JP7177577B2 - 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物に関し、本発明による化合物はオートファジー活性化効果があり、多様な疾患、特に肝疾患の予防または治療に有用に使用することができる。
オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）は一つの代謝過程で、真核細胞が自らの細胞器官と古い蛋白質を消化させる過程である。その過程は、細胞の成長、分化と恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）に密接に関連付けられており、老化したりして本来の機能を果たさなくなった細胞小器官および損傷したりして適切な立体構造を構築していない蛋白質を分解することによって、細胞の恒常性と遺伝的安定性を維持するための必須の蛋白質分解過程である。そして、上記のように「古い」または「破損した」細胞器官を消化させる唯一の方式であって、酵母から哺乳類に至るまで全ての真核細胞に現れる（（１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９０、１７１７－１７２１（２０００）、（２）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｃｅｌｌ ６、４６３－４７７（２００４））。
大部分の生体内組織で、オートファジーは細胞内構成要素の持続的な代謝回転のために適正水準で行われており、特定条件ではオートファジーが活性化して細胞生存に必要なエネルギーを作って栄養分を再利用できるのでオートファジーの調節は生体内で大変重要な過程である。
また、オートファジーが特定薬物によって活性化することができるという事実はオートファジー過程が多様な病気の治療のための標的になる可能性があることを示唆する（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１２ Ｓｅｐ；１１（９）：７０９－３０）。
オートファジーの調節障害が発生すると、除去しなければならない蛋白質の蓄積をもたらして多様な疾患の原因となっている。このような疾患として代表的なものには、肝疾患（（１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５９、３８９－３９１（２０１３）、（２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５３、１１２３－１１３４（２０１０）、（３）Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ９、１１３１－１１５８（２０１３））、肥満、糖尿病、動脈硬化などの代謝性疾患（（１）Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１２；２２６：２５５－２７３、（２）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３；３６８：６５１－６６２、（３）Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１４；２４：６９－７９）、加齢黄斑変性（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ４、ｅ４１６０（２００９））、退行性脳疾患（Ｃｅｌｌ．２０１０；７：１１４６－１１５８）、肺線維化疾患、心臓疾患、炎症性腸疾患などが知られている。また、マウスを含む様々な生物から全身または特定組織のオートファジー関連遺伝子（Ａｔｇ）の欠乏が深刻な障害を引き起こすことが報告されたが（Ｅｘｐ Ａｎｉｍ ２０１１；６０：３２９－３４５）、これもオートファジー調節機能の重要性を証明する。
このように、オートファジーは多様な病気に関連しているため、オートファジーの活性を調節できる物質の開発は臨床的に大変重要な課題である。
オートファジーに関連する多様な疾患の中で、オートファジー研究の代表的なモデルでもある肝は、１）再生能力が非常に優れた属性を有しており、２）重要な代謝器官であり、３）ｌｉｖｅｒ ｔｒｏｐｈｉｃ ｖｉｒｕｓによる感染に露出した器官である。したがって、このような再生、代謝、免疫などの器官の核心機能がオートファジーに密接に関連している（Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１３ Ａｕｇ；９（８）：１１３１－５８）。Ｌｉｖｅｒ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎは、臨床的にｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、ｔｒａｕｍａ、ｃｈｏｃｋ、ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｖｅｒ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ時に発生する。虚血再酸素化（Ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）時には、ミトコンドリアの内部には活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）とＣａ２＋の量が増加し、ミトコンドリア膜遷移（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）して酸化的リン酸化（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）がｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇされ、窮極的にエネルギーおよびＡＴＰの枯渇と共に細胞死滅が誘導される。Ａｎｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ時にオートファジー蛋白質が低下しているため、損傷したミトコンドリアが除去できない。したがって、オートファジーを活性化させてｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎに対するｔｏｌｅｒａｎｃｅを高めようとする戦略が前臨床モデルで試みられている。一方、急性肝損傷（ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ）モデルにおいて、オートファジーはストレス状況で細胞の生存を増加させるために活性化されている。
肝線維化（Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）は、あらゆる原因の慢性肝損傷に対する一般的な治癒反応である。損傷した組織を治癒するために、肝組織は傷に新たな膠原質を沈着させるが、時間が経過するほど、このような過程は肝の硬化につながる。肝線維化は、一般に、感染、薬物、代謝障害、または自己免疫の不均衡によって発生する慢性肝疾患に関連付けられている。長期間の実質細胞（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｃｅｌｌ）の死滅および壊死による肝線維化は炎症反応に関連付けられていて、免疫細胞を呼び起こして線維化細胞（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｃｅｌｌｓ）を活性化および蓄積させ、細胞外基質（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）の蓄積を誘発する。持続的な肝損傷による線維化の進行は線維性隔膜（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｓｅｐｔａ）の膨張に関連し、窮極的に肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）を引き起こす。
肝線維化は１～１０年の間に肝硬変に発展し、７～１０年以内の肝関連死亡率原因を１２％から２５％に増加させる（Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｇ．Ｃ．＆ Ｌａｒｔｅｒ，Ｃ．Ｚ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｔｏ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４３，Ｓ９９－Ｓ１１２（２００６））。しかし、不幸にも、効果的な臨床治療法は依然として不十分な状態である。したがって、効率的な抗線維化治療方法は、肝疾患治療において良い標的となっている。現在、肝線維化に至らせるいくつかの段階を標的とした抗線維化戦略が認められた。つまり、肝細胞の細胞死滅を抑制したり、肝炎症の抑制、または線維化細胞の細胞死滅を推進したり、表現型（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）線維化細胞を停止状態（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ ｓｔａｔｅ）に戻したりする方法がある。しかし、今のところ、肝線維化の治療に使用される特定薬物は依然として制限されている。
非アルコール性脂肪肝（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪肝炎（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ、ＮＡＳＨ）も、肥満人口の増加によって最もありふれた慢性肝疾患の主要な原因として知られており、オートファジー調節関連疾患として知られている。ＮＡＦＬＤは、単純脂肪肝（ｓｉｍｐｌｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）とＮＡＳＨに分類され、単純脂肪肝は、過度に脂肪が沈着した状態で臨床的に予後良好な陽性疾患とみなされるが、ＮＡＳＨは、脂肪沈着とともに肝細胞の損傷や炎症を伴う状態で肝線維化、肝硬変、肝細胞癌を引き起こす可能性があるので、ＮＡＳＨが発生すると５年生存率は６７％、１０年生存率は５９％に低くなる（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３；３７：１２０２－１２１９）。
正常肝から非アルコール性脂肪肝炎（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ、ＮＡＳＨ）への進行過程は、いわゆる「２－Ｈｉｔ ｍｏｄｅｌ」で説明している。１ｓｔ Ｈｉｔに該当する段階は脂肪肝の形成であり、２ｎｄ Ｈｉｔとしては酸化ストレス（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）、炎症反応（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、小胞体ストレス（ＥＲ ｓｔｒｅｓｓ）などが含まれる（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１４、８４２－８４５）。
最近の研究から脂質成分（ｌｉｐｉｄ）もオートファジーを介して除去できることが報告されており、多くの研究を通してオートファジーが脂質代謝に必須な役割を果たすことが明らかになった（Ｎａｔｕｒｅ ４５８、１１３１－１１３５（２００９））。しかし、最近、ＮＡＦＬＤの有病率が増加しているにもかかわらず、未だにＮＡＳＨの治療剤として承認された薬剤がおらず、使用可能な薬物が制限されている。
そこで、本発明者らは、このような先行研究によってオートファジーが多様な疾患に決定的な役割を果たすという事実を見出して、これに基づいてオートファジーの活性を誘導する化合物を開発するために鋭意研究した結果、後述する新規な化合物が優れたオートファジー活性化効果あり、多様な疾患の治療剤として使用できることを確認し、特に肝疾患を抑制する活性を有することを確認して、本発明を完成した。
本発明は、新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物を提供する。また、本発明は、前記化合物の製造方法を提供する。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
Figure 0007177577000001
 上記化学式１中、
ＸはＯ、またはＳであり、
ＹはＯ、またはＮＨであり、
Ａｒはフェニル、ピリジン－３－イル、インドリル、２－オキソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはピロロ［２，３－ｂ］ピリジニルであり、
前記ＡｒはＲ１およびＲ２で置換され、
Ｒ１は水素、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、カルボキシ、－ＣＯＯ－（炭素数１～４のアルキル）、－ＣＯＮＨ－（炭素数１～４のアルキル）、または－ＣＯＮＨ－（フェニル）であり、
Ｒ２は水素、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ３は炭素数１～４のアルキル、炭素数６～１０のアリール、またはＮ、ＯおよびＳで構成される群から選択されるいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む炭素数６～１０のヘテロアリールであり、
但し、ＸがＳであり、Ａｒがフェニルであれば、Ｒ１およびＲ２が両方とも炭素数１～４のアルコキシである場合はない。
好ましくは、ＹはＮＨである。
好ましくは、Ａｒはフェニル、ピリジン－３－イル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、前記Ａｒは上述したＲ１およびＲ２で置換される。
好ましくは、Ｒ１は水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、－ＣＯＯ－（メチル）、－ＣＯＮＨ－（エチル）、－ＣＯＮＨ－（イソプロピル）、または－ＣＯＮＨ－（フェニル）である。
好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、またはフルオロである。
好ましくは、Ｒ３はエチル、イソプロピル、フェニル、またはピリジニルである。
好ましくは、
Ａｒはフェニルであり、
Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、カルボキシ、－ＣＯＯ－（炭素数１～４のアルキル）、－ＣＯＮＨ－（炭素数１～４のアルキル）、または－ＣＯＮＨ－（フェニル）であり、
Ｒ２は水素、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンである。
好ましくは、
Ａｒはピリジン－３－イルであり、
Ｒ１は水素、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ、またはシアノであり、
Ｒ２は水素、または炭素数１～４のアルコキシである。
好ましくは、
Ａｒはインドリン、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
Ｒ１はおよびＲ２は水素である。
好ましくは、ＸはＳであり、ＹはＮＨである。
好ましくは、
Ａｒはフェニル、ピリジン－３－イル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
Ｒ１は水素、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、または－ＣＯＯ－（炭素数１～４のアルキル）であり、
Ｒ２は水素、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、またはハロゲンである。
好ましくは、
Ａｒはフェニル、またはピリジン－３－イルであり、
Ｒ１は水素、またはヒドロキシであり、
Ｒ２は水素、または炭素数１～４のアルコキシであり、
Ｒ３は炭素数１～４のアルキルである。
好ましくは、
ＸはＯであり、
ＹはＯ、またはＮＨであり、
Ａｒはフェニル、ピリジン－３－イル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、
Ｒ１は水素、炭素数１～４のアルキル、ヒドロキシ、シアノ、または－ＣＯＯ－（炭素数１～４のアルキル）であり、
Ｒ２は水素、または炭素数１～４のアルキルであり、
Ｒ３は炭素数１～４のアルキル、またはＮ、ＯおよびＳで構成される群から選択されるいずれか一つ以上のヘテロ原子を含む炭素数６～１０のヘテロアリールである。
前記化学式１で表される化合物の代表的な例は次の通りである：
１）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
２）５－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３）５－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
４）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
５）５－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
６）Ｎ－イソプロピル－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
７）Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
８）Ｎ－イソプロピル－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
９）５－（６－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１０）Ｎ－イソプロピル－５－（５－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
１１）５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１２）５－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１３）５－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１４）５－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１５）Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
１６）５－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１７）Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
１８）５－（３－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
１９）メチル４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート、
２０）４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸、
２１）５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
２２）メチル３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート、
２３）３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸、
２４）Ｎ－イソプロピル－５－ｐ－トリルチオフェン－２－カルボキサミド、
２５）５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
２６）Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
２７）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
２８）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
２９）５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３０）Ｎ－イソプロピル－５－ｍ－トリルチオフェン－２－カルボキサミド、
３１）５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３２）５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３３）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
３４）５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３５）５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３６）５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
３７）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（フェニルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
３８）５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
３９）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
４０）５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
４１）Ｎ－イソプロピル－５－ｍ－トリルフラン－２－カルボキサミド、
４２）５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
４３）Ｎ－イソプロピル－５－ｐ－トリルフラン－２－カルボキサミド、
４４）Ｎ－イソプロピル－５－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
４５）Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）フラン－２－カルボキサミド、
４６）５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
４７）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
４８）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－フェニルチオフェン－２－カルボキサミド、
４９）Ｎ－フェニル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
５０）Ｎ－エチル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
５１）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
５２）Ｎ－フェニル－５－ｐ－トリルフラン－２－カルボキサミド、
５３）Ｎ－フェニル－５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
５４）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
５５）Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
５６）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
５７）５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
５８）Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
５９）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
６０）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
６１）５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
６２）Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
６３）Ｎ－イソプロピル－５－（２－オキソインドリン－５－イル）フラン－２－カルボキサミド、
６４）５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
６５）Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、
６６）Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
６７）イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
６８）エチル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
６９）フェニル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
７０）ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
７１）エチル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
７２）イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
７３）フェニル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
７４）ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
７５）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
７６）５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
７７）エチル５－（３，４－ジメトキシフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
７８）５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
７９）エチル５－（２－アミノフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
８０）エチル５－（イソキノリン－４－イル）フラン－２－カルボキシレート、
８１）エチル５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）フラン－２－カルボキシレート、
８２）エチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
８３）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
８４）５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
８５）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
８６）エチル５－（３，５－ジメチルフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
８７）エチル５－（３－ヒドロキシフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
８８）エチル５－（キノリン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
８９）エチル５－（４－シアノフェニル）フラン－２－カルボキシレート、
９０）エチル５－（１Ｈ－インドール－５－イル）フラン－２－カルボキシレート、
９１）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
９２）５－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
９３）５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、および
９４）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）フラン－２－カルボキサミド
また、前記化学式１で表される化合物は、必要に応じて、本発明の属する分野における通常の方法を用いて薬学的に許容可能な塩として製造することができる。一例として、塩基を用いて通常の方法で薬学的に許容可能な金属塩を得ることができ、前記金属塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩が挙げられる。他の例として、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などを使用することができる。
本発明の前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造可能な光学異性体、溶媒和物および水和物をすべて含む。前記化学式１で表される化合物の光学異性体、溶媒和物および水和物は、本発明の属する分野における通常の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。
また、本発明による化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され、化学式１で表される化合物が結晶形態で製造される場合、任意に水和されたり溶媒和されてもよい。本発明では、化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明による化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物をすべて含む。
また、本発明は、下記反応式１のような方法で前記化学式１で表される化合物を製造することができる。
［反応式１］
Figure 0007177577000002
 上記反応式１中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義した通りであり、Ｘ’はハロゲンであり、より好ましくはブロモ、またはクロロである。
前記反応は鈴木カップリング反応であって、鈴木カップリング反応のための反応基は変更可能である。また、前記反応は、パラジウム触媒下で行うことが好ましい。また、前記化学式２で表される化合物と前記化学式３で表示される化合物の反応モル比は１０：１～１：１０であることが好ましい。また、前記反応は２０～２００℃で行うことが好ましく、前記反応は、１０分～１０時間行うことが好ましい。前記反応後、必要に応じて、精製過程が含まれる。前記製造方法は、後述する実施例でより具体化される。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明による化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）活性を高めることができ、これにより、オートファジー関連疾患の予防または治療に有用に使用することができる。前記オートファジー関連疾患の例として、肝疾患、肥満、糖尿病、動脈硬化などの代謝性疾患、加齢黄斑変性、認知症、パーキンソン病などの退行性脳疾患、肺線維化疾患および炎症性腸疾患などが挙げられる。また、前記肝疾患の例として、肝線維化症、肝硬変、肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝、または非アルコール性脂肪肝炎が挙げられる。
本発明の用語「予防」は、本発明の薬学的組成物の投与でオートファジー関連疾患の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させたりするすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の薬学的組成物の投与で前記疾患の症状が好転したり有意に変更されるすべての行為を意味する。
本発明による薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または希釈液などの添加物を含有することができる。適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、希釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。
本発明による化学式１で表される化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、好ましい効果のために、本発明による化学式１で表される化合物を、１日０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与することである。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与される。
投与方法により、本発明による薬学的組成物は、本発明による化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、０．００１～９９重量％、好ましくは０．０１～６０重量％含有することができる。
本発明の薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与のすべての方式は予想できるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。
本発明による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）活性化効果があり、オートファジー関連の肝疾患、肥満、糖尿病、動脈硬化などの代謝性疾患、加齢黄斑変性、認知症、パーキンソン病などの退行性脳疾患、肺線維化疾患および炎症性腸疾患などの予防または治療に有用に使用することができる。
実験動物の肝臓の脂肪症、炎症およびバルーニングに対する数値を総合して非アルコール性脂肪肝炎に対する活性を算出したグラフである。 実験動物の肝臓の線維症の発生程度を染色して線維症の発生面積を示すグラフである。
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。
［製造例］
製造例１：中間体１の製造
Figure 0007177577000003
ジクロロメタン（２０ｍＬ）にイソプロピルアミン（２９．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモチオフェン－２－カルボン酸（９．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（２９．０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１０時間攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製した後、ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶した。真空ポンプで乾燥させて、中間体１を白色固体で得た（収率５９．７０％）。
製造例２：中間体２の製造
Figure 0007177577000004
１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）に４－ブロモ－２－メトキシフェノール（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロレーン）（１．３７６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２４１．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、および炭酸カルシウム（２．０４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、９０℃で１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて、中間体２をオイルで得た（収率６６．７０％）。
製造例３：中間体３の製造
Figure 0007177577000005
１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）に５－ブロモ－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド（中間体１、２．０１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３０分間攪拌した。エタノール（３ｍＬ）に（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３．０２２ｍｍｏｌ）を溶かした後、前記溶液に添加した。８０℃で６時間攪拌した。ジクロロメタンで２回にわたって抽出した。抽出した溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水して有機溶媒を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて、中間体３を白色固体で得た（収率６６．７０％）。
製造例４：中間体４の製造
Figure 0007177577000006
クロロホルム（３０ｍＬ）にチオニルクロリド（１．１４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、５－ブロモフラン－２－カルボン酸（５．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で４時間攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）にエチルアルコール（１５ｍＬ）を添加した後、常温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて、中間体４をオイルで得た（収率９５．１％）。
［実施例］
実施例１：５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000007
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに中間体２を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率７２．８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８２－６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例２：５－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000008
４－ブロモ－２－メトキシフェノールの代わりに５－ブロモ－２－メトキシフェノールを使用したことを除いては、製造例２および製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率３６．９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１２－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９８－６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０９－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３：５－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000009
５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を５０．０ｍｌ丸底フラスコに入れて、アルゴン置換した後、０℃でジクロロメタン（３．４６ｍｌ）と１Ｍボロントリブロミドヘプタン溶液（３．９３ｍｌ）を添加した。３０時間攪拌した後、メタノールを添加して反応を終了した後、減圧濃縮した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ ｉｎ ＭＣ）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を白色固体で得た（収率２０．０５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．００－６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７９－６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ、１Ｈ）１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４：５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000010
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率５７．９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．００（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例５：５－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000011
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率１１．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０８－４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例６：Ｎ－イソプロピル－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000012
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率４６．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、８．２３－８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１４－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ、４Ｈ）１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）
実施例７：Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000013
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりにピリジン－３－イルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率６４．５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１２－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例８：Ｎ－イソプロピル－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000014
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率７２．８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊａ＝８．８ＨｚＪｂ＝２．４Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１１－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例９：５－（６－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000015
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（６－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率５１．２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊａ＝８．４Ｈｚ、Ｊｂ＝２．４Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１１－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１０：Ｎ－イソプロピル－５－（５－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000016
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率７５．１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３３－８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例１１：５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000017
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（１Ｈ－インドール－５－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率４４．４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６９－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３７－７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４６－６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１２：５－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000018
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率５０．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．０９－４．００（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１３：５－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000019
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（６－アミノピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率５２．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊａ＝３．６Ｈｚ、Ｊｂ＝０．８Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．７１－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．５１－６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、４．０８－４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例１４：５－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000020
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率６４．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１１－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１６４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例１５：Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000021
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりにイソキノリン－４－イルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率５４．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２７－８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．１６－４．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１６：５－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000022
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに６－シアノピリジン－３－イルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４－９．１３（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３６－８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１１－８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１７：Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000023
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりにキノリン－３－イルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率６２．４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３８－８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０７－８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．８２－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１８：５－（３－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000024
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３－アミノフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率２４．２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．８７－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．５７－６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１１－３．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１９：メチル４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエートの製造
Figure 0007177577000025
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率１１．９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０３－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８８－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．１０－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例２０：４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸の製造
Figure 0007177577000026
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）とエタノール（３．０ｍｌ）にメチル４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で２時間攪拌した。常温に温度を下げ、ｐＨ２となるまで５％塩酸溶液を添加した。形成された浮遊物をフィルターを用いてろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した後、真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を白色固体で得た（収率２９．４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４－７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．１２－４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例２１：５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000027
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２－アミノフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率３．７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２０－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８２－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６５－６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例２２：メチル３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエートの製造
Figure 0007177577000028
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率２２．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６５－７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例２３：３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸の製造
Figure 0007177577000029
メチル４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエートの代わりにメチル３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエートを使用したことを除いては、実施例２０と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率１４．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６３－７．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例２４：Ｎ－イソプロピル－５－（ｐ－トリル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000030
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりにｐ－トリルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率６４．９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１０－４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例２５：５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000031
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－エチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率２４．２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０８－３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１９－１．１４（ｍ、９Ｈ）
実施例２６：Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000032
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率２５．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１１－４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１２Ｈ）
実施例２７：５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000033
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率３６．４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５５－７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例２８：５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000034
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３，５－ジメチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率２１．９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例２９：５－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000035
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－フルオロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率４８．２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７９－７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１１－４．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３０：Ｎ－イソプロピル－５－（ｍ－トリル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000036
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりにｍ－トリルボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率７７．１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．４８９－７．５３２（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０２４－４．１０９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例３１：５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000037
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４－ジメチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率４５．９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１０－４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例３２：５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000038
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４－ジメチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率３９．７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（ｓ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１０－４．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
実施例３３：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000039
ジクロロメタン（２０ｍＬ）にイソプロピルアミン（５．５ｍｍｏｌ）、４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸（実施例２０、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．５ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１０時間攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製した後、ジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶した。真空ポンプで乾燥させて、表題化合物を白色固体で得た（収率４．１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１－８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１－７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１３－４．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、１２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例３４：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000040
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率３０．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２７－７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）
実施例３５：５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000041
（３，４－ジメトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（４－エトキシフェニル）ボロン酸を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を得た
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、４．１０－４．０２（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例３６：５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000042
イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン塩酸塩を使用したことを除いては、実施例３３と同様の方法で、表題化合物を白色固体で得た（収率１１．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４５Ｈｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．８９－７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９４Ｈｚ）、４．０３（ｄｑ、１ＨＪ＝６．５０、１３．０９Ｈｚ）、３．３２－３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ）
実施例３７：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（フェニルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000043
イソプロピルアミンの代わりにアニリンを使用したことを除いては、実施例３３と同様の方法で、表題化合物を黄土色固体で得た（収率３８．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．８９－７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ）、７．４０－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ）
以下、実施例３８～９１はそれぞれ、製造しようとする化合物の構造に合わせて出発物質を調整したことを除いては、製造例３と同様の方法で、それぞれの化合物を製造した。
実施例３８：５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000044
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１８－７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１６－４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例３９：５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000045
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、８．１２－８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）
実施例４０：５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000046
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４－４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３－１．１８（ｍ、９Ｈ）
実施例４１：Ｎ－イソプロピル－５－ｍ－トリルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000047
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７３－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．１７－４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４２：５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000048
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．８６－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０４－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１４－４．０５（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４３：Ｎ－イソプロピル－５－ｐ－トリルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000049
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１６－４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４４：Ｎ－イソプロピル－５－フェニルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000050
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９４－７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４５：Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000051
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１６－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４６：５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000052
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１８－４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例４７：５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000053
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０４－７．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、６Ｈ）
実施例４８：５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－フェニルチオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000054
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）
実施例４９：Ｎ－フェニル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000055
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１８－８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５３－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
実施例５０：Ｎ－エチル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000056
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、８．５７－８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．１２－８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．５０－７．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例５１：５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000057
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝１０．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ、１Ｈ）
実施例５２：Ｎ－フェニル－５－ｐ－トリルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000058
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）
実施例５３：Ｎ－フェニル－５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000059
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ、１Ｈ）
実施例５４：５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000060
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０－６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１６－４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例５５：Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000061
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．１９－８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．５２－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
実施例５６：５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000062
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７－７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
実施例５７：５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000063
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３４－８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１８－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）
実施例５８：Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000064
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６２－８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．３７－８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．２０－８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．３６（ｍ、４Ｈ）
実施例５９：５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000065
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３４－８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１６－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）
実施例６０：５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000066
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７－８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）
実施例６１：５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000067
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５－６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２１－３．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６２：Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000068
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８－８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１３、６．９９、８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６３：Ｎ－イソプロピル－５－（２－オキソインドリン－５－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000069
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１９－４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６４：５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000070
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１５－８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２－６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６５：Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000071
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３－８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９６－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２－４．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例６６：Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000072
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０－９．１９（ｍ、１Ｈ）、８．５７－８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３１－８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２０－４．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例６７：イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000073
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６２－８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．１８－８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．２０－５．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）
実施例６８：エチル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000074
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０－８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例６９：フェニル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000075
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６２－８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．１６－８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）
実施例７０：ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000076
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７－９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．６０－８．５４（ｍ、３Ｈ）、８．１６－８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）
実施例７１：エチル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000077
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０１－９．００（ｍ、１Ｈ）、８．６１－８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．１９－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８５－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７７－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例７２：イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000078
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００－８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．６０－８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１９－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７４－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）
実施例７３：フェニル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000079
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６－８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．６３－８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９９－７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、２Ｈ）
実施例７４：ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000080
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０８－９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．６５－８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．５６－８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１３－８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８８－７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ、２Ｈ）
実施例７５：５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000081
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４－７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１４－７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９－６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７９－６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１６－４．０４（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例７６：５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000082
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１３－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例７７：エチル５－（３，４－ジメトキシフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000083
５－ブロモ－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミドの代わりに中間体４を使用したことを除いては、製造例３と同様の方法で、表題化合物を黄土色オイルで得た（収率４８．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０９－７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）
実施例７８：５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000084
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）
実施例７９：エチル５－（２－アミノフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000085
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１４－７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、６．６９－６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例８０：エチル５－（イソキノリン－４－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000086
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９７－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．３６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例８１：エチル５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000087
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８－７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、４．３４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例８２：エチル５－（３，５－ジフルオロフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000088
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５５－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３５－７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例８３：５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000089
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．３４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、８．１９－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、７．４５－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）
実施例８４：５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000090
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０Ｈｚ）、８．３３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１９－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４３－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）
実施例８５：５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000091
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－７．００（ｍ、２Ｈ）、４．２０－３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）
実施例８６：エチル５－（３，５－ジメチルフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000092
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５－２．３２（ｍ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例８７：エチル５－（３－ヒドロキシフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000093
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３－６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例８８：エチル５－（キノリン－３－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000094
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６－８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０８－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例８９：エチル５－（４－シアノフェニル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000095
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例９０：エチル５－（１Ｈ－インドール－５－イル）フラン－２－カルボキシレートの製造
Figure 0007177577000096
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０６－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
実施例９１：５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000097
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９－８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．８１（ｍ、１Ｈ）
以下、実施例９２～９４はそれぞれ、製造しようとする化合物の構造に合わせて出発物質を調整したことを除いては、実施例３３と同様の方法で、それぞれの化合物を製造した。
実施例９２：５－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000098
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０７－８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８１－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２１－１．１３（ｍ、９Ｈ）
実施例９３：５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000099
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６－７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２２－１．１２（ｍ、９Ｈ）
実施例９４：Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）フラン－２－カルボキサミドの製造
Figure 0007177577000100
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２９－８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０２－７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２１－１．１７（ｍ、１２Ｈ）
比較例
大韓民国特許公開第１０－２０１７－００２２７９０号公報の実施例１の化合物（５－（３，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド）を比較例で使用した。
実験例１：オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）活性化効果
１）オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）活性化方法
各化合物のオートファジーの活性化の程度は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞でＬＣ３－ＩＩの生成程度を測定して評価した。
具体的には、Ｈｅｐ３Ｂヒトｈｅｐａｔｏｃｙｔｅを３７℃ ＤＭＥＭ培養液５％ ＣＯ２条件で培養した。各細胞を６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに５×１０５の濃度で分注した。これらの細胞にＤＭＳＯ、前記実施例で製造した化合物および比較例の化合物をそれぞれ処理した後、３７℃ ＤＭＥＭ培養液５％ ＣＯ２条件で１２時間処理してオートファジーを誘導した。以降、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を蛋白質分解酵素阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅｓ）含有抽出緩衝液（０．５％ ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４など含有ＰＢＳ溶液）に溶解した後、ソニケーション（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）してＤＮＡを粉々にした。蛋白質の量は、ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ）を標準として、ｉＮｔＲＯＮ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製のＳＭＡＲＴＴＭ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いて測定した。細胞総蛋白１０～５０μｇを０．１％ ＳＤＳ含有８～１２％（ｗ／ｖ）のポリアクリルアミドゲル（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ）に電気泳動した後、ゲルに存在する蛋白質をエレクトロブロット（ｅｌｅｃｔｒｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法でＰＶＤＦメンブレンに移動した後、非特異的結合を遮断するために、ＰＶＤＦメンブレンを５％脱脂粉乳含有ＴＢＳ－ｔｗｅｅｎ（ｔｒｉｓ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ－ｔｗｅｅｎ、Ｓｉｇｍａ社製）溶液に入れて、室温で１時間反応させた。フィルターをＬＣ３蛋白質に対する特異的な抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）含有ＴＢＳ－ｔｗｅｅｎ溶液に入れて、４℃で１２時間放置した後、ＨＲＰ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｐ０８８９）で標識された二次抗体で標識し、ＥＣＬ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、Ｃａｔ Ｎｏ．３４０８０）を用いてバンドを測定した。
２）オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）活性化の測定結果
オートファジー（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）の誘導は、特異的なＬＣ３－ＩＩ分子の増加で確認することができる。ＬＣ３前駆体は通常細胞質に分散して存在し、 ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｃｌｅａｖａｇｅされてＬＣ３－Ｉの形態で存在する。オートファジーが活性化されると、Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｇｌｙｃｉｎがｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎされてＬＣ３－ＩＩが形成され、ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅに移動してｐｕｎｃｔａ形態で分布する。
前記測定した結果を下記表１に示す。化合物処理によって増加したＬＣ３－ＩＩの量はｂａｎｄ ｄｅｎｓｉｔｙを測定して定量化し、比較例の化合物処理によるＬＣ３－ＩＩの増加量と相対比較した値を表に示す。つまり、比較例の化合物と同一程度のオートファジー誘導能の場合は１、比較例の化合物よりオートファジー誘導能に優れた場合は１より大きい値、および比較例の化合物に対してオートファジー誘導能が微小な場合は１より小さい値で表示する。
Figure 0007177577000101
上記表１に示すように、Ｈｅｐ３Ｂ細胞で対照物質として用いた比較例の化合物処理によってオートファジーが誘導されることをＬＣ３－ＩＩの増加で確認することができた。また、本発明による化合物が比較例の化合物に比べてＬＣ３－ＩＩの増加を示した。したがって、本発明による化合物が優れたオートファジー誘導能があることが分かった。
実験例２：非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症および肝硬変に対する効能確認
本発明の化合物の非アルコール性脂肪肝炎および肝線維症に対する効能を確認するために動物実験を行った。
具体的には、非アルコール性脂肪肝炎が誘発されたマウス４８匹（下記各実験例別に８匹）に、６週齢から９週齢の間に下記表２のように実施例１の化合物を賦形剤（１０％ ＨＰｂＣＤ ｉｎ ０．５％ ＣＭＣ溶液）と一緒に低用量、中間用量、高用量群に分けて毎日２回経口投与した。
比較群として正常マウス４匹に９週齢まで何の処理もせず、陽性対照群（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）として非アルコール性脂肪肝炎が誘発されたマウス８匹に６週齢から９週齢の間に高血圧治療剤のテルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）および現在、ＮＡＳＨ治療剤として開発されているｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（ＯＣＡ）をそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを毎日１回経口投与し、陰性対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）として非アルコール性脂肪肝炎が誘発されたマウス８匹に６週齢から９週齢の間に賦形剤の１０％ ＨＰｂＣＤ ｉｎ ０．５％ ＣＭＣ溶液１０ｍＬ／ｋｇだけを毎日２回経口投与した。
次に、９週齢の実験動物の肝（ｌｉｖｅｒ）に対してＨＥ染色を利用して脂肪症（ｓｔｅａｔｏｓｉｓ）、炎症（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）およびバルーニング（Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）の程度を測定し、Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ染色を利用して線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）の発生面積を観察および測定し、その結果をＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｔｅｓｔによって数値化（ｓｃｏｒｉｎｇ）して、図１および２に示す。
図１は、実験動物の肝の脂肪症、炎症およびバルーニングに対する数値を総合して非アルコール性脂肪肝炎に対する活性を算出したグラフである。図１に示すように、本発明の化合物は、投与量依存的な非アルコール性脂肪肝炎の緩和に対する有意な活性を有することを確認することができた。図２は、実験動物の肝の線維症の発生程度を染色して線維症の発生面積を示すグラフである。本発明の化合物を投与したマウスで前記誘導体の投与量に依存的な線維症抑制活性を有することを確認することができた。

Claims (4)

  1. 下記で構成される群から選択されるいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    １）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ２）５－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３）５－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ４）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ５）５－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ６）Ｎ－イソプロピル－５－（２－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ７）Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ８）Ｎ－イソプロピル－５－（６－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ９）５－（６－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １０）Ｎ－イソプロピル－５－（５－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    １１）５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １２）５－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １３）５－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １４）５－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １５）Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    １６）５－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １７）Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    １８）５－（３－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    １９）メチル４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート、
    ２０）４－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸、
    ２１）５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ２２）メチル３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）ベンゾエート、
    ２３）３－（５－（イソプロピルカルバモイル）チオフェン－２－イル）安息香酸、
    ２４）Ｎ－イソプロピル－５－ｐ－トリルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ２５）５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ２６）Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ２７）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ２８）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３０）Ｎ－イソプロピル－５－ｍ－トリルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３１）５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３２）５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３３）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ３４）５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３５）５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３６）５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルチオフェン－２－カルボキサミド、
    ３７）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（フェニルカルバモイル）フェニル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ３８）５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ３９）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ４０）５－（４－エチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ４１）Ｎ－イソプロピル－５－ｍ－トリルフラン－２－カルボキサミド、
    ４２）５－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ４３）Ｎ－イソプロピル－５－ｐ－トリルフラン－２－カルボキサミド、
    ４５）Ｎ－イソプロピル－５－（４－イソプロピルフェニル）フラン－２－カルボキサミド、
    ４６）５－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ５０）Ｎ－エチル－５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ５１）５－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
    ５４）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ５５）Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ５６）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－フェニルフラン－２－カルボキサミド、
    ５８）Ｎ，５－ジ（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ５９）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ６０）５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、
    ６１）５－（２－アミノフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ６２）Ｎ－イソプロピル－５－（キノリン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ６３）Ｎ－イソプロピル－５－（２－オキソインドリン－５－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ６４）５－（１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ６５）Ｎ－イソプロピル－５－（イソキノリン－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ６６）Ｎ－イソプロピル－５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ６７）イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
    ６９）フェニル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
    ７０）ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキシレート、
    ７２）イソプロピル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
    ７４）ピリジン－３－イル５－（ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシレート、
    ７５）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ７８）５－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ８５）５－（３，５－ジメチルフェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ９１）５－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）フラン－２－カルボキサミド、
    ９２）５－（３－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、
    ９３）５－（４－（エチルカルバモイル）フェニル）－Ｎ－イソプロピルフラン－２－カルボキサミド、および
    ９４）Ｎ－イソプロピル－５－（４－（イソプロピルカルバモイル）フェニル）フラン－２－カルボキサミド。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、オートファジー調節関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  3. 前記オートファジー調節関連疾患は肝疾患、代謝性疾患、加齢黄斑変性、退行性脳疾患、肺線維化疾患、または炎症性腸疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記肝疾患は、肝線維化症、肝硬変、肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎である、請求項３に記載の薬学的組成物。
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