CN115872930A - N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用 - Google Patents
N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)所示的具有N‑取代的3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮结构的化合物，其可以用于预防、治疗或缓解与可溶性环氧化物水解酶(sEH)有关的疾病，尤其是非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及N-取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物化合物及其组合物，还涉及所述化合物及其组合物在制备用于预防、治疗或缓解非酒精性脂肪性肝病的药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的肝脏疾病，尤其在发达国家具有较高的患病率。将NAFLD定义为无过量饮酒史(或酒精摄入量<20g/d)，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂质蓄积为特征的临床病理综合征。该疾病的整个病理过程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化等四个阶段。非酒精性脂肪肝患者中约有20％-30％可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其与单纯脂肪变性的区别主要在于肝细胞气球样变和炎症损伤的存在，并可能最终进展为肝硬化和肝细胞癌。
可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase，sEH)是一种双功能同型二聚体酶，主要参与胆固醇和抗炎活性物质环氧脂肪酸类化合物的代谢。研究提示，NAFLD动物模型的sEH表达或活性水平升高；长期高脂饮食可导致小鼠肝脏中sEH的蛋白水平显著升高并与脂质蓄积相关；sEH抑制剂(TPPU和t-AUCB)或敲除sEH基因均可明显改善四氯化碳诱导的肝纤维化和高脂饮食诱导的肝脏脂质蓄积。这些研究结果提示sEH可作为NAFLD的药物治疗靶点、sEH抑制剂有望成为治疗NAFLD的候选药物。sEH抑制剂的药效模型指出，该类化合物包括主要金刚烷、脲等药效团。
例如CN101679258A公开了一种可作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂的4-哌啶基脲化合物，该化合物可用于治疗由sEH介导的相关疾病，例如包括高血压、心血管病、炎症性疾病、肺病及糖尿病等。这类化合物在结构上的共同之处在于包含被取代的烷基-脲基-吡啶-4-基结构作为母核。
但是，含脲结构的化合物本身固有存在的水溶性、熔点或药物动力学性质不利于成药，发展非脲类型的sEH抑制剂是开发针对NAFLD的药物的一个重要研究方向。
发明内容
鉴于现有技术存在的不足之处，本发明人出人意料地发现了一类具有新型结构的sEH抑制剂；此外，该sEH抑制剂由于分子结构中不包含脲结构，因而可以避免包含脲结构的药物所固有的缺点。具体而言，根据本发明的化合物具有N-取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮结构作为分子骨架。
因此，本发明的第一方面涉及如式(I)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯：
其中，R1～R4各自独立地选自H、羟基、卤素、氰基、羧基、未取代或被取代的氨基、未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的烯基、未取代或被取代的炔基、未取代或被取代的烷氧基、未取代或被取代的烯氧基、未取代或被取代的炔氧基、未取代或被取代的氨基烷基氧基、未取代或被取代的烷基羰基氧基、未取代或被取代的酰基或未取代或被取代的酰氨基，R5表示H、烷基、烯基或炔基。
根据本发明的一个实施方案，R1和R2位于3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的5-位和8-位，因此根据本发明的化合物具有式(II)所示的结构：
根据本发明的一个实施方案，R1和R2选自H，羟基，氨基，未取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下述基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C2-12烯氧基、C2-12炔氧基、氨基-C1-12烷氧基，其中Ra选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、未取代或被取代的C6-14芳基、未取代或被取代的5-14元杂芳基。
优选地，R1和R2选自H，羟基，未取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下述基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、氨基-C1-6烷氧基，其中Ra选自C1-6烷基、C2-6烯基、未取代或被取代的C6-10芳基、未取代或被取代的5-14元杂芳基。
Ra中的芳基和杂芳基基团在被取代时，优选被选自下述的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、羧基、苯基或羧基苯基，更优选被选自下述的基团取代：甲基、乙基、苯基、羧基或羧基苯基。
更优选地，R1和R2选自H、羟基、甲氧基、异丙烯基、异丙烯氧基、香叶基、香叶基氧基、3,8-二甲基壬-6-烯基、3,8-二甲基壬-6-烯氧基、3,8-二甲基壬-2-烯基、3,8-二甲基壬-2-烯氧基、乙基吡啶基乙基、乙基吡啶基乙氧基、N-甲基-N-吡啶基氨基乙氧基、苯并噻唑基乙氧基、苯并噁唑基乙氧基、苯并咪唑基乙氧基、吲哚基乙氧基、2-苯基-5-甲基噁唑基乙氧基、羧基联苯基甲氧基、羧基异丙氧基苯甲氧基或羧基异丙氧基。
最优选地，R1和R2各自独立地选自以下基团，其中波浪线
指示所述基团与分子其余部分的连接位点：/>
优选地，R3和R4各自独立地选自H，卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，未取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下述基团：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烯基羰基氨基，其中Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、苯基、C3-6环烷基。
更优选地，R3和R4各自独立地选自以下基团，其中波浪线
指示所述基团与分子其余部分的连接位点：
优选地，R5表示H或C1-6烷基。
根据本发明的一个实施方案，本发明的N-取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物或式(I)或(II)的化合物选自如下化合物：
根据本发明的第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)所示的化合物，或其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
优选地，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种另外的治疗剂。
根据本发明的第三方面，本发明还提供预防、治疗或缓解与可溶性环氧化物水解酶有关的疾病的方法，包括给予患者预防、治疗或缓解有效量的式(I)或(II)所示的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种。
优选地，所述与可溶性环氧化物水解酶有关的疾病包括NAFLD、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
优选地，所述患者哺乳动物，优选是人。
根据本发明的第四方面，本发明还提供式(I)或(II)所示的化合物，其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种在制备药物中的用途。
优选地，所述用途可以为在制备治疗可溶性环氧化物水解酶相关的疾病的药物中的用途。
优选地，所述用途可以为在制备治疗、预防或缓解NAFLD、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的药物中的用途。
有益效果
本发明提供了一类具有新型结构的sEH抑制剂，丰富了sEH抑制剂的结构类型，并弥补了含脲结构sEH抑制剂由于分子结构中含有脲基而固有的不足之处。根据本发明，具有N-取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮结构作为分子骨架的化合物可有效提高人可溶性环氧化物水解酶抑制活性并且通过非酒精性脂肪肝病动物模型证实了的提高治疗指数，同时还具备良好的成药性质。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示选自氟、氯、溴或碘的取代基团。
术语“C1-12烷基”应理解为优选表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-12烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～12个碳原子。“C2-12烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。
术语“C2-12炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～12个碳原子。术语“C2-12炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～6个碳原子。术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5或6个碳原子。所述C3-6环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-14元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-14元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-14元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-14元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语所定义的结构的基团，例如C1-6烷基的定义也适用于C1-6烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基或-S(O)2-C1-6烷基等。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示的化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“几何异构体”是指由于分子中的碳-碳双键不能自由旋转，如果构成双键的两个碳原子上分别连有不同的原子或基团时所产生的异构体，例如顺式(cis-)和反式(trans-)异构体。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析法来分离相应的稳定异构体。术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)治疗疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
附图说明
图1和图2示出了生物学实施例2中针对各组肝组织病理改变及脂肪堆积程度分析的照片(HE染色及油红O染色，×200)。
实施例
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：6,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮
将1.0g(4.7mmol)3,5-二甲氧基苯丙酸加入2.0mL水与丙酮混合溶液中，降温至0℃，向其中添加1.0mL溶有0.7mL(5.0mmol)三乙胺的丙酮溶液，然后添加1.0mL溶有0.6mL(6.3mmol)氯甲酸乙酯的丙酮溶液，控温0℃反应0.5h，再向其中添加1.0mL溶有0.5g(7.7mmol)叠氮化钠的水溶液，控温0℃反应1h。将反应液倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，分离出有机相并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向其中添加2.0mL甲苯，于110℃加热反应2h，将反应液减压浓缩，于0℃滴加0.5mL三氟甲烷磺酸，加毕，升温至100℃反应2h，将反应液倾倒入20mL乙酸乙酯与10mL冰水混合液中，分离出有机层并用水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残余物通过柱层析法获得0.6g类白色固体，收率68.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.07(s,1H),6.40(d,J＝2.2Hz,1H),6.32(d,J＝2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.43(td,J＝6.5,2.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:208.0969。
实施例2：2-(3-氟苄基)-6,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物1)
将30mg(0.1mmol)6,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮添加至1.0mL DMF，冰浴下向其中添加8mg(0.2mmol)氢化钠，添加27mg(0.1mmol)3-氟苄溴，控温0℃反应3h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过柱层析法获得24mg浅黄色油状物，收率53.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.31-7.26(m,1H),7.12(d,＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),4.74(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.43-3.38(m,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:316.1339。
实施例3：2-(3-氟苄基)-8-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物2)
将333mg(1.1mmol)化合物1添加至2.0mL N,N-二甲基乙酰胺，向其中添加448mg(10.6mmol)氯化锂，氮气保护下于140℃反应6h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过柱层析法获得180mg浅黄色油状物，收率56.6％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.31(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(ddd,J＝12.2,10.6,5.9Hz,2H),6.34(d,J＝2.3Hz,1H),6.19(d,J＝2.1Hz,1H),4.71(s,2H),3.80(s,3H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:302.1195。
实施例4：2-(3-氟苄基)-6-甲氧基-8-异戊烯氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物3)
将142mg(0.5mmol)化合物2加入2.0mL DMF，向其中添加28mg(0.7mmol)氢化钠，然后添加0.06mL(0.5mmol)异戊烯基溴，室温反应2h，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相并将其用水、饱和氯化钠各洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物通过柱层析法获得152mg浅黄色油状物，收率87.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.27(dt,J＝7.9,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),6.94(td,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.25(d,J＝2.1Hz,1H),5.57(t,J＝6.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H),1.77(s,3H),1.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:370.1811。
实施例5：2-(3-氟苄基)-8-羟基-6-甲氧基-5-异戊烯基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物4)
将0.48g(1.3mmol)化合物3加入6.0mL无水二氯甲烷中，分批向其中加入蒙脱土K103.0g，加毕，反应4h，抽滤，减压浓缩，将残留物通过柱层析法纯化，得浅黄色油状物145mg，收率30.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.34(m,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(m,2H),6.45(s,1H),5.37(t,J＝6.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),1.79(s,3H),1.76(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:370.1810。
实施例6：6,8-二甲氧基-2-(1-苯乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物5)
将原料由3-氟苄溴替换成(1-溴乙基)苯，按照实施例2方法进行制备，收率92.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(q,J＝7.1Hz,1H),6.22(d,J＝2.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.29-3.00(m,2H),2.72-2.60(m,2H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:312.1607)。
实施例7：6,8-二甲氧基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物6)
将原料由3-氟苄溴替换成3-(1-溴乙基)三氟甲苯，按照实施例2方法进行制备，收率72.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.65-7.58(m,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),6.32(q,J＝7.1Hz,1H),6.24(d,J＝2.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.32-2.97(m,2H),2.73-2.64(m,2H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:380.1473。
实施例8：6,8-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物7)
将原料由3-氟苄溴替换成3-(三氟甲基)苄基溴，按照实施例2方法进行制备，收率47.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.59-7.50(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),4.80(s,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.44-3.38(m,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:366.1308。
实施例9：2-(3-氯-4-氟苄基)-6,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物8)
将原料由3-氟苄溴替换成3-氯-4-氟溴苄，按照实施例2方法进行制备，收率45.4％。1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.40(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.43-3.38(m,2H),2.82(t,J＝6.4Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:350.0948。
实施例10：2-(3-硝基-5-三氟甲基苄基)-6,8-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物9)
将原料由3-氟苄溴替换成3-硝基-5-三氟甲基溴苄，按照实施例2方法进行制备，收率45.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.38(d,J＝3.5,2H),7.96(s,1H),6.44(d,J＝1.7,1H),6.30(d,J＝1.3,1H),4.88(s,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.52(t,J＝6.3,2H),2.91(t,J＝6.2,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:411.1164。
实施例11：8-羟基-6-甲氧基-2-(1-苯乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物10)
将原料由化合物1替换成化合物5，按照实施例3方法进行制备，收率59.5％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.39-7.27(m,5H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.16-6.10(m,2H),3.79(s,3H),3.37-3.01(m,2H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:298.1448。
实施例12：8-羟基-6-甲氧基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物11)
将原料由化合物1替换成化合物6，按照实施例3方法进行制备，收率97.0％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.62-7.45(m,4H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),6.19-6.14(m,2H),3.80(s,3H),3.41-2.98(m,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：366.1310。
实施例13：8-羟基-6-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物12)
将原料由化合物1替换成化合物7，按照实施例3方法进行制备，收率77.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.58-7.45(m,4H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),6.20-6.18(m,1H),4.78(s,2H),3.80(s,3H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:352.1166。
实施例14：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物13)
将原料由化合物1替换成化合物8，按照实施例3方法进行制备，收率58.3％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.41(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.4,4.5,2.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.24-6.21(m,1H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:336.0809。
实施例15：2-[(3-硝基-5-三氟甲基)苄基]-8-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物14)
将原料由化合物1替换成化合物9，按照实施例3方法进行制备，收率59.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),6.34(d,J＝2.3,1H),6.24-6.12(m,1H),4.86(s,2H),3.81(s,3H),3.54(t,J＝6.7,2H),2.96(t,J＝6.7,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:397.1160。
实施例16：6-甲氧基-8-异戊烯氧基-2-(1-苯乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物15)
使用化合物10与异戊烯基溴，按照实施例4方法进行制备，收率61.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.23(m,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),6.28(q,J＝7.0Hz,1H),6.21(d,J＝2.2Hz,1H),5.59(ddd,J＝6.3,5.1,1.3Hz,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.29-2.99(m,2H),2.64(dt,J＝10.6,5.2Hz,2H),1.78(s,3H),1.76(s,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:366.2065。
实施例17：6-甲氧基-8-异戊烯氧基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物16)
使用化合物11与异戊烯基溴，按照实施例4方法进行制备，收率71.2％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.64-7.58(m,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.33(q,J＝7.0Hz,1H),6.22(d,J＝2.3Hz,1H),5.59(ddd,J＝6.4,5.1,1.4Hz,1H),4.68(d,J＝6.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.32-2.96(m,2H),2.67(dd,J＝7.4,4.4Hz,2H),1.78(s,3H),1.76(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：434.1929。
实施例18：6-甲氧基-8-异戊烯氧基-2-[3-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物17)
使用化合物12与异戊烯基溴，按照实施例4方法进行制备，收率69.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(m,3H),7.44(d,J＝7.7,1H),6.43(d,J＝2.3,1H),6.25(d,J＝2.2,1H),5.57(t,J＝6.4,1H),4.80(s,2H),4.66(d,J＝6.4,2H),3.81(s,3H),3.40(t,J＝6.4,2H),2.80(t,J＝6.3,2H),1.77(s,3H),1.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：420.1770。
实施例19：6-甲氧基-8-异戊烯氧基-2-(3-氯-4-氟苄基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物18)
使用化合物13与异戊烯基溴，按照实施例4方法进行制备，收率71.8％。1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ:7.40(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.25(d,J＝1.8Hz,1H),5.57(t,J＝6.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.66(d,J＝6.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H),1.77(s,3H),1.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：404.1430。
实施例20：6-甲氧基-8-异戊烯氧基-2-[(3-硝基-5-三氟甲基)苄基]-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物19)
使用化合物14与异戊烯基溴，按照实施例4方法进行制备，收率72.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝3.2,2H),7.95(s,1H),6.45(d,J＝1.6,1H),6.31(d,J＝1.6,1H),5.55(t,J＝6.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.66(d,J＝6.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.42(t,J＝6.2,2H),2.90(t,J＝6.2,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:465.1639。
实施例21：6-甲氧基-8-香叶基氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物20)
使用化合物12与香叶基溴，按照实施例4方法进行制备，收率55.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(s 1H),7.57(d,J＝7.5,1H),7.52(m,1H),7.38(d,J＝7.4,1H),6.55(d,J＝1.4,1H),6.32(d,J＝1.4,1H),5.45(t,J＝6.2,1H),5.19(s,2H),4.70(d,J＝6.2,2H),4.35(t,J＝6.1,1H),3.85(s,3H),3.79(m,2H),3.10(t,J＝5.4,2H),1.97(t,J＝7.7,2H),1.84(s,6H),1.75(s,3H),1.57(m,2H).；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：488.2416。
实施例22：2-(3-三氟甲基-苄基)-8-羟基-6-甲氧基-5-香叶基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(化合物21)
使用化合物20，按照实施例5方法进行制备，收率26.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.43-7.37(m,1H),6.39(s,1H),5.60(t,J＝6.2,1H),5.46–5.23(m,1H),4.80(s,2H),3.94(m,2H),3.82(s,3H),3.46(d,J＝6.1,2H),3.10(t,J＝5.5,2H),2.17-2.09(m,2H),2.05(m,2H),1.91(s,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:488.2418。
实施例23:8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物22)
使用化合物12与2-(5-乙基-2-吡啶基)乙醇对甲苯磺酸酯，按照实施例4方法进行制备，收率34.5％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.59(s,1H),7.54(t,J＝8.1,2H),7.48(s,2H),7.45(t,J＝7.7,1H),6.45(d,J＝1.6,1H),6.26(s,1H),4.82(s,2H),4.41(t,J＝6.9,2H),3.80(s,3H),3.40(t,J＝5.8,4H),2.81(t,J＝6.3,2H),2.63(q,J＝7.6,2H),1.24(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:485.2036。
实施例24:6-甲氧基-8-[2-(5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)乙氧基]-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物23)
使用化合物12与2-(5-甲基-2-苯基-4-恶唑基)乙醇对甲苯磺酸酯，按照实施例4方法进行制备，收率64.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(dd,J＝7.9,1.7,2H),7.58(s,1H),7.53(t,J＝6.7,2H),7.48–7.35(m,4H),6.47(d,J＝2.3,1H),6.25(d,J＝2.2,1H),4.80(s,2H),4.34(t,J＝7.0,2H),3.78(s,3H),3.39(t,J＝6.3,2H),3.12(t,J＝7.0,2H),2.80(t,J＝6.3,2H),2.40(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:537.2026。
实施例25：8-{2-[苯并[d]恶唑-2-基(甲氨基)]乙氧基}-6-甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物24)
使用化合物12与2-(N-甲基-N-苯并恶唑-2-氨基)乙醇对甲苯磺酸酯，按照实施例4方法进行制备，收率67.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H),7.52(t,J＝8.1,2H),7.44(t,J＝7.7,1H),7.36–7.31(m,1H),7.25(d,J＝7.8,1H),7.14(td,J＝7.7,1.0,1H),6.98(td,J＝7.8,1.1,1H),6.42(d,J＝2.3,1H),6.27(d,J＝2.2,1H),4.77(s,2H),4.34(t,J＝5.2,2H),4.05(t,J＝5.2,2H),3.78(s,3H),3.47(s,3H),3.42–3.36(m,2H),2.81(t,J＝6.3,2H).；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:526.1964。
实施例26：8-{2-[苯并[d]噻唑-2-基(甲氨基)]乙氧基}-6-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物25)
使用化合物12与2-(N-甲基-N-苯并噻唑-2-氨基)乙醇对甲苯磺酸酯，按照实施例4方法进行制备，收率65.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.55(dt,J＝16.2,7.5,5H),7.44(t,J＝7.7,1H),7.31–7.26(m,1H),7.07–7.00(m,1H),6.43(d,J＝2.2,1H),6.26(d,J＝2.1,1H),4.79(s,2H),4.36(t,J＝5.1,2H),4.12(t,J＝5.1,2H),3.76(s,3H),3.41(s,3H),3.40–3.36(m,2H),2.81(t,J＝6.3,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:542.1734。
实施例27：2-{4-[6-甲氧基-1-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-氧基-亚甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸(化合物26)
将151mg(0.5mmol)2-[4-(溴甲基)苄氧基]-2-甲基丙酸乙酯，176mg(0.5mmol)化合物12，325mg(1mmol)碳酸铯投入反应瓶中，向其中加入干燥DMF 2mL，于25℃反应过夜，加入水25mL，用乙酸乙酯30mL萃取，分离出有机相并用饱和氯化钠25mL洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤除去不溶物，蒸干，加入甲醇5mL，10％氢氧化钠2mL，于80℃回流1h，减压蒸除甲醇，补加水15mL溶解，冰水浴用浓盐酸调节pH为1-2，加入乙酸乙酯25mL萃取，分出乙酸乙酯层，饱和食盐水15mL洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干，将残余物通过柱层析法获得0.17g标题化合物，收率62.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝12.9,2H),7.53(d,J＝7.6,1H),7.48–7.38(m,3H),6.91(d,J＝7.7,2H),6.41(s,1H),6.26(s,1H),5.09(s,2H),4.83(s,2H),3.77(s,3H),3.40(t,J＝5.8,2H),2.81(t,J＝5.7,2H),1.57(s,6H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:544.1946.
实施例28：4'-[6-甲氧基-1-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-氧基-亚甲基]-[1,1'-联苯]-3-羧酸(化合物27)
将2-[4-(溴甲基)苄氧基]-2-甲基丙酸乙酯替换成4’-溴甲基-3-甲酸甲酯联苯，按照实施例27方法进行制备，收率60.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.09(s,1H),8.22(s,1H),7.95(t,J＝6.8,2H),7.70(m,5H),7.62(m,4H),6.64(d,J＝2.2,1H),6.48(d,J＝1.9,1H),5.25(s,2H),4.78(s,2H),3.81(s,3H),3.45(t,J＝6.1,2H),2.85(t,J＝6.0,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:562.1876。
实施例29：4'-[6-甲氧基-1-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-氧基-亚甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸(化合物28)
将2-(4-溴甲基-苄氧基)-2-甲基丙酸乙酯替换成4’-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯，按照实施例27方法进行制备，收率60.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.89(dd,J＝7.8,1.0,1H),7.58(d,J＝10.2,1H),7.49(ddd,J＝29.6,19.3,8.3,2H),7.40–7.34(m,1H),7.32(d,J＝7.6,0H),6.40(d,J＝2.2,0H),6.24(d,J＝2.1,0H),5.05(s,1H),4.83(s,1H),3.73(s,3H),3.39(t,J＝6.3,1H),2.80(t,J＝6.3,1H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:562.1912。
实施例30：2-[6-甲氧基-1-氧代-2-(3-三氟甲基-苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-氧基]-2-甲基丙酸(化合物29)
将2-[4-(溴甲基)苄氧基]-2-甲基丙酸乙酯替换成2-溴-2-甲基丙酸乙酯，按照实施例27方法进行制备，收率54.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：7.49(d,J＝1.9,1H),7.47(m,2H),7.23(d,J＝7.6,1H),6.43(s,1H),6.28(s,1H),4.86(s,2H),3.48(s,3H),3.42(t,J＝5.8,2H),2.81(t,J＝5.7,2H),1.57(s,6H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:438.1529。
实施例31：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[(3-三氟甲基-5-硝基-苄基)]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物30)
使用化合物14与2-(5-乙基-2-吡啶基)乙醇对甲苯磺酸酯，按照实施例4方法进行制备，收率59.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：8.48(d,J＝1.4,1H),8.34–8.24(m,2H),8.09(d,J＝1.4,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.4,1H),7.12(d,J＝7.3,1H),6.79(d,J＝1.4,1H),6.68(d,J＝1.6,1H),4.87(s,2H),4.37(t,J＝4.4,2H),3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.32(t,J＝4.4,2H),2.90(t,J＝5.4,2H),2.65(q,J＝6.6,2H),1.33(t,J＝6.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+:530.1906。
实施例32：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[(3-三氟甲基-5-氨基-)苄基)]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物31)
将1g(1.9mmol)化合物30，0.2g 10％钯碳，1g甲酸铵，20ml甲醇投入反应瓶中，催化氢化反应过夜，抽滤除去不溶物，减压蒸除甲醇，向残留物中加入20ml二氯甲烷打浆，抽滤得到黄色溶液，用二氯甲烷10ml*2洗涤滤饼，合并滤液并蒸干得标题化合物0.9g，收率95.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:＝8.37(d,J＝1.8,1H),7.46(dd,J＝7.9,2.3,1H),7.40(d,J＝7.9,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),6.79(s,1H),6.45(d,J＝2.3,1H),6.25(d,J＝2.3,1H),4.69(s,2H),4.40(t,J＝7.0,2H),3.79(s,3H),3.38(dd,J＝12.5,6.2,4H),2.79(t,J＝6.3,2H),2.62(q,J＝7.6,2H),1.23(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：500.2167。
实施例33:8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-{[3-三氟甲基-5-(2,2-二氟2-氯乙酰胺基)]苄基}-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物32)
244mg(0.49mmol)化合物31，EDC.HCl 155mg，DMAP 22mg，无水DCM10mL投入反应瓶中，冰水浴条件下搅拌，加入二氟氯乙酸0.1ml，DIPEA 0.5ml反应1h，依次用等体积水、饱和碳酸氢钠和卤水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物用硅胶柱纯化得标题化合物155mg，收率51.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.13(s,1H),8.31(d,J＝1.8,1H),8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.35(dd,J＝7.9,2.1,1H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝7.9,1H),6.42(d,J＝2.3,1H),6.18(d,J＝2.1,1H),4.69(s,2H),4.35(t,J＝6.8,2H),3.80(s,3H),3.42(t,J＝6.4,2H),3.22(t,J＝6.7,2H),2.80(t,J＝6.3,2H),2.56(q,J＝7.6,2H),1.18(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：612.1687。
实施例34:8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-{[3-三氟甲基-5-(2-氰基乙酰胺基)]苄基}-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物33)
将二氟氯乙酸替换成氰乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率33.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.92(s,1H),8.33(d,J＝1.8,1H),7.77(s,1H),7.53(s,1H),7.39(dd,J＝7.9,1.6,1H),7.23(d,J＝7.9,1H),7.11(s,1H),6.47(d,J＝2.2,1H),6.28(d,J＝2.1,1H),4.65(s,2H),4.41(t,J＝6.6,2H),3.83(s,3H),3.49(t,J＝6.4,2H),3.36(s,2H),3.26(t,J＝6.6,2H),2.89(t,J＝6.3,2H),2.53(q,J＝7.6,2H),1.14(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：567.2218。
实施例35:8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(2,2-二氯乙酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物34)
将二氟氯乙酸替换成二氯乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率49.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝10.18(s,1H),8.33(d,J＝1.9,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.36(dd,J＝7.9,2.3,1H),7.22(s,1H),7.19(d,J＝7.9,1H),6.47(d,J＝2.3,1H),6.23(s,1H),6.19(d,J＝2.2,1H),4.71(s,2H),4.39(t,J＝7.0,2H),3.82(s,3H),3.41(t,J＝6.4,2H),3.23(t,J＝7.0,2H),2.78(t,J＝6.4,2H),2.55(q,J＝7.6,2H),1.18(dd,J＝10.0,5.3,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：610.1497。
实施例36：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(2,2,2-三氯乙酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物35)
将二氟氯乙酸替换成三氯乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率22.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.02-8.91(m,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),6.45(d,J＝1.8,1H),6.26(s,1H),4.77(s,2H),4.40(t,J＝6.8,2H),3.80(s,3H),3.45(t,J＝6.2,2H),3.35(t,J＝6.8,2H),2.84(t,J＝6.1,2H),2.62(d,J＝7.6,2H),1.22(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：644.1100。
实施例37：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物36)
将二氟氯乙酸替换成三氟乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率36.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.34(s,1H),8.30(d,J＝1.7,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.32(d,J＝6.3,1H),7.17(d,J＝7.9,1H),6.42(d,J＝2.2,1H),6.17(d,J＝2.0,1H),4.67(s,2H),4.35(t,J＝6.8,2H),3.80(s,3H),3.43(t,J＝6.3,2H),3.20(t,J＝6.7,2H),2.80(t,J＝6.3,2H),2.54(q,J＝7.6,2H),1.17(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：596.1993。
实施例38：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(2-氯乙酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物37)
将二氟氯乙酸替换成氯乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率22.3％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ＝9.02(s,1H),8.36(d,J＝1.9,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.44(dd,J＝7.9,1.9,1H),7.33(d,J＝7.9,1H),7.30(s,1H),6.45(d,J＝2.3,1H),6.25(d,J＝2.2,1H),4.75(s,2H),4.40(t,J＝6.9,2H),4.13(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.4,2H),3.33(t,J＝6.9,2H),2.84(t,J＝6.3,2H),2.60(q,J＝7.6,2H),1.21(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：576.1888。
实施例39：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(2,2-二氟乙酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物38)
将二氟氯乙酸替换成二氟乙酸，按照实施例33方法进行制备，收率22.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.72(s,1H),8.32(d,J＝1.9,1H),7.91(s,1H),7.71(s,1H),7.35(dd,J＝7.9,2.1,1H),7.26(s,1H),7.21(d,J＝7.9,1H),6.44(d,J＝2.3,1H),6.19(d,J＝2.2,1H),5.97(t,J＝54.1,1H),4.70(s,2H),4.37(t,J＝6.9,2H),3.80(s,3H),3.43(t,J＝6.4,2H),3.23(t,J＝6.9,2H),2.80(t,J＝6.3,2H),2.55(q,J＝7.6,2H),1.18(t,J＝7.6,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：578.2083。
实施例40：8-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-6-甲氧基-2-[3-三氟甲基-5-(4-甲基-2-氰基-2-戊烯酰胺基)-苄基]-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物39)
将二氟氯乙酸替换成4-甲基-2-氰基-2-戊烯酸，按照实施例33方法进行制备，收率25.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.19(d,J＝1.4,1H),7.74(t,J＝1.4,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.6,1H),7.40(t,J＝1.5,1H),7.32(t,J＝1.4,1H),7.13(d,J＝7.5,1H),7.04(d,J＝1.4,1H),6.99(d,J＝1.4,1H),6.95(d,J＝6.0,1H),4.61(s,2H),4.35(t,J＝7.8,2H),3.87(t,J＝5.5,2H),3.85(s,3H),3.81(t,J＝5.6,1H),3.24(t,J＝7.8,2H),2.78(dd,J＝12.6,6.2,1H),2.63(q,J＝6.6,2H),1.33(t,J＝6.6,3H),1.11(s,3H),1.10(s,3H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+：621.2695。
通过以下实验来说明本发明通式(Ⅰ)的代表性化合物在治疗NAFLD药物中的应用。
生物学实施例1：体外人可溶性环氧化物水解酶(hsEH)抑制活性测定
hsEH特异性底物(3-苯基氧杂环丙烷)乙酸氰基-6-甲氧基萘-2-基甲酯，(3-phenyl-oxiranyl)-acetic acid cyano-6-methoxy-naphthalen-2-yl)-methyl ester(PHOME)本身是无荧光的，但在hsEH的作用下能发生水解，生成产物6-甲氧基-2-萘醛，后者能在330nm光波激发下发出波长为465nm的荧光，通过测量该荧光可评价代表性化合物对hsEH的抑制活性。
使用基于荧光的人可溶性环氧化物水解酶测定试剂盒(Cayman Chemical，货号10011671)，根据说明书分别将Bis-Tris缓冲液185μl、不同浓度受试化合物5μl(TPPU作为阳性对照)、重组hsEH 5μl、10μM PHOME 5μl加入黑色96孔板，25℃孵育15分钟，通过TecanInfinite F200 Pro读板器测量产物形成荧光(λem＝330nm，λex＝465nm)，每个浓度测量三次，通过GraphPad Prism软件计算IC50。
表1.人可溶性环氧化物水解酶抑制活性实验结果
生物学实施例2：根据本发明的代表性化合物对饮食诱导的小鼠NAFLD的治疗效应
将120只SPF级雄性C57BL/6J小鼠(7～8周龄，体重20±2g)适应性喂养1周后，随机分为正常组(10只)和模型组(110只)；采用果糖诱导NAFLD，每天给予模型组小鼠30％的果糖水溶液，正常组小鼠给予饮用水。在诱导4周后，将模型组随机分为11组(NALFD组、TPPU组、化合物4组、化合物17组、化合物21组、化合物24组、化合物27组、化合物29组、化合物36组、化合物39组、化合物40组)，其中受试化合物及阳性对照(TPPU)组按照体重10mg/kg灌胃，正常组、阴性组给予相同体积的饮用水。
给药4周后将14组小鼠麻醉，摘取眼球取外周血，离心后收集血浆，经全自动生化仪检测肝功能肝脏及外周血脂含量。采血后颈椎脱臼处死小鼠，将小鼠固定于手术台，用手术剪依次剪开皮肤与腹膜，暴露肝脏并取出肝组织，多聚甲醛固定，用HE染色、油红O染色观察肝脏组织病理变化和脂肪堆积程度，所拍摄的照片如图1和图2中所示。
表2各组关于甘油三酯、总胆固醇、白介素-6、谷丙转氨酶、谷草转氨酶试验结果
由上述试验结果的数据以及图1和图2中所示的肝组织病理改变及脂肪堆积程度(染色照片)可见，本发明的代表性化合物均对hsEH具有抑制活性，其中化合物4、化合物20-29、化合物32、化合物34-39的酶抑制活性的IC50＜100nM，化合物26-29、化合物39的酶抑制活性优于阳性对照药TPPU。相比于NALFD模型组，本发明的化合物均能改善甘油三酯、总胆固醇、白介素-6、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的水平；相比于阳性对照药TPPU，化合物29和化合物39表现出更好的甘油三酯、总胆固醇、白介素-6、谷丙转氨酶、谷草转氨酶降低作用；肝组织病理切片表明受试化合物29和39在逆转肝组织病变，减少脂肪堆积方面优于NALFD模型组和阳性对照药TPPU组。具有异戊烯基结构的苯环未取代的3-苯基异喹啉酮衍生物(化合物40和化合物41)、树豆酮酸内酯衍生物(化合物42)或树豆酮酸A(化合物43)等PPARγ、PTP1B抑制剂未表现出hsEH抑制活性。动物实验表明，所述3-苯基异喹啉酮衍生物(化合物40和41)未能改善非酒精性脂肪肝病动物相关生化指标。上述事实表明根据本发明的N-取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮衍生物是通过特定的药物靶点发挥作用，能够用于治疗NALFD。
以上实施例并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.式(I)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯：
其中，R1～R4各自独立地选自H、羟基、卤素、氰基、羧基、未取代或被取代的氨基、未取代或被取代的烷基、未取代或被取代的烯基、未取代或被取代的炔基、未取代或被取代的烷氧基、未取代或被取代的烯氧基、未取代或被取代的炔氧基、未取代或被取代的氨基烷基氧基、未取代或被取代的烷基羰基氧基、未取代或被取代的酰基或未取代或被取代的酰氨基，R5表示H、烷基、烯基或炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示的结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1和R2选自H，羟基，氨基，未取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下述基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C2-12烯氧基、C2-12炔氧基、氨基-C1-12烷氧基，其中Ra选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、未取代或被取代的C6-14芳基、未取代或被取代的5-14元杂芳基；
优选地，R1和R2选自H，羟基，未取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下述基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、氨基-C1-6烷氧基，其中Ra选自C1-6烷基、C2-6烯基、未取代或被取代的C6-10芳基、未取代或被取代的5-14元杂芳基；
其中，Ra中的芳基和杂芳基基团在被取代时，优选被选自下述的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、羧基、苯基或羧基苯基，更优选被选自下述的基团取代：甲基、乙基、苯基、羧基或羧基苯基；
更优选地，R1和R2选自H、羟基、甲氧基、异丙烯基、异丙烯氧基、香叶基、香叶基氧基、3,8-二甲基壬-6-烯基、3,8-二甲基壬-6-烯氧基、3,8-二甲基壬-2-烯基、3,8-二甲基壬-2-烯氧基、乙基吡啶基乙基、乙基吡啶基乙氧基、N-甲基-N-吡啶基氨基乙氧基、苯并噻唑基乙氧基、苯并噁唑基乙氧基、苯并咪唑基乙氧基、吲哚基乙氧基、2-苯基-5-甲基噁唑基乙氧基、羧基联苯基甲氧基、羧基异丙氧基苯甲氧基或羧基异丙氧基；
最优选地，R1和R2各自独立地选自以下基团，其中波浪线
指示所述基团与分子其余部分的连接位点：/>
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R3和R4各自独立地选自H，卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，未取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下述基团：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烯基羰基氨基，其中Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、硝基、苯基、C3-6环烷基；
更优选地，R3和R4各自独立地选自以下基团，其中波浪线
指示所述基团与分子其余部分的连接位点：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R5表示H或C1-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，所述式(I)或式(II)的化合物选自如下化合物：
7.药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或(II)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种；
优选地，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种另外的治疗剂。
8.预防、治疗或缓解与可溶性环氧化物水解酶有关的疾病的方法，包括给予患者预防、治疗或缓解有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)或(II)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种；
优选地，所述与可溶性环氧化物水解酶有关的疾病包括NAFLD、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化；
优选地，所述患者哺乳动物，优选是人。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)或(II)所示的、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素标记物、水合物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或酯中的至少一种在制备药物中的用途；
优选地，所述用途为在制备治疗可溶性环氧化物水解酶相关的疾病的药物中的用途。
优选地，所述用途为在制备治疗、预防或缓解NAFLD、脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的药物中的用途。
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