ES2927193T3 - Proceso para la preparación de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol y su sal hidrogenosulfato - Google Patents
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Abstract
La presente descripción se refiere a un proceso mejorado para la preparación de un agonista de adrenorreceptor alfa2A estructurado con isocromano, a saber, 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables. del mismo, como 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol hidrogenosulfato de fórmula (Ia), y a un nuevo compuesto intermedio utilizado en el proceso, a saber, N-(2-aminoetilo)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V). Los agonistas alfa2A son útiles en el tratamiento de la ansiedad, y para uso como agente sedante o analgésico, y otras enfermedades en las que se desea el agonismo alfa2A. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol y su sal hidrogenosulfato Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un proceso mejorado para la preparación de un agonista del adrenorreceptor alfa2A estructurado con isocromano, concretamente 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol (I) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como una sal sulfato (1a) y a un nuevo compuesto intermedio usado en el proceso, concretamente W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato (V).
Antecedentes de la invención
El compuesto 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se han divulgado en el documento WO 2013/150173. El compuesto de fórmula (I) exhibe actividad agonista sobre los receptores adrenérgicos alfa2, en especial sobre el receptor alfa2A y, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad donde se indica que un agonista de alfa2A es útil, en particular para su uso como agente sedante o analgésico y para su uso en el tratamiento de la ansiedad.
El documento WO 2013/150173 divulga un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) y sus sales a través de un producto intermedio 2-(5-bromoisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (X) como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1.
Este proceso del esquema 1 comprende someter a reflujo la mezcla de 2-(2-bromofenil)etanol, TFA y ácido 2,2-dihidroxiacético para obtener ácido 5-bromoisocroman-1-carboxílico que se vuelve a mezclar con metanol y trimetilsililcloruro para formar 5-bromoisocroman-1-carboxilato de metilo. A una solución de etilendiamina, trimetilaluminio y tolueno se le añade la mezcla de 5-bromoisocroman-1-carboxilato de metilo y tolueno para obtener
el 2-(5-bromoisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (X). Finalmente se añade metanol y tolueno a una mezcla del 2-(5-bromoisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (X), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, acetato de paladio (II) y Cs2CO3 y el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) formado se aísla de la mezcla de reacción.
La sal sulfato (Ia) del compuesto de fórmula (I) se prepara a partir del 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) aislado en etanol añadiendo ácido sulfúrico en etanol.
El documento WO 2013/150173 divulga además otro proceso para preparar derivados de fórmula (I). En ese proceso el compuesto de fórmula (Y) se preparar a partir del producto intermedio 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema 2.
Esquema 2.
Este proceso del esquema 2 comprende hacer reaccionar 2-(2-metoxifenil)etanol con 2-oxoacetato de etilo en tolueno para formar 2-hidroxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo que se trata además con piridina, 4-dimetilaminopiridina y cloruro de acetilo para formar 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo. Después de varias etapas de purificación, el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo aislado se disuelve en diclorometano y se trata con AlCb para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV). El compuesto intermedio de fórmula (Y) se hace reaccionar finalmente con etilendiamida en presencia de trimetilaluminio y tolueno para formar el compuesto 4,5-dihidroimidazol de fórmula (Z).
Los procesos mencionados anteriormente tienen varios inconvenientes. Debido a los reactivos desfavorables y los procedimientos complejos, la pureza y el rendimiento del producto son muy pobres. Además, el trimetilaluminio es un reactivo pirofórico, lo cual limita su utilidad. Además, los procesos son muy difíciles de aumentar a escala, es decir, pueden que no se adapten con facilidad para su uso a escala industrial.
Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso más práctico y económico que sea adecuado para la fabricación del compuesto de fórmula (I) y una de sus sales con alto rendimiento y pureza que también sea factible para su uso a gran escala.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que el compuesto de fórmula (I) se puede preparar usando un proceso que es más práctico, económico y adecuado para su uso a gran escala industrial. En particular, el compuesto de fórmula (I) y una sal sulfato del mismo, preparados mediante procedimientos simplificados junto con las etapas de purificación eficaces, se pueden aislar con un rendimiento elevado y una pureza excelente. Además, se evita el uso de trimetilaluminio pirofórico.
Por lo tanto, un objetivo de la presente divulgación es proporcionar un nuevo proceso para la preparación del 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (Ia).
Otro objetivo de la presente divulgación es proporcionar un proceso para la preparación de un nuevo intermedio N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) y un proceso para la preparación del 2-(5metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) y una sal sulfato del mismo usando dicho intermedio de fórmula (V).
Otro objetivo de la presente divulgación es proporcionar un nuevo intermedio W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
El proceso de la presente divulgación se puede resumir de acuerdo con el esquema de reacción general 3 siguiente, en donde, si no se indica de otro modo con claridad, todas las abreviaturas y expresiones tienen los significados que conoce bien el experto en la técnica de la química orgánica.
Esquema 3.
Lo anterior, así como otras características y ventajas de las presentes enseñanzas, se entenderán de forma más completa a partir de las siguiente descripción y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación se refiere a un nuevo proceso para la preparación del 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-IH-imidazol de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (la).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación del 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-IH-imidazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
haciendo reaccionar la W-(2-am¡noet¡l)-5-metoxMsocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V)
con hexametildisilazano en condiciones ácidas y en presencia de un disolvente no reactivo, para obtener el 2-(5-metoxNsocroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (I), el cual se convierte opcionalmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización la presente divulgación se refiere al proceso anterior, que comprende además la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en el hidrogenosulfato de 2-(5-metox¡¡socroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (Ia)
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar la W-(2-am¡noet¡l)-5-metoxNsocroman-1-carboxam¡da monohidrato de fórmula (V) en un disolvente no reactivo, por ejemplo xileno, con hexametildisilazano, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico y
b) sin aislar el 2-(5-metox¡¡socroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (I) formado de la mezcla de reacción, convertir dicho 2-(5-metoxNsocroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol en el hidrogenosulfato de 2-(5-metox¡¡socroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (Ia).
En una realización la presente divulgación se refiere el proceso anterior en donde, la etapa b) se lleva a cabo tratando la mezcla de reacción con solución de etanol-agua y añadiendo ácido sulfúrico.
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar la W-(2-am¡noet¡l)-5-metoxNsocroman-1-carboxam¡da monohidrato de fórmula (V) en xileno con hexametildisilazano a una temperatura elevada, por ejemplo por encima de 80 °C, en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico para obtener el 2-(5-metox¡¡socroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (I); b) sin aislar el 2-(5-metox¡¡socroman-1-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol de fórmula (I) formado añadiendo agua y HCl a la mezcla de reacción para convertir el compuesto de fórmula (I) en su sal clorhidrato;
c) aislar la fase acuosa;
d) añadir un disolvente de extracción adecuado, por ejemplo cloruro de metileno y una base inorgánica, por ejemplo, NaOH;
e) aislar la fase orgánica;
f) añadir una solución de etanol-agua y ácido sulfúrico para formar el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol de fórmula (Ia);
g) eliminar el disolvente por destilación;
h) añadir etanol a la solución de etanol-agua;
i) cristalizar el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (Ia) mediante enfriamiento y opcionalmente pipeteado y
j) aislar el compuesto cristalino de fórmula (Ia).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de la W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de la W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V)
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II)
con 2-oxoacetato de etilo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano o tolueno, y la presencia de una amina alifática terciaria, por ejemplo trimetilamina o trietilamina y, posteriormente, añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) a la mezcla de tetracloruro de estaño y disolvente de hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) y
c) hacer reaccionar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) con etilen diamina en un disolvente adecuado, por ejemplo disolvente de hidrocarburo alifático o aromático, tal como tolueno, y la presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético, para formar el W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación del W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V), que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II)
con 2-oxoacetato de etilo en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, y la presencia de una amina alifática terciaria, por ejemplo trimetilamina o trimetilamina y, posteriormente, añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)-acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) a la mezcla de tetracloruro de estaño y disolvente de hidrocarburo clorado para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV);
c) sin aislar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) formado añadir agua, NaOH y etanol a la mezcla de reacción para obtener el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa);
d) tratar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa) con un ácido adecuado, por ejemplo ácido orgánico o inorgánico fuerte, tal como HCl, en agua y aislar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico formado de fórmula (IVb);
e) hacer reaccionar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo tolueno, con etanol en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo HCl, para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) y
f) hacer reaccionar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) con etilen diamina en un disolvente de hidrocarburo alifático o aromático y la presencia de una cantidad catalítica de ácido adecuado, por ejemplo ácido acético, para formar el N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación del N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V), que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II) con 2-oxoacetato de etilo en tolueno y la presencia de trimetilamina y posteriormente añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) en diclorometano a la mezcla de tetracloruro de estaño y diclorometano para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV); c) sin aislar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) de la mezcla de reacción añadir agua, NaOH y etanol a la mezcla de reacción para obtener el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa); d) tratar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa) con HCl en agua y aislar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) formado;
e) hacer reaccionar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) en tolueno con etanol en presencia de HCl para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) en solución de tolueno y f) hacer reaccionar la solución de 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etil tolueno obtenida en la etapa e) con etilen diamina en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético para formar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación de la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) de acuerdo con los procesos anteriores que comprende además las etapas de
g) extraer la mezcla de reacción añadiendo un disolvente orgánico inmiscible en agua, por ejemplo tolueno, y agua y, posteriormente, añadir de manera gradual un ácido adecuado, por ejemplo ácido acético y
h) cristalizar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) de la fase acuosa añadiendo una base fuerte adecuada, por ejemplo NaOH.
En una realización la presente divulgación se refiere a un proceso para la preparación del 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II) con 2-oxoacetato de etilo en un disolvente adecuado y la presencia de una base orgánica y posteriormente añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) a la mezcla de tetracloruro de estaño y disolvente de hidrocarburo clorado para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV); c) hacer reaccionar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) con etilen diamina en un disolvente de hidrocarburo alifático o aromático y la presencia de una cantidad catalítica de ácido para formar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V);
d) hacer reaccionar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) en un disolvente adecuado con hexametildisilazano en presencia de una cantidad catalítica de un ácido y
e) sin aislar el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) formado de la mezcla de reacción, convertir dicho 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol en el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (Ia).
En una realización la presente divulgación se refiere a un nuevo compuesto de fórmula (V).
Se descubrió que el compuesto de fórmula (I) y una sal sulfato del mismo apropiada, preparados de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento, se puede obtener con un rendimiento elevado y una pureza excelente. Además el proceso para la preparación del compuesto de fórmula (V), como se describe en el presente documento, es muy eficaz dando lugar a un rendimiento elevado y es adecuado para su uso a escala industrial. La calidad del
compuesto de fórmula (V) aislado es excelente. Es un compuesto cristalino bien caracterizado.
La conversión del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (III) implica la presencia de una base. Se descubrió que cambiando la base de piridina a una amina alifática terciaria, tal como trimetilamina, se pueden evitar las etapas extra de purificación.
También se descubrió que cuando se convierte el compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (IV) cambiando el orden de adición de los reactivos y usando SnCU en lugar de AlCb se reduce la formación de impurezas. Además, la purificación del compuesto de fórmula (IV) se puede llevar a cabo a través de su sal de sodio de fórmula (IVa) en lugar de usando muchas destilaciones a sequedad, que es una operación difícil de manejar a gran escala. Además, este método de purificación es más eficaz.
Se descubrió que la conversión del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (I) se puede realizar con un método seguro de dos etapas. Este método nuevo evita el uso del AlMe3 pirofórico y el tratamiento y aislamiento del nuevo compuesto intermedio de fórmula (V) elimina las impurezas de manera eficaz.
Se descubrió que se puede llevar a cabo la conversión del compuesto de fórmula (V) en la sal sulfato (Ia) de fórmula (I) sin aislar el compuesto de fórmula (I).
Los materiales de partida, tales como el compuesto de fórmula (II), están disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
La presente divulgación se explicará con más detalle mediante los ejemplos a modo de ilustración siguientes.
EJEMPLO 1: Preparación de 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo (III)
Un matraz con N2 se cargó con diclorometano (900 ml) seguido de 2-(2-metoxifenil)etanol (II) (150 g, 1,0 equivalente). Después se añadieron 2-oxoacetato de etilo en tolueno (50 %, 191 g, 0,95 equivalentes) y trimetilamina (199 g, 2,0 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó 1 hora. La temperatura de baño se ajustó a 0 °C y se añadió anhídrido acético (161 g, 1,6 equivalente) a la mezcla de reacción. La masa de reacción se agitó 1 h a 0±5 °C. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 20-30 °C.
Se añadió agua (450 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó 10 min y la capa orgánica se separó. Se añadieron agua (450 ml) y HCl (25 ml, 30 % ac., 0,24 equivalente) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó 10 min y la capa orgánica se separó. Se añadió agua (450 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó 10 min y la capa orgánica se separó.
El producto se recogió eliminándolo la capa orgánica por destilación hasta que la masa de reacción alcanzó 105 110 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 30-50 °C y la capa orgánica se eliminó por destilación a presión reducida (10 kPa (100 mbar)) hasta que la masa de reacción alcanzó 100 °C. El residuo destilado era el producto y era un aceite de color amarillento a un % de pureza por HPLC del 87,0.
EJEMPLO 2: Preparación de 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio (IVa)
Un matraz con N2 se cargó con diclorometano (600 ml) seguido de cloruro de estaño (IV) (63 ml, 1,3 equivalentes). La mezcla de reacción se enfrió a 0±3 °C y se añadió 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo (120 g, 1 equivalente) en diclorometano (840 ml) a la mezcla de reacción a 0±3 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0±3 °C y se añadió agua (360 ml) a la mezcla de reacción a 0±3 °C. La mezcla de reacción se agitó 10 min y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (360 ml). Se añadió etanol (360 ml) a la mezcla de reacción. La capa orgánica se eliminó por destilación hasta que la masa de reacción alcanzó 60 °C (residuo de destilación 360 ml).
Se añadió agua (192 ml) a la reacción y la mezcla de reacción se calentó a 50±3 °C. Se añadió NaOH (50 %, 39 ml, 1,8 equivalentes) durante 35 minutos y la temperatura se mantiene a 50±3 °C durante la adición. Después de la adición, la masa de reacción se pipeteó con 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio cristalino (100 mg). Se añadió etanol (276 ml) durante 50 minutos y la temperatura se mantiene a 50±3 °C durante la adición. La masa de reacción se agitó 1 hora a 50±3 °C y se enfrió a 0 °C durante 3 horas.
Después de agitar durante 60 min a 0 °C el producto se recogió por filtración y la torta se lavó con ferc-butilmetil éter (96 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 75,7 g (80,9 %) de un sólido de color blanco a un % de pureza por HPLC del 99.2.
EJEMPLO 3: Preparación de ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico (IVb)
Un matraz con N2 se cargó con agua (1200 ml), etanol (121 ml) y cloruro de hidrógeno (30 %, 103 ml, 1,3 equivalentes). Se añadió 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio (173 g, 1 equivalente) a la mezcla de reacción a 20±5 °C seguido
de agua (173 ml). La masa de reacción se agitó 7 horas a 20±3 °C. La masa de reacción se enfrió a 0±3 °C durante 5 horas y se agitó 8 horas a 0±3 °C.
El producto se recogió por filtración y la torta se lavó con agua (173 ml). El producto se secó en un horno de vacío a 60 °C para dar 148,2 g (94,7 %) de un sólido de color blanco a un % de pureza por HPLC del 99,6.
EJEMPLO 4: Preparación de 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo (IV)
Se cargaron ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico (13,2 g), etanol (80 ml) y tolueno (70 ml). La mezcla se calentó a 60 ± 5 °C. Se añadió HCl en etanol al 20 % (7,9 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a 60 ± 5 °C. Aproximadamente 80 ml se eliminaron por destilación a presión normal. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se agitó durante unos pocos minutos. Se permitió que las fases se separan y la fase acuosa se eliminó por separación. Aproximadamente 30 ml se eliminaron por destilación a presión normal. La solución en tolueno se usó tal cual en la etapa siguiente. El rendimiento es prácticamente cuantitativo. La pureza por HPLC (tolueno excluido) fue del 99,0 %.
EJEMPLO 5: Preparación de W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato (V)
Se cargaron la solución de 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etil tolueno del ejemplo 4 y etilen diamina (13.0 ml). Se añadió ácido acético (0,30 ml). La mezcla se calentó a 97 ± 3 °C. La mezcla se agitó durante 5 horas a 97 ± 3 °C. La mezcla se enfrió a 10-20 °C. Se añadieron tolueno (70 ml) y agua (110 ml) a 10-20 °C. Se añadió ácido acético (19 ml) gradualmente a 10-20 °C. La mezcla se calentó a 80 ± 3 °C y se agitó durante 0,5 horas a 80 ± 3 °C. Se permitió que las fases se separaran y la fase de tolueno se eliminó por separación. Se añadió NaOH al 50 % (21 ml) lentamente a 45 ± 5 °C. La mezcla se enfrió lentamente (2-3 horas) a 10 ± 5 °C y se agitó durante aproximadamente 2 horas a 10 ± 5 °C. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con agua (2 * 20 ml). El compuesto se secó a presión reducida a 20 ± 5 °C. El rendimiento fue de 14,0 g (82 %). La pureza por Hp LC fue del 99,5 %.
RMN de 1H (CDCla): 1,55 ppm 4H (s ancho), 2,75-2,85 ppm 4H (m), 3,20-3,30 1H (m), 3,32-3,42 ppm 1H (m), 3,77 3,86 ppm 4H (m+s), 4,20-4,28 ppm 1H (m), 5,17 ppm 1H (s), 6,76 ppm 1H (d), 6,94 ppm 1H (s), 7,17 ppm 1H (tr), 7,33 ppm 1H (d).
RMN de 13C: 22,8, 41,5, 41,9, 55,4, 63,9, 77 (en CDCla), 108,5, 117,8, 121,9, 126,7, 133,3, 156,6, 171,0.
EJEMPLO 6: hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol (la)
Se cargaron W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato (12 g) y xileno (60 ml). Se añadió ácido sulfúrico al 93 % (0,3 ml). Se añadió hexametildisilazano (26 ml). La mezcla se calentó a 122 °C y se agitó durante 4 horas a 122 ± 3 °C. La mezcla se enfrió. Se añadieron agua (60 ml) y HCl al 30 % (14 ml) lentamente a 40 ± 5 °C. La mezcla se calentó a 60 ± 3 °C y se agitó durante 2 horas a 60 ± 3 °C. Se permitió que las fases se separan y la fase orgánica se eliminó por separación. Se añadió cloruro de metileno (80 ml) a la fase acuosa. Se añadió NaOH al 50 % (14 ml) gradualmente a 20 ± 5 °C. Se permitió que las fases se separan. La fase acuosa se separó eliminó por separación. Se añadió agua (30 ml) a la fase orgánica. La mezcla se agitó durante unos pocos minutos. Se permitió que las fases se separaran. La fase acuosa se separó eliminó por separación. Se añadieron etanol (80 ml), agua (15 ml) y ácido sulfúrico al 93 % (2,4 ml) a la solución de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se eliminó por destilación a presión normal. La solución de etanol-agua se enfrió a 70 ± 5 °C y se añadió etanol (42 ml). La solución se enfrió a temperatura ambiente. Durante el enfriamiento se añadieron semillas de cristales. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agitó aproximadamente 4 horas a 0 5 °C. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con etanol frío (20 ml). El producto se secó a presión reducida a 60 70 °C. El rendimiento fue de 11,07 g (74,9 %). La pureza por HpLC fue del 99,9 %.
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,6-2,8 ppm 2H (m), 3,82 ppm 3H (s), 3,89 ppm 4H (s), 3,8-3,9 ppm 1H (m), 4,1-4,2 ppm 1H (m), 5,78 ppm 1H (s), 6,82 ppm 1H (d), 6,99 ppm 1H (d), 7,28 ppm 1H (tr), 9,1-10,8 ppm 3H (s+s, ancho).
RMN de 13C: 22,2, 44,8, 55,9, 63,6, 69,6, 110,4, 117,1, 122,7, 127,8, 130,9, 157,0, 169,8.
Claims (11)
1. Un proceso para la preparación de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
haciendo reaccionar la W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V)
con hexametildisilazano en condiciones ácidas y en presencia de un disolvente no reactivo, para obtener el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I), el cual se convierte opcionalmente en su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de convertir el compuesto de fórmula (I) en el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (la)
3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar la W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) en un disolvente no reactivo con hexametildisilazano en presencia de una cantidad catalítica de un ácido y
b) sin aislar el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) formado de la mezcla de reacción, convertir dicho 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5 -dihidro-1H-imidazol en el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (Ia).
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 en donde, la etapa b) se lleva a cabo tratando la mezcla de reacción con solución de etanol-agua y añadiendo ácido sulfúrico.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar la W-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) en xileno con hexametildisilazano a una temperatura elevada en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico para obtener el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I);
b) sin aislar el 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I) formado añadiendo agua y HCl a la mezcla de reacción para convertir el compuesto de fórmula (I) en su sal clorhidrato;
c) aislar la fase acuosa;
d) añadir un disolvente de extracción adecuado y una base inorgánica;
e) aislar la fase orgánica;
f) añadir una solución de etanol-agua y ácido sulfúrico para formar el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1 H-imidazol de fórmula (Ia);
g) eliminar el disolvente por destilación;
h) añadir etanol a la solución de etanol-agua;
i) cristalizar el hidrogenosulfato de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (la) mediante enfriamiento y opcionalmente pipeteado y
j) aislar el compuesto cristalino de fórmula (Ia).
6. Un proceso para la preparación de la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V)
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II)
con 2-oxoacetato de etilo en un disolvente adecuado y la presencia de una amina alifática terciaria y, posteriormente, añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) a la mezcla de tetracloruro de estaño y disolvente de hidrocarburo clorado para formar el 5-metoxiisocroman-l-carboxilato de etilo de fórmula (IV) y
c) hacer reaccionar el 5-metoxiisocroman-l-carboxilato de etilo de fórmula (IV) con etilen diamina en un disolvente de hidrocarburo alifático o aromático y la presencia de una cantidad catalítica de ácido para formar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II)
con 2-oxoacetato de etilo en un disolvente adecuado y la presencia de una amina alifática terciaria y, posteriormente, añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) a la mezcla de tetracloruro de estaño y disolvente de hidrocarburo clorado para formar el 5-metoxiisocroman-l-carboxilato de etilo de fórmula (IV);
c) sin aislar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) formado añadir agua, NaOH y etanol a la mezcla de reacción para obtener el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa);
d) tratar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa) con un ácido adecuado en agua y aislar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) formado;
e) hacer reaccionar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) en un disolvente orgánico adecuado con etanol en presencia de un ácido adecuado para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) y
f) hacer reaccionar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) con etilen diamina en un disolvente
de hidrocarburo alifático o aromático y la presencia de una cantidad catalítica de ácido para formar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar el 2-(2-metoxifenil)etanol de fórmula (II) con 2-oxoacetato de etilo en tolueno y la presencia de trimetilamina y posteriormente añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción para formar el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III);
b) añadir el 2-acetoxi-2-(2-metoxifenetoxi)acetato de etilo de fórmula (III) en diclorometano a la mezcla de tetracloruro de estaño y diclorometano para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV); c) sin aislar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) de la mezcla de reacción añadir agua, NaOH y etanol a la mezcla de reacción para obtener el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa); d) tratar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de sodio de fórmula (IVa) con HCl en agua y aislar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) formado;
e) hacer reaccionar el ácido 5-metoxiisocroman-1-carboxílico de fórmula (IVb) en tolueno con etanol en presencia de HCl para formar el 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etilo de fórmula (IV) en solución de tolueno y f) hacer reaccionar la solución de 5-metoxiisocroman-1-carboxilato de etil tolueno obtenida en la etapa e) con etilen diamina en presencia de una cantidad catalítica de ácido acético para formar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V).
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 que comprende además las etapas de
g) extraer la mezcla de reacción añadiendo un disolvente orgánico inmiscible en agua y añadiendo posteriormente de manera gradual un ácido adecuado y
h) cristalizar la N-(2-aminoetil)-5-metoxiisocroman-1-carboxamida monohidrato de fórmula (V) de la fase acuosa añadiendo una base fuerte adecuada.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de fórmula (V) se prepara de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.
11. Un compuesto de fórmula (V)
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