CN107814795A - 作为urat1抑制剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有通式（I）的一系列化合物，其中，n选自1、2或3；X选自O或S；Q选自C或N；R选自H、卤素、‑C1‑6烷基。所述化合物可以作为URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。

Description

作为URAT1抑制剂的化合物
技术领域
本发明涉及高尿酸血症以及痛风相关的治疗领域。
背景技术
痛风时嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少引起血尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。高尿酸血症时痛风发生的重要生化基础。目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇、非布索坦等）、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药（如丙磺酸、非诺贝特（非适应症用药）、氯沙坦（非适应症用药）、苯溴马隆等）。
Lesinurad为阿斯利康研发的是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，可降低尿酸的产生，同时增加尿酸的排泄。该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸（高尿酸血症）与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市。
本发明公开了一类URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风关联的药物。
发明内容
发明概述：
本发明公开了URAT1可选择性的被一类由通式I表示的化合物抑制。本发明提供了制备具有通式I化合物的方法。本发明还提供了含一种或多种本发明化合物的药物组合，以及其在治疗高尿酸血症、痛风相关方面的应用。
发明详述：
本发明揭示一种式I的化合物：
其中
n选自1、2或3，优选n=2；
X选自O或S，优选S；
Q选自C或N，优选N；
R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；
n选自0、1、2、3。
本发明还提供了一种式IA的化合物：
其中
n选自1、2或3，优选n=2；
X选自O或S，优选S；
Q选自C或N，优选N；
R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；
n选自0、1、2、3。
本发明揭示一种抑制URAT1转运蛋白的方法，其包含使URAT1转运蛋白与本发明中揭示的化合物，或其代谢产物、医学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体接触，本发明揭示的的通式I化合物的活性是通过受体结合实验来验证。
本发明揭示一个降低个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本发明中的化合物或医学上可接受的盐。
本文中，术语“C1-6烷基”，包括但不限于甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基）、戊基（例如正戊基、异戊基和新戊基）、正己基、2-甲基己基、、、、、等。所述的“C1-6烷基”可以是取代或未取代的，所述的取代基包括但不限于-CN、-COOH、-OH、卤素。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。提供以下的实验仅用于举例说明，不应理解为对本发明范围的限制。
本发明化合物：包括化合物及制备方法。
实施例1：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物I-1）
步骤1： 2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯（化合物3）
100ml三颈瓶中加入2,5-二溴噻吩（10mmol，2.42g）、50mlTHF，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加n-BuLi（11mmol，6.8ml，1.6mol/L），反应液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入溴乙酸甲酯（11mmol，1.53g），-78℃下反应2小时。结束反应，冷却至室温，加入水中止反应，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物3（7.19mmol，1.69g，72%）。ESI-MS,m/z=236（[M+H]+）。
步骤2：5-溴喹啉（化合物6）
100ml三颈瓶中加入化合物7（10mmol，1.29g）、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS（20mmol，3.56g），室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤（50ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物6（4.1mmol，0.85g，41%）。ESI-MS,m/z=209（[M+H]+）。
步骤3：喹啉-5-基硼酸（化合物5）
100ml三颈瓶中加入化合物6（10mmol，2.08g）、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，1.6M，6.88ml），滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯（15mmol，3.03g）的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸（20%，20ml）淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物5（7.6mmol，1.31g，76%）。ESI-MS,m/z=174（[M+H]+）。
步骤4：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物2）
100ml三颈瓶中加入化合物5（12mmol，2.07g）、化合物3（10mmol，2.35g）、碳酸钾（10mmol，1.38g）、80%的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2（1.0mol%，0.09g），50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2（6.4mmol，1.81g，64%）。ESI-MS,m/z=284（[M+H]+）。
步骤5：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物I-1）
50ml圆底烧瓶中加入化合物2(10mmol，2.83g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），弃有机层，水层用10%盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取（50ml*3），饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物I-1(9.1mmol，2.45g，91%)。ESI-MS,m/z=268（[M-H]-）。
参照实施例1的制备方法制备了下表所列化合物：
实施例 化合物 结构 ESI-MS
2 I-2 347（[M-H]-）
3 I-3 361（[M-H]-））
4 I-4 375（[M-H]-）
实施例5：2-[5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸（化合物II-1）
步骤1：1,4-二溴萘（化合物4’）
100ml三颈瓶中加入萘（10mmol，1.28g）、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴（30mmol，4.79g），避光在-30℃--25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤（40ml*3），2M氢氧化钠水溶液洗涤（40ml*3），然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物4’（8mmol，2.29g，80%）。ESI-MS,m/z=287（[M+H]+）。
步骤2：（4-溴萘-1-基）硼酸（化合物3’）
100ml三颈瓶中加入化合物4’（10mmol，2.86g）、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，1.6M，6.88ml），滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯（15mmol，3.03g）的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸（20%，20ml）淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3’（7.6mmol，1.91g，76%）。ESI-MS,m/z=252（[M+H]+）。
步骤3：2-[5-（4-溴萘-1-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物2’）
100ml三颈瓶中加入化合物3’（12mmol，3.01g）、2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯（10mmol，2.35g）、碳酸钾（10mmol，1.38g）、80%的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2（1.0mol%，0.09g），50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2’（6.0mmol，2.17g，60%）。ESI-MS,m/z=361（[M+H]+）。
步骤4：2-[5-（4-溴萘-1-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物II-1）
100ml圆底烧瓶中加入化合物2’(10mmol，3.61g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），弃有机层，水层用10%盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取（50ml*3），饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物II-1(9.4mmol，3.26g，94%)。ESI-MS,m/z=345（[M-H]-）。
参照实施例5的制备方法制备了下表所列化合物：
实施例 化合物 结构 ESI-MS
6 II-2 374（[M-H]-）
7 II-3 346（[M-H]-）
8 II-4 360（[M-H]-）
实施例9: 2-[5-(8-环丙基喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物III-1）
步骤1：5，8-二溴喹啉（化合物5’’）
100ml三颈瓶中加入化合物7（10mmol，1.29g）、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS（20mmol，3.56g），室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤（50ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物5（1mmol，0.28g，10%）。ESI-MS,m/z=288（[M+H]+）。
步骤2：5-溴-8-环丙基喹啉（化合物4’’）
100ml中加入化合物5’’（10mmol，2.87g）、1,3-双（二苯基膦丙烷）二氯化镍（2%，0.06g）、THF 50 ml，氮气保护条件下缓慢滴加环丙基溴化镁（11mmol，15.7ml 0.7mol/L的环丙基溴化镁的THF溶液），滴加完毕后在室温下搅拌2小时，然后回流搅拌，TLC检测反应完全后结束反应。冷却至室温，加入30ml水终止反应，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化后得到化合物4’’（6.5mmol，1.61g）。ESI-MS,m/z=247（[M-H]-）。
步骤3：（8-环丙基喹啉-5-基）硼酸（化合物3’’）
100ml三颈瓶中加入化合物4’’（10mmol，2.48g）、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，1.6M，6.88ml），滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯（15mmol，3.03g）的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸（20%，20ml）淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3’’（7.1mmol，1.51g，71%）。ESI-MS,m/z=214（[M+H]+）。
步骤4：2-[5-（8-环丙基喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物2’’）
100ml三颈瓶中加入化合物3’’（12mmol，2.56g）、碳酸钾（10mmol，1.38g）、80%的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2（1.0mol%，0.09g），50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2’’（6.0mmol，1.94g，60%）。ESI-MS,m/z=324（[M+H]+）。
步骤5：2-[5-（8-环丙基喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物III-1）
10ml圆底烧瓶中加入化合物2’’(10mmol，3.24g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），弃有机层，水层用10%盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取（50ml*3），饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物III-1(9.5mmol，2.94g，95%)。ESI-MS,m/z=308（[M-H]-）。
参照实施例9的制备方法制备了下表所列化合物：
实施例 化合物 结构 ESI-MS
10 III-2 324（[M+H]+）
11 III-3 338（[M+H]+）
12 III-4 298（[M+H]+）
13 III-5 312（[M+H]+）
14 III-6 326（[M+H]+）
实施例15：2-[5-(4-环丙基萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸（化合物IV-1）
步骤1：1,4-二溴萘（化合物4’）
100ml三颈瓶中加入萘（10mmol，1.28g）、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴（30mmol，4.79g），避光在-30℃—-25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤（40ml*3），2M氢氧化钠水溶液洗涤（40ml*3），然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物4’（8mmol，2.29g，80%）。ESI-MS,m/z=287（[M+H]+）。
步骤2：1-溴-4-甲基萘（化合物4’’’）
将化合4’（10mmol，2.21g）加入到30ml乙醚和30ml苯的混合液中，0℃氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（10mmol，1.6M，6.25ml），滴加完毕后在0℃下搅拌1小时，然后向反应体系中缓慢滴加碘甲烷（15mmol，2.13g），滴加完毕后升至室温反应，TLC检测至反应完全，结束反应。向反应体系中加入60ml的的饱和氯化铵水溶液，水层用甲苯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相后柱层析纯化得到化合物4’’’（7.3mmol，1.61g，73%）。ESI-MS,m/z=220（[M-H]-）。
步骤3：（4-甲基萘-1-基）硼酸（化合物3’’’）
100ml三颈瓶中加入化合物4’’’（10mmol，2.48g）、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，1.6M，6.88ml），滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯（15mmol，3.03g）的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸（20%，20ml）淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物3’’’（7.8mmol，1.45g，78%）。ESI-MS,m/z=187（[M+H]+）。
步骤4：2-[5-（4-甲基萘-1-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物2’’’）
100ml三颈瓶中加入化合物3’’’（12mmol，2.23g）、2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯（10mmol，2.35g）、碳酸钾（10mmol，1.38g）、80%的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2（1.0mol%，0.09g），50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2’’’（6.7mmol，1.99g，67%）。ESI-MS,m/z=297（[M+H]+）。
步骤5：2-[5-（8-甲基萘-1-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物IV-1）
10ml圆底烧瓶中加入化合物2’’’(10mmol，2.96g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），弃有机层，水层用10%盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取（50ml*3），饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物IV-1(9.2mmol，2.60g，92%)。ESI-MS,m/z=283（[M+H]+）。
参照实施例15的制备方法制备了下表所列化合物：
实施例 化合物 结构 ESI-MS
16 IV-2 323（[M+H]+）
17 IV-3 337（[M+H]+）
18 IV-4 297（[M+H]+）
19 IV-5 311（[M+H]+）
20 IV-6 325（[M+H]+）
实施例21：
本发明所述的化合物及相关化合物对URAT1抑制的IC50值按照文献记载的类似方法（US20140005136）进行测定。
构建稳定表达人源化URAT1转运体的细胞株：将人源化URAT1基因（SLC22A112）从质粒pCMV6-XL-5 (Origene)亚克隆到真核表达的质粒pCMV6/neo（Origene）上。基因测序实现了人源化URAT1与基因库中记录的信息一致（NM_144585.2）。HEK293人胚胎肾细胞（ATCC#CRL-1573）在EMEM组织培养液中在5%CO2和95%的空气气氛中培养。使用L2000型转染剂（Invitrogene）将pCMV6/Neo/URAT1转染到HEK293细胞上。24小时后，将被转染的细胞分到直径为10cm的组织培养皿中，继续生长一天，而后将培养基更换为含有0.5mg/ml G418（Gibco）的新鲜的培养基。8天后，选择并收集耐药性菌落，并用其测试对14C-标记的尿酸的转运活性。HEK293/URAT1细胞以75000/孔的密度种植于聚D-赖氨酸覆盖的96孔板上。
这些细胞在培养箱中37℃下生长过夜，而后冷却到室温下，其中的培养液使用250μL/孔的清洗液洗涤一次（125 mM 葡萄糖酸钠、pH = 7.3的10m MHEPES）。将待测化合物或者空白对照加到含有40 μM的14C-标记尿酸（54mCi/mmol）的缓冲液中，所述缓冲液含有125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡萄糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES，最终PH=7.3。96孔板在室温下培养10分钟，接着一次用50μL/孔和250μL/孔的上述清洗液各清洗三次。在96孔板上加入Microscint 20型液闪剂，板子在45℃下培养过夜，而后在TopCount Plate Reader上读数，并据此计算IC50。结果如下表所示。
实施例化合物对URAT1的IC50值
化合物 IC50（nM）
I-1 11.0
I-2 14.3
I-3 18.9
I-4 17.5
II-1 12.1
II-2 15.4
II-3 12.8
II-4 14.9
III-1 17.5
III-2 13.1
III-3 15.2
III-4 10.8
III-5 12.9
III-6 11.6
IV-1 10.2
IV-2 25.5
IV-3 13.0
IV-4 14.3
IV-5 14.8
IV-6 17.6
上述IC50的测定结果表明，本发明的部分化合物表现出较好的URAT1抑制作用，可用来作为治疗高尿酸血症和痛风的药物。

Claims (5)

1.具有通式I结构的化合物及其医学上可用的盐，
（I）
其中，n选自1、2或3；
X选自O或S；
Q选自C或N；
R选自H、卤素、-C1-6烷基。
2.权利1要求中卤素为F、Cl、Br、I；C1-6烷基为直链烷烃、支链烷烃或环烷烃。
3.权利要求1的化合物，其中所述的医学上可用的盐包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于治疗高尿酸血症或痛风的药物的用途。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-3中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
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