CN104470898A - 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104470898A
CN104470898A CN201480001853.5A CN201480001853A CN104470898A CN 104470898 A CN104470898 A CN 104470898A CN 201480001853 A CN201480001853 A CN 201480001853A CN 104470898 A CN104470898 A CN 104470898A
Authority
CN
China
Prior art keywords
protective embankment
embankment base
base
compound
mesomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480001853.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104470898B (zh
Inventor
彭建彪
孙飘扬
兰炯
顾春燕
李晓涛
刘柏年
韩春周
胡齐悦
金芳芳
董庆
曹国庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN201480001853.5A priority Critical patent/CN104470898B/zh
Publication of CN104470898A publication Critical patent/CN104470898A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104470898B publication Critical patent/CN104470898B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示环烷基甲酸类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

环垸基甲酸类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型环垸基甲酸类衍生物及其可药用盐、 其制备方法及含有 该衍生物的药物组合物以及其作为 URAT1抑制剂， 特别是作为与尿酸水平异常相 关的病症的治疗剂的用途。 背景技术
尿酸是体内嘌吟的代谢产物。 由于人体内缺乏降解尿酸的尿酸酶， 尿酸主要 通过肾脏和肠道排出体外， 其中肾脏是尿酸排泄的主要途径。 尿酸在肾脏的转运 直接调控血清尿酸水平的高低。 尿酸排出减少或生成增加均可导致高尿酸血症， 其中 90%是因为尿酸排泄减少所致。 近年来， 随着人们生活水平的提高， 高尿酸 血症和痛风的患病率有明显上升。 高尿酸血症及原发性痛风与肥胖症、 高脂血症、 高血压、 糖尿病、 动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。 因此高尿酸症、 痛风和糖 尿病一样， 是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。
高尿酸血症 (hyperuricemia)是指血液中的尿酸浓度超出正常范围 (37°C 时血清 中尿酸含量男性超过 416 μιηοΙΡί (70mgPL); 女性超过 357 μιηοΙΡί (60mgPL》的一 种机体状态。 2009年， 上海地区高尿酸血症患病率为 10.0%， 其中男性为 11.1%， 女性为 9.4%; 北京市 1120 例受试者高尿酸血症患病率为 17.86%， 其中男性为 25.74%, 女性为 10.52%; 广州地区患病率居全国首位， 男性 27.9%， 女性 12.4%， 总患病率高达 21.81%。
痛风是长期嘌吟代谢紊乱和 (或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾 病， 分原发性和继发性两种， 临床特点为高尿酸血症、 反复发作的急性关节炎， 常并发心脑血管疾病而危及生命。 高危人群包括男性和绝经期女性， 发病高峰为 40-50岁。 痛风发病的先决条件是高尿酸血症， 当血清中尿酸含量超过正常值时， 尿酸盐可沉积在组织中， 造成痛风组织学改变。 5%-12%的高尿酸血症患者最终发 展成为痛风， 高尿酸血症患者只有出现尿酸盐结晶沉积、 关节炎、 肾病、 肾结石 等方可称为痛风。
生理学及药理学的研究发现肾脏尿酸盐转运的经典模式为： 肾小球的滤过， 肾小管的重吸收， 肾小管的分泌， 分泌后的重吸收。 凡是影响上述 4个过程的因 素， 都会影响肾脏对尿酸的排出量， 肾小球滤过的尿酸 98%以上被近端肾小管重 吸收然后再分泌， 故肾小管是影响尿酸排泄量最重要因素， 其中近曲肾小管 (也称 近端小管曲部;) S 1段是重吸收的场所， 98%~100%滤过的尿酸在此处通过小管上皮 细胞刷状缘膜上的尿酸转运蛋白 1( urate transporter 1, URAT1)进入上皮细胞。
URAT1也称 OAT4L(organic anion transporter 4-like)或尿酸盐阴离子交换器
(urate anion exchanger 1)。人 URAT1 (hURATl)由染色体 l lql3上的 SLC22A12基因编 码， 含有 10个外显子和 9个内含子， 其编码的蛋白质与 OAT4具有 42%的同源性， 由 555个氨基酸残基， 12个跨膜结构以及位于细胞内部的 -NH2和 -COOH末端组成， 是 一个完整的跨膜蛋白。 Enomoto等 (Nature. 2002; 417(6887): 447-52)发现 hURATl具 有转运尿酸盐的功能， 并呈时间依赖性和饱和性。 研究发现肾性低尿酸血症患者 携带的 SLC22A12基因发生突变， 丧失编码 URAT1成熟蛋白的能力， 提示 URAT1 对肾脏的尿酸重吸收功能具有重要意义。携带 SLC22A12杂合子的日本人的 URAT1 基因序列的特异性突变使其血清尿酸浓度和痛风发病率降低。 Iwai等 (Kidney Int. 2004; 66(3): 935-44)对日本人群 SLC22A12基因多态性进行研究， 发现特定基因的 多态性与低尿酸血症有关， 体外表达证实一些突变可导致 URAT1丧失转运尿酸的 功能。 Taniguchi等 (Arthritis Rheum. 2005; 52(8): 2576-2577)发现 SCL22A12基因的 G774A突变是痛风发生的抑制因子，杂合子 G774A突变的患者血清尿酸水平明显比 健康人低。 Graessler等 (Arthritis Rheum. 2006; 54(1): 292-300)报道在德国高加索人 群中发现基因 N端的多态性与肾脏尿酸排泄减少相关。 Guan等 (Scand J
Rheumatol. 2009; 38(4): 276-81)在 124名原发性痛风患者和 168名健康中国男性受试 者中， 研究 SLC22A12中基因序列 sr893006的多态性， 提示该基因序列的多态性可 能是中国男性高尿酸血症患者的基因风险因素。 URAT1将是今后开发治疗痛风和 高尿酸血症药物的新靶点。
目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。 其 中进入临床阶段的特异性抑制 URAT1的化合物仅 Ardea Biosciences公司的临床三 期药物 lesinurad和临床一期药物 RDEA-3170。 目前公开的 URATl抑制剂专利包 括 WO2006057460 、 WO2008153129 、 WO2010044403 、 WO2011046800 、 WO2011159839等。
为了达到更好的治疗效果的目的， 更好的满足市场需求， 我们希望能开发出 新一代的高效低毒的针对 URAT1 靶点的抑制剂。 本发明将提供一种新型结构 URAT1抑制剂， 并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性， 并表现出优异的 降血清尿酸浓度， 治疗高尿酸血症和痛风的作用。 发明内容
本发明的目的在于提供通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对 ， 及其可药用盐：
其中：
环 A为环垸基， 所述环垸基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
W1选自 Ν或 CRa;
W2选自 N或 CRb;
W3选自 N或 CRe;
Ra、！^或！^各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4 -C(0)R4 -C(0)OR4 -C(0) R5R6 -NR5R6或 -NR5C(0)R6， 其中所述的垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氧代基、 垸 基、卤代垸基、羟垸基、烯基、炔基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4、 -C(0)R4 -C(0)OR4 -C(0) R5R6 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的取代基所取代；
R1选自氢原子或垸基；
R2或 R3各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 垸基、 卤代垸基或羟垸 基；
R4选自氢原子、 垸基、 卤素、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基、 羧酸酯基、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的 取代基所取代；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 卤代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且 m为 0、 1或 2。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中环 A为环垸基， 优选 C3.6环垸基， 更优选为环丙基、 环丁基或环戊 基， 最优选为环丁基。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 Re选自氢原子、 卤素、 氰基、 垸基、 环垸基、 芳基、 -OR4、 - R5R6 或 -NR5C(0)R6， 其中所述的垸基、 环垸基或芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氧代基、 垸基、 卤代垸基、 羟垸基、 环垸基、 杂环 基的取代基所取代； 其中 R4-R6如前面通式（I )中所定义。 在本发明一个优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 Re选自氢原子、 卤素、 垸基或卤代垸基。 在本发明又一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 W2为 CH。 在本发明又一优选的实施方案中， 种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 R1为氢原子。 在本发明又一优选的实施方案中， 种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 R1为垸基。 在本发明又一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 R2为氢原子。 在本发明又一优选的实施方案中， - -种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其中 R3选自氢原子或卤素。 在本发明又一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其为通式（II )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐：
其中：
Re、 R2、 R3的定义如通式（I )中所定义。 在本发明又一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其为通式（ III )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体及其混 用盐：
(ill)
其中 :
Re、 R2、 R3的定义如通式 C I )中所定义。 在本发明又一优选的实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 其为通式（ IV )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体及其混 盐：
(IV)
其中：
Re、 R2、 R3的定义如通式 C I )中所定义。 本发明典型的化合物包括， 但不限于：
1 -((6- (三氟甲基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
1 -((6-甲氧基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 μ^-ρ-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
1-((6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-(3 - (三氟甲基；)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-(甲氧基甲基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 N
-((4-氰基萘- 1 -基)硫；)环丁
- 1,6-萘啶 -4-基;)硫;)环
-((6-氟喹啉 -4-基)硫；)环丁基甲酸
-((6-(2-甲氧基 -2-氧代乙氧基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
-((6-(2- (甲氨基) -2-氧 -4-基)硫)环丁基甲酸
-((6-(2-羟基乙氧基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
。
-((6-乙酰氨基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
-((6-氰基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-(3-氰基苯基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-(4- (三氟甲基；)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-(4-氰基苯基；)喹 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
l-((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-
1 -((6-(2- (三氟甲基；)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
1 -((6-环丙基喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
。 ^ 。H
1 -((6- (氰基甲氧基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
Δ H ^r0H
。N ArVN
1 -((6- (环丙基甲酰氨基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 -((6-氨基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
Ηθ^γ^ ^。 6- (羟甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
-((6-(2-氰基乙基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
-((6-甲基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
-((7-溴喹啉 -4-基)硫)环
-(Ϊ6-溴喹啉 -4-基)硫)环戊基甲酸
-(Ϊ6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙基甲酸 33b
33b
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙甲酸乙酯
或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物 形式， 及其可药用盐。 本发明还提供一种制备通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外 消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐的方法， 该 方法包括：
( l-A ) ( l-B ) ( I ) 通式 (I-A)化合物与通式 (I-B)化合物进行取代反应， 任选进一步在碱性条件下 进行水解反应得到通式（ I )化合物；
其中： X为离去基团， 所述的离去基团为卤素、 OMs (甲磺酰氧基）、 OTs (对 甲苯磺酰氧基） 或 OTf (三氟甲磺酰氧基）， 优选卤素； Y选自氢原子或钠原子； 环 、 \^〜\¥3、 1^〜1 3的定义如通式（1 )中所述。 本发明还提供一种通式 (I-A)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消 旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐：
(I-A)
其中：
Y选自氢原子或钠原子；
W1选自 N;
W2选自 CRb ;
W3选自 N或 CRe;
Rb选自氢原子；
Re各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4 -C(0)R4 -C(0)OR4 -C(0) R5R6 -NR5R6或 -NR5C(0)R6， 其中所述的垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氧代 基、垸基、 ¾代垸基、羟垸基、烯基、炔基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4 -C(0)R4 -C(0)OR4 -C(0) R5R6 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的取代基所取 代；
R2或 R3各自独立地为氢原子；
优选的， Re选自垸基或垸氧基，其中所述的垸基或垸氧基进一步被一个或多个 选自氰基、 硝基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂 环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4 -C(0)R4 -C(0)OR4 -C(0) R5R6 - R5R6 或 -NR5C(0)R6的取代基所取代；
R4选自氢原子、 垸基、 卤素、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基、 羧酸酯基、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的 取代基所取代；
R5或 R6各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 卤代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且 m为 0、 1或 2。 通式 (I-A)典型的化合物包括， 但不限于:
形式， 及其可药用盐。 本发明进一步涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效量的本发明通式（I )所示 的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及 其混合物形式， 及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋 形剂。 所述药物组合物进一步含有另外一种或多种降尿酸药物， 所述降尿酸药物 选自 URAT1抑制剂、 黄嘌吟氧化酶抑制剂、 黄嘌吟脱氢酶或黄嘌吟氧化还原酶抑 制剂， 优选别嘌吟醇、 非布索坦或 FYX-051。
本发明进一步涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药 物组合物在制备抑制 URAT1的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药 物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药 物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途， 其中 所述病症选自痛风、 复发性痛风发作、 痛风性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心 血管疾病、 冠心病、 莱-萘二氏综合症 (Lesch-Nyhan 综合症；)、 凯-赛二氏综合症 (Kelley-Seegmiller综合症)、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟-鸟嘌吟磷酸核糖转移酶 缺乏症等， 优选为痛风或高尿酸血症。
本发明进一步涉及通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药 物组合物在制备降低血清尿酸水平的药物中的用途， 其中所述的药物进一步与另 外一种或多种降尿酸药物联合应用， 所述降尿酸药物选自 URAT1抑制剂、 黄嘌吟 氧化酶抑制剂、 黄嘌吟脱氢酶或黄嘌吟氧化还原酶抑制剂， 优选为别嘌吟醇、 非 布索坦或 FYX-051等。
本发明还涉及一种抑制 URAT1活性的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量 的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种降低血清尿酸水平的方法， 其包括给予所需患者治疗有效 量的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
换言之， 本发明涉及一种治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或 包含其的药物组合物， 其中所述病症选自痛风、 复发性痛风发作、 痛风性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心血管疾病、 冠心病、 莱-萘二氏综合症 (Lesch-Nyhan综合 症)、 凯-赛二氏综合症 (Kelley-Seegmiller综合症)、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎 症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟- 鸟嘌吟磷酸核糖转移酶缺乏症等， 优选为痛风或高尿酸血症。
本发明还涉及一种降低血清尿酸水平的方法， 其包括给予所需患者治疗有效 量的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物， 以及另 外一种或多种降尿酸药物， 其中所述降尿酸药物选自 URAT1抑制剂、 黄嘌吟氧化 酶抑制剂、 黄嘌吟脱氢酶或黄嘌吟氧化还原酶抑制剂等， 优选为别嘌吟醇、 非布 索坦或 FYX-051等。
本发明还涉及作为抑制 URAT1活性的药物的通式（ I )所示的化合物或其互变 异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及 其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为降低血清尿酸水平的药物的通式（ I )所示的化合物或其互 变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的药物的通式（ I ) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构 体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物， 其中所述病症选自 痛风、 复发性痛风发作、 痛风性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心血管疾病、 冠 心病、 莱-萘二氏综合症 (Lesch-Nyhan综合症；)、 凯-赛二氏综合症 (Kelley-Seegmiller 综合症)、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁 腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟-鸟嘌吟磷酸核糖转移酶缺乏症等， 优选 为痛风或高尿酸血症。
本发明还涉及作为降低血清尿酸水平的药物的通式（ I )所示的化合物或其互 变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物， 所述药物进一步包含另外一种或多种降 尿酸药物， 其中所述降尿酸药物选自 URAT1抑制剂、 黄嘌吟氧化酶抑制剂、 黄嘌 吟脱氢酶或黄嘌吟氧化还原酶抑制剂等， 优选为别嘌吟醇、 非布索坦或 FYX-051 等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式， 例如片剂、 糖锭剂、 锭 剂、 水或油混悬液、 可分散粉末或颗粒、 乳液、 硬或软胶囊， 或糖浆剂或酏剂。 可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物， 此类组合物可含 有一种或多种选自以下的成分： 甜味剂、 矫味剂、 着色剂和防腐剂， 以提供悦目 和可口的药用制剂。 片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药 用的赋形剂。 这些赋形剂可以是惰性赋形剂， 如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙 或磷酸钠； 造粒剂和崩解剂， 例如微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 玉米淀粉 或藻酸； 粘合剂， 例如淀粉、 明胶、 聚乙烯吡咯垸酮或阿拉伯胶和润滑剂， 例如 硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石粉。 这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在 胃肠道中延迟崩解和吸收， 因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。 例如， 可使用水溶性味道掩蔽物质， 例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素， 或 延长时间物质例如乙基纤维素、 醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土混合的 硬明胶胶囊， 或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。 此类赋形 剂是悬浮剂， 例如羧基甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯垸酮和阿拉伯胶； 分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂， 或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯， 或环氧乙垸与长链脂肪醇 的缩合产物， 例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇 (heptadecaethyleneoxy cetanol), 或环氧 乙垸与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物， 例如聚环氧乙垸山梨醇单油 酸酯， 或环氧乙垸与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物， 例如聚环氧乙 垸脱水山梨醇单油酸酯。 水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯 或尼泊金正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂， 例如蔗糖、 糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、 橄榄油、 芝麻油或椰子 油， 或矿物油例如液体石蜡中配制而成。 油悬浮液可含有增稠剂， 例如蜂蜡、 硬 石蜡或鲸蜡醇。 可加入上述的甜味剂和娇味剂， 以提供可口的制剂。 可通过加入 抗氧化剂例如丁羟茴醚或 α -生育酚保存这些组合物。 通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用 于混合的分散剂或湿润剂、 悬浮剂或一种或多种防腐剂。 适宜的分散剂或湿润剂 和悬浮剂可说明上述的例子。 也可加入其他赋形剂例如甜味剂、 娇味剂和着色剂。 通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。 油相可以是植物油例如橄 榄油或花生油， 或矿物油例如液体石蜡或其混合物。 适宜的乳化剂可以是天然产 生的磷脂， 例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单 油酸酯， 和所述偏酯和环氧乙垸的缩合产物， 例如聚环氧乙垸山梨醇单油酸酯。 乳剂也可以含有甜味剂、 娇味剂、 防腐剂和抗氧剂。 可用甜味剂例如甘油、 丙二 醇、 山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。 此类制剂也可含有缓和剂、 防腐剂、 着色剂 和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。 可在使用的可接受的溶媒和溶剂中 有水、 林格氏液和等渗氯化钠溶液。 无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相 的无菌注射水包油微乳。 例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。 然后 将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。 可通过局部大量注射， 将注射 液或微乳注入患者的血流中。 或者， 最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的 方式给予溶液和微乳。 为保持这种恒定浓度， 可使用连续静脉内递药装置。 这种 装置的实例是 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。 可 按已知技术， 用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。 无菌注 射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混 悬液， 例如 1,3-丁二醇中制备的溶液。此外， 可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬 浮介质。 为此目的， 可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。 此外， 脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。 可通过将药物与在普通温 度下为固体但在直肠中为液体， 因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无剌激 性赋形剂混合来制备这些药物组合物。 此类物质包括可可脂、 甘油明胶、 氢化植 物油、 各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的， 药物的给药剂量依赖于多种因素， 包括但并非限 定以下因素： 所用特定化合物的活性、 病人的年龄、 病人的体重、 病人的健康状 况、 病人的行被、 病人的饮食、 给药时间、 给药方式、 排泄的速率、 药物的组合 等； 另外， 最佳的治疗方式如治疗的模式、 通式化合物（I )的日用量或可药用的盐 的种类可以根据传统的治疗方案来验证。 发明详述
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "垸基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的垸基， 更优选含有 1至 6个碳原子的垸基， 最优选含有 1 至 4个碳原子的垸基。 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1, 1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2,2- 二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1, 1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基 丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚 基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二 甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己 基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2,2-二乙基 戊基、 正癸基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级垸基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1, 1,2-三甲基丙基、 1, 1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-二 甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯 基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 ¾素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代基、 氨基、 卤代垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
术语 "烯基"指由至少由两个碳原子和至少一个碳 -碳双键组成的如上定义的 垸基， 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-、 2-或 3-丁烯基等。 优选 C2.1Q烯基， 更优选 C2.6烯基， 最优选 C2.4烯基。 烯基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 ¾素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代基、 氨基、 卤代 垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
术语 "炔基"指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的 垸基， 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-、 2-或 3-丁炔基等。 优选 C2.1Q炔基， 更优选 C2.6炔基， 最优选 C2.4炔基。 炔基可以是取代的或非取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 其独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代基、 氨基、 卤代 垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
"环垸基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环垸基环包含 3至 10个碳原子， 最优 选环垸基环包含 3至 6个碳原子， 最佳为环丙基或环丁基。 单环环垸基的非限制 性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二 烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等， 优选环丙基、 环己烯基。 多环环垸基包 括螺环、 稠环和桥环的环垸基。 环垸基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代基、 氨基、 卤代 垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选杂环基环包含 3至 10个环原子， 更优选杂 环基环包含 5至 6个环原子。 单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯垸基、 哌啶 基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基、 吡喃基、 四氢呋喃基等。 多环杂 环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当 被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 ¾素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代基、 氨基、 卤代垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
"芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享 毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 更优选苯基和萘基， 最优选苯基。 所 述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一起
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 焼硫基、 垸基氨基、 卤素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫 基、 杂环垸硫基、 氨基、 卤代垸基、 羟垸基、 羧基、 羧酸酯基、 -OR4、 -S(0)mR4、 -C(0)R4、 -C(0) R5R6、 - R5R6或 - R5C(0)R6， 其中 R4、 R5、 R6、 m如通式（ I ) 中所定义。
术语"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子、 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂 原子选自氧、 硫和氮。 杂芳基优选为 5至 10元， 更优选为 5元或 6元， 例如噻二 唑基、 吡唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 三唑基、 噻唑基、 呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂 芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一起的环 其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 巯 基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧 基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氨基、 代垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
"垸氧基" 指 -0- (焼基)和 -0- (未取代的环垸基)， 其中垸基、 环垸基的定义如上 所述。 非限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁 氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 垸氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为垸基、 烯基、 炔基、 垸氧 基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 巯基、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环焼硫基、 杂环垸硫基、 氨基、 代垸基、 羟垸基、 羧基或羧酸酯基。
"卤代垸基"指垸基被一个或多个卤素取代， 其中垸基的定义如上所述。
"羟基 "指 -ΟΗ基团。
"羟垸基"指被羟基取代的垸基， 其中垸基的定义如上所述。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -ΝΗ2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"氧代基"指 =0。
"羧基 "指 -C(0)OH。 "羧酸酯基"指 -c(o)o(焼基)或 (环垸基)， 其中垸基、 环垸基的定义如上所述。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被垸基取代的杂环基团"意味着 垸基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不被 垸基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。 本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的， 本发明采用如下的合成技术方案：
一种制备通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构
C-a > ( l-A ) ( l-B ) ( ! ) 方案一
化合物 (I-a)和硫化钠在溶剂中反应得到稠环化合物 (I-A)，稠环化合物 (I-A)与化 合物 (I-B)进行取代反应， 任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式（ I )化合 物；
其中： X为离去基团， 所述的离去基团为卤素、 OMs (甲磺酰氧基）、 OTs (对 甲苯磺酰氧基） 或 OTf (三氟甲磺酰氧基）， 优选卤素； Y选自氢原子或钠原子； 环 、 \^〜\¥3、 1^〜1 3的定义如通式（I )中所定义。 一种制备通式（II )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、外消旋体、对映 异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐的方法， 该方法包括：
( ll-a ) ( ll-A ) 化合物 (II-a)和硫化钠在溶剂中反应得到喹啉化合物 (II-A)， 喹啉化合物 (Π-Α) 与化合物 (Π-Β)进行取代反应，任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式（ II ) 化合物；
其中： X为离去基团， 所述的离去基团为卤素、 OMs (甲磺酰氧基）、 OTs (对 甲苯磺酰氧基） 或 OTf (三氟甲磺酰氧基）， 优选卤素； Y选自氢原子或钠原子； R1选自氢原子或垸基； Re、 R2、 R3的定义如通式（II )中所定义。 一种制备通式（ III )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异
( ll-a ) ( ll-A ) (lll-B) (in)
方案三
化合物 (Π-a)和硫化钠在溶剂中反应得到喹啉化合物 (II-A)， 喹啉化合物 (Π-Α) 与化合物 (ΠΙ-Β)进行取代反应， 任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到通式 ( III；)化合物；
其中： X为离去基团， 所述的离去基团为卤素、 OMs (甲磺酰氧基）、 OTs (对 甲苯磺酰氧基） 或 OTf (三氟甲磺酰氧基）， 优选卤素； Y选自氢原子或钠原子； R1选自氢原子或垸基； Re、 R2、 R3的定义如通式（III )中所定义。 一种制备通式（ IV )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐的方法， 该方法包括：
" n > (IV-A) (IV)
方案四
喹啉化合物 (Π-Α)与卤代乙酸酯化合物进行取代反应， 得到通式 (IV- Α)化合物； 通式 (IV-A)化合物与二卤代乙垸反应；任选进一步在碱性条件下进行水解反应得到 通式（IV)化合物；
其中： Y选自氢原子或钠原子； R1选自氢原子或垸基； Re、 R2、 R3的定义如 通式（IV )中所定义。 上述的试验方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类， 所述的有机 碱类包括但不限于三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 正丁基锂、 叔丁醇钾或四丁基 溴化铵， 所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳 酸氢钾、 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢化钠；
上述的试验方案中所用溶剂包括但不限于： N，N-二甲基甲酰胺、 甲醇、 乙醇、 水、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 1,4-二氧六环、 乙腈、 1,2-二氯乙垸、 二甲基亚砜或二 苯醚。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制本发明的范 围。
本发明实施例或测试例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。 未注明具体来源的试剂， 为市场购买 的常规试剂。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 ( MR)或质谱 (MS)来确定的。 MR的测定是用 Bruker AVANCE-400 核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (£>MSO-i )、 氘代氯仿 (CDC13) 氘代甲醇 CCD3OD)， 内标为四甲基硅垸 CTMS)， 化学位移是以 lO^ppm) 作为单位给出。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (；生产商： Thermo, 型号： Finnigan
LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱;)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱；)。
激酶平均抑制率及 IC5Q值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法
(TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海 200 300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (Accela ChemBio Inc) 达瑞化学品等公司。 实施例中如无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
实施例中如无特殊说明， 反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 温度范围是 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B : 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B : 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 正己垸和丙酮体 系， D: 正己焼， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。 实施例 1
- (喹啉 -4-硫基)环丁基甲酸
1a 1 b 1
第一步
1 - (喹啉 -4-硫基)环丁基甲酸乙酯
将 4-氯喹啉 la (300 mg， 1.83 mmol)和硫化钠（143 mg， 1.83 mmol)加入到 4 mL 的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 70°C， 搅拌反应 4小时。 TLC监测反应的进 行， 显示反应完成后， 得到的 4-喹啉硫醇钠的 DMF溶液备用， 直接用于下一步反 应。 将 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (154 mg， 0.72 mmol)直接加入到预制的 4-喹啉硫醇钠 DMF溶液中， 加热至 70°C， 搅拌反应 16小时。 TLC显示反应完成， 向反应液加入 100 mL饱和食盐水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1- (喹啉 -4-硫基)环丁基甲酸乙酯 lb， 直 接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 288.1 [M+l]
第二步
1- (喹啉 -4-硫基)环丁基甲酸
将 1- (喹啉 -4-硫基；)环丁基甲酸乙酯 lb (172 mg， 0.6 mmol)溶解于 8 mL甲醇和 水 (V:V=l : i;>的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (96 mg， 2.4 mmol), 加毕， 加热至 50°C， 搅拌反应 4小时。 反应液减压蒸除甲醇， 水相用乙醚洗涤 (4 mL X I), 往水相中滴 加 1M盐酸至反应液 pH为 1，用乙醚洗涤，水相用饱和碳酸钠溶液调节至 pH为 4， 有沉淀析出，过滤，滤饼干燥，得到标题产物 1- (喹啉 -4-硫基)环丁基甲酸 1 (110 mg， 浅黄色固体；)， 产率： 71%。
MS m/z (ESI): 260.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO- 6) δ 13.15 (s, 1H), 8.72 (d, =4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, =8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, =8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J=l .6 Hz, 1H), 7.66 (t, J=l .6 Hz, 1H), 7.16 (d, =4.8 Hz, 1H), 2.92 (dt, =12.8, 9.2 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H). 实施例 2
-((6- (三氟甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
4-氯 -6- (三氟甲基)喹啉
将 6- (三氟甲基)喹啉 -4-醇 2a (50 mg， 0.2 mmol ,采用公知的方法" fiz'oorgizm'c ά Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15(4), 1015-1018 "制备而得)加入到三氯氧磷（108 mg， 0.7 mmol)中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 滴加饱和碳素氢钠溶液 至反应液 pH为 8~9， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相减压浓缩， 得到标题产物 4-氯 -6- (三氟甲基)喹啉 2b (60 mg，无色油状物)，直接用于下步反应。
第二步 6- (三氟甲基；)喹啉 -4-硫醇
将 4-氯 -6- (三氟甲基)喹啉 2b (50 mg， 0.2 mmol)和硫化钠 (51 mg， 0.6 mmol)加 入至 lj5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 80°C， 搅拌反应 2小时。 向反应液 中加入 50 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 6- (三氟甲基) 喹啉 -4-硫醇 2c (40 mg， 黄色固体；)， 产率： 81%。
MS m/z (ESI): 230.1 [M+l]
第三步
1 -((6- (三氟甲基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 6- (三氟甲基)喹啉 -4-硫醇 2c (40 mg， 0.17 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (43 mg， 0.21 mmol)和碳酸铯 (171 mg， 0.52 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰 胺中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。反应液减压浓缩， 向所得残余物中加入 20 mL 水， 搅拌均匀， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1-((6- (三氟甲基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 2d (10 mg, 浅黄色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 356.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 8.77 (d, =4.77Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, =8.78Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.21 (d, =5.02Hz, 1H), 4.17 (q, =7.11Hz, 2H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, 1H), 1.17 (t, =7.15Hz, 3H) 第四步
1 -((6- (三氟甲基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸 将 1-《6- (三氟甲基;)喹啉 -4-基;)硫;)环丁基甲酸乙酯 2d (160 mg， 0.45 mmol)溶解 于 6 mL甲醇和水 (V:V=l : i;>的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (54 mg， 1.35 mmol), 加 毕， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 向所得残余物种加入 20 mL水， 搅拌均 匀， 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL X 3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-((6- (三氟甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 2 (10 mg， 浅黄 色固体；)， 产率： 6.8%。
MS m/z (ESI): 328.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO- 6) δ 8.88 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08 (d, 1H) 7.32 (d, 1H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H) 实施例 3
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-溴喹啉 -4-硫醇
将 6-溴 -4-氯喹啉 3a (260 mg， 1.1 mmol , 采用公知的方法 " Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574 "制备而得)和硫化钠（100 mg， 1.3 mmol)加入到 4 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，加热至 80°C，搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 50 mL水，滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6，用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3) , 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 6- 溴喹啉 -4-硫醇 3b (257 mg， 黄色油状物)， 直接用于下步反应。
第二步
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下，将 6-溴喹啉 -4-硫醇 3b (257 mg， 1.1 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (266 mg， 1.3 mmol)和碳酸铯 (371 mg， 1.1 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺 中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤 (10 mL X 3)， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (300 mg， 棕色油状物)， 产率： 77%。
MS m/z (ESI): 368.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 8.67 (d, =4.77Hz, IH), 8.31 (d, =2.13Hz, IH), 7.94 (d, =8.91Hz, IH), 7.78 (dd, =9.03, 2.13Hz, IH), 7.15 (d, =4.89Hz, IH), 4.16 (q, =7.15Hz, 2H), 2.86-3.04 (m, 2H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, IH), 2.00-2.15 (m, IH), 1.16 (t, =7.09Hz, 3H) 第三步
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol)和水合氢氧化 锂 (23 mg， 0.55 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 乙醇和水( ^=4: 1 : 1)的混合溶剂 中， 搅拌反应 3小时。 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 5~6， 分液， 水相用二氯甲垸 萃取 (10 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL X I), 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 3 (20 mg， 白色固体)，产率： 22%。 MS m/z (ESI): 338.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 8.75-8.79 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H) 实施例 4
-((6-甲氧基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-甲氧基喹啉 -4-硫醇
将 4-氯 -6-甲氧基喹啉 4a (590 mg， 3.1 mmol ,采用 "专利申请 WO2003087098 " 公开的方法制备而得)和硫化钠 (713 mg, 9.3 mmol)加入到 4 mL的 N，N-二甲基甲酰胺 中， 加毕， 加热至 80°C， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 向所得残余物中加入 5 mL甲醇， 搅拌均匀， 再加入硼氢化钠 C59 mg， 1.5 mmol), 加毕， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩，向所得残余物中 10 mL水，搅拌均匀，滴加 1 M盐酸调节 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 6-甲氧基喹啉 -4-硫醇 4b (477 mg， 黄色固体)， 直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 192.2 [M+l]
第二步
1 -((6-甲氧基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 6-甲氧基喹啉 -4-硫醇 4b (477 mg， 2.5 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (620 mg， 2.9 mmol)和碳酸铯 (326 mg， 7.5 mmol)依次加入到 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 4)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-甲氧基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 4c (620 mg， 棕色油状物)， 产率： 78%。 MS m/z (ESI): 318.2 [M+l]
第三步
1 -((6-甲氧基喹啉 -4-基)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-甲氧基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 4c (50 mg， 0.15 mmol)和氢氧化 钠 (19 mg， 0.47 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 乙醇和水( ^=4: 1 : 1)的混合溶剂 中， 搅拌反应 16小时。 反应液减压蒸除四氢呋喃， 滴加 3 M盐酸至反应液 pH为 5-6, 用二氯甲垸萃取 (10 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL X l), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-甲氧基喹啉 -4-基;)硫;)环丁基甲酸 4 (10 mg， 黄色固体；)， 产率： 22%。
MS m/z (ESI): 290.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H) 实施例 5
-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将 1-((6-甲氧基喹啉 -4-基;)硫;)环丁基甲酸乙酯 4c (200 mg， 0.63 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 滴加溴化硼 (400 mg， 1.58 mmol)的二氯甲垸 (5 mL)溶液， 加毕， 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 30 mL水， 滴加饱和碳酸氢钠溶液调节反应液 pH 为 8~9， 用二氯甲垸萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-羟基喹啉 -4-基)硫)环 丁基甲酸乙酯 5a (100 mg， 棕色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 304.2 [M+l]
第二步
1 -((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 1-((6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 5a (50 mg， 0.17 mmol), 2-溴乙基 甲基醚 (28 mg， 0.20 mmol)和碳酸钾 (34 mg， 0.25 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二 甲基甲酰胺中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (50 mL X 4)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(2-甲氧基乙氧基；)喹啉 -4-基;)硫;)环丁基甲 酸乙酯 5b (40 mg， 棕色油状物；)， 产率： 67%。
MS m/z (ESI): 362.2 [M+l]
第三步
1 -((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸 将 1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 5b (40 mg，0.11 mmol) 和氢氧化钠 (11 mg，0.28 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃和水 (V:V =4: 1)的混合溶剂中， 搅拌反应 3小时。 反应液中加入 10 mL水， 用乙酸乙酯洗涤， 滴加 2 M盐酸至水 相 pH为 5~6， 用正丁醇萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤 (10 mL X l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基 甲酸 5 (3 mg， 白色固体；)， 产率： 8.1%。
MS m/z (ESI): 334.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD30D) δ 8.46 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.96-3.02 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H) 实施例 6
-ί(6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
μ((6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol), 3-氟苯基硼酸 6a (46 mg， 0.33 mmol), [Ι, Γ-双 (；二苯基膦基;)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入到 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 16小时。 过滤反应液， 滤 液中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 6b (85 mg， 黑色油状物)， 产率： 89%。
MS m/z (ESI): 382.0 [M+l] μ((6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 6b (85 mg， 0.24 mmol)和水 合氢氧化锂 (20 mg， 0.48 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4: 1 : 1)的 混合溶剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 用二氯甲 垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL X l)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(3-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 6 (10 mg， 黄色固体)， 产 率： 13%。
MS m/z (ESI): 352.2 [M-l]
1H雇 R (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.0-8.10 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H) 实施例 7
-ί(6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(4-氟苯基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol), 4-氟苯基硼酸 7a (46 mg， 0.33 mmol), [Ι, Γ-双 (；二苯基膦基;)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入到 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 16小时。 过滤反应液， 滤 液中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 7b (90 mg， 黑色油状物)， 产率： 87%。
MS m/z (ESI): 382.0 [M+l]
第二步
l-((6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 7b (90 mg， 0.24 mmol)和水 合氢氧化锂 (20 mg， 0.48 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4:1:1)的 混合溶剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 用二氯甲 垸萃取 (15mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10mLXl)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(4-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 7(10mg， 黄色固体)， 产 率： 12%。
MS m/z (ESI): 354.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.20 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.89-2.0 (m, 1H) 实施例 8
1 -((6-(3 -(三 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(3 - (三氟甲基；)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c(150mg， 0.41 mmol), (3- (三氟甲基)苯基)硼酸 8a(93mg， 0.49 mmol), [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯 化钯 (30 mg， 0.04 mmol)和碳酸钠 (65 mg， 0.62 mmol)依次加入到 5 mL的 1,4-二氧六 环和水 (V:V=4:1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 16小时。 过滤反应 液， 滤液中加入 10mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标 题产物 1-((6-(3- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 8b(150mg， 棕色油 状物)， 产率： 85%。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+l]
第二步
1 -((6-(3 - (三氟甲基；)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 将 1-((6-(3- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 8b (150 mg， 0.35 mmol)和氢氧化钠 (28 mg， 0.70 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃，甲醇和水 :^=4:1:1) 的混合溶剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 用二氯 甲垸萃取 (15mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10mLXl)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 1-((6-(3- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 8 (10 mg， 黄 色固体；)， 产率： 7%。
MS m/z (ESI): 404.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.09 (s, 1H), 8.78-8.86 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 8.08-8.18 (m, 3H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H) 实施例 9
-((6-(甲氧基甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
(4-氯喹啉 -6-基)甲醇
将 4-氯 -6-乙烯基喹啉 9a (300 mg， 1.6 mmol, 采用公知的方法 "专利申请
WO2006132739"制备而得)溶解于 40 mL甲醇和二氯甲垸 (V:V=1 :3)的混合溶剂中， 用干冰 -丙酮浴控制反应液温度为 -78°C， 臭氧置换三次， 搅拌反应 3小时。 空气置 换， 搅拌反应 0.5小时， 加入硼氢化钠 (240 mg， 6.4 mmol), 撤去干冰-丙酮浴， 反 应液自然升至室温， 搅拌反应 0.5小时。 向反应液中加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤 (50 mL X l)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-氯喹啉 -6- 基）甲醇 9b (200 mg， 白色固体)， 产率： 67%。
MS m/z (ESI): 194.1 [M+l]
第二步
4-氯 -6- (甲氧基甲基)喹啉
将 4-氯喹啉 -6-基;)甲醇 9b (100 mg， 0.52 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中， 冰浴 控制反应液温度为 0°C， 加入氢化钠 (19 mg， 0.78 mmol), 搅拌反应 10分钟， 再加 入碘甲垸 (221 mg， 1.56 mmol), 加毕， 撤去冰浴， 反应液温度缓慢升至室温， 搅 拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 将所得残余物溶解于 50 mL乙酸乙酯中， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (10 mL X 3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题 产物 4-氯 -6- (甲氧基甲基；)喹啉 9c (108 mg， 白色固体；)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 208.1 [M+l]
第三步
6- (甲氧基甲基)喹啉 -4-硫醇钠
氩气氛下， 将 4-氯 -6- (；甲氧基甲基;)喹啉 9c (108 mg， 0.52 mmol)和硫化钠 (48 mg， 0.62 mmol)加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 80°C， 搅拌 反应 2小时。 6- (甲氧基甲基；)喹啉 -4-硫醇钠 9d的 DMF反应混合液直接用于下步反 应。
MS m/z (ESI): 306.1 [M+l]
第四步
1 -((6-(甲氧基甲基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (128 mg， 0.62 mmol)加入到第三步中预制的 6- (甲氧基甲基)喹啉 -4-硫醇钠 9d (118 mg， 0.52 mmol)的 N，N-二甲基甲酰胺混合溶 液中，加毕，加热至 80°C，搅拌反应 4小时。反应液减压浓缩，得到标题产物 1-((6- (甲 氧基甲基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 9e (172 mg， 棕色固体；)， 直接用于下步反 应。
MS m/z (ESI): 332.1 [M+l]
第五步
1 -((6-(甲氧基甲基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 将 l-((6- (甲氧基甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 9e (172 mg， 0.52 mmol)和 水合氢氧化锂 (87 mg， 2.08 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃和水 (V:V =1 : 1)的混合溶剂 中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 5~6， 有机相减压浓缩， 用薄 层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6- (甲氧基甲基)喹啉 -4- 基)硫)环丁基甲酸 9 (3 mg， 白色固体)， 四步产率： 2%。
MS m/z (ESI): 304.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.55-7.70 (d, 1H), 7.28-7.34 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.01-3.16 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H) 实施例 10
1 -((4-氰基 - 1 -基)硫)环丁基甲酸
10b 10
第一步
1 -((4-氰基萘- 1 -基)硫;)环丁基甲酸乙酯
将 4-氟 -1-萘甲腈 10a (60 mg， 0.35 mmol)和硫化钠 (30 mg， 0.38 mmol)加入到 0.8 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 室温搅拌 24小时， LC-MS监测反应的进行， 显示反应完成后， 得到的 4-氰基萘硫醇钠的 DMF溶液备用， 直接用于下一步反应。 将 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (60 mg， 0.32 mmol)直接加入到上述预制的 4-氰基萘硫醇钠 的 DMF溶液中， 加热至 60°C， LC-MS监测反应的进行， 待显示原料转化完全， 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤， 分离出有机相减压浓缩， 得到标题产物 1-((4-氰基萘 -1-基)硫） 环丁基甲酸乙酯 10b (127 mg， 棕色固体；)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 312.1 [M+l]
第二步
1 -((4-氰基萘- 1 -基)硫；)环丁基甲酸
将 1-((4-氰基萘 -1-基)硫)环丁基甲酸乙酯 10b (127 mg， 0.41 mmol)和水合氢氧 化锂 (69 mg， 1.64 mmol)溶解于 1.5 mL四氢呋喃和水 (V:V =2: 1)的混合溶剂中， 搅 拌反应 3小时。 LC-MS监测反应的进行， 待显示原料消失， 将反应液减压蒸除四 氢呋喃， 加入 10 mL水， 水相用乙醚洗涤， 然后往水相中滴加 1M稀盐酸至反应 液 pH为 2， 用二氯甲垸萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤， 分离出的有机相减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((4-氰基萘 -1-基)硫)环丁基甲酸 10 (5 mg，浅黄色固体)，两步产率: 4%。
MS m/z (ESI): 282.1 [M-l]
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 8.44 (d, =8.2 Hz, IH), 8.27 (d, =8.0 Hz, IH), 7.82 (d, J=1A Hz, IH), 7.72 (dt, =23.9, 7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=l A Hz, IH), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.16-2.00 (m, IH) 实施例 11
Π,6-萘 -4-基)硫)环丁基甲酸
11a 11b 11c 11
第一步
1,6-萘啶 -4-硫醇
将 4-氯 -1,6-萘啶 11a (60 mg， 0.36 mmol, 采用公知的方法 "专利申请 WO2008124083"制备而得)溶解于 2 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中，加入硫化钠 (30 mg， 0.40 mmol), 加毕， 加热至 70°C， 搅拌反应 5小时。 反应液减压浓缩， 向所得残余 物中加入 5 mL甲醇， 搅拌均匀， 再加入硼氢化钠 C12 mg， 0.3 mmol), 加毕， 搅拌 反应 2小时。 反应液减压浓缩， 向所得残余物中 10 mL水， 搅拌均匀， 滴加 1M盐酸 调节 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (50mLX3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1,6-萘啶 -4-硫醇 lib (58 mg，黄色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 161.1 [M-l]
第二步
1- 1,6-萘啶 -4-基;)硫;)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1,6-萘啶 -4-硫醇 lib (58 mg， 0.32 mmol)溶解于 3 mL的 N，N-二甲 基甲酰胺中， 加入 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (98 mg， 0.47 mmol), 加毕， 加热至 70°C， 搅拌反应 16小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用二氯甲垸萃取 (30 mLX 3)， 合并有 机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((1,6-萘啶 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 llc(50 mg， 棕色固体)， 直接 用于下步反应。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+l]
第三步
1- 1,6-萘啶 -4-基;)硫;)环丁基甲酸
将 1-((1,6-萘啶 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 llc(50 mg， 0.17 mmol)溶解于 4 mL 甲醇和水 CV:V =1:1)的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 C28 mg， 0.68 mmol), 加毕， 加热 至 50°C， 搅拌反应 16小时。 反应液减压蒸除甲醇， 加入 10mL水， 滴加 1M盐酸 至反应液 pH为 4， 用二氯甲垸萃取 (30 mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化 钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 l mL甲醇和水 (V:V=1:1) 的混合溶剂洗涤残余物，得到标题产物 1-((1,6-萘啶 -4-基)硫)环丁基甲酸 ll(8mg， 棕色固体)， 三步产率： 9%。
MS m/z (ESI): 261.1 [M+l] ¾ MR (400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.91 (d, =4.8 Hz, 1H), 8.78 (d, =5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, =5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, =4.8 Hz, 1H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H) 实施例 12
-氟喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
6-氟喹啉 -4-硫醇
氩气氛下，将 6-氟 -4-氯喹啉 12a(100mg， 0.55 mmol,采用公知的方法" Journal of Heterocyclic Chemistry, 2006, 15(3), 253-258"制备而得)和硫化钠（129 mg， 1.65 mmol)加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 80°C， 搅拌反 应 2小时。 反应液减压浓缩， 加入 10 mL水， 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙 酸乙酯萃取 (30mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 6-氟喹啉 -4-硫醇 12b(100mg， 黄色固 体)， 直接用于下步反应。
第二步
1 -((6-氟喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯
将 6-氟喹啉 -4-硫醇 12b (100 mg， 0.56 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (139 mg，
0.67 mmol)和碳酸铯 (545 mg， 1.67 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 搅拌均匀， 用乙 酸乙酯萃取 (30mLX3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-氟喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 12c (100 mg, 黄色油状物）， 产率： 59%。
MS m/z (ESI): 306.1 [M+l]
第三步
1 -((6-氟喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-氟喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 12c(100mg， 0.30 mmol)和氢氧化钠 (39 mg, 0.98 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 乙醇和水( ^=4:1:1)的混合溶剂中， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 搅拌均匀， 滴加 1M盐酸至 反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化 钠溶液洗涤 (10 mL X I), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-氟喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 12 (10 mg, 白色固体)， 产率： 11%。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H) 实施例 13
-((6-(2-甲氧基 -2-氧代乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6- (氰基甲氧基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 1-((6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 5a (50 mg， 0.17 mmol), 溴乙腈 (24 mg， 0.20 mmol)和碳酸钾 (34 mg， 0.25 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺 中， 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6- (氰基甲氧基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 13a (35 mg， 无色油状物)， 产率： 63%。
MS m/z (ESI): 343.1 [M-l]
第二步
1 -((6-(2-甲氧基 -2-氧代乙氧基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6- (氰基甲氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 13a (35 mg， 0.10 mmol) 溶解于 6 mL四氢呋喃，甲醇和水( ^=4: 1 : 1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(6 mg， 0.15 mmol), 搅拌反应 2小时。 反应液减压蒸除四氢呋喃， 加入 10 mL水， 滴加 2 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展 开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-(2-甲氧基 -2-氧代乙氧基)喹啉 -4- 基)硫)环丁基甲酸 13 (3 mg， 类白色固体)， 产率： 9%。
MS m/z (ESI): 348.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H) 实施例 14
-((6-(2-(甲氨基) -2-氧代乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(2-(甲氨基； )-2-氧代乙氧基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 1-((6-羟基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 5a (50 mg， 0.17 mmol), 2-氯 -N-甲 基乙酰胺 (50 mg， 0.17 mmol)和碳酸钾 (35 mg， 0.25 mmol)依次加入到 4 mL的 N，N- 二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 反应液减压浓缩，得到标题产物 1-((6-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)喹啉 -4- 基)硫)环丁基甲酸乙酯 14a (40 mg， 棕色油状物)， 产率： 65%。
MS m/z (ESI): 373.3 [M-l]
第二步
1 -((6-(2-(甲氨基; )-2-氧代乙氧基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 14a (40 mg， 0.11 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (11 mg， 0.27 mmol), 搅拌反应 2小时。 反应液减压蒸除四氢呋喃， 加入 10 mL水， 滴加 2 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL X 3)， 合并有机相， 有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层 析以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-(2- (甲氨基) -2-氧代乙氧基) 喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 14 (5 mg， 棕色固体)， 产率： 14%。
MS m/z (ESI): 347.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.02-2.22 (m, 1H) 实施例 15
-ί(6-(2- -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 将 1-((6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 5a (50 mg， 0.17 mmol), 2-溴乙醇
(25 mg, 0.20 mmol)和碳酸钾 (35 mg， 0.25 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲 酰胺中， 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 反应液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 乙酯 15a (50 mg， 棕色油状物)， 产率： 88%。
MS m/z (ESI): 348.2 [M+l]
第二步
1 -((6-(2-羟基乙氧基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 15a (50 mg， 0.14 mmol) 溶解于 5 mL 四氢呋喃和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (15 mg, 0.36 mmol), 搅拌反应 2小时。 反应液减压蒸除四氢呋喃， 加入 10 mL水， 滴加 2 M盐 酸至反应液 pH为 5~6， 用正丁醇萃取 (20 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯 化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(2-羟基乙氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁 基甲酸 15 (5 mg， 白色固体；)， 产率： 11%。
MS m/z (ESI): 320.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD30D) δ 8.58 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H),
7.45 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.32-2.38
(m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H) 实施例 16
1 -((6-乙酰氨基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
N-(4-氯喹啉 -6-基)乙酰胺
将 4-氯 -6-氨基喹啉 16a (80 mg， 0.45 mmol ,采用公知的方法" C¾>ze Chemical
Letters, 201 1, 22(3), 253-255 "制备而得)， 乙酰氯 (35 mg， 0.45 mmol)和三乙胺 (91 mg， 0.90 mmol)依次加到 2 mL二氯甲垸中，搅拌反应 16小时。向反应液中加入 10 mL 水淬灭反应， 反应液分出水相， 水相用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-(4-氯喹啉 -6-基)乙酰胺 16b (80 mg， 黄色固体)， 直接用于下一步反应。
第二步
1 -((6-乙酰氨基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 N-(4-氯喹啉 -6-基)乙酰胺 16b (112 mg， 0.51 mmol)和硫化钠 (48 mg， 0.61 mmol)溶解于 2 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 2 小时。 向反应液中加入 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (126 mg， 0.61 mmol)和碳酸铯 (497 mg， 1.53 mmol), 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤饼用二氯甲垸 淋洗 (10 mL X 2)， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-乙酰氨基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 16c (45 mg， 黄色固 体）， 产率： 26%。
MS m/z (ESI): 345.3 [M+l]
第三步
1 -((6-乙酰氨基喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-《6-乙酰氨基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 16c (45 mg， 0.13 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 乙醇和水(^:^=4: 1 : 1)的混合溶剂中， 加入水合氢氧化锂 (11 mg， 0.26 mmol), 搅拌反应 2小时。 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二 氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mL X 2)， 合并有机相， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6- 乙酰氨基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 16 (8 mg， 白色固体)， 产率： 20%。
MS m/z (ESI): 315.2 [M-l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.55-8.61 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02-2.18 (m: 3H), 1.82-1.93 (m, 1H) 实施例 17
(6-氰 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-氰基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯
得 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol)溶解于 5 mL 的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加入氰化亚铜 (24 mg， 0.27 mmol), 加毕， 加热至 130°C， 搅拌反应 27小时。 过滤反应液， 滤饼用二氯甲垸淋洗 (10 mL X 2)， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-氰基喹啉 -4-基)硫) 环丁基甲酸乙酯 17a (80 mg， 黄色油状物)， 产率： 94%。
MS m/z (ESI): 313.2 [M+l]
第二步
1 -((6-氰基喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-氰基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 17a (25 mg， 0.08 mmol)和水合氢 氧化锂 (3 mg， 0.16 mmol)溶解于4 mL四氢呋喃和水(V:V=4: l)的混合溶剂中，搅拌 反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二氯甲垸， 分出 有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mL X 2)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 1-((6-氰基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 17 (10 mg， 白色 固体；)， 产率： 44%。
MS m/z (ESI): 283.2 [M-l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 8.68-8.78 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 1H), 7.98-8.15 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.05-2.24 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H) 实施例 18
1-ί(6-(3-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
^((6- -氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol),
3-氰基苯硼酸 18a (48 mg， 0.33 mmol), Ι,Γ-双 (；二苯基膦基;)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤液 中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 18b (90 mg， 棕色液体；)， 产率： 85%。
MS m/z (ESI): 389.0 [M+l]
第二步
l-((6-(3-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 18b (90 mg， 0.23 mmol)和 水合氢氧化锂 (19 mg， 0.46 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4: 1 : 1) 的混合溶剂中，搅拌反应 16小时。滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6，加入 10 mL 二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLX 2)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展 开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(3-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁 基甲酸 18 (10 mg， 黄色固体；)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 361.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.59-8.64 (m, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 8.10-8.19 (m, 2H), 8.03-8.09 (m,lH), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H) 实施例 19
1 -ί(6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol),
4-三氟甲基苯硼酸 19a (62 mg， 0.33 mmol), Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (20 mg, 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤液 中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 19b (90 mg，棕色液体)，直 接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 432.0 [M+l]
第二步
l-((6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸 将 1-((6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 19b (90 mg, 0.21 mmol)和氢氧化钠（17 mg, 0.42 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃，甲醇和水(^:^=4: 1 : 1；) 的混合溶剂中，搅拌反应 16小时。滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6，加入 10 mL 二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLX 2)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展 开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-(4- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫） 环丁基甲酸 19 (10 mg， 黄色固体；)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 404.3 [M+l]
1H雇 R (400 MHz, DMSO) δ 13.20 (s, 1H), 8.74-8.82 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.01-8.07 (m,2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H) 实施例 20
1-ί(6-(4-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(4-氰基苯基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol),
4-氰基苯硼酸 20a (48 mg， 0.33 mmol), Ι,Γ-双 (；二苯基膦基;)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤液 中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(4-氰基苯基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 20b (90 mg， 棕色液体；)， 产率： 85%。
MS m/z (ESI): 389.3 [M+l]
第二步
l-((6-(4-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-(4-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 20b (90 mg， 0.23 mmol)和 水合氢氧化锂 (19 mg， 0.46 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4: 1 : 1) 的混合溶剂中，搅拌反应 16小时。滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6，加入 10 mL 二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLX 2)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展 开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(4-氰基苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁 基甲酸 20 C10 mg， 黄色固体；)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 361.2 [M+l]
1H雇 R (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.81-8.90 (m, 1H), 8.36-8.41 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 8.14-8.19 (m,lH), 7.97-8.12 (m, 4H), 7.27-7.35 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.0-2.13 (m, 1H) 实施例 21
l-((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol),
2-氟苯硼酸 21a (46 mg， 0.33 mmol), Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入 2.5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤液 中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 21b (80 mg，棕色液体)，产率： 77%。 MS m/z (ESI): 382.3 [M+l]
第二步
μ((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 21b (80 mg， 0.21 mmol)和氢 氧化钠 (17 mg， 0.42 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4: 1 : 1)的混合 溶剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二 氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLX 2)， 合并有机相， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开 剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(2-氟苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲 酸 21 (10 mg， 黄色固体；)， 产率： 14%。
MS m/z (ESI): 354.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.78-8.86 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.01-8.10 (m,lH), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H) 实施例 22
1 -ί(6-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
3c 22a 22b 22
第一步
1 -((6-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (100 mg， 0.27 mmol),
2- (三氟甲基;)苯硼酸 22a (62 mg， 0.33 mmol), Ι, Γ-双 (二苯基膦基;)二茂铁]二氯化 钯 (20 mg， 0.03 mmol)和碳酸钠 (43 mg， 0.41 mmol)依次加入 5 mL的 1,4-二氧六环和 水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 2小时。 过滤反应液， 滤 液中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 22b (90 mg， 黑色液体；)，产 率： 76%。
MS m/z (ESI): 432.3 [M+l]
第二步
l-((6-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-(2- (三氟甲基)苯基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 22b (90 mg， 0.21 mmol)和水合氢氧化锂（18 mg， 0.42 mmol)溶解于 6 mL 四氢呋喃， 甲醇和水 (V:V:V=4: 1 : 1)的混合溶剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5-6, 加入 10 mL二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mL X 2)， 合并 有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-(2- (三氟甲基)苯 基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 22 (10 mg， 浅黄色固体)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 404.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.58-8.64 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.0-2.17 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 1H) 实施例 23
1 -((6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 - 6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
氩气氛下， 将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c (248 mg， 0.68 mmol), 环丙基硼酸 23a (174 mg， 2.0 mmol), Ι, Γ-双 (二苯基膦基；)二茂铁]二氯化钯 (50 mg， 0.07 mmol)和碳酸钠（108 mg， 1.02 mmol)依次加入 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 17小时。 过滤反应液， 滤 液中加入 10 mL水， 搅拌均匀， 用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3)， 合并有机相， 有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 ^((6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 23b (180 mg，黑色油状物)，产率： 81%。 MS m/z (ESI): 328.3 [M+l]
第二步
^((6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 23b (180 mg， 0.55 mmol)和氢氧 化钠 (44 mg， 1.10 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4: 1 : 1)的混合溶 剂中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸调节反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二氯 甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mL X 2)， 合并有机相， 有机相用饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-环丙基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 23 (20 mg, 白色固体；)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 300.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 8.80-8.90 (m, 1H), 7.97-8.08 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.21-2.34 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 2H) 实施例 24
1-ί(6- (氰 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
4-氯 -6-羟基喹啉
将 4-氯 -6-甲氧基喹啉 4a C500 mg， 2.5 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 滴加氢 碘酸 (；45%， 5 mL), 加毕， 加热至 100°C， 搅拌反应 5小时。 向反应液中加入 20 mL 水，分出有机相，水相中滴加饱和碳酸钠溶液调节 pH为 8~9，用二氯甲垸萃取 (30 mL X 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 4-氯 -6-羟基喹啉 24a粗品 (300 mg， 类白色固体)， 直接 用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 328.3 [M+l]
第二步
2- 4-氯喹啉 -6-基)氧代)乙腈
将 4-氯 -6-羟基喹啉 24a (300 mg， 1.7 mmol)溶解于 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺 中， 加入溴乙腈 (240 mg， 2.0 mmol)和碳酸钾 (350 mg， 2.5 mmol), 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 得到标题产物 2-((4-氯喹啉 -6-基)氧代)乙腈 24b (300 mg， 类白色固体)， 产 率： 81%
MS m/z (ESI): 219.1 [M+l]
第三步
2-((4-巯基喹啉 -6-基；)氧；)乙腈
将 2-((4-氯喹啉 -6-基)氧代)乙腈 24b (250 mg， 1.15 mmol)溶解于 3 mL的 N，N-二 甲基甲酰胺中， 加入硫化钠 C90 mg， 1.15 mmol), 加毕， 加热至 110°C， 搅拌反应 3 小时。 反应液减压浓缩， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸 乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 2-((4-巯基喹啉 -6-基)氧)乙腈 24c (248 mg， 棕色油状物)， 直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 217.0 [M+l]
第四步
1 -((6- (氰基甲氧基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸 将 2-((4-巯基喹啉 -6-基)氧)乙腈 24c (248 mg， 1.15 mmol)溶解于 3 mL的 N，N-二 甲基甲酰胺中， 加入 1-溴环丁垸甲酸 (249 mg， 1.38 mmol)和三乙胺 (292 mg， 2.89 mmol), 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 3小时。 向反应液中加入 10 mL水， 用乙酸乙 酯洗涤 C20 mL X 2)， 滴加 2 M盐酸至水相 pH为 3~4， 用正丁醇萃取 (；50 mL X 3)， 合 并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 再经高效液相制备得到标题产物 1 -((6- (氰基甲氧基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 24 (10 mg， 类白色固体)， 两步产率： 3%。
MS m/z (ESI): 313.1 [M-l]
1H MR (400 MHz, CD30D) δ 8.49 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.27-2.41 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H) 实施例 25
-((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
ΛΚ4-氯喹啉 -6-基;)环丙基甲酰胺
将 4-氯 -6-氨基喹啉 16a (500 mg， 2.8 mmol),环丙基甲酰氯 (293 mg， 2.8 mmol) 和三乙胺 (566 mg， 5.6 mmol)依次加至 Ij5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌反应 16小 时。 向反应液中加入 10 mL水淬灭反应， 反应液分出水相， 水相用二氯甲垸萃取 (15 mL X 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-(4-氯喹啉 -6-基)环丙 基甲酰胺 25a (350 mg， 黄色固体；)， 产率： 51%。
MS m/z (ESI): 247.2 [M+l]
第二步 l-((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酉 ί
氩气氛下， 将 N-(4-氯喹啉 -6-基)环丙基甲酰胺 25a (350 mg， 1.4 mmol)和硫化 钠 133 mg， 1.7 mmoi;>溶解于 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反 应 2小时。 向反应液中加入 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (352 mg， 1.7 mmol)和碳酸铯 (1.38 g， 4.3 mmol), 加毕， 加热至 60°C， 搅拌反应 3小时。 过滤反应液， 滤饼用二氯甲 垸淋洗 (10 mL X 2), 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 1-((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 25b (95 mg， 黄色固体；)， 产率： 18%。
MS m/z (ESI): 371.1 [M+l]
第三步
l-((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 将 1-((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 25b (95 mg， 0.26 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 乙醇和水 (V:V:V=4: 1 : 1)的混合溶剂中， 加入水合氢 氧化锂 (22 mg， 0.51 mmol),搅拌反应 16小时。滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mL X 2)， 合并有机 相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6- (环丙基甲酰氨 基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 25 (10 mg， 白色固体)， 产率： 11%。
MS m/z (ESI): 343.4 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 1H), 8.52-8.59 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 2.81-2.94 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 4H), 1.86-2.0 (m, 1H), 0.78-0.92 (m, 4H) 实施例 26
1-((6-氨 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1 -((6- (环丙基甲酰氨基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 25 (5 mg， 0.014 mmol)溶 解于 5 mL的 1,4-二氧六环和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 滴加 4滴 3 M的浓盐酸， 加毕， 加热至 90°C， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓缩， 用乙醚洗涤 (10 mL X 2) 所得残余物， 得到标题产物 1-((6-氨基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 26 (15 mg， 土黄 色固体；)， 产率： 3%。
MS m/z (ESI): 275.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 8.62-8.67 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.87-3.0 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H): 2.17-2.28 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H) 实施例 27
-ί(6- (羟甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
(4-氯喹啉 -6-基；)乙酸甲酯
冰浴下，将 4-氯喹啉 -6-基)甲醇 9b (60 mg， 0.31 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃中， 加入乙酰氯 (37 mg， 0.47 mmol), 加毕， 撤去冰浴， 反应液温度自然升至室温， 搅 拌反应 1小时。 反应液减压浓缩， 将所得残余物溶解到 50 mL乙酸乙酯中， 依次用 饱和氯化铵溶液 (10 mL X 2)和饱和氯化钠溶液 (10 mL X 2)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 (4-氯喹啉 -6-基)乙酸甲酯 27a粗品 (73 mg， 白色固体)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 236.1 [M+l]
第二步
1 -((6- (乙酰氧基甲基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 氩气氛下， 将 (4-氯喹啉 -6-基;)乙酸甲酯 27a (73 mg， 0.31 mmol)和硫化钠 (24 mg， 0.31 mmol)加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 80°C， 搅拌反 应 2小时。反应液降到室温后， 向其中加入 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (77 mg， 0.37 mmol), 然后加热至 80°C继续搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6- (乙酰 氧基甲基)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸乙酯 27b 粗品 (111 mg， 棕色固体；)， 直接用于 下步反应。
MS m/z (ESI): 360.2 [M+l]
第三步
1 6- (羟甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 将 l-((6- (乙酰氧基甲基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 27b (111 mg， 0.31 mmol) 溶解于 4 mL四氢呋喃和水 (V:V=1 : 1)的混合溶剂中，加入水合氢氧化锂 (52 mg， 1.24 mmol), 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5-6， 减压浓缩， 用薄层 色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6- (羟甲基)喹啉 -4-基） 硫;)环丁基甲酸 27 (15 mg， 黄色固体；)， 产率： 17%。
MS m/z (ESI): 290.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.56-7.65 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H) 实施例 28
-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((6-羟基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 5a (50 mg， 0.17 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃和甲醇 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加入 1 mL的饱和氢氧化钠溶液， 搅拌反 应 2小时。 向反应液中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯洗涤， 滴加 2 M盐酸至水相 pH 为 5~6， 用正丁醇萃取 (15 mLX 3)， 合并有机相， 有机相减压浓缩， 用薄层色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 1-((6-羟基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲 酸 28 (8 mg， 黄色固体；)， 产率： 18%。
MS m/z (ESI): 274.1 [M-l]
1H MR (400 MHz, CD30D) δ 8.54 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H) 实施例 29
1 -ί(6-(2-氰 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
(£)-3-(4-羟基喹啉 -6-基)丙烯腈
氩气氛下， 将 6-溴 -4-羟基喹啉 29a (4.2 g， 18.9 mmol), 丙烯腈 (1.5 g， 28.3 mmol), 三乙胺 (3.8 g， 37.7 mmol), 三苯基膦 (3.7 g， 14.2 mmol)和醋酸钯 (420 mg， 1.89 mmol)依次加入到 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加毕， 加热至 140°C， 搅拌反 应 3小时。 向反应液中加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (E)-3-(4-羟基喹啉 -6-基) 丙烯腈 29b (1.5 g， 类白色固体；)， 产率： 41%。
MS m/z (ESI): 195.0 [M-l]
第二步
3-(4-羟基喹啉 -6-基)丙腈
将 ( >-3-(4-羟基喹啉 -6-基;)丙烯腈 29b (50 mg， 0.26 mmol)溶解于 20 mL二氯甲 垸和甲醇 (V:V=3 : 1)的混合溶剂中， 依次加入三乙胺 (10 mg， 0.10 mmol)和钯碳 (5 mg， 10%), 加毕， 氢气置换三次， 搅拌反应 7小时。 反应液经硅藻土过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 3-(4-羟基喹啉 -6-基)丙腈 29c 粗品 (50 mg， 黄色油状物)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 197.1 [M-l]
第三步
3-(4-氯喹啉 -6-基)丙腈
将 3-C4-羟基喹啉 -6-基;)丙腈 29c C50 mg， 0.25 mmol)加入到 2 mL的三氯氧磷中， 加热至 100°C， 搅拌反应 2小时。 停止加热， 反应液温度自然冷却至室温， 加入到
20 mL冰水中， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 7~8， 用二氯甲垸萃取 (20 mL X 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 3-(4-氯喹啉 -6-基)丙腈 29d (40 mg， 棕色油状物)， 产率：
73%。
MS m/z (ESI): 217.1 [M+l]
第四步
3-(4-巯基喹啉 -6-基)丙腈
将 3-(4-氯喹啉 -6-基)丙腈 29d (40 mg， 0.19 mmol)和硫化钠 (22 mg， 0.28 mmol) 加入到 3 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 100°C， 搅拌反应 3小时。 向反应液中 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并 有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-(4-巯基喹啉 -6-基)丙腈 29e (40 mg，黄色油状物)，直接用于下步反 应。
MS m/z (ESI): 215.1 [M+l]
第五步
1 6-P-氰基乙基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 将 3—(4-巯基喹啉 -6-基)丙腈 29e (40 mg， 0.19 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (46 mg， 0.22 mmol)和碳酸钾 (39 mg， 0.28 mmol)依次加入到 4 mL的 N，N-二甲基甲酰胺 中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 搅拌均匀， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-(2-氰基乙基)喹啉 -4-基)硫) 环丁基甲酸乙酯 29f (50 mg， 黄色油状物)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 341.1 [M+l] 第六步
1 -((6-(2-氰基乙基；)喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-(2-氰基乙基；)喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 29f (50 mg， 0.15 mmol)溶 解于 5 mL的四氢呋喃和水 (V:V=4: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (9 mg， 0.22 mmol),搅拌反应 2小时。向反应液中加入 10 mL水，滴加 2 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 用正丁醇萃取 (30 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 1-((6-(2-氰基乙基)喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 29 (5 mg， 白色固体)， 产率： 11%。
MS m/z (ESI): 313.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, CD30D) δ 8.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.20-2.27 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H) 实施例 30
1 -((6-甲基 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
1 -((6-甲基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将 1—((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 3c(200mg， 0.55 mmol),三甲基环三 硼氧垸 (69mg， 0.55 mmol), 四 (三苯基膦)钯 (64 mg， 0.06 mmol)和碳酸钾 (228 mg， 1.65 mmol)加入到 5 mL的 1,4-二氧六环和水 CV:V=4:1)的混合溶剂中， 加毕， 加热 至 110°C， 搅拌反应 16小时。 反应液过滤， 滤饼用二氯甲垸洗涤 (10 mLX2), 合 并滤液， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题 产物 1-((6-甲基喹啉 -4-基;)硫；)环丁基甲酸乙酯 30a(6mg， 黄色固体)， 产率： 6%。
MS m/z (ESI): 302.1 [M+l]
第二步
1 -((6-甲基喹啉 -4-基；)硫；)环丁基甲酸
将 1-((6-甲基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 30a(6mg， 0.02 mmol)和水合氢氧 化锂 (2mg， 0.04 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水( ^=4:1:1)的混合溶剂 中， 搅拌反应 16小时。 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6， 加入 10 mL二氯甲垸， 分出有机相， 水相用二氯甲垸萃取 (10mLX2)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-甲基喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 30(3mg， 黄 色固体；)， 产率： 56%。
MS m/z (ESI): 274.2 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 13.18 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 3H) 实施例 31
-((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
第一步
7-溴喹啉 -4-硫醇
将 7-溴 -4-氯喹啉 31a (220 mg， 0.90 mmol)和硫化钠 (212 mg， 2.70 mmol)加入 到 10 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 向反应液中加入 50 mL水，滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5~6，用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 7-溴喹啉 -4-硫醇 31b粗品 (220 mg， 黄色固体)， 直接用 于下步反应。
第二步
1 -((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯
将 7-溴喹啉 -4-硫醇 31b (220 mg， 0.90 mmol), 1-溴环丁垸甲酸乙酯 (227 mg， 1.10 mmol)和碳酸铯 (896 mg， 2.70 mmol)依次加入到 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 60°C， 搅拌反应 2小时。 向反应液加入 50 mL水， 搅拌均匀， 用乙酸乙酯萃 取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 用薄层层析以展开剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 31c (100 mg， 无色油状物)， 产率： 30%。 MS m/z (ESI): 368.1 [M+l]
第三步
1 -((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸
将 1-((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸乙酯 31c (100 mg， 0.27 mmol)和水合氢氧 化锂 (34 mg， 0.82 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃， 甲醇和水(^:^=4: 1 : 1)的混合溶 剂中， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓缩， 加入 50 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应 液 pH为 5~6， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 所得残余物经乙醚重结晶， 得 到标题产物 1-((7-溴喹啉 -4-基)硫)环丁基甲酸 31 (20 mg， 黄色固体)， 产率： 22%。 MS m/z (ESI): 338.0 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H) 实施例 32
l-((6-溴 -4-基)硫)环戊基甲酸
3a 32a 32
第一步
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环戊基甲酸乙酯
将 6-溴 -4-氯喹啉 3a (203 mg， 0.84 mmol , 采用公知的方法 " fiz'oorgam'c ά Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574 "制备而得)加入到 10 mL的 N，N- 二甲基甲酰胺中，将硫化钠 (88 mg， 1.00 mmol)研磨后加入到上述反应液中，加毕， 加热至 80°C， 搅拌反应 2小时。 停止加热， 反应液温度降至 50°C， 加入 1-溴环戊基 甲酸乙酯 (241 mg， 1.09 mmol)和碳酸铯 (821 mg， 2.52 mmol), 加毕， 继续于 40°C 搅拌反应 16小时。 停止加热， 向反应液中加入 30 mL二氯甲垸， 搅拌均匀后经硅藻 土过滤， 用二氯甲垸洗涤， 合并滤液， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环戊基甲酸乙酯 32a (118 mg， 紫色油状物)， 产率： 37.0%。
MS m/z (ESI): 380.1 [M+l]
第二步
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环戊基甲酸
将 1—((6-溴喹啉 -4-基)硫)环戊基甲酸乙酯 32a (110 mg， 0.29 mmol)加入到 14 mL 四氢呋喃，乙醇和水 (V:V:V=4: 1 :2)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂 (37 mg， 0.87 mmol), 搅拌反应 1小时， 再加入 2 mL氢氧化钠溶液 (4N)， 继续搅拌 1小时。 向反应 液中加入 50 mL水， 分液， 水相用 20 mL乙酸乙酯洗涤， 再滴加盐酸 (IN)调节 pH至 3-4, 用乙酸乙酯萃取 (30 mL X 2)， 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液 (30 mL) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤除去干燥剂， 滤液减压浓缩得到标题产物 1-((6-溴喹 啉 -4-基)硫)环戊基甲酸 32 (88 mg， 黄色固体)， 产率： 88%。
MS m/z (ESI): 352.1 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.29-8.40 (m, 1H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.42 (d, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H) 实施例 33
1 -((6-溴 -4-基)硫)环丙基甲酸
33a 33b 33
第一步
2-((6-溴喹啉 -4-基)硫)乙酸乙酯
将 6-溴 -4-氯喹啉 3a (628 mg， 2.59 mmol , 采用公知的方法 " fiz'oorgam'c ά Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1569-1574 "制备而得)加入到 20 mL的 N，N- 二甲基甲酰胺中， 将硫化钠 (242 mg， 3.11 mmol)研磨后加入到上述反应液中， 加 毕， 加热至 80°C， 搅拌反应 1小时。 停止加热， 反应液温度降至 50°C， 加入溴乙酸 乙酯 (563 mg， 3.37 mmol)和碳酸铯 (2.53 g， 7.77 mmol), 加毕， 继续于 40°C搅拌反 应 6小时。 停止加热， 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-((6-溴喹啉 -4-基)硫)乙酸乙酯 33a (658 mg， 黄色固体)， 产率： 78%。
MS m/z (ESI): 326.0 [M+l]
第二步
l-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙甲酸乙酯
将 2-((6-溴喹啉 -4-基)硫）乙酸乙酯 33a (440 mg， 1.35 mmol)加入到 5 mL的 N，N- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾 (467 mg， 3.37 mmol), 1,2-二溴乙垸 (330 mg， 1.75 mmol) 和四丁基溴化铵 (25 mg， 0.07 mmol), 加毕， 加热至 50°C， 搅拌反应 16小时。 反应 液减压浓缩， 向所得残余物中加入 100 mL水和 30 mL乙酸乙酯， 搅拌均匀， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤除去干燥剂， 滤液 减压浓缩， 用 HPLC制备所得残余物， 得到标题产物 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙甲酸 乙酯 33b (57 mg， 类白色固体)， 直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 352.1 [M+l]
第三步
1 -((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙基甲酸
将 1-((6-溴喹啉 -4-基)硫)环丙甲酸乙酯 33b (55 mg， 0.16 mmol)加入到 7 mL四 氢呋喃， 乙醇和水 (V:V:V=4: 1 :2)的混合溶剂中， 加入水合氢氧化锂 (33 mg， 0.78 mmol), 加毕， 搅拌反应 16小时。 滴加 1M盐酸调节反应液 pH<3， 减压浓缩， 将 所得残余物溶解于 30 mL甲醇中， 再次减压浓缩， 所得残余物中加入 20 mL二氯 甲垸， 加毕， 搅拌 10分钟， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-((6-溴喹啉 -4- 基;)硫;)环丙基甲酸 33 (20 mg， 黄色固体；)， 产率： 40%。
MS m/z (ESI): 324.0 [M+l]
1H MR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (d, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H) 测试例：
生物学评价
测试例 1、 本发明化合物对 URAT1抑制活性的测定
体外的 URAT1试验可用于鉴别对降低血清尿酸具有潜在活性的化合物。 适宜的 试验包括以编码人类 URAT1 的载体（URAT1 cDNA ：广州复能 EX-T4563-M02) 对细胞 (人类胚胎肾细胞， HEK293 : 中国科学院细胞库 GNHulS) 进行转染， 获得 转染细胞 -HEK293/ hURATl细胞， 随后测定转染细胞摄取放射性同位素标记的尿 酸的能力。 以作为 URAT1 抑制剂的化合物阻断转染细胞摄取尿酸的能力来评估所 述化合物的活性。
将 HEK293/ hURATl细胞在 EMEM培养基中以 105细胞 /孔的密度接种于涂 有多聚 D-赖氨酸的 48孔板 (Becton Dickinson, 货号 356509)中， 并孵育过夜。在汉 克斯平衡盐溶液 (HBSS)中使用或不使用测试化合物来制备含有最终浓度为 11.57μΜ的 14C-尿酸 (American Radioactive Compound, 货号 ARC 0513A)的反应溶 液， 所述汉克斯平衡盐溶液 (HBSS)包含 125mM葡萄糖酸钠、 4.8mM葡萄糖酸钾、 1.2mM磷酸二氢钾、 1.2mM硫酸镁、 1.3mM葡萄糖酸钙、 5.6mM葡萄糖和 25mM HEPES(pH7.3 使用洗涤缓冲液 (125mM葡萄糖酸钠、 lOmM HEPES, pH7.3)进行 一次洗涤来冲洗培养基后， 将制备的反应溶液添加至各孔中， 并在室温孵育 12分 钟。 然后移除反应溶液， 以洗涤缓冲液洗涤细胞两次， 并用 0.2M NaOH裂解 5分 钟。将细胞裂解液转移到含闪烁液的 96孔培养板 (PerkinElmer, 货号 1450-401)中， 并在 Microbeta计数器 (PerkinElmer)中对放射性进行计数。
将测试化合物溶解在 DMSO中，然后将相同浓度的 DMSO加入不包含测试化 合物的 HEK293/ hURATl细胞孔中。 将各测试条件下的细胞的尿酸摄取表示为相 对 DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含 DMSO的孔得到的放射性值视为细 胞的 100%摄取。 化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
本发明化合物的 hURATl生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC50 值见表 1。
表 1 本发明化合物对 hURATl的活性抑制的 IC5o(nM)
10 926
12 557
13 164
17 398
22 115
23 658
24 680
30 343
31 129
32 352
33 324
结论： 本发明化合物对 hURATl活 '生具有明显的抑制作用 药代动力学评价
测试例 2、 本发明实施例 1、 实施例 2和实施例 3化合物的药代动力学测试 1、 摘要
以 SD大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例 1、 实施 例 2和实施例 3化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明的化合物在大鼠 体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 1、 实施例 2和实施例 3化合物。
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 12只， 分成 3组， 每组 4只， 雌雄各半， 购自上海西普尔 -必凯 实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (；沪 )2008-0016。
2.3 药物配制
称取适量样品， 加入 0.5% CMC-Na， 超声制成 0.3 mg/ml混悬液。
2.4 给药
SD大鼠 12只， 分成 3组， 每组 4只， 雌雄各半， 禁食一夜后分别灌胃给药， 剂 量为 3.0 mg/kg， 给药体积 10 ml/kg。
3、 操作
于给药前及给药后 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 11、 24、 48小时采血 0.1 ml, 置于 肝素化试管中， 3500 rpm离心 10分钟， 分离血浆， 于 -20°C保存。
用 LC/MS/MS法测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。 分析方法的 线性范围为 2.00-5000 ng/ml, 定量下限均为 2.00 ng/ml; 血浆样品经沉淀蛋白预处 理后进行分析。
4、 药代动力学参数结果 本发明化合物的药代动力学参数如下:
结论： 本发明化合物的药代吸收良好， 具有明显的口服吸收效果。

Claims (18)

  1. 权利要求书:
    1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体及其 盐：
    ( " )
    其中：
    环 A为环垸基， 所述环垸基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    W1选自 Ν或 CRa;
    W2选自 N或 CRb;
    W3选自 N或 CRe;
    Ra、 ！^或！^各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4、 -C(0)R4、 -C(0)OR4、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6， 其中所述的垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氧代基、 垸 基、卤代垸基、羟垸基、烯基、炔基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4、 -C(0)R4、 -C(0)OR4、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的取代基所取代；
    R1选自氢原子或垸基；
    R2或 R3各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 硝基、 垸基、 卤代垸基或羟垸 基；
    R4选自氢原子、 垸基、 卤素、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基、 羧酸酯基、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的 取代基所取代；
    R5或 R6各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 卤代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且 m为 0、 1或 2。 2、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 其中环 A 为环垸基， 优选为环丙基、 环丁基或环戊基。
  2. 3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 其中 R<sup>e</sup>选自氢原子、卤素、氰基、垸基、环垸基、芳基、 -OR<sup>4</sup>、 -NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>或 -NR<sup>5</sup>C(0)R<sup>6</sup>， 其中所述的垸基、 环垸基或芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 环垸基、 杂环基的取代基所取 代； 其中 R<sup>4</sup>-R<sup>6</sup>如权利要求 1中所定义。
  3. 4、根据权利要求 1〜3任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用 盐， 其中 R<sup>e</sup>选自氢原子、 卤素、 垸基或卤代垸基。
  4. 5、根据权利要求 1〜4任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用 盐， 其中 R<sup>2</sup>为氢原子。
  5. 6、根据权利要求 1〜5任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用 盐， 其中 R<sup>3</sup>选自氢原子或卤素。 7、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 其为通 式（II )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体及其混合物形式， 及其
    其中：
    Rc R2、 R3的定义如权利要求 1中所定义. 8、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 其为通 式（ III )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体及其混合物形式， 及其可
    (ill)
    其中：
    Rc R2、 R3的定义如通式（I )中所定义。
  6. 9、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 其为通 式（ IV )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐：
    (IV)
    其中：
    Rc R2、 R3的定义如通式（I )中所定义。
  7. 10、 根据权利要求 1〜9任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用
  8. 11、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用 盐的方法，
    ( l-A ) ( l-B ) ( I ) 通式 (I-A)化合物与通式 (I-B)化合物进行取代反应， 任选进一步在碱性条件下 进行水解反应得到通式（ I )化合物；
    其中： X为离去基团， 优选卤素； Y选自氢原子或钠原子； 环八、 〜 、 Ri〜R3的定义如权利要求 1中所述。
    12、 一种通式 (I-A)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 或其混合物形式， 或其可药用的盐，
    (I-A)
    其中：
    Y选自氢原子或钠原子；
    W1选自 N;
    W2选自 CRb;
    W3选自 N或 CRe;
    Rb选自氢原子；
    R2或 R3各自独立地为氢原子；
    Re选自垸基或垸氧基， 其中所述的垸基或垸氧基进一步被一个或多个选自氰 基、 硝基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR4、 -S(0)mR4、 -C(0)R4、 -C(0)OR4、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的取代基所取代；
    R4选自氢原子、 垸基、 卤素、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氧代基、 垸基、 ¾代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环 基、 芳基、 杂芳基、 羧基、 羧酸酯基、 -C(0)NR5R6、 -NR5R6或 -NR5C(0)R6的取代 基所取代；
    R5或 R6各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 氧代基、 垸基、 卤代垸基、 羟垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧基或羧酸酯基的取代基所取代； 且 m为 0、 1或 2。 13、根据权利要求 12所述的通式（ IA )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 或其混合物形式， 或其可药用的盐，
    9d 11 b 24c 或 29e 14、一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求 1〜10 任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 以及一种或多种药学 上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
  9. 15、 根据权利要求 14所述的药物组合物， 其进一步含有另外一种或多种降尿 酸药物， 所述降尿酸药物选自 URAT1抑制剂、 黄嘌吟氧化酶抑制剂、 黄嘌吟脱氢 酶或黄嘌吟氧化还原酶抑制剂， 优选别嘌吟醇、 非布索坦或 FYX-051。
  10. 16、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物在制备抑制 URAT1的药物中 的用途。
  11. 17、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物在制备降低血清尿酸水平的 药物中的用途。
  12. 18、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水 平异常为特征的病症的药物中的用途， 其中所述病症选自痛风、 复发性痛风发作、 痛风性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心血管疾病、 冠心病、 莱-萘二氏综合症、 凯-赛二氏综合症、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟 -鸟嘌吟磷酸核糖转移酶缺乏症， 优选痛风或高尿酸血症。
  13. 19、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐，或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物，其用作抑制 URAT1的药物。
  14. 20、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物， 其用作降低血清尿酸水平 的药物。
  15. 21、 根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可 药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物， 其作用治疗或预防以尿酸 水平异常为特征的病症的药物， 其中所述病症选自痛风、 复发性痛风发作、 痛风 性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心血管疾病、 冠心病、 莱-萘二氏综合症、 凯- 赛二氏综合症、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟 -鸟嘌吟磷酸核糖转移酶缺乏症， 优选痛风或高尿酸血症。
  16. 22、 一种抑制 URAT1的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的根据权利要 求 1〜10任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消 旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或根据权利 要求 14或 15所述的药物组合物。
  17. 23、 一种降低血清尿酸水平的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的根据 权利要求 1〜10任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或根据 权利要求 14或 15所述的药物组合物。
  18. 24、 一种治疗或预防以尿酸水平异常为特征的病症的方法， 其包括给予所需 患者治疗有效量的根据权利要求 1〜10任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体及其混合物形式， 及其可药用盐， 或根据权利要求 14或 15所述的药物组合物， 其中所述病症选自 痛风、 复发性痛风发作、 痛风性关节炎、 高尿酸血症、 高血压、 心血管疾病、 冠 心病、 莱-萘二氏综合症、 凯-赛二氏综合症、 肾病、 肾结石、 肾衰竭、 关节炎症、 关节炎、 尿石症、 铅中毒、 甲状旁腺功能亢进、 银屑病、 结节病或次黄嘌吟 -鸟嘌 吟磷酸核糖转移酶缺乏症， 优选痛风或高尿酸血症。
CN201480001853.5A 2013-05-13 2014-04-29 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN104470898B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480001853.5A CN104470898B (zh) 2013-05-13 2014-04-29 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013101749906 2013-05-13
CN201310174990 2013-05-13
PCT/CN2014/076447 WO2014183555A1 (zh) 2013-05-13 2014-04-29 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN201480001853.5A CN104470898B (zh) 2013-05-13 2014-04-29 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104470898A true CN104470898A (zh) 2015-03-25
CN104470898B CN104470898B (zh) 2016-04-06

Family

ID=51897690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480001853.5A Active CN104470898B (zh) 2013-05-13 2014-04-29 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9637484B2 (zh)
EP (1) EP2998296B1 (zh)
JP (1) JP6440690B2 (zh)
KR (1) KR102240158B1 (zh)
CN (1) CN104470898B (zh)
AU (1) AU2014267974B2 (zh)
BR (1) BR112015027303B1 (zh)
CA (1) CA2923269C (zh)
CY (1) CY1120515T1 (zh)
DK (1) DK2998296T3 (zh)
ES (1) ES2668721T3 (zh)
HK (1) HK1205118A1 (zh)
HU (1) HUE037512T2 (zh)
LT (1) LT2998296T (zh)
MX (1) MX362747B (zh)
NO (1) NO2998296T3 (zh)
PL (1) PL2998296T3 (zh)
PT (1) PT2998296T (zh)
TR (1) TR201807104T4 (zh)
TW (1) TWI654172B (zh)
WO (1) WO2014183555A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020088641A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 化合物a与化合物b联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途
CN111386268A (zh) * 2017-11-23 2020-07-07 南京明德新药研发有限公司 一种urat1抑制剂的晶型及其制备方法
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2022242782A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 江苏正大清江制药有限公司 喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物、中间体、药学衍生物或配剂，及其制备方法和应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3305768T3 (da) * 2015-05-27 2020-08-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co Natriumsalt fra urinsyretransportinhibitor og krystallisk form deraf
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
PT3388420T (pt) * 2015-12-07 2022-09-20 Hinova Pharmaceuticals Inc Compostos de quinolina, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmo como fármaco inibidor do transportador de urato
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
WO2018090921A1 (zh) 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108201529B (zh) * 2016-12-16 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1820515A1 (en) * 2004-11-29 2007-08-22 Japan Tobacco, Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof
CN103068801A (zh) * 2010-06-16 2013-04-24 亚德生化公司 硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AR053602A1 (es) 2005-05-03 2007-05-09 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- arilamino -4-oxo-1,3-tiazol-5(4h)- substituido, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla y uso del compuesto para preparar un medicamento
US7776857B2 (en) 2007-04-05 2010-08-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
TW200916098A (en) 2007-06-14 2009-04-16 Teijin Pharma Ltd Agent for lowering uric acid level
SI2217577T1 (sl) 2007-11-27 2014-11-28 Ardea Biosciences, Inc. Nove spojine in sestavki ter metode uporabe
JPWO2010044403A1 (ja) 2008-10-15 2012-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
CN102573462B (zh) 2009-10-13 2014-04-16 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的3位取代的化合物
TWI499412B (zh) * 2010-06-16 2015-09-11 Ardea Biosciences Inc 苯基硫乙酸酯組合物及其使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1820515A1 (en) * 2004-11-29 2007-08-22 Japan Tobacco, Inc. Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof
CN103068801A (zh) * 2010-06-16 2013-04-24 亚德生化公司 硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REGISTRY: "CAS号：1065092-18-3", 《STN ON THE WEB》 *
REGISTRY: "CAS号：882138-16-1", 《STN ON THE WEB》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111386268A (zh) * 2017-11-23 2020-07-07 南京明德新药研发有限公司 一种urat1抑制剂的晶型及其制备方法
CN111386268B (zh) * 2017-11-23 2022-04-19 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 一种urat1抑制剂的晶型及其制备方法
WO2020088641A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 化合物a与化合物b联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2022242782A1 (zh) * 2021-05-19 2022-11-24 江苏正大清江制药有限公司 喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物、中间体、药学衍生物或配剂，及其制备方法和应用
CN115385854A (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160108035A1 (en) 2016-04-21
TWI654172B (zh) 2019-03-21
HK1205118A1 (zh) 2015-12-11
JP2016520072A (ja) 2016-07-11
LT2998296T (lt) 2018-08-10
JP6440690B2 (ja) 2018-12-19
HUE037512T2 (hu) 2018-08-28
MX2015015393A (es) 2016-03-15
TR201807104T4 (tr) 2018-06-21
BR112015027303A2 (zh) 2017-09-05
CA2923269C (en) 2023-02-14
KR102240158B1 (ko) 2021-04-15
AU2014267974B2 (en) 2018-08-30
PT2998296T (pt) 2018-06-15
MX362747B (es) 2019-02-05
BR112015027303B1 (pt) 2023-04-25
PL2998296T3 (pl) 2018-12-31
CA2923269A1 (en) 2014-11-20
US9637484B2 (en) 2017-05-02
EP2998296B1 (en) 2018-03-14
DK2998296T3 (en) 2018-05-22
AU2014267974A1 (en) 2015-11-12
CY1120515T1 (el) 2019-07-10
EP2998296A1 (en) 2016-03-23
EP2998296A4 (en) 2016-12-14
KR20160006207A (ko) 2016-01-18
WO2014183555A1 (zh) 2014-11-20
NO2998296T3 (zh) 2018-08-11
ES2668721T3 (es) 2018-05-21
CN104470898B (zh) 2016-04-06
TW201443010A (zh) 2014-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104470898A (zh) 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8263616B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds
CN104470921A (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6731917B2 (ja) Ｄｐｐ−４阻害剤としてのベンゼン縮合６員環誘導体およびその使用
CN103958480A (zh) 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2008022164A2 (en) Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
JP2016524612A (ja) イミダゾリジンジオン化合物及び薬物組成物
EP3826990A1 (en) Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
EP3511327B1 (en) Tyrosine kinase inhibitor and application thereof
Bi et al. Novel N-substituted sophoridinol derivatives as anticancer agents
HUE024989T2 (en) Azaindole derivatives as ABI and SRC protein kinase inhibitors
EP3418277B1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
CN110872285A (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
KR101307066B1 (ko) Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 3-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 아미드 유도체
EP2632915B1 (en) Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
JP6914974B2 (ja) 腎疾患、心血管疾患、および線維性障害の治療に有用な二環式イミダゾール誘導体
JP2021508319A (ja) Ａｋｔ阻害剤としての塩形態及びその結晶形態
AP224A (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases.
EP3057941A1 (en) New phenyl-dihydropyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8536342B2 (en) Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative
CN105272963A (zh) 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶衍生物
CN111909147B (zh) Dna-pk抑制剂
CN112778273B (zh) 环酮并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
CN111662239B (zh) 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
CN106916168B (zh) 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1205118

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1205118

Country of ref document: HK

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230919

Address after: 361026 room 53, floor 1, building A19, Xiamen biomedical industrial park, 2036 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province

Patentee after: Fujian Shengdi Pharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 200245 No. 279, Wen Jing Road, Shanghai, Minhang District

Patentee before: SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: JIANGSU HENGRUI MEDICINE Co.,Ltd.