CN111943957A - 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，其中n,m,R1及R2如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，其制备方法以及它们作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。

Description

喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防尿酸水平异常相关的疾病中的应用。
背景技术
高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是由于人体内嘌呤代谢紊乱所导致的一种代谢性疾病，是指血液中的尿酸浓度超出正常范围(37℃时血清中尿酸含量男性超过416μmol/L；女性超过357μmol/L)的一种机体状态。持续的高尿酸血症是尿酸盐晶体在关节沉积的主要病理生理学基础，是痛风发生的最直接病因，还是代谢综合征、II型糖尿病、高血压、心血管疾病及慢性肾病等疾病发生发展的独立危险因素。
近年来，随着经济的快速发展，人们的生活习惯与饮食结构发生变化，高尿酸血症及痛风发病率显著增长。2000年-2014年流行病学研究数据显示，我国高尿酸血症患病率为13.3％，我国沿海和经济发达地区高尿酸血症患病率在20％以上，已经接近或达到欧美发达国家水平(美国2007-2008年国家健康和营养调查指出美国高尿酸血症患病率为21.4％)。据2013年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》指出，高尿酸血症呈现出高发生率、年轻化、男性高于女性，且逐年升高的流行趋势，其危害程度应引起足够的重视。
高尿酸血症是由于人体内尿酸生成增加和(或)排泄减少所导致。研究发现，人体内尿酸的排泄主要通过肾脏、胃肠道等途径排出体外，其中约70％的尿酸是经肾脏排泄的，肾脏转运的尿酸盐98％以上会被肾的近曲小管重吸收，所以在肾小管上存在许多参与尿酸排泄的转运体，比如尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)；葡萄糖异化转运蛋白9(GLUT9)；有机阴离子转运体4(OAT4)等转运体，这些转运体功能异常是尿酸排泄减少的主要原因。其中，位于肾近曲小管上皮细胞表面刷状缘的人尿酸盐阴离子转运体1(hURAT1/SLC22A12)负责肾近曲小管中约90％的尿酸的重吸收。
URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，是12次跨膜的载体蛋白。URAT1属于有机阴离子转运体(the organic anion transporter,OATs)SLC22A11编码的家族，其中还包括OAT1，OAT3，OAT4等。URAT1由555个氨基酸残基组成，含12个跨膜结构及位于细胞内部的-NH2末端及-COOH末端的支架蛋白结构。研究发现，支架蛋白结构区域中的蛋白(PDZK1)是URAT1转运活性不可或缺的结构(The Multivalent PDZ Domain-containing ProteinPDZK1 Regulates Transport Activity of Renal Urate-Anion Exchanger URAT1 viaIts C Terminus.J.Biol.Chem,2004.279(44):45942-45950)。PDZK1和Na+-H+交换调节因子(NHEFR1)可结合在此结构域，相互影响并可能与细胞内多种信号转导途径关联，形成信号传导网络。(Integrated physiology of proximal tubular organic aniontransport.Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2005,14:472–479)。鉴于90％以上的高尿血酸症和痛风是由于尿酸排泄减少引起的，而URAT1抑制剂能够抑制尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血尿酸的浓度，因此URAT1抑制剂已经成为一类非常具有前景的痛风和高尿酸血症的治疗药物。
目前，该类抑制剂上市的药物有丙磺舒(Probenecid)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、和苯溴马隆(Benzbromarone)以及2015年美国FDA批准上市的雷西纳德(Lesinurad)。其中，丙磺舒疗效较差，临床通常使用较大剂量，使用丙磺舒治疗高尿酸血症已越来越少；磺吡酮因其胃肠道毒性已从美国、中国及欧洲等绝大多数国家撤市；苯溴马隆有爆发性肝炎的风险，法国因此而撤市，美国也因其不良反应拒绝该药物上市申请；雷西纳德的问世打开了抗高尿酸血症及痛风药物这个沉寂数十年的市场。然而，雷西纳德的治疗窗较窄，200mg/天有效，400mg/天便引起严重的毒副作用，包括肌酸水平升高和肾结石的风险。美国FDA指出，雷西纳德需要和黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用，单药治疗患者出现肾衰竭的风险升高，极大限制了该药物的临床使用。(Lesinurad:first global approval.Drugs 2016,76,509–516)。因此，进一步研发疗效优异，安全性高的特异性URAT1抑制剂具有重要的应用价值。
Figure BDA0002063169320000021
鉴于以上情况，为了达到更好治疗效果的目的，满足市场需求，本领域仍需研究开发结构新颖、降尿酸活性优异、毒副作用低的选择性URAT1抑制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有较强URAT1抑制活性的喹啉甲酰胺类化合物。本发明发现，喹啉甲酰胺类化合物具有强的URAT1抑制作用，同时具有低细胞毒作用和低心脏毒性风险，可作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002063169320000031
其中，
n选自1、2或3；
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure BDA0002063169320000032
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5，6，7，8位，选自H，或任选被1、2、3、4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中，所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(I)所示的化合物不包括：
Figure BDA0002063169320000041
以上所示不包括的化合物，均经SciFinder检索得到，化合物
Figure BDA0002063169320000042
由文献Med.Chem.Commun.,2014,5,783.报道，靶点为SUMO-SIM，主要针对神经退行性疾病以及抗肿瘤方面的应用，对本发明化合物的设计、合成及活性评价无任何启示意义，其余化合物均只显示结构式，无文献报道其相关活性及合成方法。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002063169320000051
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure BDA0002063169320000052
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002063169320000053
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure BDA0002063169320000061
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(III)所示的化合物不包括：
Figure BDA0002063169320000062
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002063169320000063
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure BDA0002063169320000064
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(IV)所示的化合物不包括：
Figure BDA0002063169320000071
本发明中C1-C6烷基、优选C1-C4烷基、更优选C1-C3烷基、最优选C1-C2烷基；C3-C6环烷基、优选C3-C5环烷基、更优选C3-C4环烷基；C1-C6烷氧基、优选C1-C4烷氧基、更优选C1-C3烷氧基、最优选C1-C2烷氧基；C1-C6烷胺基、优选C1-C4烷胺基、更优选C1-C3烷胺基、最优选C1-C2烷胺基；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
Figure BDA0002063169320000081
Figure BDA0002063169320000091
Figure BDA0002063169320000101
Figure BDA0002063169320000111
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002063169320000112
步骤一：
化合物A在合适的溶剂(例如DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选DMF、乙腈，更优选DMF)中，与胺类化合物B，在缩合试剂(例如CDI、DCC、EDCI\HOBT、HATU，优选HATU、EDCI\HOBT，更优选EDCI\HOBT)和碱(例如Et3N、K2CO3、DIPEA、DIEA,优选Et3N)的作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于-10℃-50℃反应1-24小时，其中优选室温反应8-15小时，得到式C所示化合物；
步骤二：
化合物C在适当溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF，优选二氯甲烷)中，在酸(三氟乙酸、盐酸、硫酸，优选三氟乙酸)的作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于-10℃-50℃反应1-12小时，其中优选室温反应2-6小时，使式C所示化合物脱除氨基保护基，所得化合物加入适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF，优选二氯甲烷)中，与磺酰氯或磺酸酐，在碱(例如Et3N、K2CO3、DIPEA、DIEA,优选Et3N)的作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于-10℃-50℃反应1-24小时，其中优选室温反应2-8小时，得到式(I)所示化合物；
其中，n、m、R1和R2的定义如同本发明第一方面所述；PG选自Boc、Cbz、Bn、PMB、Fmoc，优选Boc。
本发明中的化合物A作为起始原料，可以参考现有出版物中已知的方法即可容易制得，例如(Facile and efficient synthesis of quinoline-4-carboxylic acidsunder microwave irradiation.Chinese Chemical Letters 21(2010)35-38)。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅料和媒介物。
本发明第四方面提供了本发明第三方面任一项所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，优选别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，或本发明第三方面或第四方面任一项所述的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这方面。这些方面及其他的方面内容将在下面做更加具体完整的描述。
发明详述
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
一般而言，术语“取代或未取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构始终不只有一个位置能被选自具体基团得一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C6烷基指具有1至6个(包含1和6)碳原子的烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C6烷基”时，其还可以包括C1-C2烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
如本文所述的，术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤代烷基”表示烷基基团上的氢被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、单氟甲氧基等。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C3-C6环烷基”时，其还可以包括C3-C5环烷基、C4-C6环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“C3-C6环”是指环绕排列3-6个原子。
如本文所述的，术语“杂原子”是指O、S、N，包括N、S的任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，室温指的是25℃。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核杆菌感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人采用抑制稳定表达了URAT1的HEK293细胞对[8-14C]尿酸摄取的方法来评价目标化合物对URAT1的体外抑制强度。结果显示化合物普遍具有强的URAT1抑制活性，18个化合物的抑制率(IR)达到50％以上，活性优于阳性对照药雷西纳德，其中化合物5的IC50为0.27μM，显示出极强的URAT1抑制活性。此外，该类化合物对Vero细胞毒性低(IC50大于64μg/mL)，显示出该类化合物具有很好的安全性。化合物5在小鼠和人源肝微粒体中显示了较好的代谢稳定性。hERG钾离子通道抑制活性结果预示化合物5无潜在的心脏毒性风险。本发明提供了一类结构新颖、体外URAT1抑制活性强、细胞毒性低和心脏毒性风险小的新化合物，可用于抑制URAT1的药物中的用途，特别是可作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。熔点(Mp)是以℃给出的熔点，温度未加校正。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H NMR)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。核磁共振谱用Mercury-400或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
熔点采用日本Yanaco M.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
高分辨质谱采用Agilent 1100 series LC/MSD trap mass spectrometer液质联用仪测定。
电子天平采用日本Yanaco LY-300型电子天平。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
DCM为二氯甲烷。
MeOH为甲醇。
DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
DMSO为二甲基亚砜。
CDCl3为氘代氯仿。
EA为乙酸乙酯。
Et3N为三乙胺。
TFA为三氟乙酸
PE为石油醚。
EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBt为1-羟基苯并三唑。
HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
MW为微波反应。
制备例
制备例1
6-溴喹啉-4-羧酸(中间体A-1)的制备
Figure BDA0002063169320000171
第一步：6-溴喹啉-2,4-二羧酸1a的制备
将5-溴靛红(0.226g，1.0mmol)和丙酮酸钠(0.132g，1.2mmol)加入至10mL微波反应瓶，加入20％的氢氧化钠水溶液(4mL)，将反应管置于Biotage微波反应器(型号：BiotageInitiator+)中，反应于110℃，110W，内部压力不超过5bar的条件下反应15-20min。反应结束后，反应液冷却至室温，用1N HCl调至pH＝2-3，所得固体过滤，水洗，粗品经热水重结晶，过滤，红外干燥得中间体1a，黑色固体0.24g，收率81.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 295.96[M+H]+.
第二步：6-溴喹啉-4-羧酸A-1的制备
将中间体1a(0.4g,1.35mmol)加入至10mL微波反应瓶中，加入4mL水，反应在微波条件下，将反应管置于Biotage微波反应器(型号：Biotage Initiator+)中，于210℃，内部压力不超过20bar，反应10-15min。LC-MS检测原料反应完毕，待反应液冷却至室温，所得固体过滤，水洗，粗品经热水重结晶，过滤，红外干燥得中间体A-1，灰色固体0.29g，收率85.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.07(brs,1H),9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z251.97[M+H]+.
制备例2
6-氟喹啉-4-羧酸(中间体A-2)的制备
Figure BDA0002063169320000181
第一步：6-氟喹啉-2,4-二羧酸2a的制备
以5-氟靛红(0.66g,4.0mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体2a，黄色固体0.85g，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(brs,1H),8.60(dd,J＝11.0,9.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.33(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.90-7.84(m,1H).LC-MS(ESI)m/z236.04[M+H]+.
第二步：6-氟喹啉-4-羧酸A-2的制备
以2a(0.24g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-2，灰色固体0.16g，收率83.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.98(brs,1H),9.03(d,J＝4.4Hz,1H),8.50(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),8.19(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.80-7.75(m,1H).LC-MS(ESI)m/z 192.05[M+H]+.
制备例3
6-氯喹啉-4-羧酸(中间体A-3)的制备
Figure BDA0002063169320000191
第一步：6-氯喹啉-2,4-二羧酸3a的制备
以5-氯靛红(0.73g,4.0mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体3a，灰色固体0.93g，收率92.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 252.01[M+H]+.
第二步：6-氯喹啉-4-羧酸A-2的制备
以3a(0.24g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-3，灰色固体0.173g，收率83.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.04(s,1H),9.07(d,J＝4.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 208.02[M+H]+.
制备例4
6-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸(中间体A-4)的制备
Figure BDA0002063169320000192
第一步：6-(三氟甲基)喹啉-2,4-二羧酸4a的制备
以5-(三氟甲基)靛红(0.73g,4.0mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体4a，红褐色固体0.237g，收率83.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.60(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 286.03[M+H]+.
第二步：6-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸A-4的制备
以3a(0.24g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-4，灰色固体0.182g，收率75.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.18(s,1H),9.22-9.21(m,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z242.04[M+H]+.
制备例5
6-(甲氧基)喹啉-4-羧酸(中间体A-5)的制备
Figure BDA0002063169320000201
第一步：6-(甲氧基)喹啉-2,4-二羧酸5a的制备
以5-(甲氧基)靛红(0.177g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体5a，黄色固体0.223g，收率90.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.94(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 248.05[M+H]+.
第二步：6-(甲氧基)喹啉-4-羧酸A-5的制备
以3a(0.24g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-5，灰色固体0.149g，收率73.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.72(s,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.89(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 204.07[M+H]+.
制备例6
7-溴喹啉-4-羧酸(中间体A-6)的制备
Figure BDA0002063169320000202
第一步：7-溴喹啉-2,4-二羧酸6a的制备
以6-溴靛红(0.226g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体6a，黄色固体0.257g，收率86.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝9.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 295.96[M+H]+.
第二步：7-溴喹啉-4-羧酸A-6的制备
以6a(0.294g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-6，灰色固体0.19g，收率75.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.04(brs,1H),9.06(d,J＝4.0Hz,1H),8.67(d,J＝9.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.88-7.86(dd,J＝1.0,9.0Hz,1H),LC-MS(ESI)m/z 251.97[M+H]+.
制备例7
8-溴喹啉-4-羧酸(中间体A-7)的制备
Figure BDA0002063169320000211
第一步：8-溴喹啉-2,4-二羧酸7a的制备
以7-溴靛红(1.5g,6.64mmol)为原料，采用制备例1中第一步相似操作步骤，得到中间体7a，黑色固体1.55g，收率79.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.24(brs,1H),13.82(brs,1H),8.78(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 295.96[M+H]+.
第二步：8-溴喹啉-4-羧酸A-7的制备
以7a(0.29g,1.0mmol)为原料，采用制备例1中第二步相似操作步骤，得到中间体A-7，灰色固体0.15g，收率59.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),9.14(d,J＝4.4Hz,1H),8.69(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝4.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H).LC-MS(ESI)m/z 251.97[M+H]+.
实施例
实施例1
Figure BDA0002063169320000221
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物1)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000222
第一步：叔丁基((1-(6-溴喹啉-4-羰基氮杂环丁烷-2-基)甲基)氨基甲酸酯1c的制备
将中间体A-1(0.15g,0.60mmol)、1b(0.16g，0.72mmol)、EDCI(0.173g,0.90mmol)、HOBt(0.122g,0.90mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(4mL)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和NaHCO3水溶液洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝20/80)得中间体1c，黄色油状物0.24g，收率95.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,0.9H)and 8.17(brs,0.1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42(brs,0.1H)and 7.37(d,J＝4.0Hz,0.9H),6.06-6.05(m,1H),4.80-4.74(m,0.9H)and4.42-4.39(m,0.1H),4.32-4.28(m,0.3H),3.94-3.88(m,0.9H),3.83-3.71(m,1.9H),3.54-3.48(m,0.9H),2.49-2.41(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.47(s,9H).LC-MS(ESI):m/z 420.09[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物1)的制备
将中间体1c(0.2g,0.48mmol)溶解于DCM(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应3小时。TLC检测反应完全，依次加入水(5mL)、乙醚(5mL)，萃取，弃去有机相，留取水相。水相用碳酸钾调节pH为8-9，加入二氯甲烷萃取4次，有机相合并后用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物132mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
氩气保护下，将上述淡黄色油状物(0.12g,0.37mmol)溶解于无水DCM(2mL)，加入三乙胺(0.11mL,0.74mmol)，冰水浴下搅拌20分钟，随后滴加三氟甲磺酰氯(0.060mL,0.56mmol)，滴毕室温反应3小时。TLC检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物1，白色固体0.10g，收率60.1％。Mp.145-147℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝4.4Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.79-3.64(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.21-2.12(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,149.9,147.4,137.2,134.0,131.9,127.0,125.0,122.6,119.9(q,J＝319.3Hz),119.3,63.1,49.6,49.2,19.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9877.
实施例2
Figure BDA0002063169320000231
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物2)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000232
第一步：叔丁基((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸酯2c的制备
以中间体A-1(0.15g,0.60mmol)、2b(0.16g,0.72mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体2c，淡黄色油状物103mg，收率40.8％。
1H NMR(400MHz,)δ8.94(d,J＝4.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝4.4Hz,1H),4.72(brs,1H),4.39-4.34(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.71-3.67(m,1H),3.39-3.60(m,2H),2.92-2.83(m,1H),1.41(s,9H).LC-MS(ESI):m/z 420.09[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物2)的制备
以中间体2c(0.14g,0.33mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物90mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述淡黄色油状物(80mg,0.25mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物2，白色固体46mg，收率40.9％。Mp.78-81℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝3.5Hz,1H),4.44-4.40(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.80-3.79(m,1H),3.53(brs,2H),2.95(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,150.0,147.2,138.0,134.0,131.6,127.2,125.2,122.5,119.7(q,J＝319.4Hz),119.5,54.2,51.1,46.1,29.4.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9879.
实施例3
Figure BDA0002063169320000241
(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物3)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000242
第一步：(S)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮3c的制备
在Ar保护下，将中间体A-1(0.313g,1.24mmol)、HATU(0.566g,1.49mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(8mL)，随后滴加DIEA(0.615mL,3.72mmol)，室温搅拌10分钟，反应液由澄清直至浑浊，滴加3b(168mg,1.36mmol)的DMF溶液(2mL)，滴毕，反应液澄清，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和NaHCO3水溶液洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得中间体3c，黄色油状物0.25g，收率62.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),4.93(brs,1H),4.02(t,J＝8.5Hz,1H),3.95-3.92(m,2H),3.83(brs,1H),2.39(brs,1H),2.11(brs,1H).
第二步：(S)-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基4-甲磺酸酯(1d)的制备
在Ar保护下，将中间体3c(0.22g,0.68mmol)和三乙胺(0.28mL，2.04mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DCM(10mL)，冰水浴下搅拌10分钟，随后滴加甲磺酰氯(0.079mL,1.02mmol)的DCM(3mL)溶液，滴毕，转移至室温反应3.5小时。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得中间体1d，淡黄色油状物0.24g，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.29-8.18(m,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.4Hz,1H),5.04-4.91(m,1.7H),4.50-4.47(m,1H),4.30(brs,1H),3.99-3.93(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.18(s,2.7H),2.78(s,0.3H),2.57-2.41(m,2H).
第三步：(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物3)的制备
将中间体1d(0.19g,0.48mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(132.2mg,0.71mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(3mL)，于80℃反应4小时。TLC检测反应完全。冰水浴冷却后滴加入冰水(25mL)，析得白色固体，类白色固体经红外线烤干，得中间体1e，类白色固体184mg，产物未经进一步纯化，直接进行下一步。
将上述类白色固体(180mg，0.40mmol)溶解于甲胺的醇溶液(6mL)，于80℃下回流1小时。TLC检测反应完全。蒸干反应液，得到大量白色固体。氩气保护下，将上述白色固体溶解于无水DCM(10mL)，加入三乙胺(0.17mL,1.2mmol)，冰水浴下搅拌20分钟，随后滴加三氟甲磺酰氯(0.064mL,0.6mmol)，滴毕室温反应3小时。TLC检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物3，白色固体67mg，收率37.1％。
1H NMR(400MHz,)mixture of rotamersδ8.97-8.96(m,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,0.15H),8.18(d,J＝2.0Hz,0.85H),8.05-8.00(m,1H),7.94-7.92(m,0.85H),7.87-7.82(m,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,0.15H),7.36(d,J＝4.4Hz,0.85H),6.83(brs,0.15H),4.94-4.87(m,1H),4.34-4.27(m,0.1H),4.12-4.03(m,0.3H),3.96-3.92(m,1.7H),3.79-3.64(m,1.9H),2.58-2.49(m,0.9H),2.39-2.30(m,0.1H),2.23-2.12(m,0.9H),2.01-2.00(m,0.1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9885.
实施例4
Figure BDA0002063169320000261
(R)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物4)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000262
第一步：(R)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮4c的制备
在Ar保护下，将中间体A-1(0.158g,0.63mmol)、HATU(0.285g,0.75mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(8mL)，随后滴加DIEA(0.391mL,1.88mmol)，室温搅拌10分钟，反应液由澄清直至浑浊，滴加4b(85mg,0.69mmol)的DMF溶液(2mL)，滴毕，反应液澄清，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和NaHCO3水溶液洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得中间体3c，黄色油状物0.12g，收率60.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝4.4Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.96-3.89(m,2H),3.86-3.80(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.15-2.04(m,1H).
第二步：(S)-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基4-甲磺酸酯(2d)的制备
在Ar保护下，将中间体4c(0.11g,0.33mmol)和三乙胺(0.14mL，0.99mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DCM(10mL)，冰水浴下搅拌10分钟，随后滴加甲磺酰氯(0.038mL,0.49mmol)的DCM(3mL)溶液，滴毕，转移至室温反应3.5小时。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得中间体2d，淡黄色油状物0.13g，收率96.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97(s,1H),8.29-8.18(m,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(brs,1H),5.03-5.01(m,1H),4.93(brs,0.8H),4.53-4.47(m,1H),4.26(brs,0.2H),3.97-3.90(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.18(s,3H),2.64-2.46(m,2H).
第三步：(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物4)的制备
将中间体2d(0.12g,0.3mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(83.5mg,0.45mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(5mL)，于80℃反应3小时。TLC检测反应完全。冷却后滴加入冰水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用水(20mL)洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体2e，黄色油状物135mg，产物未经进一步纯化，直接进行下一步。
将上述黄色油状物溶解于甲胺的醇溶液(6mL)，于80℃下回流4小时。TLC检测反应完全。蒸干反应液，得到大量白色固体。氩气保护下，将上述白色固体溶解于无水DCM(8mL)，加入三乙胺(0.16mL,1.14mmol)，冰水浴下搅拌20分钟，随后滴加三氟甲磺酰氯(0.060mL,0.56mmol)，滴毕室温反应3小时。TLC检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物4，白色固体45mg，收率33.1％。
1H NMR(400MHz,)mixture of rotamersδ8.99-8.98(m,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,0.35H),8.18(d,J＝2.4Hz,0.65H),8.06-8.02(m,1H),7.89-7.83(m,1.6H),7.52-7.50(m,0.4H),7.38-7.37(m,0.6H),6.73(brs,0.4H),4.94-4.88(m,1H),4.34-4.28(m,0.3H),4.14-4.05(m,0.7H),3.99-3.90(m,1.2H),3.79-3.64(m,1.8H),2.66-2.50(m,1H),2.39-2.14(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9893.
实施例5
Figure BDA0002063169320000281
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物5)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000282
第一步：((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯5c的制备
以中间体A-1(0.16g,0.66mmol)、5b(0.15g,0.72mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体5c，白色固体263mg，收率95.3％。Mp.157-160℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.95(d,J＝4.4Hz,1H),8.04-8.02(m,1.9H)and 7.93(brs,0.1H),7.83(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.43-7.28(m,1H),5.57(brs,1H),4.55-4.49(m,0.9H)and 4.27(brs,0.1H),4.00-3.96(m,0.1H),3.60-3.54(m,1H),3.47-3.41(m,0.9H),3.30-3.24(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.46(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物5)的制备
以中间体5c(0.66g,1.52mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物498mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(97mg，0.3mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝30/70)得化合物5，白色固体81mg，收率58.3％。Mp.146-148℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(brs,1H),7.41(brs,1H),4.60(brs,1H),3.68-3.66(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.32(brs,1H),3.22(brs,1H),2.34(brs,1H),1.96(brs,1H),1.87-1.81(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,150.4,147.2,141.3,134.1,131.9,126.7,124.7,122.5,120.0(q,J＝320.0Hz),118.9,58.3,49.9,48.9,29.4,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0042.
实施例6
Figure BDA0002063169320000291
(R)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物6)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000292
第一步：(R)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮6c的制备
在Ar保护下，将中间体A-1(0.15g,0.60mmol)、HATU(0.173g,0.90mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(2mL)，随后滴加DIEA(0.297mL,1.8mmol)，室温搅拌10分钟，反应液由澄清直至浑浊，滴加6b(0.065mL,0.66mmol)，滴毕，反应液澄清，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和NaHCO3水溶液洗一遍，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/20)得中间体6c，黄色油状物0.18g，收率89.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97(d,J＝3.5Hz,0.9H)and 8.93(brs,0.1H),8.03-7.97(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.38-7.37(m,1H),4.53-4.52(m,1H),3.95(d,J＝11.0Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.71(brs,1H),3.24-3.18(m,2H),2.24-2.21(m,1H),1.90(brs,1H),1.84-1.76(m,2H).LC-MS(ESI)m/z 335.04[M+H]+.
第二步：(R)-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(3d)的制备
在Ar保护下，将中间体6c(0.44g,1.3mmol)、DMAP(15.9mg,0.13mmol)和三乙胺(0.27mL，1.95mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DCM(5mL)，冰水浴下搅拌10分钟，随后滴加对甲苯磺酰氯(0.263mg,1.38mmol)的DCM(3mL)溶液，滴毕，转移至室温反应3.5小时。TLC检测反应完全，加入水(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得中间体3d，淡黄色固体0.479g，收率75.4％。Mp.146-148℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97(d,J＝4.4Hz,0.9H)and 8.90(d,J＝4.4Hz,0.1H),8.05-8.03(m,2H),7.87-7.77(m,3H),7.39-7.36(m,3H),4.73(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),4.58-4.53(m,1H),4.21(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.43(s,3H),2.33-2.00(m,3H),1.86-1.77(m,1H).LC-MS(ESI):m/z489.05[M+H]+.
第三步：(R)-2-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3e)的制备
将中间体3d(0.298g,0.61mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(0.169g,0.91mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水DMF(3.5mL)，于80℃反应4小时。TLC检测反应完全。冷却后滴加入冰水(20mL)，析出固体，过滤，水洗，所得固体经红外干燥得中间体3e，白色固体114mg，收率40.3％。Mp.83-85℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.94(brs,0.9H)and 8.89(brs,0.1H),8.03(brs,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(brs,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.40(brs,0.85H)and 7.30(brs,0.15H),5.03(brs,0.9H)and 4.24(brs,0.1H),4.05-3.96(m,1.9H),3.84(brs,0.1H),3.46-3.40(m,1H),3.09-3.06(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.85(m,2H).LC-MS(ESI):m/z 464.06[M+H]+.
第四步：(R)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物6)的制备
将中间体3e(0.114g,0.25mmol)溶解于甲胺的醇溶液(4mL)，于80℃下回流4小时。TLC检测反应完全。蒸干反应液，得到大量白色固体。氩气保护下，将上述白色固体溶解于无水DCM(4mL)，加入三乙胺(0.067mL,0.48mmol)，冰水浴下搅拌20分钟，随后滴加三氟甲磺酰氯(0.039mL,0.37mmol)，滴毕室温反应3小时。TLC检测反应完全，加入水(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取2次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物6，白色固体76mg，收率66.3％。Mp.61-63℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.05-8.96(m,1H),8.47(s,0.1H),7.96(s,0.9H),8.05-8.00(m,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(s,0.9H),7.54(s,0.1H),7.40(s,0.9H),6.91(s,0.1H),4.59(s,0.9H)and 4.26(s,0.1H),3.67-3.58(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.88-1.84(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,150.2,146.9,141.6,134.3,131.7,126.7,124.8,122.7,120.0(q,J＝319.0Hz),118.9,58.4,50.0,49.1,29.5,24.6.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0049.
实施例7
Figure BDA0002063169320000311
(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物7)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000321
第一步：(S)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮7c的制备
以中间体A-1(0.20g,0.79mmol)、7b(0.086mL,0.87mmol)为原料，采用实施例6中第一步相似操作步骤，得到中间体7c，淡黄色固体228mg，收率86.0％。Mp.56-58℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97(s,0.95H)and 8.93(s,0.05H),8.03-8.02(m,1.9H)and 7.98(brs,0.1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(s,1H),4.53-4.52(m,1H),3.95(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(t,J＝8.0Hz,1H),3.24-3.19(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.91(brs,1H),1.78(brs,2H).LC-MS(ESI)m/z 335.04[M+H]+.
第二步：(S)-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(4d)的制备
以中间体7c(0.344g,1.03mmol)为原料，采用实施例6中第二步相似操作步骤，得到中间体4d，淡黄色油状物358mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(d,J＝4.4Hz,0.9H)and8.92(d,J＝4.4Hz,0.1H),8.14-8.13(m,0.1H),8.03-8.01(m,1.8H),7.95-7.92(m,0.1H),7.87(s,0.85H),7.85(s,0.85H),7.84-7.82(m,1.2),7.65-7.63(m,0.1H),7.45-7.36(m,2.8H),7.24-7.23(m,0.1H),7.04-7.06(m,0.1H),4.74-4.70(m,1H),4.57-4.53(m,1H),4.20(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.45(s,3H),2.27-2.12(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.85-1.73(m,1H).LC-MS(ESI):m/z 489.05[M+H]+.
第三步：(S)-2-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(4e)的制备
以中间体4d(0.16g,0.33mmol)为原料，采用实施例6中第三步相似操作步骤，得到中间体4e，白色固体96mg，收率64.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)mixture of rotamersδ8.99(d,J＝4.4Hz,0.75H),8.88(d,J＝4.4Hz,0.25H),8.00-7.98(m,1.5H),7.93(m,0.5H),7.91-7.85(m,2.2H),7.82-7.78(m,1.8H),7.78-7.75(m,0.5H),7.70-7.68(m,0.5H),7.59-7.52(m,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),4.80-4.73(m,0.75H),4.37-4.21(m,0.35H),3.96-3.90(m,0.8H),3.69-3.61(m,0.2H),3.82(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.44-3.36(m,0.4H),3.29-3.22(m,0.8H),3.07-3.00(m,0.8H),2.13-2.03(m,1.5H),1.93-1.72(m,2.5H).LC-MS(ESI):m/z 464.06[M+H]+.
第四步：(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物7)的制备
以中间体4e(0.275g,0.59mmol)为原料，采用实施例6中第四步相似操作步骤，得到化合物7，白色固体174mg，收率63.2％。Mp.58-60℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.99-8.95(m,1H),8.46(d,J＝7.5Hz,0.10H),8.05(d,J＝8.5Hz,0.9H),8.01-7.96(m,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.75-7.69(m,0.9H)and 7.54(m,0.1H),7.39-7.38(m,0.9H),4.60(brs,0.9H)and 4.26(brs,0.1H),3.82-3.79(m,0.1H),3.76-3.72(m,0.1H),3.64-3.63(m,1H),3.58-3.57(m,0.1H),3.48(t,J＝9.5Hz,0.9H),3.31-3.29(m,0.9H),3.20-3.19(m,0.9H),2.34-2.29(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.88-1.84(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.9,150.3,147.2,141.1,134.0,131.9,126.6,124.6,122.4,119.9(q,J＝319.3Hz),118.7,58.3,49.9,49.0,29.4,24.4.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0049.
实施例8
Figure BDA0002063169320000331
(R)-N-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物8)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000332
第一步：(R)-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯8c的制备
以中间体A-1(113mg,0.47mmol)、8b(100mg,0.47mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体8c，白色固体108mg，收率51.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.95(d,J＝4.5Hz,1H),8.03-7.99(m,1.9H)and 7.94(brs,0.1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),5.47(brs,1H),4.56(brs,1H),3.96-3.88(m,0.1H),3.74-3.70(m,0.1H),3.60(brs,0.1H),3.49-3.46(m,0.9H),3.23-3.17(m,0.9H),3.18-3.07(m,1.9H),2.78-2.76(M,0.1H),2.21-2.13(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.84-1.81(m,4H),1.46(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 448.12[M+H]+.
第二步：(R)-N-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物8)的制备
以中间体8c(0.1g,0.223mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物46mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(40mg,0.12mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物8，白色固体45mg，收率81.6％。Mp.69-71℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.94(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.37-7.35(m,2H),4.69(brs,1H),3.61-3.58(m,1H),3.36-3.27(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.04-1.86(m,4H),1.84-1.79(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,150.3,147.1,141.4,134.0,131.9,126.7,124.7,122.4,119.8(q,J＝319.0Hz),118.8,54.3,49.1,41.7,36.2,31.2,24.1.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18BrF3N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0196.
实施例9
Figure BDA0002063169320000341
(S)-N-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物9)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000351
第一步：(S)-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9c的制备
以中间体A-1(0.1g,0.41mmol)、9b(88.4mg，0.41mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体9c，白色固体107mg，收率58.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.97-8.94(m,1H),8.05-8.01(m,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,0.9H),7.95-7.94(m,0.1H),7.83(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),5.47(brs,1H),4.59-4.53(m,0.9H),3.95-3.90(m,0.1H),3.73-3.61(m,0.2H),3.48-3.45(m,0.8H),3.26-3.06(m,2.8H),2.80-2.71(m,0.2H),2.20-2.13(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.88-1.77(m,3H),1.46(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 448.12[M+H]+.
第二步：(S)-N-(2-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)乙基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物9)的制备
以中间体9c(0.1g,0.223mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物40mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(35mg,0.10mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物9，白色固体19mg，收率39.6％。Mp.48-50℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),4.69(brs,1H),3.62-3.59(m,1H),3.35-3.30(m,1.9H),3.17-3.12(m,1H),2.30-2.15(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.82-1.80(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.5,150.1,146.9,141.6,134.1,131.8,126.7,124.7,122.5,119.8(q,J＝319.4Hz),118.8,54.3,49.1,41.8,36.4,31.3,24.1.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18BrF3N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0196.
实施例10
Figure BDA0002063169320000361
N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物10)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000362
第一步：(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯10c的制备
以中间体A-1(0.1g,0.41mmol)、10b(76.4mg,0.41mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体10c，白色固体148mg，收率87.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96-8.94(m,1H),8.03-8.00(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.35(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),4.36-4.14(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.85-3.63(m,1H),3.46-3.42(m,0.5H),3.32-3.17(m,1H),3.06-3.02(m,0.5H),2.36-2.14(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.79(brs,1H),1.47(s,4H),1.35(s,5H).LC-MS(ESI)m/z 420.09[M+H]+.
第二步：N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物10)的制备
以中间体10c(0.11g,0.26mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物77mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(61mg,0.19mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物10，白色固体26mg，收率30.3％。Mp.100-102℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)mixture of rotamersδ9.96-9.88(m,1H),9.01(s,1H),8.08(d,J＝14.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),4.27(s,0.5H),4.13(s,0.5H),3.94-3.90(m,0.5H),3.81-3.76(m,0.5H),3.70-3.63(m,0.5H),3.59-3.56(m,0.5H),3.50-3.47(m,0.5H),3.29-3.23(m,1H),3.06-3.04(m,0.5H),2.29-2.26(m,0.5H),2.19-2.15(m,0.5H),2.04-1.93(m,0.5H),1.90-1.86(m,0.5H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9902.
实施例11
Figure BDA0002063169320000371
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物11)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000372
第一步：((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11c的制备
以中间体A-1(0.15g,0.6mmol)、11b(143mg,0.71mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体11c，白色固体180mg，收率69.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.95(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.02-8.00(m,2H),7.82(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),4.77(brs,0.5H)and 4.56(brs,0.5H),3.99-3.89(m,1H),3.79-3.72(m,0.5H)and 3.49-3.45(m,0.5H),3.32-3.15(m,2.5H),3.13-3.06(m,1H),2.96-2.92(m,0.5H),2.59-2.52(m,0.5H)and 2.44-2.33(m,0.5H),2.22-2.12(m,0.5H)and 2.05-1.95(m,0.5H),1.81-1.61(m,1H),1.45(s,5H)and1.34(s,4H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物11)的制备
以中间体11c(0.15g,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物105mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(95mg,0.28mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝3/97)得化合物11，白色固体86mg，收率64.9％。Mp.68-71℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)mixture of rotamersδ9.47(brs,1H),9.00(t,J＝4.8Hz,1H),8.04-8.02(m,2H),7.96-7.93(m,1H),7.61-7.58(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.65-3.58(m,0.5H),3.40(dd,J＝12.0,6.8Hz,0.5H),3.27(d,J＝7.6Hz,2H),3.24-3.07(m,2H),2.97-2.92(m,0.5H),2.40-2.33(m,0.5H),2.12-2.04(m,0.5H),1.98-1.93(m,0.5H),1.77-1.62(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0036.
实施例12
Figure BDA0002063169320000381
N-((1-(6-甲氧基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物12)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000382
第一步：((1-(6-甲氧基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯12c的制备
以中间体A-5(0.15g,0.74mmol)、5b(177.4mg,0.89mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体12c，白色固体192mg，收率67.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.80(d,J＝3.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.32(m,1H),7.09(s,0.9H)and 6.98(brs,0.1H),5.72(brs,1H),4.55(brs,0.9H)and 4.28(brs,0.1H),3.90(s,3H),3.75(brs,0.1H),3.63(brs,0.1H),3.57-3.54(m,0.9H),3.49-3.42(m,0.9H),3.30-3.24(m,0.9H),3.18-3.15(m,0.9H),3.05(brs,0.1H),2.75(brs,0.1H),2.16-2.11(m,1H),1.98-1.86(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.43(m,9H).LC-MS(ESI)m/z 386.21[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-甲氧基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物12)的制备
以中间体12c(0.15g,0.39mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物106mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(61mg,0.19mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝2/98)得化合物12，白色固体87mg，收率66.2％。Mp.74-76℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝3.0Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.91(brs,1H),7.44(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.61(brs,1H),3.92(s,3H),3.65-3.63(m,1H),3.48(t,J＝12.0Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),2.33-2.26(m,1H),1.95-1.93(m,1H),1.86-1.79(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,159.2,147.3,144.9,140.6,131.8,124.7,123.4,120.1(q,J＝319.4Hz),118.2,101.9,58.2,55.9,49.8,49.5,29.7,24.6.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H19F3N3O4S：计算值418.1043,实测值418.1037.
实施例13
Figure BDA0002063169320000391
N-((1-(6-氯喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物13)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000392
第一步：((1-(6-氯喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯13c的制备
以中间体A-3(0.2g,0.79mmol)、5b(190.7mg,0.95mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体13c，白色固体215.2mg，收率70.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.94(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,0.8H),7.75(brs,0.1H),7.72-7.67(m,1H),7.53-7.51(m,0.1H),7.41(m,0.1H),7.37(d,J＝4.4Hz,0.8H),5.60(brs,1H),4.55-4.49(m,0.85H),4.00-3.96(m,0.15H),3.76-3.70(m,0.2H),3.59-3.53(m,0.9H),3.47-3.41(m,0.9H),3.29-3.22(m,0.9H),3.15-3.09(m,0.9H),3.06-3.01(m,0.1H),2.79-2.76(m,0.1H),2.19-2.09(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.84-1.67(m,1H),1.46-1.40(m,9H).LC-MS(ESI)m/z390.16[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-氯喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物13)的制备
以中间体13c(0.12g,0.31mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物61mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(45mg,0.16mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物13，白色固体20mg，收率29.6％。Mp.135-136℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.02(brs,1H),8.27(brs,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(brs,2H),4.60(brs,1H),3.71-3.68(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.34(brs,1H),3.21(brs,1H),2.35(brs,1H),1.99(brs,1H),1.86(brs,2H).13C NMR(600MHz,CDCl3)δ169.0,150.1,146.9,141.3,134.3,131.8,131.5,124.1,123.2,119.9(q,J＝320.1),118.8,58.4,49.9,49.3,29.6,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16ClF3N3O3S：计算值422.0548,实测值422.0547.
实施例14
Figure BDA0002063169320000401
N-((1-(6-氟喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物14)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000402
第一步：((1-(6-氟喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯14c的制备
以中间体A-2(0.15g,0.78mmol)、5b(204.3mg,1.02mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体14c，黄色油状物227mg，收率77.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.93(d,J＝3.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,0.85H)and 7.43(brs,0.15H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),5.63(brs,1H),4.54(brs,0.9H)and 4.29(brs,0.1H),4.00-3.96(m,0.1H),3.76-6-3.71(m,0.1H),3.62-3.53(m,0.9H),3.47-3.42(m,0.9H),3.27-3.23(m,0.9H),3.16-3.11(m,0.9H),3.07-3.02(m,0.1H),2.79-2.76(m,0.1H),2.18-2.11(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.44(s,9H).LC-MS(ESI)m/z374.19[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-氟喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物14)的制备
以中间体14c(0.2g,0.54mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物102mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(100mg,0.37mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝2/98)得化合物14，白色固体73mg，收率49.0％。Mp.94-96℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.71(brs,1H),7.60-7.55(m,1H),7.45-7.41(m,2H),4.62-4.55(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.35-3.49(m,1H),3.23-3.18(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.78(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,161.4(d,J＝249.5Hz),149.4(d,J＝2.6Hz),145.9,141.6(d,J＝5.8Hz),133.0(d,J＝9.4Hz),124.3(d,J＝10.1Hz),120.9(d,J＝25.6Hz),120.0(q,J＝319.4Hz),120.77,108.0(d,J＝22.9Hz),58.4,49.9,49.2,29.6,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16F4N3O3S：计算值406.0843,实测值406.0837.
实施例15
Figure BDA0002063169320000411
N-((1-(6-三氟甲基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物15)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000412
第一步：((1-(6-6-三氟甲基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯15c的制备
以中间体A-4(0.1g,0.41mmol)、5b(123.2mg,0.62mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体15c，白色固体61mg，收率35.18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.08(d,J＝4.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,0.9H)and 8.10(s,0.1H),7.95(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),5.50(brs,1H),4.59-4.53(m,0.9H),4.05-3.99(m,0.1H),3.78-3.73(m,0.1H),3.63-3.58(m,0.9H),3.48-3.42(m,0.9H),3.28-3.24(m,0.9H),3.16-3.10(m,0.9H),3.06-2.99(m,0.1H),2.80-2.74(m,0.1H),2.22-2.13(m,1H),2.02-1.87(m,2H),1.85-1.68(m,1H),1.46-1.40(m,9H).LC-MS(ESI)m/z 424.18[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-6-三氟甲基喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物15)的制备
以中间体15c(50mg,0.12mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物45mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(40mg,0.12mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物15，白色固体26mg，收率47.3％。Mp.133-135℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(s,2H),4.64-4.62(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.48(t,J＝10.0Hz,1H),3.34-3.31(m,1H),3.32-3.19(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.89-1.79(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,152.2,149.4,143.1,131.7,130.1(q,J＝32.7Hz),126.3,125.1,122.8,122.6(q,J＝4.1Hz),120.0(q,J＝319.4Hz),119.3,58.34,50.0,49.0,29.4,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H16F6N3O3S：计算值456.0811,实测值456.0801.
实施例16
Figure BDA0002063169320000421
N-((1-(8-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物16)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000431
第一步：((1-(8-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯16c的制备
以中间体A-7(80mg,0.32mmol)、5b(70mg,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体16c，白色固体119mg，收率85.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.09(d,J＝4.4Hz,1H),8.12(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.02(brs,0.1H),7.83(dd,J＝8.4,1.2Hz,0.9H),7.48-7.42(m,2H),5.61(brs,1H),4.53(brs,1H),3.58-3.42(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.16-2.09(m,1H),2.00-1.77(m,3H),1.46(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(8-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物16)的制备
以中间体16c(110mg,0.25mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物80mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(80mg,0.24mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物16，白色固体30mg，收率27.0％。Mp.75-78℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(brs,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(s,1H),4.59(brs,1H),3.67-3.65(m,1H),3.48(t,J＝10.5Hz,1H),3.25(m,1H),3.18-3.17(m,1H),2.34-2.29(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.85-1.79(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,150.9,145.6,142.8,134.2,128.5,125.9,124.8,124.2,119.9(q,J＝319.3Hz),118.7,58.2,49.7,49.0,29.4,24.3.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0046.
实施例17
Figure BDA0002063169320000432
N-((1-(7-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物17)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000441
第一步：((1-(7-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯17c的制备
以中间体A-6(200mg,0.79mmol)、5b(174.2mg,0.87mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体17c，无色油状物160.8mg，收率47.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.36(brs,1H),7.74-7.68(m,2H),7.38(s,1H),5.58(brs,1H),4.52(brs,1H),3.53-3.46(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.46(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(7-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物17)的制备
以中间体17c(150mg,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物107mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(100mg,0.31mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物17，白色固体69.5mg，收率48.1％。Mp.140-142℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.78(s,1H),7.69(q,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),4.58(d,J＝4.0Hz,1H),3.62-3.59(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.86-1.77(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.0,151.1,149.0,142.4,132.6,131.8,125.8,124.9,122.2,120.0(q,J＝319.5Hz),118.2,58.3,49.8,49.0,29.4,24.4.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0050.
实施例18
Figure BDA0002063169320000451
N-((1-(喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物18)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000452
第一步：((1-(喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯18c的制备
以喹啉-4-羧酸(300mg,1.73mmol)、5b(347mg,1.73mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体18c，淡黄色油状物544mg，收率89.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.39-7.31(m,1H),5.69(brs,1H),4.54(brs,0.9H),4.30-4.18(m,0.1H),4.00-3.99(m,0.1H),3.73(brs,0.1H),3.53-3.48(m,1.9H),3.20-3.11(m,1.9H),2.14-2.12(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.80-1.78(m,1H),1.47-1.43(m,9H).LC-MS(ESI)m/z 356.20[M+H]+.
第二步：N-((1-(喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物18)的制备
以中间体18c(500mg,1.41mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物230mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(190mg,0.74mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物18，白色固体200mg，收率69.4％。Mp.70-73℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.00-8.97(m,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),4.59-4.58(m,1H),3.65-3.64(m,1H),3.50(t,J＝10.0Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.34-2.28(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.86-1.79(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,150.1,148.5,142.4,130.6,130.3,128.3,124.3,123.5,120.1(q,J＝319.6Hz),117.9,58.3,49.8,49.2,29.6,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H17F3N3O3S：计算值388.0937,实测值388.0937.
实施例19
Figure BDA0002063169320000461
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)甲磺酰胺(化合物19)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000462
以中间体5c(424mg,0.98mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物299mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(97mg,0.3mmol)和甲基磺酸酐(120mg,0.36mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝2/98)得化合物19，白色固体93mg，收率62.8％。Mp.85-87℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝4.0Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.4Hz,1H),5.86(brs,1H),4.58-4.53(m,1H),3.58-3.52(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.24-2.17(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.84-1.80(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,150.4,147.1,142.0,134.0,131.8,127.0,124.9,122.3,119.0,57.7,49.7,46.6,40.6,28.9,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H19BrN3O3S：计算值412.0325,实测值412.0337.
实施例20
Figure BDA0002063169320000471
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)苯磺酰胺(化合物20)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000472
以中间体5c(424mg,0.98mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物299mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(80mg,0.25mmol)和苯磺酰氯(0.064mL，0.5mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物20，白色固体63mg，收率54.8％。Mp.89-91℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝3.5Hz,1H),8.15-8.06(m,1H),7.96-7.84(m,4H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.39(brs,1H),6.03(brs,1H),4.46(brs,1H),3.46-3.43(m,1H),3.28-3.21(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.82-1.76(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,150.2,146.8,142.2,140.2,134.1,132.9,131.6,129.4,127.1,127.0,125.0,122.5,119.0,57.6,49.8,47.1,29.2,24.6.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C21H21BrN3O3S：计算值474.0482,实测值474.0489.
实施例21
Figure BDA0002063169320000473
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物21)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000481
以中间体5c(424mg,0.98mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物299mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(62mg,0.19mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(54.5mg，0.223mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物21，白色固体74mg，收率73.4％。Mp.85-87℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(s,1H),8.05-8.04(m,3H),7.94-7.89(m,1H),7.85-7.79(m,2.95H)and 7.60(d,J＝7.0Hz,0.05H),7.41(s,0.05H)and7.50(s,0.05H),7.36-7.33(m,1H),6.50(brs,1H),4.48(s,0.95H)and 3.75-3.72(m,0.05H),3.43-3.42(m,1H),3.26(brs,2H),3.15(brs,1H),2.22(brs,1H),2.01-1.94(m,1H),1.82-1.63(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,150.3,147.2,143.8,141.5,134.4(q,J＝32.8Hz),133.9,131.9,127.6,126.7,126.4(q,J＝3.6Hz),124.7,122.3,121.9,118.8,57.7,49.8,47.5,29.3,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C22H20BrF3N3O3S：计算值542.0355,实测值542.0356.
实施例22
Figure BDA0002063169320000482
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺(化合物22)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000483
以中间体5c(424mg,0.98mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物299mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(40mg,0.12mmol)和吡啶-3-磺酰氯(0.022mL,0.0.18mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝3/97)得化合物22，白色固体46mg，收率81.3％。Mp.77-80℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.97(s,1H),8.83(s,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),6.57(s,1H),4.48(s,1H),3.46-3.44(m,1H),3.27-3.26(m,2H),3.15-3.13(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.86-1.78(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,153.3,150.3,148.0,147.1,141.5,136.9,134.8,133.9,131.9,126.7,124.7,123.9,122.3,118.8,57.7,49.8,47.4,29.3,24.5.HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C20H20BrN4O3S：计算值475.0434,实测值475.0429.
实施例23
Figure BDA0002063169320000491
N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物23)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000492
第一步：(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯19c的制备
以中间体A-1(100mg,0.41mmol)、12b(82.1mg,0.41mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体19c，白色固体146mg，收率82.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(brs,1H),8.01-7.91(m,2H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),4.69-4.26(m,2H),3.80-3.59(m,1H),3.46-3.17(m,2H),3.03-2.93(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.88-1.63(m,3H),1.50-1.41(m,9H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物23)的制备
以中间体19c(126mg,0.29mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物95mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(83mg,0.25mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物23，白色固体34mg，收率29.3％。Mp.146-148℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(brs,1H),8.07-8.04(m,1H),7.93(brs,1H),7.86-7.84(m,1H),7.47-7.32(m,1H),4.56(brs,1H),3.91-2.92(m,4H),2.23-1.72(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0070.
实施例24
Figure BDA0002063169320000501
N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物24)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000502
第一步：(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯20c的制备
以中间体A-1(200mg,0.79mmol)、13b(238.4mg,1.19mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体20c，白色固体109mg，收率32.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝3.5Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(brs,1H),4.78-4.75(m,1H),4.53(brs,1H),3.73(brs,1H),3.33-3.31(m,1H),3.09(brs,2H),2.15(brs,1H),1.89-1.84(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.44(s,9H),1.30-1.17(m,1H).LC-MS(ESI)m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物24)的制备
以中间体20c(100mg,0.23mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物70mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(70mg,0.21mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物24，白色固体36.7mg，收率37.6％。Mp.87-89℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.99-7.92(m1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(brs,1H),5.67-5.47(m,1H),4.83(brs,1H),3.76(brs,1H),3.38(brs,1H),3.12-3.10(m,2H),2.24(brs,1H),1.96(brs,1H),1.75-1.72(m,1H),1.53-1.41(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0044.
实施例25
Figure BDA0002063169320000511
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物25)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000512
第一步：((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯21c的制备
以中间体A-1(150mg,0.60mmol)、14b(145.7mg,0.68mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体21c，无色油状物109mg，收率32.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.16(brs,1H),8.65-8.62(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.84-7.52(m,1H),4.79(brs,0.8H)and 4.31-4.15(m,0.2H),4.64(brs,0.6H)and 4.51-4.49(m,0.4H),3.64(s,0.1H)and 3.37-3.07(m,2.9H),2.95-2.77(m,2H),2.21-1.94(m,3H),1.71-1.60(m,1H),1.47(s,6H)and 1.23(s,3H),1.34(m,1H).LC-MS(ESI):m/z 448.12[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物25)的制备
以中间体21c(177mg,0.39mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得无色油状物103mg。无色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(100mg,0.29mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物25，白色固体85mg，收率61.0％。Mp.189-191℃。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)mixture of rotamersδ9.58(s,0.6H),9.17-9.13(m,0.4H),8.99(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),4.61-4.52(m,1H),3.43(brs,1H),3.39-3.30(m,0.5H),3.17(brs,1.5H),2.94(brs,1.5H),2.78-2.73(m,1.5H),1.82-1.68(m,2.5H),1.52-1.42(m,1.5H),1.26-1.15(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18BrF3N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0194.
实施例26
Figure BDA0002063169320000521
N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物26)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000522
第一步：((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯22c的制备
以中间体A-1(152mg,0.63mmol)、15b(135mg,0.63mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体22c，红棕色固体161mg，收率57.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.95-8.91(m,1H),8.09-7.96(m,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(s,0.2H)and 7.32-7.28(m,0.8H),5.11(brs,1H),4.94-4.83(m,0.8H)and 4.45(brs,0.2H),4.01-3.95(m,0.4H),3.72(brs,0.4H),3.57(brs,0.2H),3.41-3.00(m,3H),1.90-1.60(m,6H),1.49(s,7H),1.46(s,2H).LC-MS(ESI):m/z448.12[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物26)的制备
以中间体22c(160mg,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物91mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述棕色油状物(90mg,0.26mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝50/50)得化合物26，灰白色固体45mg，收率36.6％。Mp.209-211℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.98(d,J＝4.4Hz,0.9H)and8.92(d,J＝4.4Hz,0.1H),8.09-7.96(m,1.9H)and 7.59(d,J＝4.0Hz,0.1H),7.85(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.4Hz,0.7H)and 7.31(d,J＝4.0Hz,0.3H),5.25-5.11(m,0.9H)and4.86(d,J＝14.4Hz,0.1H),3.79(q,J＝12.4Hz,0.9H)and 3.57-3.50(m,0.1H),3.34-3.16(m,2.7H)and 3.00-2.89(m,0.3H),1.96-1.87(m,1H),1.77(d,J＝13.2Hz,2H),1.58-1.44(m,2H),1.38-1.27(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18BrF3N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0216.
实施例27
Figure BDA0002063169320000531
N-((1-(6-氟喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物27)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000532
第一步：((1-(6-氟喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯23c的制备
以中间体A-1(200mg,1.05mmol)、13b(246.5mg,1.15mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体23c，黄色固体385mg，收率94.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.91-8.88(m,1H),8.15(brs,1H),7.53-7.44(m,2H),7.37(brs,0.15H),7.31-7.28(m,1H),5.17-4.52(m,2H),4.21-3.92(m,1H),3.65-3.14(m,3H),1.89-1.81(m,2.2H),1.72(brs,3.8H),1.4-1.48(m,9H).LC-MS(ESI):m/z 388.20[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-氟喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物27)的制备
以中间体23c(232mg,0.59mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物116mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述淡黄色油状物(100mg,0.35mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得化合物27，白色固体76mg，收率52.1％。Mp.176-178℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96(s,0.9H)and 8.90(s,0.1H),8.41(s,0.1H)and 8.23(s,0.9H),7.71-7.56(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.34(brs,0.4H),7.19(brs,0.6H),5.23-5.14(m,0.9H),4.85-4.82(m,0.1H),3.87-3.76(m,0.9H),3.62(brs,0.1H),3.48(brs,0.1H),3.31-3.27(m,0.7H),3.24-3.19(m,2H),2.99(s,0.2H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.35-1.28(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18F4N3O3S：计算值420.1000,实测值420.0997.
实施例28
Figure BDA0002063169320000541
(R)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物28)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000551
第一步：(R)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮24c的制备
以中间体A-1(0.20g,0.79mmol)、16b(0.102mL,0.87mmol)为原料，采用实施例4中第一步相似操作步骤，得到中间体24c，白色固体227mg，收率82.5％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.94(m,1H),8.28-7.92(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.47-7.35(m,1H),5.13-4.72(m,1H),4.08-3.73(m,2H),3.50-2.87(m,2H),2.35(brs,1H),1.91-1.81(m,1H),1.72-1.52(m,4H),1.46-1.33(m,1H).
第二步：(R)-(1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基4-甲基磺酸酯(5d)的制备
以中间体24c(0.209g,0.6mmol)为原料，采用实施例4中第二步相似操作步骤，得到中间体5d，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/80)得中间体5d，淡黄色油状物202mg，收率78.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-8.96(m,2H),8.32-7.91(m,3H),4.63-4.25(m,1H),3.96-3.44(m,1H),3.32(brs,4H),3.13-2.88(m,2H),1.93-1.44(m,6H).
第三步：(R)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物28)
将中间体5d(0.18g,0.42mmol)、三氟甲磺酰胺(0.69g，0.46mmol)和碳酸钾(0.64g,0.46mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水乙腈(4mL)，于80℃下回流4小时。TLC检测反应完全，蒸干反应液，向反应中加入水(20mL)，加入DCM萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物28，白色固体0.13g，收率63.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98-8.89(m,1H),8.06-7.97(m,2H),7.85(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.67-7.66(m,0.1H),7.44-7.32(m,0.9H),5.28-4.84(m,1H),3.84-3.76(m,0.9H),3.48-3.15(m,3H),2.96-2.86(m,0.1H),1.98-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.37-1.26(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18F4N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0189.
实施例29
Figure BDA0002063169320000561
(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物29)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000562
第一步：(S)-(6-溴喹啉-4-基)(2-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮25c的制备
以中间体A-1(0.15g,0.6mmol)、17b(0.77mL,0.65mmol)为原料，采用实施例4中第一步相似操作步骤，得到中间体25c，黄色油状物175mg，收率83.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96-8.84(m,1H),8.28-7.93(m,2H),7.84-7.63(m,1H),7.52-7.27(m,1H),5.16-4.72(m,1H),4.11-3.81(m,1.5H),3.51-3.44(m,0.5H),3.19-2.80(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.63-1.50(m,2H).
第二步：(S)-N-((1-(6-溴喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物29)
以中间体25c(0.17g,0.49mmol)为原料，采用实施例4中第二步相似操作步骤，得到中间体6d，淡黄色油状物202mg。淡黄色油状物未经进一步纯化，直接进行下一步。
将上述淡黄色油状物(0.2g,0.47mmol)、三氟甲磺酰胺(0.79g，0.52mmol)和碳酸钾(0.73g,0.52mmol)加入一个25mL单口瓶，加入无水乙腈(5mL)，于80℃下回流4小时。TLC检测反应完全，蒸干反应液，向反应中加入水(20mL)，加入DCM萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物29，白色固体0.138g，收率60.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.33(m,1H),7.06-7.02(m,1H),5.34-4.83(m,1H),3.89-3.76(m,1H),3.45-2.89(m,3H),1.94-1.75(m,4H),1.63-1.51(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18F4N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0206.
实施例30
Figure BDA0002063169320000571
N-((1-(喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物30)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000572
第一步：((1-(喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯26c的制备
以中间体A-1(200mg,1.15mmol)、15b(247.5mg,1.15mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体26c，白色固体423mg，收率99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.96-8.91(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.92-7.80(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.35-7.24(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.99-4.50(m,1H),4.11-3.86(m,0.7H)and 3.59-3.52(m,0.3H),3.39(s,1H),3.41-2.95(m,2H),1.90-1.56(m,4H),1.50(s,7H)and 1.46(s,2H),1.42-1.25(m,2H).LC-MS(ESI):m/z 370.21[M+H]+.
第二步：N-((1-(喹啉-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物30)的制备
以中间体26c(370mg,1.0mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物223mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(150mg,0.56mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/90)得化合物30，白色固体80mg，收率35.7％。Mp.93-95℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.98(s,0.9H)and 8.94-8.91(m,0.1H),8.19-8.16(m,1H),8.00-7.98(m,0.5H)and 7.81-7.77(m,1.5H),7.67-7.60(m,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,0.6H)and 7.31(d,J＝4.0Hz,0.4H),5.24-5.20(m,0.9H)and4.86-4.83(m,0.1H),3.86-3.73(m,0.9H),3.52-3.47(m,0.1H),3.26-3.08(m,3H),1.97-1.81(m,3H),1.72-1.69(m,2H),1.61-1.47(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H19F3N3O3S：计算值402.1094,实测值402.1092.
实施例31
Figure BDA0002063169320000581
N-((1-(6-溴喹啉-3-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物31)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000582
第一步：((1-(6-溴喹啉-2-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯27c的制备
以6-溴喹啉-3-羧酸(150mg,0.6mmol)、1b(147.0mg,0.66mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体27c，白色固体100mg，收率39.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.34(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),5.90(brs,1H),4.75(brs,1H),4.38(brs,1H),4.20-4.19(m,1H),3.70(brs,1H),3.49(brs,1H),2.49(brs,1H),2.20(brs,1H),1.45(s,9H).LC-MS(ESI):m/z420.09[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-2-羰基)氮杂环丁烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物31)的制备
以中间体27c(92mg,0.22mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得棕色油状物74mg。棕色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(74mg,0.23mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物31，白色固体73mg，收率70.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ9.37-9.13(m,1H),8.58-8.37(m,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.02(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,0.6H),7.88(d,J＝2.0Hz,0.4H),4.91-4.84(m,1H),4.46-4.34(m,2H),3.75-3.60(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.28-2.19(m,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C15H14BrF3N3O3S：计算值451.9886,实测值451.9893.
实施例32
Figure BDA0002063169320000591
N-((1-(6-溴喹啉-3-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物32)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000592
第一步：((1-(6-溴喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯28c的制备
以6-溴喹啉-3-羧酸(200mg,0.79mmol)、5b(238.4mg,1.19mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体28c，白色固体282mg，收率82.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.24-8.23(m,1H),8.03-8.00(m,2H),8.00(s,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.48(brs,1H),4.48(brs,1H),3.64-3.39(m,4H),2.20-2.13(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.44(s,9H).LC-MS(ESI):m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物32)的制备
以中间体28c(220mg,0.50mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物165mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(150mg,0.45mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝3/97)得化合物32，白色固体155mg，收率73.9％。Mp.72-75℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),9.04-8.95(m,1H),8.54-8.50(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.01-7.94(m,2H),4.29-4.04(m,1H),3.56(brs,1H),3.51(brs,1.7H),3.43(brs,1H),2.92(brs,0.3H),2.06-2.05(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.76(brs,1H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0050.
实施例33
Figure BDA0002063169320000601
N-((1-(6-溴喹啉-3-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物33)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000602
第一步：((1-(6-溴喹啉-2-羰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯29c的制备
以6-溴喹啉-3-羧酸(150mg,0.6mmol)、5b(141.4mg,0.66mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体29c，白色固体187mg，收率69.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(brs,1H),7.99-7.97(m,2H),7.81(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.96(brs,1H),3.95(brs,1H),3.53-3.43(m,2H),3.10(brs,1H),1.74-1.61(m,6H),1.43(s,9H).LC-MS(ESI):m/z 448.12[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-2-羰基)哌啶-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物33)的制备
以中间体29c(180mg,0.40mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黄色油状物120mg。淡黄色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(120mg,0.34mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/99)得化合物33，白色固体74mg，收率44.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.94-8.87(m,1H),8.17(brs,1H),8.04-8.00(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.51(brs,1H),5.07(brs,0.9H),4.61(brs,0.1H),4.08(brs,0.1H),3.81-3.80(m,0.9H),3.62-3.60(m,1H),3.34-3.26(m,1.8H),3.12(brs,0.1H),2.91(brs,0.1H),1.84(brs,1H),1.73-1.65(m,3H),1.56-1.53(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C17H18BrF3N3O3S：计算值480.0199,实测值480.0190.
实施例34
Figure BDA0002063169320000611
N-((1-(6-溴喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物34)
合成路线：
Figure BDA0002063169320000612
第一步：((1-(6-溴喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯30c的制备
以6-溴喹啉-2-羧酸(200mg,0.79mmol)、3b(238.4mg,1.19mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体30c，白色固体338mg，收率98.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)mixture of rotamersδ8.20-8.18(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.97-7.89(m,1H),7.83(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.73(brs,1H),4.66-4.65(m,0.3H),4.45(brs,0.7H),4.07-3.96(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.65-3.33(m,2H),3.20-3.12(m,1H),2.15-1.98(m,2.4H),1.92-1.82(m,1.6H),1.43-1.42(m,9H).LC-MS(ESI):m/z 434.11[M+H]+.
第二步：N-((1-(6-溴喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(化合物34)的制备
以中间体30c(338mg,0.78mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得淡黑色油状物280mg。淡黑色油状物未经分离直接进行下一步。
采用实施例1中第二步相似操作步骤，以上述无色油状物(260mg,0.78mmol)为原料，所得粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝50/50)得化合物34，白色固体120mg，收率33.0％。Mp.145-147℃。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)mixture of rotamersδ9.61-9.52(m,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.85(t,J＝8.5Hz,1H),4.56(brs,0.4H),4.28(brs,0.6H),3.72-3.65(m,1.7H),3.60-3.57(m,1H),3.48-3.46(m,0.4H),3.39-3.35(m,0.6H),3.11-3.07(m,0.3H),2.03-1.82(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+C16H16BrF3N3O3S：计算值466.0042,实测值466.0049.
生物活性测试
实验例1、体外抑制URAT1活性测试
实验原理：采用抑制稳定表达了URAT1的HEK293细胞对[8-14C]尿酸摄取的方法来评价目标化合物对URAT1的体外抑制强度。
实验方法：参照文献(中国药物化学杂志，2016,26(6),437-448)中第446-447页进行。
数据处理：将仅含放标底物给药组转运体细胞的转运值(扣除本底background组即Mock细胞的转运值U0，单位为DPM)定义为100％(control，Uc)，以此为标准计算加入待测化合物后各给药组扣除本底后的转运值U与Control组的转运值Uc的百分比(In)，并计算抑制作用率以此表征化合物对转运体的抑制作用的强弱，公式如下：
In＝[100×(U-U0)/(Uc-U0)]％
IR＝1-In
每一给药浓度设置2个重复(即n＝2)，Mean±standard error(SD)用
Figure BDA0002063169320000622
Excel 2010软件中统计学公式计算。每个数值代表一个实验组的平均值。待测化合物在不同浓度下的抑制率拟合量效曲线并计算待测化合物和阳性药Lesinurad(雷西纳德)对URAT1抑制的IC50值。
表1、本发明实施例化合物(10μM浓度)对URAT1抑制作用率
Figure BDA0002063169320000621
Figure BDA0002063169320000631
表2、本发明实施例部分化合物对URAT1半数抑制浓度(IC50)
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
化合物5 0.27
化合物26 1.03
Lesinurad 3.53-7.3<sup>a</sup>
aDrugs 2016,76,509–516.
由表1和2数据可知，本发明中的化合物5、7、13、14、15、17、23、26在10μM浓度下具有良好的体外URAT1抑制活性，其中化合物5和化合物26的IC50分别为0.27μM和1.03μM，活性显著优于阳性药Lesinurad。
实验例2、细胞毒性测试
测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL，每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×105个/mL。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD570)。3.数据处理。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD570值－加药组OD570值)/(细胞对照OD570值－空白OD570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC50)。
表3、本发明部分实施例化合物对Vero细胞的毒性考察
Figure BDA0002063169320000641
由表3数据可知，本发明化合物的细胞毒性低，表现出了很高的安全性。
实验例3、hERG钾离子通道安全性研究
测定方法：手动膜片钳技术
实验原理：手动膜片钳技术对测试化合物作用于快速延迟整流钾离子通道(hERG)的潜在抑制效应进行了实验评估。尾电流的峰值为hERG电流的大小。5个不同梯度浓度的工作溶液被用于测定化合物对hERG钾离子通道的潜在抑制作用并用以拟合量效曲线和计算IC50。
实验方法：参照文献(Science 1995,269,92-95.)进行。
表4、本发明部分实施例化合物对hERG钾离子通道的抑制作用
化合物 hERG IC<sub>50</sub>(μM)
化合物5 >30
由表4数据可知，本发明化合物对hERG钾离子通道无抑制作用，引起QT间期延长的风险很小，表现出了很高的安全性。
实验例4、肝微粒体代谢稳定性测试
实验方法：选取目标化合物进行肝微粒体(小鼠源和混合的人源(Bioreclamation))的代谢稳定性研究，具体方法如下：分别取合成的目标化合物配制成1μM测试液。微粒体蛋白浓度为1mg/mL。通过添加NADPH(1mM)来引发反应，并将样品在振荡培养箱中于37℃孵育至多60分钟。通过添加含内标的冰冷的乙腈/甲醇(50:50)使反应终止于0,5,15和30分钟。分别于0,5,15,30和60分钟取出等份试样的反应混合物，然后加入含内标的冰冷的乙腈/甲醇(50:50，v/v)。将样品在4℃离心15分钟(4,000转/分)，并通过LC-MS/MS分析上清液。色谱条件：色谱柱：Kinetex C18 100A(30mm×3.0mm，2.6μm)；柱温：室温，流动相：乙腈-水(含0.1％甲酸)梯度；流速：0.9mL/min。通过测量在有或没有NADPH辅因子的情况下化合物的残余量来评估化合物的代谢稳定性。
表5、本发明部分实施例化合物的小鼠和人源肝微粒体代谢稳定性数据
Figure BDA0002063169320000651
由表5数据可知，本发明的化合物具有较高的肝微粒体代谢稳定性，预示该类化合物可能具有较好的药代性质。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.如式(I)示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002063169310000011
其中，
n选自1、2或3；
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure FDA0002063169310000012
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5，6，7，8位，选自H，或任选被1、2、3、4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自C1-C6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中，所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(I)所示的化合物不包括：
Figure FDA0002063169310000013
Figure FDA0002063169310000021
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示，
Figure FDA0002063169310000022
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure FDA0002063169310000023
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示，
Figure FDA0002063169310000031
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure FDA0002063169310000032
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(III)所示的化合物不包括：
Figure FDA0002063169310000041
4.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(IV)所示，
Figure FDA0002063169310000042
其中，
m选自0、1、2、3、4、5或6；
基团
Figure FDA0002063169310000043
选自喹啉环的2，3或4位；
R1表示位于喹啉环5,6,7,8位，选自H或任选被1,2,3,4个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
其中所述的R1或R2中C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基；
式(IV)所示的化合物不包括：
Figure FDA0002063169310000044
Figure FDA0002063169310000051
5.根据权利要求1至4任一项的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，其选自下列的化合物：
Figure FDA0002063169310000052
Figure FDA0002063169310000061
Figure FDA0002063169310000071
Figure FDA0002063169310000081
6.权利要求1至5任一项所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002063169310000082
其中，n、m、R1和R2的定义如权利要求1至5任一项所述；氨基保护基PG选自Boc、Cbz、Fmoc、Bn或PMB。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，
步骤一：
化合物A与化合物B，在一定温度下，在碱和缩合剂的条件下，经过缩合反应得到式C所示的化合物；
步骤二：
在10℃至40℃的温度下，在适当溶剂和条件下，使式C所示化合物脱除氨基保护基，然后与磺酰氯或磺酸酐通过亲核取代反应得到式(I)所示化合物；
其中，n、m、R1和R2的定义如权利要求1至5任一项所述；氨基保护基PG选自Boc、Cbz、Fmoc、Bn、PMB。
8.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的根据权利要求1至5任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅料和媒介物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种降尿酸药物，所述降尿酸药物选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，优选别嘌呤醇、非布索坦或托匹司他。
10.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，或权利要求8或9所述的药物组合物在制备抑制URAT1的药物中的用途。
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Citations (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086504A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Japan Tobacco Inc. カルボン酸化合物及びその用途
CN101181262A (zh) * 2007-11-15 2008-05-21 南京大学 香豆素单体化合物在制备尿酸转运子urat1抑制药物中的应用
WO2008153129A1 (ja) * 2007-06-14 2008-12-18 Teijin Pharma Limited 尿酸値低下剤
CN101679251A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 橘生药品工业株式会社 (氮杂)吲哚衍生物及其医药用途
CN101679244A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 橘生药品工业株式会社 5元杂环衍生物及其医药用途
WO2010044404A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
CN102014898A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 维尔斯达医疗公司 用于减少尿酸的四唑化合物
CN102186827A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
CN102186824A (zh) * 2008-10-15 2011-09-14 橘生药品工业株式会社 稠环衍生物及其医药用途
CN102365281A (zh) * 2009-03-31 2012-02-29 橘生药品工业株式会社 中氮茚衍生物及其医药用途
CN103221412A (zh) * 2010-09-29 2013-07-24 橘生药品工业株式会社 （氮杂）中氮茚衍生物及其药物用途
CN103889989A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
WO2014170793A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Pfizer Limited Sulfonamides for the treatment of gout
CN104292123A (zh) * 2014-09-27 2015-01-21 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN104311442A (zh) * 2014-09-27 2015-01-28 张远强 卤代萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN104470898A (zh) * 2013-05-13 2015-03-25 上海恒瑞医药有限公司 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104797570A (zh) * 2012-11-14 2015-07-22 帝人制药株式会社 吡啶衍生物
WO2016034971A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
CN105439946A (zh) * 2014-08-13 2016-03-30 上海页岩科技有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
CN105601571A (zh) * 2015-12-22 2016-05-25 华润赛科药业有限责任公司 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
CN105820130A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 天津药物研究院有限公司 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN105968111A (zh) * 2016-07-14 2016-09-28 华润赛科药业有限责任公司 吡啶并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
CN106008488A (zh) * 2016-05-20 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
CN106008340A (zh) * 2015-03-24 2016-10-12 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN106146533A (zh) * 2016-07-14 2016-11-23 华润赛科药业有限责任公司 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
CN106187926A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN106458998A (zh) * 2014-05-13 2017-02-22 帝人制药株式会社 吡嗪衍生物
CN106432229A (zh) * 2015-09-10 2017-02-22 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物
WO2017036404A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
CN106831556A (zh) * 2015-12-07 2017-06-13 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
WO2017097182A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 成都海创药业有限公司 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN107089955A (zh) * 2016-02-18 2017-08-25 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN107108478A (zh) * 2014-12-29 2017-08-29 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
WO2017202291A1 (zh) * 2016-05-23 2017-11-30 南京明德新药研发股份有限公司 噻吩化合物及其合成方法和其在医药上的应用
WO2018005192A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
CN107814795A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏艾立康药业股份有限公司 作为urat1抑制剂的化合物
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108084186A (zh) * 2016-11-16 2018-05-29 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108484600A (zh) * 2017-05-26 2018-09-04 江苏新元素医药科技有限公司 促尿酸排泄的urat1抑制剂
CN108659000A (zh) * 2017-05-03 2018-10-16 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
CN108689987A (zh) * 2017-04-05 2018-10-23 浙江海正药业股份有限公司 一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途
CN108699027A (zh) * 2015-12-28 2018-10-23 重庆复创医药研究有限公司 吲嗪类衍生物、组合物及使用方法
CN108727238A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 浙江海正药业股份有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途
CN108863919A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 成都海创药业有限公司 用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法
CN109251184A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 浙江海正药业股份有限公司 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
CN109251187A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 浙江海正药业股份有限公司 一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
CN109476611A (zh) * 2016-06-17 2019-03-15 南京明德新药研发股份有限公司 一种卤代化合物及其轴手性异构体
CN109608432A (zh) * 2018-12-17 2019-04-12 江苏艾立康药业股份有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
CN110612286A (zh) * 2017-02-28 2019-12-24 广东东阳光药业有限公司 氰基取代的稠合双环衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086504A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Japan Tobacco Inc. カルボン酸化合物及びその用途
CN101679251A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 橘生药品工业株式会社 (氮杂)吲哚衍生物及其医药用途
CN101679244A (zh) * 2007-04-11 2010-03-24 橘生药品工业株式会社 5元杂环衍生物及其医药用途
WO2008153129A1 (ja) * 2007-06-14 2008-12-18 Teijin Pharma Limited 尿酸値低下剤
CN101181262A (zh) * 2007-11-15 2008-05-21 南京大学 香豆素单体化合物在制备尿酸转运子urat1抑制药物中的应用
CN102014898A (zh) * 2008-04-30 2011-04-13 维尔斯达医疗公司 用于减少尿酸的四唑化合物
CN102186827A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
WO2010044404A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
CN102186824A (zh) * 2008-10-15 2011-09-14 橘生药品工业株式会社 稠环衍生物及其医药用途
CN102365281A (zh) * 2009-03-31 2012-02-29 橘生药品工业株式会社 中氮茚衍生物及其医药用途
CN103221412A (zh) * 2010-09-29 2013-07-24 橘生药品工业株式会社 （氮杂）中氮茚衍生物及其药物用途
CN103889989A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
CN104797570A (zh) * 2012-11-14 2015-07-22 帝人制药株式会社 吡啶衍生物
WO2014170793A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Pfizer Limited Sulfonamides for the treatment of gout
CN104470898A (zh) * 2013-05-13 2015-03-25 上海恒瑞医药有限公司 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106458998A (zh) * 2014-05-13 2017-02-22 帝人制药株式会社 吡嗪衍生物
CN105439946A (zh) * 2014-08-13 2016-03-30 上海页岩科技有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
WO2016034971A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
CN104292123A (zh) * 2014-09-27 2015-01-21 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN104311442A (zh) * 2014-09-27 2015-01-28 张远强 卤代萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN107108478A (zh) * 2014-12-29 2017-08-29 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂
CN105820130A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 天津药物研究院有限公司 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
CN106008340A (zh) * 2015-03-24 2016-10-12 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN106187926A (zh) * 2015-04-30 2016-12-07 天津药物研究院有限公司 含二芳基甲烷结构的羧酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途
WO2017036404A1 (en) * 2015-09-02 2017-03-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
CN106432229A (zh) * 2015-09-10 2017-02-22 江苏新元素医药科技有限公司 一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物
CN106831556A (zh) * 2015-12-07 2017-06-13 成都海创药业有限公司 磺酰胺类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
WO2017097182A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 成都海创药业有限公司 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途
CN105601571A (zh) * 2015-12-22 2016-05-25 华润赛科药业有限责任公司 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
CN108699027A (zh) * 2015-12-28 2018-10-23 重庆复创医药研究有限公司 吲嗪类衍生物、组合物及使用方法
CN107089955A (zh) * 2016-02-18 2017-08-25 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN106008488A (zh) * 2016-05-20 2016-10-12 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
WO2017202291A1 (zh) * 2016-05-23 2017-11-30 南京明德新药研发股份有限公司 噻吩化合物及其合成方法和其在医药上的应用
CN109476611A (zh) * 2016-06-17 2019-03-15 南京明德新药研发股份有限公司 一种卤代化合物及其轴手性异构体
WO2018005192A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
CN105968111A (zh) * 2016-07-14 2016-09-28 华润赛科药业有限责任公司 吡啶并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
CN106146533A (zh) * 2016-07-14 2016-11-23 华润赛科药业有限责任公司 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
CN107814795A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏艾立康药业股份有限公司 作为urat1抑制剂的化合物
CN108084186A (zh) * 2016-11-16 2018-05-29 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN110612286A (zh) * 2017-02-28 2019-12-24 广东东阳光药业有限公司 氰基取代的稠合双环衍生物及其制备方法和用途
CN108689987A (zh) * 2017-04-05 2018-10-23 浙江海正药业股份有限公司 一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途
CN108727238A (zh) * 2017-04-13 2018-11-02 浙江海正药业股份有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途
CN108659000A (zh) * 2017-05-03 2018-10-16 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
CN108863919A (zh) * 2017-05-16 2018-11-23 成都海创药业有限公司 用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法
CN108484600A (zh) * 2017-05-26 2018-09-04 江苏新元素医药科技有限公司 促尿酸排泄的urat1抑制剂
CN109251184A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 浙江海正药业股份有限公司 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
CN109251187A (zh) * 2017-07-13 2019-01-22 浙江海正药业股份有限公司 一种2-硝基苯基磺酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途
CN109608432A (zh) * 2018-12-17 2019-04-12 江苏艾立康药业股份有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘文娟: "《药物化学》", 31 August 2018, 中国科学技术出版社 *
无: "无", 《STN REGISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111943957B (zh) 2023-01-06

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