CN105801577B - 一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents

一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属有机化学技术领域，具体为一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明方法在是在有机溶剂中使用溴化铜为催化剂，在碱存在条件下，异氰与N‑（2‑卤代苯基）炔基亚胺在80~100℃下发生分子间环化反应；随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，制得多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物I。本发明方法反应简单高效，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。

Description

一种多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备 方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物制备方法。
背景技术
吡咯[3,2-c]并喹啉骨架是常见的杂环结构之一，存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。现有技术公开了其中一些典型的实例带有吡咯[3,2-c]并喹啉核心骨架，包括：天然生物碱martinelline和martinellic acid，可以作为多种G蛋白受体的抑制剂（K. M. Witherhrup, R. W. Ransom, A. C. Graham, A. M. Bernard, M. J.Salvatore, W. C. Lumman, P. S. Anderson, S. M. Pitzenberger, S. L. Varga,J. Am. Chem. Soc.1995,117, 6682.）；Isocryptolepine，一种天然生物碱，可以被用作抗疟药（P. Aroonkit, C. Thongsornkleeb, J. Tummatorn, S. Krajangsri, M. Mungthin,S. Ruchirawat, Eur. J. Med. Chem.2015, 94, 56.）；它的衍生物还可以被用作犬尿酸-3-羟化酶抑制剂(F. Heidempergher, P. Pevarello, A. Pillan, V. Pinciroli, A. D.Torre, C. Speciale, M. Marconi, M. Cini, S. Toma, F. Greco, M. Varasi,Farmaco1999,54,152.)；此外，这类化合物还被发现具有抗肿瘤活性（P. Helissey, H.Parrot-Lopez, J. Renault, S. E. Cros, J. Med. Chem.1987, 22, 366.）以及降血压作用（G. C.Wright, E. J. Watson, F. F. Ebetino, D. T. Pals, J. Med. Chem.1971,14, 1060.）。由于吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物具有这些广泛的生物活性和潜在应用，化学家不断努力开发基于吡咯[3,2-c]并喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在分子间环化反应的基础上，再串联分子内碳碳键偶联反应，提供一种高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便、高效的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法。
本发明提供的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法，是在分子间异氰和炔基亚胺环化反应的基础上，再串联铜催化的分子内的碳碳键偶联，高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物。
具体而言，本发明方法是在有机溶剂（如N,N-二甲基乙酰胺）中使用溴化铜（CuBr2）为催化剂，在碱（如碳酸铯）存在条件下，异氰与N-（2-卤代苯基）炔基亚胺在80~100℃下发生分子间环化反应，随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，高效制得多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I，其反应式为：
其中，Rf为三氟甲基或二氟氯甲基，是常见的含氟取代基团；
R1 =为H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是甲基或甲氧基；吸电子基团是氯、氟或溴等；
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环、烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对溴苯基或对乙酰基苯基等；芳香性杂环是噻吩；烷基基团是正丁基或环丙烷基；
R3为COOEt、COOMe或Ts；
本发明方法的具体步骤如下：
（1）在反应管中依次加入催化剂溴化铜、碱、炔基亚胺以及有机溶剂，随后加入反应底物异氰，于80~100℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应；
（2）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离，得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I。
上述反应收率达85-98%。
该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。
本发明中，步骤（1）中，反应体系所使用的有机溶剂为DMA、DMSO或者DMF；
本发明中，反应体系中所使用的碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4，基于炔基亚胺为1.0当量，碱的用量为1.0-2.0当量。
本发明中，基于炔基亚胺为1.0当量，反应体系中所使用的催化剂CuBr2用量为0.05-0.1 当量，优选为0.1当量。
本发明中，基于炔基亚胺为1.0当量，反应体系中所使用的异氰用量为1.1-1.3当量，优选为1.2当量。
本发明中，反应体系反应温度为80~100℃；反应时间为1-2小时。
本发明方法反应简单高效，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
实施例1
Ia
在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2 mmol，1.0 当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3 mL），随后加入反应底物异氰基乙酸乙酯(1.2当量)，于90 ℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 13.59 (s, 1H), 8.95-8.97 (m, 1H), 8.13-8.15(m, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H);19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6) δ -62.08; 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ161.1, 142.0 (q, J = 36.2 Hz), 141.8, 137.7, 136.5,131.3, 130.7, 130.2, 129.3, 128.9, 127.8, 126.5, 123.9, 122.8, 121.4 (q, J =274.2 Hz), 118.5, 115.6, 60.8, 21.3, 13.8; HRMS calcd for C22H18F3N2O2(M++H):399.1315, found: 399.1317.。
实施例2
Ib
在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2 mmol，1.0 当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3 mL），随后加入反应底物异氰基乙酸甲酯(1.2当量)，于90 ℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物Ib。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.59 (s, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 7.70-7.79(m, 2H), 7.18-7.27 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); 19F NMR(376 MHz,CDCl3) δ -63.41;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ161.9, 143.3 (q, J = 36.2 Hz),142.4, 137.2, 137.1, 130.8, 130.1, 130.0, 129.0, 128.3, 127.8, 125.8, 124.7,120.8 (q, J = 274.1 Hz), 120.2, 117.6, 116.3, 52.2, 21.3.HRMS calcd forC21H16F3N2O2(M++H): 385.1158, found: 385.1159.。
实施例3
Ic
在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2 mmol，1.0 当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3 mL），随后加入反应底物对甲苯磺酰甲基异氰(1.2当量)，于90 ℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物Ic。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.37 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.48 (s, 3H),2.38 (s, 3H); 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -63.64;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ144.9,142.9 (q, J = 36.3 Hz), 142.3, 138.0, 137.1, 136.7, 132.6, 131.1, 130.6,129.4, 129.2, 128.6, 127.9, 127.8, 127.3, 123.6, 120.8 (q, J = 274.1 Hz),120.7, 117.6, 116.2, 21.5, 21.4.HRMS calcd for C26H20F3N2O2S(M++H): 481.1192,found: 481.1195.。

Claims (3)

1.一种多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法，其特征在于是在有机溶剂中使用溴化铜为催化剂，在碱存在条件下，化合物II与化合物III在80~100℃下发生分子间环化反应；随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，制得多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I，其反应式为：
其中，Rf为三氟甲基或二氟氯甲基；
R1为 H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是甲基或甲氧基；吸电子基团是氯、氟或溴；
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环、烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对溴苯基或对乙酰基苯基；芳香性杂环是噻吩；烷基基团是正丁基或环丙烷基；
R3为COOEt、COOMe或Ts。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）在反应管中依次加入催化剂溴化铜、碱、化合物III以及有机溶剂，随后加入反应底物化合物II，于80~100℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应；
（2）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离，得到相应的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为DMA、DMSO或者DMF；以化合物III为1.0当量计，碱的用量为1.0-2.0当量，催化剂溴化铜用量为0.05-0.1 当量，化合物II用量为1.1-1.3当量；所述碱为Cs2CO3、K2CO3或K3PO4；
体系反应温度为80~100℃；反应时间为1-2小时。
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