KR20160049217A - 블로난세린 중간체의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 정신분열증 치료제로 사용되는 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 신규한 제조방법에 관한 것이다
Description
본 발명은 정신분열증 치료제로 사용되는 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경제적이고 효과적으로 블로란세린 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
블로난세린는 일본 다이니폰(Dainippon)사에 의해 개발되어 로나센(Lonasen)이라는 상품명으로 판매되고 있으며, D2, D3, 5-HT2a수용체에 길항작용하는 정신분열증 치료제로 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
블로난세린은 하기 도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2와 화학식 3의 화합물로부터 출발하여 핵심 중간체인 화학식 4의 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온을 제조한 후 몇 단계를 거쳐 화학식 1의 블로난세린을 총 28%의 수율로 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다(한국특허 0149649호).
그러나 상기한 방법에서 화학식 4의 화합물을 제조하기 위해서 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 PPA(폴리포스포릭산)을 사용하여 110℃에서 반응하여 수율 75%로 제조하고 있다. 이러한 반응 조건은 고온(110℃)을 사용해야 하는 단점이 있고, PPA가 점성이 매우 강해 반응물의 느린 용해속도 및 높은 점성으로 인한 반응속도의 저하되는 문제점을 가지고 있다.
한편, 일본 특허 제2013216655호 및 중국 특허 제102887856호에서는 PPA대신 메실산을 사용하지만 수율이 매우 낮은 단점(28%)을 가지고 있다. 또한, 중국 특허 제101531634호에 의하면 PPA대신 Ru와 POCl3를 사용하는 방법이 개시되어 있지만 고가의 Ru를 사용해야 하므로 경제성을 낮은 방법이라고 할 수 있다.
본 발명자들은 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 제조에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 저렴하면서도 고온반응을 피할 수 있는 새로운 공정을 개발하였다. 따라서 본 발명의 목적은 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 제조에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 저렴하면서도 고온반응을 피할 수 있는 새로운 공정을 개발하였다. 따라서 본 발명의 목적은 블로난세린의 중간체인 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온의 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 반응물의 점도가 낮아 교반이 용이하여 효율적인 제조방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 구체적인 발명을 설명하면 다음과 같다.
메실산과 오산화인을 혼합한 후, 화학식 2와 화학식 3을 투입하고 적절한 온도와 시간하에서 반응하여 원하는 화학식 4를 제조하게 된다.
이때 온도는 40~90℃에서 수행하며, 바람직하게는 50℃에서 수행한다. 반응시간은 6~24시간 정도이며, 12시간정도가 바람직하다. 용매는 메실산/오산화인 자체로 가능하다. 오산화인의 사용량은 화학식 2 대비 당량 비로 1 : 2~10 이 가능하며 3당량 사용하는 것이 바람직하다. 메실산과 오산화인의 비율은 중량비로 1: 5~20 정도이며 1:10이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 블로난세린의 중간체인 화학식 4의 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온을 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있다.
제 1도는 블로난세린의 합성방법
제 2도는 신규한 중간체의 합성방법
제 2도는 신규한 중간체의 합성방법
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
4-(4-
플로로페닐
)-5,6,7,8,9,10-
헥사히드로시클로옥타[b]피리디
-2(1H)-온의 제조
400g의 오산화인을 4000g의 메실산에 넣고 50℃에서 3시간 교반하였다. 20~25℃로 냉각한 후, 화학식 2의 시클로옥타논 118.5g과 화학식 3의 3-(4-플로로페닐)-3-옥소프로판니트릴 153.3g 을 가하고 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 가하여 추출하고 유기층을 브라인(brine)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 및 활성탄을 가한 후 여과한 다음 증류하였다. 초산에틸 및 헥산으로 재결정하여 95%의 수율로 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온을 얻었다.
Claims (1)
- 하기 도 2와 같이 메실산.오산화인의 혼합물과 화학식 2 와 화학식 3을 반응시켜 4-(4-플로로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리디-2(1H)-온을 제조하는 단계
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