), carbonato de potássio (25,08 g, 181 mmol) e água (100 mL). A mistura foi aquecida até 70 °C e agitada naquela temperatura por 10 min. (E)-metil 2-(2-((6- cloropirimidin-4-il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (100 g, 302 mmol) foi adicionada (cuidado, pode ocorrer evolução rápida de CO2) e 1-metilpirrolidina (0,629 ml, 6,05 mmol) foi adicionada por último. A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 120 °C (temperatura interna de 115 a 117 °C) em que um refluxo leve foi observado. A mistura foi mantida a 120 °C por 5 h, então resfriada até 80 °C e diluída com tolueno (200 mL) e água (50 mL). As duas fases foram separadas naquela temperatura e a fase orgânica superior foi evaporada até ficar seca em vácuo a 60 °C. Quando o volume do tolueno foi removido o resíduo de caldo foi dissolvido em metanol (100 mL) então deixado resfriar até temperatura ambiente sob agitação. A lama resultante foi adicionalmente resfriada até 0 °C por 15 min, então filtrada. Os sólidos foram lavados com metanol frio (20 mL) e seca sob vácuo originando 110,35 g de azoxistrobina (97,4 % puro, 266 mmol 88,1 % de rendimento), como um sólido bege.

Exemplo 4:

[00075] Em um frasco de 50 mL, 2-hidroxibenzonitrila (4,1 g, 34,1 mmol) foi suspensa em água (4,1 g), e então a suspensão aquecida em um banho de óleo até 70 °C. Uma solução de 50% de hidróxido de potássio (3,82 g, 34,1 mmol) foi adicionada por 2 min, e a mistura se tornou homogênea. (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (10 g, 97 %, 30,2 mmol) e DABCO (0,068 g, 0,605 mmol) foram adicionados, então a lama resultante foi aquecida até 120 °C sob um condensador de refluxo por 3 h. A mistura foi deixada resfriar até 80 °C por 30 min, então acetato de etila (20 mL) e água (15 mL) foram adicionados, e a mistura de duas fases foi agitada e uma emulsão formada. Esta foi deixada resfriar até temperatura ambiente, então 0,5 g carbonato de potássio foi adicionada e a separação de fase foi rápida. A porção orgânica foi evaporada até ficar seca em vácuo para originar um óleo âmbar (12,86 g, 91,5 % de pureza de azoxistrobina, 29,2 mmol, 96,5 % de rendimento cru) que solidificou com o descanso.

Exemplo 5:

[00076] Em um frasco de 250 mL, 2- hidroxibenzonitrila (20,5 g, 170 mmol) foi suspensa em água (15 g), na temperatura ambiente. Uma solução de 85% de hidróxido de potássio (11,25 g, 170 mmol) em água (9,5 mL) foi adicionada por 2 min, e a mistura se tornou homogênea. N-Metilpiperidina (1,5 ml, 12.34 mmol) foi adicionada, seguida por (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (50 g, 97%, 151 mmol) enquanto se garante que a agitação foi mantida, então a lama resultante foi aquecida em um banho de óleo definido para 120 °C sob um condensador de refluxo por 4^ h. A mistura foi deixada resfriar até 89 °C por 30 min, e então n-butilacetato (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados. As duas fases foram agitadas por 10 min, então a agitação foi parada e a separação de fase foi rápida. A fase aquosa inferior foi removida, então fase orgânica superior foi transferida para um evaporador rotativo e 10 mL foi removido por destilação em aproximadamente 60 °C para remover conteúdo traço de água. Mais 50 mL de n-butil acetato foram adicionados, então o material foi semeado com azoxistrobina pura (200 mg) então deixado resfriar até temperatura ambiente sob agitação, então resfriada adicionalmente até 0 °C por 10 min. Os sólidos foram recuperados por filtração por sucção e lavados com n-butil acetato frio (20 mL) então seca sob vácuo na temperatura ambiente por dois dias, originando o produto azoxistrobina (63,20 g, 84,9 % de pureza, 133 mmol, 88 % de rendimento).

Exemplo 6:

[00077] 2-hidroxibenzonitrila (98% de pureza, 5,2 g, 42,8 mmol) foi suspensa como uma lama em água (5,2 mL) e então uma solução de hidróxido de potássio (85% de pureza, 2,70 g, 40,9 mmol) em água (2,7 g) foi adicionada em gotas na temperatura ambiente. Metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)acetato (74,5% de pureza, 10,0 g, 26,7 mmol) e finalmente DABCO (0,08 g, 0,713 mmol) foram adicionados, então a mistura foi aquecida até 100 °C por 90 min, então resfriada até 60 °C. EtOAc (25 mL) foi adicionada, seguida por K2CO3 aquoso 5% (20 mL), então as duas fases foram bem agitadas e deixadas resfriar até a temperatura ambiente. Após 15 min, as duas fases foram separadas, e a porção orgânica foi evaporada até ficar seca em vácuo originando um resíduo marrom semissólido. O resíduo foi suspenso em metanol (17 g) e aquecido até 60 °C em que todo o material dissolvido. A solução foi deixada resfriar livremente até temperatura ambiente sob agitação, e a lama resultante foi adicionalmente resfriada até 0 °C. Os sólidos foram recuperados por filtração e lavados com metanol frio (5 mL) e então seca sob vácuo na temperatura ambiente originando 10,10 g de DMA, (91,1 % de pureza, 25,5 mmol, 95% de rendimento).

Exemplo 7:

[00078] 2-hidroxibenzonitrila (98% de pureza, 5,2 g, 42,8 mmol) foi suspensa como uma lama em água (5,2 mL) e então uma solução de hidróxido de potássio (85% de pureza, 2,70 g, 40,9 mmol) em água (2.7g) foi adicionada em gotas na temperatura ambiente. Metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)acetato (74,5% de pureza, 10,0 g, 26,7 mmol) e finalmente 1-Metilpiperidina (1,5 ml, 12,34 mmol) foram adicionados, então a mistura foi aquecida até 100 °C por 4 horas, então resfriada até 60 °C. EtOAc (25 mL) foi adicionada, seguida por K2CO3 aquoso 5% (20 mL), então as duas fases foram bem agitadas e deixadas resfriar até a temperatura ambiente. Após 15 min, as duas fases foram separadas, e a porção orgânica foi evaporada até ficar seca em vácuo originando um resíduo marrom semissólido. O resíduo foi suspenso em metanol (17 g) e aquecido até 60 °C em que todo o material dissolvido. A solução foi deixada resfriar livremente até temperatura ambiente sob agitação, e a lama resultante foi adicionalmente resfriada até 0 °C. Os sólidos foram recuperados por filtração e lavados com metanol frio (5 mL) e então seca sob vácuo na temperatura ambiente originando 9,58 g de DMA, (23,8 mmol, 89% de rendimento).

Exemplo 8:

[00079] A um vaso de reação de 500 ml encamisado com controle de temperatura, condensador e agitador mecânico foram adicionados 173 g de CH2Cl2 e resfriado até 0°C. Então 49,9 g de TiCl4 (1,315 eq) foram adicionados e à solução límpida resultante foram adicionados em 0°C 18,2 g (1,5 eq) de metilformato usando um funil de gotejamento. Após 15 min de 0 a 5°C uma solução de metil 2-{2-[6-(2- cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenil}acetato (DMA) (76,0 g com 95% puro) em 130 g de CH2Cl2 foi adicionada com um funil de gotejamento por 30 minutos de 0 a 5°C resultando em uma mistura marrom escura. Com a agitação desta mistura de 0 a 5°C por 30 minutos 50,6 g (2,5 eq) de trietilamina foram adicionados por 2 horas de 0 a 5°C usando uma bomba de seringa. A solução está ficando escura e é agitada por 60 minutos de 0 a 5°C. A mistura de reação é arrefecida cuidadosamente pela adição de 400 mL de água de 5 a 15°C. A temperatura é deixada subir até 20-25°C por 30 minutos sob agitação e as fases são separadas. À camada orgânica são adicionados 497 g de uma solução 10,6% de Na2CO3, 34,6 g (1,5 eq) de dimetilsulfato e 6,21 g (0,1 eq) de tetrabutilamônio hidrogensulfato a 25°C. Esta mistura é agitada vigorosamente por 1 hora a 25-30°C e as fases são separadas. A fase orgânica é misturada com 228,3 g de Na2S2O3*5H2O aquosa 40% (2,0 eq) e agitada por 2^ horas a 25°C para remover o excesso de dimetilsulfato. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com 200 mL de HCl 1N, concentrado em vácuo e o resíduo recristalizado a partir de 110 g de MeOH. Os cristais amarelo pálido resultantes são secos para produzir 66,5 g de Azoxistrobina com 97% de pureza.

Exemplo comparativo 1:

[00080] Em um frasco de 250 mL equipado com um agitador magnético foi posicionado (E)-metil 2-(2-((6- cloropirimidin-4-il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (50 g, 151 mmol), 2-hidroxibenzonitrila (20,5 g, 170 mmol) e carbonato de potássio (12.54 g, 91,0 mmol). Água (25 ml) foi adicionada na temperatura ambiente, então a mistura foi colocada em um banho de óleo, a temperatura elevada para 120 °C e agitada naquela temperatura por 22 h. A temperatura do banho de óleo foi diminuída para 90 °C, então tolueno (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados lentamente, enquanto se garante que boa agitação foi mantida. A fase aquosa inferior foi removida e descartada. A fase orgânica superior foi evaporada até ficar seca em um evaporador rotativo a 60 °C. O material foi dissolvido em metanol (85 mL) a 50 °C, então deixado resfriar sob agitação. A mistura foi semeada a 30 °C com 0,1 g de azoxistrobina, então resfriada até 0 °C e mantida assim por 30 min. Os cristais foram recuperados por filtração e lavados com metanol frio (15 mL), e então seca sob vácuo originando 45,90 g de azoxistrobina (97 % puro, 110 mmol, 73 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo comparativo 2:

[00081] Em um frasco de 500 mL equipado com um agitador magnético, (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (96,2 g, 97 %, 300 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (106 ml) e então uma solução de 2-hidroxibenzonitrila (39,25 g, 329 mmol) em dimetilformamida (39,25 g) foi adicionada. Carbonato de potássio (63,5 g, 459 mmol) e DABCO (0,34 g, 3,03 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura foi aquecida até 80 °C por 75 min, então toda a dimetilformamida foi removida por destilação de vácuo. O resíduo semissólido foi resfriado até 80 °C, então tolueno (168 g) foi adicionada, seguida por água (160 mL). A mistura foi agitada a 80 °C por 30 min, então a emulsão foi vertida em um funil de separação de 1 L contendo mais 160 mL de água quente. A fase aquosa inferior, e a fase média foram separadas e a fase de tolueno foi transferida para um frasco de 500 mL. As fases aquosa e média foram agitadas a 80 °C com mais 20 mL de tolueno, e então as duas fases separadas. As fases de tolueno combinadas foram evaporadas em vácuo a 65 °C até um xarope grosso permanecer (130,45 g). Este foi suspenso em metanol (88 g, 110 mL) a 60 °C sob um condensador de refluxo e agitado até a homogeneidade, então deixado resfriar lentamente até temperatura ambiente durante a noite sob agitação. A lama foi adicionalmente resfriada até 2 °C por 30 min, então a lama foi filtrada, e lavados com metanol frio (2 x 10 mL). Os sólidos foram seca sob vácuo originando 97,57 g de azoxistrobina (98,4 % puro, 79,4 % de rendimento).

Exemplo comparativo 3:

[00082] Em um frasco de 500 mL equipado com um agitador magnético, (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (100 g, 97 % puro, 302 mmol) foi suspensa em dimetilformamida (100 mL) na temperatura ambiente, e então 2-hidroxibenzonitrila (41 g, 341 mmol) e carbonato de potássio (29,3 g, 212 mmol) foram adicionados. A mistura foi colocada em um banho de óleo a 120 °C. A mistura foi agitada a 120 °C por 3 h, então resfriada até 80°C e diluída com tolueno (200 mL) e lavados com água (250 mL) até aquela temperatura. A porção orgânica superior foi evaporada até ficar seca sob vácuo a 60 °C. Esta foi dissolvido em metanol (125 mL) a 55 °C, deixada resfriar livremente até temperatura ambiente sob agitação. A lama resultante foi resfriada até 0 °C por 20 min, então os sólidos foram recuperados por filtração por sucção, lavada com metanol frio (30 mL) e então seca sob vácuo na temperatura ambiente, originando o produto azoxistrobina (103,2 g, 97,7 % puro, 82,6 % de rendimento) como um pó marrom pálido de escoamento livre.

Exemplo comparativo 4:

[00083] Em um frasco de 500 mL equipado com um agitador magnético, (E)-metil 2-(2-((6-cloropirimidin-4- il)oxi)fenil)-3-metoxiacrilato (100 g, 97 % puro, 302 mmol) é suspenso em dimetilsulfóxido (100 mL) e então 2- hidroxibenzonitrila (41 g, 341 mmol) e carbonato de potássio (29,3 g, 212 mmol) foram adicionados. A mistura foi colocada em um banho de óleo a 100 °C. A mistura foi agitada a 100 °C por 3 h, sob um vácuo leve para remover qualquer água gerada por destilação. A mistura então foi resfriada até 80 °C e diluída com tolueno (150 mL) e lavados com água (2 x 100 mL) para aquela temperatura. A porção orgânica superior foi evaporada até ficar seca sob vácuo a 60 °C. Esta foi dissolvida em metanol (125 mL) a 55 °C, deixada resfriar livremente até temperatura ambiente sob agitação, semeando com azoxistrobina pura (0,2 g) como for apropriado. A lama resultante foi resfriada até 0 °C por 20 min, então os sólidos foram recuperados por filtração por sucção, lavada com metanol frio (30 mL) e então seca sob vácuo na temperatura ambiente, originando o produto azoxistrobina (101,1 g, 97,6% puro, 80,8 % de rendimento) como um pó marrom pálido de escoamento livre.

[00084] Os exemplos anteriores são sumarizados na tabela 1. Tabela 1

Exemplo 9:

[00085] Uma série de experimentos foram realizados com base nas mesmas condições de reações e quantidades como provido para o exemplo 2 exceto pelo uso de diferentes quantidades de água como meio de reação compreendendo várias quantidades de tolueno. As reações foram seguidas com o tempo e a conversão de materiais de partida seguida usando GC com padrões internos. Resultados são providos na tabela abaixo:

[00086] O rendimento cru de azoxistrobina para a entrada A, B, E, H, J foi determinado como sendo de 94,5, 94,2, 76,9%, 74,7%, 79,7%, respectivamente.

Claims

1. Processo para preparar um composto de fórmula geral

caracterizado pelo fato de que compreende qualquer um de: a) reagir um composto de fórmula geral (II)

mais catalisadores de amina terciária; com um álcool da fórmula geral R6-OH, ou um sal do mesmo, i) na presença de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou mais catalisadores de amina terciária; e ii) usando água como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; ou b) reagir um composto de fórmula geral (III)

com um composto de fórmula geral (IV)

do mesmo de entre 0,05 e 40 % em mol de um ou como meio de reação e em que o meio de reação contém menos do que 10 % p/p de solvente orgânico; em que: LG representa um grupo de saída; R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente entre si, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, ou alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil ou alquilsulfonil; R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonil, formil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, ou alquil substituído opcionalmente por halogênio, aril, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinil ou alquilsulfonil, ou um dos seguintes radicais:

* denota o ponto de anexação para o radical fenil da fórmula (I); R6 é aril substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído, ou um sal do mesmo; R7 é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo; com a condição de que R6 e o radical:

são diferentes entre si.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador é escolhido dentre um ou mais dos seguintes compostos: 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), N-metil-pirrolidina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, hexametilenotetramina, 1,4-diazabiciclo[2.1.1]hexano, quinuclidina, 3- quinuclidinol ou 3-quinuclidinona.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, acetil, propionil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, aminocarbonil, metilaminocarbonil, etil-aminocarbonil, dimetilaminocarbonil, dietilaminocarbonil, metil, etil, nou i-propil, n-, i-, s- ou t-butil, metoxi, etoxi, n- ou i- propoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, metilsulfonil, etilsulfonil, trifluorometil, trifluoroetil, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroclorometoxi, trifluoro-etoxi, difluorometiltio, difluoroclorometiltio, trifluorometiltio, trifluoro-metilsulfinil ou trifluorometilsulfonil.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou metil.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 4, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 representa um dos seguintes radicais:

ou uma mistura dos mesmos, onde * denota o ponto de anexação para o radical fenil.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R5 representa um dos seguintes radicais:

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 representa um dos seguintes: um heterociclo tendo 3 a 7 membros de anel, opcionalmente substituído por halogênio ou por C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 halogenoalquil ou C1-6 halogenoalcoxi; ou fenil ou naftil, cada um dos quais é opcionalmente mono- a pentasubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo compreendendo: formil protegido por halogênio, ciano, formil ou acetal (por exemplo o dimetil ou dietil acetal, 1,3-dioxolan-2-il, 1,3-dioxan-2-il) carboxil, carbamoil, tiocarbamoil, aminocarbonil; C1-8, cadeia linear ou ramificada, alquil, oxialquil, alcoxi, alcoxialquil, alquil-tioalquil, dialcoxialquil, alquiltio, alquilsulfinil ou alquilsulfonil tendo em cada caso 1 a 8 átomos de carbono; C2-6, cadeia linear ou ramificada, alquenil ou alqueniloxi; C1-6, cadeia linear ou ramificada, halogenoalquil, halogenoalcoxi, halogeno-alquiltio, halogenoalquilsulfinil ou halogenoalquilsulfonil com entre 1 e 13 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; C2-6, cadeia linear ou ramificada, halogenoalquenil ou halogenoalqueniloxi com entre 1 e 11 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; C1-6, cadeia linear ou ramificada, dialquilamino, alquilcarbonil, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilalquil- aminocarbonil, dialquilaminocarboniloxi, alquenilcarbonil ou alquinil-carbonil; C3-6 cicloalquil ou cicloalquiloxi; C3-4 alquileno anexado duplamente, C2-3 oxialquileno ou C1-2 dioxialquileno, cada um dos quais é opcionalmente mono- a tetrassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de flúor, cloro, oxo, metil, trifluorometil e etil; ou o radical

em que: R8 é hidrogênio, hidroxil, C1-4 alquil ou C1-6 cicloalquil; e R9 representa hidroxil, metoxi, etoxi, amino, metilamino, fenil ou benzil; ou representa C1-4 alquil ou alcoxi, opcionalmente substituído com ciano-, alcoxi-, alquiltio-, alquilamino-, dialquilamino- ou fenil; ou representa C2-4 alqueniloxi ou alquiniloxi; ou representa benzoil, benzoiletenil, cinamoil, heterociclil; ou representa fenilalquil, fenilalquiloxi ou heterociclilalquil, tendo em cada caso 1 a 3 átomos de carbono nas porções alquil e sendo em cada caso opcionalmente mono- a trissubstituído na porção de anel por halogênio e/ou C1-4 alquil ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R6 é 2-cianofenil.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio, flúor ou cloro.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é para preparar o composto da fórmula (Ia)

12. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é para preparar o composto da fórmula (Ib)

13. Processo de acordo com a reivindicação 1 fato de que é para preparar o composto da fórmula (Id)

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (Id) é adicionalmente sujeitado a uma etapa de formilação seguida por uma etapa de metilação para obter o composto da fórmula geral (If)

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a seguinte sequência de reação