JP2022530887A - ギンコライドｂ誘導体及びその塩、並びにその調製方法と使用 - Google Patents

ギンコライドｂ誘導体及びその塩、並びにその調製方法と使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022530887A
JP2022530887A JP2021563713A JP2021563713A JP2022530887A JP 2022530887 A JP2022530887 A JP 2022530887A JP 2021563713 A JP2021563713 A JP 2021563713A JP 2021563713 A JP2021563713 A JP 2021563713A JP 2022530887 A JP2022530887 A JP 2022530887A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
formula
compound represented
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021563713A
Other languages
English (en)
Inventor
チャン、チエン
タン、チエン
Original Assignee
ホイリン チンシン（シャンハイ）ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ホイリン チンシン（シャンハイ）ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド filed Critical ホイリン チンシン（シャンハイ）ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド
Publication of JP2022530887A publication Critical patent/JP2022530887A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/05—Mono-, di- or tri-ethylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/07—Monoamines containing one, two or three alkyl groups, each having the same number of carbon atoms in excess of three
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本発明は、医学の技術分野に属し、式１及び式２で表されるギンコライドＢの構造において、１０位のヒドロキシルを介してカルボン酸基を導入した誘導体とカルボン酸基を導入したエステル系誘導体、及び薬学的に許容される有機又は無機塩に関する。本発明は、ギンコライドＢを親物質とし、化学構造の修飾によって、ギンコライドＢ誘導体を製造して、その溶解度を変化させ、生物学的利用能を改善し、治療効果を高める目的を達成し、製造された化合物及びそのカルボン酸塩は、有意な血小板活性化因子拮抗効果、抗凝固効果および抗急性脳虚血効果を有し、虚血性脳卒中、血栓症、狭心症、心肺梗塞、ならびに炎症、喘息等の血小板活性化因子に関連する疾患の予防及び治療する医薬の製造に使用できる。【化１】JPEG2022530887000047.jpg48143

Description

本出願は出願日が２０１９年４月２４日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０３３８２３４．Ｘの優先権を主張する。本出願は、前記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、医薬の技術分野に属し、ギンコライドＢカルボン酸誘導体及びそのエステル、並びにギンコライドＢカルボン酸誘導体に相応する塩に関し、具体的に、ギンコライドＢカルボン酸誘導体及びそのエステル、並びにその製造方法と使用に関する。本発明は、ギンコライドＢを親物質とし、化学構造の修飾によって、ギンコライドＢ誘導体を製造して、その溶解度を変化させ、生物学的利用能を改善し、治療効果を高める目的を達成する。
記載によると、中国の民間では、西暦１０００年頃から、喘息及び気管支炎を治療するためにイチョウ葉を使用した。最近では、薬物抽出工程の標準化と薬理作用活性に関する詳細な研究により、世界の各国、特にドイツ、フランス等のヨーロッパ諸国で、イチョウ葉エキス（ＧＢＥ）を呼吸系統と心血管系等の疾患の治療に幅広く使用している。
先行技術は、ギンコライドＢ（Ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ Ｂ、ＧＢ）はイチョウ葉から抽出されたジテルペノイド系化合物であることを開示し；生物活性の評価は、ギンコライドＢは、今までに発見された最も活性な血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト天然物であることを示している。血小板活性化因子は、血小板、好中球の凝集を促進し、さまざまな炎症反応過程に関与することで、血管透過性を高め、血栓の形成を促進し、平滑筋収縮を誘発し、炎症、喘息、心血管及び脳血管の微小循環障害、胃腸粘膜損傷などのような一連の関連疾患の発生と発症に重要な役割を果たす。同時に、研究により、ギンコライドＢは強力な抗炎症効果もあることが分かった。炎症反応では、好中球膜のリン脂質が、活性化ホスホリパーゼＡ２のＬＰＡ作用によってアラキドン酸（ＡＡ）に加水分解され、ＡＡは、５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯ）の作用下で、ロイコトリエン（ＬＴｓ）とヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥｓ）などの生成物に更に代謝され、ここで、いくつかの生成物は重要な炎症性メディエーターであり、ホスホリパーゼＡ２の活性化には細胞内カルシウムの関与が必要であるが、ギンコリドＢはラット好中球のアラキドン酸代謝酵素と細胞内遊離カルシウムに影響を及ぼし、その抗炎症効果は、好中球におけるリソソーム酵素放出の阻害、スーパーオキシドアニオンの生成、及び細胞内カルシウムレベルの増加に関連している可能性がある。
現在、臨床で使用されているギンコライドの種類には、ギンコライドＢ成分を含むギンコライド混合抽出物、ギンコライドＢを主成分とする２種類があり、主に血栓症、急性膵炎と心血管疾患、及び転移性がんの治療、損傷したニューロンの保護効果などに使用されている。しかし、実践は、ギンコライドＢは、６リングケージのようなジテルペノイド系化合物の構造であるため、構造剛性が強く、水溶性が低く、バイオアベイラビリティも低いため、その有効性の十分な発揮が制限され、臨床応用効果に影響を与えることを示した。
現在の従来の技術に基づいて、本出願の発明者は、ギンコライドＢカルボン酸誘導体及びそのエステル、並びにそれらの製造方法と使用を提供することを意図している。本発明は、ギンコライドＢを親物質とし、化学構造の修飾によって、ギンコライドＢ誘導体を製造して、その溶解度を変化させ、生物学的利用能を改善し、治療効果を高める目的を達成する。
本発明の目的は、新規なギンコライドＢカルボン酸誘導体及びそれらのエステル系化合物を提供することであり、ギンコライドＢカルボン酸誘導体は、対応する有機塩基、又は無機塩基塩に製造することができる。本発明はギンコライドＢの構造を修飾することにより、１０位のヒドロキシルにカルボキシル基及びそのエステル基を含む様々な基を導入して、新規なギンコライドＢカルボン酸誘導体及びそのエステルを得、溶解性を改善して、ギンコライドＢの生物学的利用能の低い等の不利な点を改善することができる。
本発明は、式１で表される化合物を提供し、
Figure 2022530887000002
ここで：
Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレンであるか、又は存在しなく、Ｌがヘテロ原子である場合、又はＬが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレンである場合、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄の中の一つ又は複数から選択され；ヘテロ原子が複数である場合、ヘテロ原子は同じであるか、又は異なり；
Ｒは水素、又は置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルであり；
ここで、前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、フェニル、及びＣ１－１０アルキルの中の一つ又は複数で置換されることを指し、複数の置換基が存在する場合、前記置換基は同じであるか、又は異なり；
前記式Ｉで表される化合物は：
Figure 2022530887000003
ではない。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がＣ１－１０アルコキシである場合、前記Ｃ１－１０アルコキシは、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシであり、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、又はｔｅｒｔ－ブトキシである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がＣ１－１０アルキルである場合、前記Ｃ１－１０アルキルは、好ましくは、Ｃ１－４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、用語ヒドロカルボニレンは、炭素、水素の二つの原子を含み、相応する炭化水素から任意の二つの水素原子が失われた後に残る基を指す。用語ヒドロカルボニレンは、好ましくは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、又はアリーレンである。
本発明において、用語アルケニレンは鎖アルケニレンを指し、ここで、炭素－炭素二重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素二重結合は鎖アルケニレンの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語アルキニレンは鎖アルキニレンを指し、ここで、炭素－炭素三重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素三重結合は鎖アルキニレンの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語シクロアルケニレンは環状アルケニレンを指し、ここで、炭素－炭素二重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素二重結合は環状アルケニレンの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語シクロアルキニレンは環状アルキニレンを指し、ここで、炭素－炭素三重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素三重結合は環状アルキニレンの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語ヒドロカルボニルは、炭素、水素の二つの原子を含み、相応する炭化水素から任意の一つの水素原子が失われた後に残る基を指す。用語ヒドロカルボニルは、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールである。
本発明において、用語アルケニルは鎖アルケニルを指し、ここで、炭素－炭素二重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素二重結合は、鎖アルケニルの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語アルキニルは鎖アルキニルを指し、ここで、炭素－炭素三重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素三重結合は鎖アルキニルの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語シクロアルケニルは環状アルケニルを指し、ここで、炭素－炭素二重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素二重結合は環状アルケニルの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語シクロアルキニルは環状アルキニルを指し、ここで、炭素－炭素三重結合の数は一つ又は複数であり、炭素－炭素三重結合は環状アルキニルの任意の位置に位置してもよい。
本発明において、用語ヘテロヒドロカルボニレンは、本発明のヒドロカルボニレンの任意の位置に一つ又は複数のヘテロ原子を挿入することを指す。ここで、ヒドロカルボニレンの定義は前記に記載された通りである。
本発明において、用語鎖状は、直鎖及び分枝鎖を含む。
本発明において、用語シクロアルキルは、好ましくは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、用語アリールは、好ましくは、Ｃ６～Ｃ１０アリールである。アリールの例には、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、用語ヘテロアリーレンは、好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子数が１、２、３、又は４個であるＣ１～Ｃ１０のヘテロアリーレンであり、より好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子数が１、２、３、又は４個であるＣ１～Ｃ８のヘテロアリーレンであり、更に好ましくは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選択され、ヘテロ原子数が１、２、３、又は４個であるＣ１～Ｃ６のヘテロアリーレンである。
本発明において、用語アルキルは、分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素を含み、好ましくは、１～１０個の炭素原子を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、４，４－ジメチルペンチル、２，２，４－トリメチルペンチル、及びそれらの様々な異性体が含まれるが、これらに限定されない。本発明において、アルキルは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記「置換又は非置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン」のＣ１－１０ヒドロカルボニレンは、好ましくは、Ｃ１－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ３－１０シクロアルケニレン、Ｃ４－１０シクロアルキニレン、フェニレン、又はナフチレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記「置換又は非置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン」のＣ１－１０ヒドロカルボニレンは、好ましくは、Ｃ３－１０アルキレン、Ｃ２－１０アルケニレン、Ｃ２－１０アルキニレン、Ｃ３－１０シクロアルキレン、Ｃ３－１０シクロアルケニレン、Ｃ４－１０シクロアルキニレン、フェニレン、又はナフチレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記「置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン」のＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレンは、好ましくは、Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、Ｃ２－１０ヘテロアルケニレン、Ｃ２－１０ヘテロアルキニレン、Ｃ２－１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２－１０ヘテロシクロアルケニレン又はＣ２－１０ヘテロシクロアルキニレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記「置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニル」のＣ１－８ヒドロカルボニルは、好ましくは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、Ｃ４－８シクロアルキニル、又はフェニルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌは、好ましくは、ヘテロ原子、置換又は非置換のＣ１－１０アルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ４－１０シクロアルキニレン、置換又は非置換のフェニレン、置換又は非置換のナフチレン、置換又は非置換Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルキニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキニレン、置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレンであるか、又は存在しない。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、ベンジル、置換又は非置換のＣ３－８アルキル、置換又は非置換のＣ２－８アルケニル、置換又は非置換のＣ２－８アルキニル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニル、置換又は非置換のＣ４－８シクロアルキニル、又は置換又は非置換フェニルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌがヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子は、好ましくは、酸素、又は硫黄である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ１－１０アルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ１－１０アルキレン」のＣ１－１０アルキレンは、好ましくは、Ｃ１－５アルキレンであり、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、又はｎ－ペンチレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン」のＣ２－１０アルケニレンは、好ましくは、Ｃ２－５アルケニレンであり、より好ましくは、ビニレン、プロピレン、ブチレン、又はペンテニレンであり、更に好ましくは、ビニレンであり、最も好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン」のＣ２－１０アルキニレンは、好ましくは、Ｃ２－５アルキニレンであり、より好ましくは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、又はペンチニレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレン」のＣ３－１０シクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキレンであり、より好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、又はシクロオクチレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレン」のＣ３－１０シクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルケニレンであり、より好ましくは、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、又はシクロオクテニレンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロアルキレン」のＣ１－１０ヘテロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ１－６ヘテロアルケニレンであり、より好ましくは、Ｃ１－４ヘテロアルケニレンであり、さらにより好ましくは、ヘテロメチレン、ヘテロエチレン、ヘテロプロピレン、ヘテロイソプロピレン、ヘテロ－ｎ－ブチレン、ヘテロイソブチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチルであり、更に好ましくは、ヘテロエチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ１－１０ヘテロアルキレンは、最も好ましくは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレン」のＣ２－１０ヘテロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロビニレン、ヘテロプロペニレン、ヘテロブテニレン、又はヘテロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ２－１０ヘテロアルケニレンは、最も好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ－ＣＨ２－である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン」のＣ２－１０ヘテロアルキニレンは、好ましくは、Ｃ２－４ヘテロアルキニレンであり、より好ましくは、ヘテロエチニレン、ヘテロプロピニレン、ヘテロブチニレン、又はヘテロペンチニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ２－１０ヘテロアルキニレンは、最も好ましくは、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣ≡ＣＯＣＨ２－、又は－Ｃ≡Ｃ－Ｓ－ＣＨ２－である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレン」のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロシクロアルキレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロエチレン、ヘテロシクロプロピレン、ヘテロブチレン、又はヘテロペンチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレン」のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロシクロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロビニレン、ヘテロシクロプロペニレン、ヘテロシクロブテニレン、又はヘテロシクロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレン」のＣ１－１０ヘテロアリーレンは、好ましくは、Ｃ１－９ヘテロアリーレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１、２、３、又は４個であ。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ１－８アルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ１－８アルキル」のＣ１－８アルキルは、好ましくは、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８アルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８アルキル」のＣ３－８アルキルは、好ましくは、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ２－８アルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－８アルケニル」のＣ２－８アルケニルは、好ましくは、Ｃ２－５アルケニルであり、より好ましくは、ビニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ２－８アルキニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－８アルキニル」のＣ２－８アルキニルは、好ましくは、Ｃ２－５アルキニルであり、より好ましくは、エチニル、プロピニル、ブチニル、又はペンチニルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキル」のＣ３－８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニル」のＣ３－８シクロアルケニルは、好ましくは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌは、好ましくは、置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン、置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアルケニレンであるか、又は存在しない。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、ベンジル、又は置換又は非置換のＣ３－８アルキルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌは、好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－であるか、又はＬは存在しない。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は以下の任意の化合物から選択される：
Figure 2022530887000004
 。
本発明は、又、式２で表される化合物を提供し：
Figure 2022530887000005
ここで、Ｌは前記に定義された通りであり；
カチオンは、様々な無機塩基及び有機塩基から形成されたカチオンを含み；前記無機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、又はアンモニウム等のカチオンであるが、これらの塩に限定されなく；前記有機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第一級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第二級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第三級アミンから形成される窒素陽性カチオン、及び天然又は非天然のアミノ酸から形成される窒素陽性カチオンであるが、これらの塩に限定されない。
本発明において、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第一級アミンは、アンモニア上の一つの水素原子が置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルで置換されて形成されるアミンを指し；ここで、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは前記に記載された通りである。
本発明において、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第二級アミンは、アンモニア上の二つの水素原子がそれぞれ二つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルで置換されて形成されるアミンを指し、二つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは同じでも異なってもよく、前記二つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは任意の方法で環を形成でき（当技術分野の常識を違反しなければいい）、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、又はチオモルホリンなどの環を形成し、ここで、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは前記に記載された通りである。
本発明において、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第三級アミンは、アンモニア上の三つの水素原子がそれぞれ三つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルで置換されて形成されるアミンであり、三つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは同じでも異なってもよく、前記三つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの二つ、又は三つの置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは任意の方法で環を形成でき（当技術分野の常識を違反しなければいい）、例えば、窒素原子で置換されたピロリジン、ピペリジン、モルホリン、又はチオモルホリンなどの環を形成し、ここで、前記置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルは前記に記載された通りである。
本発明において、前記天然又は非天然のアミノ酸は、様々なタイプのアミンの炭化水素鎖にカルボキシルが含まれるものを指し、好ましくは、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リジン、Ｄ－アルギニン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－リジンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンの前記無機塩基は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、又は水酸化亜鉛である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンの有機塩基は、アミン系化合物、若しくは天然又は非天然のアミノ酸系化合物であり得る。前記アミン系化合物は、特に好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン、ピロリジン、モルホリン及びチオモルホリンである。前記アミノ酸系化合物は、好ましくは、Ｌ－リジン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、並びにＤ－リジン、Ｄ－ヒスチジン及びＤ－アルギニンである。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記式２で表される化合物のカチオンは、好ましくは、
Figure 2022530887000006
である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、式２で表される化合物は以下の任意の化合物から選択される：
Figure 2022530887000007
Figure 2022530887000008
Figure 2022530887000009
Figure 2022530887000010
本発明はまた、以下のステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
有機溶媒の中で、塩基及び触媒の作用下で、ギンコライドＢ及び式３で表される化合物を以下に示されるエーテル形成反応をさせて、式１で表される化合物を得、
Figure 2022530887000011
ここで、Ｒ及びＬは前記に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである。
前記エーテル形成反応において、Ｘは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは、塩素、臭素、又はヨウ素である。
前記エーテル形成反応において、前記有機溶媒は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の有機溶媒であり得、本発明では、特に好ましくは、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒の中の一つ又は複数以上である。前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン及び／又はクロロホルムである。前記エーテル系溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。前記ケトン系溶媒は、好ましくは、アセトン及び／又はブタノンである。前記ニトリル系溶媒は、好ましくは、アセトニトリルである。前記アミド型溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
前記エーテル形成反応において、前記塩基は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の塩基であり得、例えば、有機塩基及び／又は無機塩基である。前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数である。前記無機塩基は、好ましくは、炭酸塩及び／又は炭酸水素塩である。前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数である。前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウムである。
前記エーテル形成反応において、前記触媒は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の触媒であり得、本発明では、特に好ましくは、ヨウ化物であり、更に好ましくは、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化第一銅の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、ヨウ化カリウムである。
前記エーテル形成反応において、前記有機溶媒における前記ギンコリドＢのモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくは、０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、更に好ましくは、０．００１～０．１ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．０２５ｍｏｌ／Ｌ、０．０２４ｍｏｌ／Ｌ、０．０２３ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記エーテル形成反応において、前記ギンコライドＢと前記式３で表される化合物のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：１～１：５であり、より好ましくは、１：１～１：３（例えば、１：２）である。
前記エーテル形成反応において、前記ギンコライドＢと前記塩基のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：３～１：６（例えば、１：４．６、１：４．４）である。
前記エーテル形成反応において、前記ギンコライドＢと前記触媒のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：１～１：５であり、より好ましくは、１：１～１：３（例えば、１：２）である。
前記エーテル形成反応において、反応の進捗は、当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＮＭＲ）でモニタリングでき、一般に、前記ギンコライドＢが基本的に消失したことを検出した時点を反応の終点とする。前記反応時間は、本発明では、特に好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは１～３時間（例えば、２時間）である。
前記エーテル形成反応の反応温度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明では、特に好ましくは、使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記エーテル形成反応は、以下のステップ：前記ギンコライドＢと前記有機溶媒を混合した後、順次に前記式３で表される化合物、前記触媒及び前記塩基を添加して反応させるステップを含む。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記エーテル形成反応は、反応が完了した後、更に後処理ステップを含み得る。前記後処理工程は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の後処理工程であり得、好ましくは、濾過、濃縮、及び精製である。前記精製方法は、当技術分野の通常の精製方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）であり得る。
本発明はまた、以下のステップを含む、式２で表される化合物の製造方法を提供し：
有機溶媒の中で、酸又は塩基の作用下で、式１で表される化合物を以下に示される加水分解反応をさせて、Ｒが水素である式１で表される化合物を得；当該化合物と様々な塩基の塩形成反応によって式２で表される各種類の塩を得る。
Figure 2022530887000012
ここで、Ｌとカチオンは前記に定義された通りであり；
Ｒは、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルであり、前記「置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニル」は、前記に記載された通りである。
前記加水分解反応において、式１で表される化合物を塩基の作用下で前記加水分解反応させる場合、前記有機溶媒は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の有機溶媒であり得、本発明では、特に好ましくは、アルコール系溶媒であり、より好ましくは、無水アルコール系溶媒である。前記アルコール系溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールの中の一つ又は複数であり、より好ましくは、メタノールである。前記有機溶媒は、好ましくは、無水メタノールである。
前記加水分解反応において、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記塩基は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の塩基であり得、例えば、無機塩基及び／又は有機塩基である。前記無機塩基は、好ましくは、水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩の中の一つ又は複数である。前記水酸化物は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中の一つ又は複数である。前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数である。前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素リチウムの中の一つ又は複数である。前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基及び／又はイミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数である。
前記加水分解反応において、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記塩基のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：２～１：４（例えば、１：２．０８、１：２．７８、１：３．５３）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明では、特に好ましくは、使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、反応ステップは当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＮＭＲ）でモニタリングでき、一般に、前記式１で表される化合物が基本的に消失したことを検出した時点を反応の終点とする。前記反応時間は、本発明では、特に好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、３～４時間（例えば、３時間）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式５で表される化合物のモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくは、０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、更に好ましくは、０．００３４～０．１６ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍｏｌ／Ｌ、０．１６ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記加水分解反応において、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の有機溶媒であり得、本発明では、特に好ましくは、ハロゲン化炭化水素溶媒であり、より好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、クロロホルムである。
前記加水分解反応において、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記酸は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の酸であり得、例えば、無機酸及び／又は有機酸である。前記無機酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、硫酸、及び硝酸の中の一つ又は複数である。前記有機酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の中の一つ又は複数である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式５で表される化合物と前記酸のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：２～１：１００であり、より好ましくは、１：５０～１：７０（例えば、１：６１．５）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が酸の作用下で加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式５で表される化合物のモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくはであり、０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．２１９ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明では、特に好ましくは、１５～２５℃である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、反応ステップでは当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＮＭＲ）でモニタリングでき、一般に、前記式５で表される化合物が基本的に消失したことを検出した時点を反応の終点にする。前記反応時間は、本発明では、特に好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、１～４時間（例えば、２時間）である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記加水分解反応は、前記式１で表される化合物と前記有機溶媒を混合し、前記酸又は塩基を添加して反応させるステップを含む。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記加水分解反応は、反応が完了した後、更に後処理ステップを含み得、前記後処理ステップは当技術分野のこのタイプの反応の通常の後処理ステップであり得る。式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、後処理ステップは、好ましくは、濃縮である。式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、後処理ステップは、好ましくは、反応終了後の反応溶液を、ｐＨを３～４に調節し、濃縮及び濾過するステップである。前記ｐＨ調節に使用される試薬は、当技術分野の通常の酸であり得、本発明では、特に好ましくは、希塩酸である。
本発明はまた、式２で表される化合物の製造方法を提供し、有機溶媒の中で、式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と塩基を混合して塩形成反応するステップを含む。
前記塩形成反応において、前記有機溶媒は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の有機溶媒であり得、本発明では、特に好ましくは、アルコール系溶媒であり、より好ましくは、エタノールとメタノールの混合溶媒である。
前記塩形成反応において、前記有機溶媒における前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物のモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくは、０．０１～０．１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．０６～０．０７ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．０６８ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記塩形成反応において、前記無機塩基は前記に記載された通りである。
前記塩形成反応において、前記有機塩基は前記に記載された通りである。
前記塩形成反応において、前記反応の前記前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と前記塩基のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：１～３である。
前記塩形成反応の反応温度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常の反応温度であり得、本発明では、特に好ましくは、１５～４０℃である。
前記塩形成反応において、前記反応ステップは、当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＮＭＲ）でモニタリングでき、一般に、前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物が基本的に消失したことを検出した時点を反応の終点とする。前記反応時間は、本発明では、特に好ましくは、１～４時間であり、より好ましくは、１～２時間（例えば、１時間、２時間）である。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記塩形成反応は、前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と前記有機溶媒を混合し、前記塩基を溶解させた有機溶媒を添加して反応させるステップを含む。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記塩形成反応は、反応が完了した後、更に後処理ステップを含み得、前記後処理ステップは当技術分野のこのタイプの反応の通常の後処理ステップであり得る。本発明では、特に好ましくは、再結晶、又は直接濃縮である。前記再結晶に使用される溶媒は、当技術分野の通常の有機溶媒（例えば、エチルエーテル）であり得る。
本発明は、更に、治療有効量の前記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは前記式２で表される化合物、薬学的に許容される塩含む医薬組成物を提供する。
本発明は、更に、虚血性脳卒中、血栓症、狭心症、心肺梗塞、及び炎症、又は喘息などの血小板活性化因子に関連する疾患の予防及び治療における前記式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又は前記式２で表される化合物、薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、更に、虚血性脳卒中、血栓症、狭心症、心肺梗塞、及び炎症、又は喘息と血小板活性化因子に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法を提供し、それは被試験者に治療有効量の前記式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又は前記式２で表される化合物、薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を投与することを含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液、又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、さまざまな有機アンモニア、又はさまざまなアミノ酸塩、又は類似の塩を含む。
用語「治療有効量」は、無毒であるが所望の効果を達成し得るために十分な薬物、又は薬剤の量を指す。治療有効量は人によって異なり、対象の年齢と一般的な体の状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、場合における適切な有効量は、当業者によって通常の試験を経て決定できる。
用語「非試験者」は、本発明の実施例によって、もうすぐ前記化合物、又は医薬組成物の投与を受ける、又は受けた任意の動物を指し、好ましくは、哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定されなく、最も好ましくは、ヒトである。
本発明において、室温は１５～２５℃を指す。常温は２５℃を指す。常圧は１気圧を指し、１０１ＫＰａである。一晩は１２～１８時間を指す。
実施例１～２１の体外抗血小板凝集活性試験の結果であり（ｎ＝５、１μＭ）、 結果：前記実施例の化合物は血小板凝集に対していずれも有意な阻害効果を示し、ブランクを標準１とし、ギンコライドＢの濃度が１μＭである場合、血小板凝集率は６３．４２％であり、各実施例の化合物の作用下での血小板凝集率はいずれもギンコライドＢより低い。 ＳＤラット体内の血小板凝集に対する実施例２、７、１０、１２、１３、１４、１７及び２１の阻害活性評価の結果であり（ｎ＝１０、５０ｍｇ／ｋｇ）、 結果：前記実施例は、ＳＤラット血小板凝集に対して有意な抗凝集活性を示し、実施例１０を除くその他の実施例化合物の活性はいずれもギンコライドＢより高く、その中で、実施例１２、１３及び１４の体内活性は特に有意であり（Ｐ＜０．００１）、臨床的抗凝固療法及び関連疾患の治療に使用できる。 ＳＤラット半脳梗塞の面積比を減少する実施例２、７、１０、１２、１３、１４、１７及び２１の活性評価の結果であり（ｎ＝１０、５０ｍｇ／ｋｇ）、 結果：モデル群と比較して、各実施例の化合物はいずれも、ラットにおける半脳梗塞の面積比を有意に減少させることができ、その中で、実施例１０を除くその他の各群の実施例化合物の半脳梗塞の面積比はいずれもギンコライドＢ群より小さく、実施例１２、１３及び１４の活性は特に有意であり（Ｐ＜０．００１）、臨床的脳虚血及び脳虚血関連疾患の治療に使用できる。 ブランクモデル群、ギンコライドＢ、実施例１０、及び実施例１２群の部分スライス写真（元の写真はカラー写真である）、 結果：実施例１２は、ギンコライドＢ及び実施例１０よりも有意に優れており、ＳＤラットにおける急性脳虚血の半脳梗塞の面積比を有意に減少させることができ、臨床的抗凝固及び抗脳虚血、並びに関連疾患の治療に使用できる。 同上
実施例１ １０－Ｏ－（メトキシホルミルメチル）ギンコライドＢの製造
Figure 2022530887000013
２１２ｍｇのギンコライドＢ（０．５ｍｍｏｌ）を取り、２０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、順次に１９０ｍｇのクロロ酢酸メチル（２．０ｍｍｏｌ）、１６６ｍｇのＫＩ（１．０ｍｍｏｌ）、３１０ｍｇの炭酸カリウム（２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して還流させながら２時間撹拌し、基質が基本的に消失するまでプレート層を追跡し、反応を終了した後、後処理し、濾過して炭酸カリウムを除去し、母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色固体を得；濾過して乾燥させ、１２１ｍｇの生成物を得、収率は４８％であった。１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： １．００ （ｓ， ９Ｈ， ｔ－Ｂｕ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ， １４－Ｍｅ）， １．７４ （ｄｄ， １Ｈ， ８－Ｈ）， １．８７ （ｄｄｄ， １Ｈ， ７?－Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， １Ｈ， ７?－Ｈ）， ２．７９ （ｑ， １Ｈ， １４－Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ， －ＯＣＨ３）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ， １－Ｈ）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １０－ＣＨ２－）， ４．６３ （ｄ， １Ｈ， ２－Ｈ）， ４．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １０－ＣＨ２－）， ５．１５ （ｄ， １Ｈ， １－ＯＨ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ， １０－Ｈ）， ５．３３ （ｄ， １Ｈ， ６－Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ， １２－Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ， ３－ＯＨ）． ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２ １０－Ｏ－（メトキシホルミルアリル）ギンコライドＢの製造
Figure 2022530887000014
３００ｍｇのギンコライドＢ（０．７１ｍｍｏｌ）を取り、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、順次に２５１ｍｇのメチル４－ブロモ－２－ブテノエート（１．４ｍｍｏｌ）、２３２ｍｇのＫＩ（１．４ｍｍｏｌ）、４３４ｍｇの炭酸カリウム（３．１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら２時間撹拌し、基質が基本的に消失するまでプレート層を追跡し、反応を終了した後、後処理し、濾過して炭酸カリウムを除去し、母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色固体を得；濾過して乾燥させ、１９２ｍｇの生成物を得、収率は５２．５％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．０１（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０８（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７４（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ、－ＯＣＨ３）、４．０６（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１５（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２９（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ、－ＣＨ＝）、５．７６（ｍ、１Ｈ、－ＣＨ＝）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３ １０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブトキシホルミルメチル）ギンコライドＢの製造
Figure 2022530887000015
３００ｍｇのギンコライドＢ（０．７０ｍｍｏｌ）を取り、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、順次に２７６ｍｇのブロモ酢酸エチルｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｍｍｏｌ）、２３５ｍｇのＫＩ（１．４１ｍｍｏｌ）、４３４ｍｇの炭酸カリウム（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら２時間撹拌し、基質が基本的に消失するまでプレート層を追跡し、反応を終了した後、後処理し、濾過して炭酸カリウムを除去し、母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の針状結晶を得、濾過して乾燥させ、２２０ｍｇの生成物を得、収率は５８％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９９（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．４２（ｓ、９Ｈ、－Ｏ－ｔ－Ｂｕ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４ １０－Ｏ－（メトキシホルミルメトキシエチル）ギンコライドＢの製造
Figure 2022530887000016
３００ｍｇのギンコライドＢ（０．７０ｍｍｏｌ）を取り、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、順次に３４５ｍｇのヨードエトキシ酢酸メチル（１．４１ｍｍｏｌ）、２３５ｍｇのＫＩ（１．４１ｍｍｏｌ）、４３４ｍｇの炭酸カリウム（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら２時間撹拌し、基質が基本的に消失するまでプレート層を追跡し、反応を終了した後、後処理し、濾過して炭酸カリウムを除去し、母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の針状結晶を得、濾過して乾燥させ、２１９ｍｇの生成物を得、収率は５８％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、３．９２（ｓ、３Ｈ、－ＯＣＨ３）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５ １０－Ｏ－（メトキシホルミルメトキシエトキシエチル）ギンコライドＢの製造
Figure 2022530887000017
３００ｍｇのギンコライドＢ（０．７０ｍｍｏｌ）を取り、３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、順次に３６０ｍｇのブロモエトキシ酢酸メチル（１．４９ｍｍｏｌ）、２３５ｍｇのＫＩ（１．４１ｍｍｏｌ）、４３４ｍｇの炭酸カリウム（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら２時間撹拌し、基質が基本的に消失するまでプレート層を追跡し、反応を終了した後、後処理し、濾過して炭酸カリウムを除去し、母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して淡黄色の針状結晶を得；濾過して乾燥させ、２３１ｍｇの生成物を得、収率は５６％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５２－３．５９（ｍ、８Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、３．９２（ｓ、３Ｈ、－ＯＣＨ３）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例６ ４－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）－２－ブテン酸の製造
Figure 2022530887000018
５００ｍｇの実施例２の生成物（０．９６ｍｍｏｌ）を６ｍＬの無水メタノールに溶解させ、５１ｍｇの水酸化リチウム（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら撹拌し、プレート層を基質が基本的に消失するまで追跡し、３時間後、反応を終了させ、希塩酸でｐＨを約４～５に調節し、メタノールの一部を蒸発させ、放置して固体を析出させ、濾過して３９３ｍｇの生成物を得、収率は８０．６％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．０１（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０８（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７４（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１５（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２９（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ、－ＣＨ＝）、５．７６（ｍ、１Ｈ、－ＣＨ＝）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１３．６７（ｓ、１Ｈ、－ＣＯＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例７ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸の製造
Figure 2022530887000019
１．１８ｇの実施例３の生成物（２．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、１０ｍｇのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で攪拌し、プレート層を基質が基本的に消失するまで追跡し、２時間後に反応を完了させ、後処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて淡黄色の固体を得た、濾過し、乾燥させて１．０５ｇの生成物を得、収率は９９％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１３．７０（ｓ、１Ｈ、－ＣＯＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例８ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシ）酢酸の製造
Figure 2022530887000020
２００ｍｇの実施例４の生成物（０．３７ｍｍｏｌ）を６ｍＬの無水メタノールに溶解させ、２５ｍｇの水酸化リチウム（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら撹拌し、プレート層を基質が基本的に消失するまで追跡し、３～４時間後、反応を完了させた。希塩酸でｐＨを約４～５に調整し、メタノールの一部を蒸発させ、放置して固体を析出させ、濾過して１７４ｍｇの生成物を得、収率は９１．９％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１２．８（ｓ、１Ｈ、－ＣＯＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例９ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシエトキシ）酢酸の製造
Figure 2022530887000021
１００ｍｇの実施例５の生成物（０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水メタノールに溶解させ、１５ｍｇの水酸化リチウム（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して還流させながら撹拌し、プレート層を基質が基本的に消失するまで追跡し、３～４時間後、反応を完了させた。希塩酸でｐＨを約４～５に調整し、メタノールの一部を蒸発させ、放置して固体を析出させ、濾過して８２ｍｇの生成物を得、収率は８４．６％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５４－３．６４（ｍ、８Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１３．５（ｓ、１Ｈ、－ＣＯＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例１０ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸ナトリウムの製造
Figure 2022530887000022
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、２倍モル量のＮａ２ＣＯ３のメタノール溶液（４６ｍｇを５ｍＬに）を滴下し、室温で１時間撹拌し、同じ体積の無水エーテルを添加し、一晩放置し、固体を析出させて１８５ｍｇの生成物を得、収率は８９．５％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１１ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸アンモニウムの製造
Figure 2022530887000023
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、２倍モル量のアンモニアのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエーテルを添加して洗浄し、濾過して１９７ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は９６．３％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、８．１０（ｂｒ－ｓ、４Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１２ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸リジンの製造
Figure 2022530887000024
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、等モル量のリジンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエーテルを添加して洗浄し、濾過して２５５ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は９８．１％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．０３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．３３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８２（ｂｒ－ｓ、６Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１３ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸アルギニンの製造
Figure 2022530887000025
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．５倍モル量のアルギニンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して２４３ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は９２．５％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１．２８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．３５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．８２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．４９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、６．３２－７．０１（ｂｒ－ｓ、７Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１４ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸ヒスチジンの製造
Figure 2022530887000026
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．８倍モル量のヒスチジンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して２５９ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は９９．１％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、２．９０－３．１６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．４９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、８．９１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、６．３０－７．０１（ｂｒ－ｓ、３Ｈ、Ｎ－Ｈ）、１０．２５（ｂｒ－ｓ、２Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１５ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸トリエチルアミンの製造
Figure 2022530887000027
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、２倍モル量のトリエチルアミンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して１８４ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は７６．９％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１．０３（ｔ、９Ｈ、ＣＨ３－ＣＨ２）、３．０５（ｑ、６Ｈ、 ＣＨ３－ＣＨ２）、９．２５（ｂｒ－ｓ、１Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１６ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸ジエチルアミンの製造
Figure 2022530887000028
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、等モル量のジエチルアミンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエーテルを添加して洗浄し、濾過して１７８ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は７８．２％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１．０５（ｔ、６Ｈ、ＣＨ３－ＣＨ２）、３．０７（ｑ、４Ｈ、ＣＨ３－ＣＨ２）、８．２７（ｂｒ－ｓ、２Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１７ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸ｎ－ペンチルアミンの製造
Figure 2022530887000029
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、３倍モル量のｎ－ペンチルアミンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して１９３ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は８２．７％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、１．０５（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３－ＣＨ２）、１．２５－１．３０（ｍ、４Ｈ、－ＣＨ２－ＣＨ２）、２．０５（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２）、３．３７（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２）、７．２７－７．５５（ｂｒ－ｓ、３Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１８ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸ピロリジンの製造
Figure 2022530887000030
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．５倍モル量のピロリジンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して１８３ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は８０．７％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、２．０２（ｍ、４Ｈ、－ＣＨ２）、３．１７（ｍ、４Ｈ、－ＣＨ２）、７．２７－７．５５（ｂｒ－ｓ、２Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例１９ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸モルホリンの製造
Figure 2022530887000031
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．５倍モル量のモルホリンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して２０２ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は８６．６％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、３．５２（ｍ、４Ｈ、－ＣＨ２）、４．２０（ｍ、４Ｈ、－ＣＨ２）、７．２８－７．３５（ｂｒ－ｓ、２Ｈ、Ｎ－Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
実施例２０ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシ）酢酸ナトリウムの製造
Figure 2022530887000032
２５０ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシ）酢酸（実施例８）（０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．２倍モル量の炭酸ナトリウムのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して２０８ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は７９．１％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ－Ｈ＋、Ｎｅｇ．）。
実施例２１ ２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシ）酢酸Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミンの製造
Figure 2022530887000033
２５０ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシエトキシ）酢酸（実施例８）（０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水エタノールに溶解させ、１．５倍モル量のＮ－メチル－Ｄ－グルコサミンのメタノール溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、２０ｍＬのエチルエーテルを添加して洗浄し、濾過して２４５ｍｇの淡黄色の固体を得、収率は７０．８％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：０．９８（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．７９（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、４．０５（ｍ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６３（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．１３（ｄ、１Ｈ、１－ＯＨ）、５．２５（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）、２．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．３５－３．３９（ｍ、９Ｈ、ＣＨ、ＯＨ）、３．５８－３．６２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２＊２）、８．８９（ｂｒ－ｓ、２Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ－Ｈ＋）。
実施例２１ 体外抗血小板凝集活性の評価実験
実験方法：ニュージーランドの白ウサギをペントバルビタールナトリウム（２％、２ｍＬ／ｋｇ）で麻酔させ、腹部大動脈穿刺により約４０ｍＬを採血し、１０００ｒｐｍ／分×１０分間遠心分離し、上澄みを血小板が豊富な血清（ＰＲＰ）として収集し、残りの血液を４０００ｒｐｍ／分×１０分間遠心分離し、上清を血小板の乏しい血清（ＰＰＰ）として収集し；フランク対照群：１００μＬのＰＲＰ＋１００Ｌの生理食塩水であり；薬物群：１００μＬのＰＲＰ＋１００μＬの０．０５％ＤＭＳＯ溶解薬物（ギンコライドＢは陽性対照群である）であり、最終的な薬物濃度は１μＭであった。５分間のインキュベーション後、２μＬのＰＡＦ（１０×最終濃度は１４５ｎｍ）を添加し；血小板凝集率（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ）は血小板凝集装置によって測定され、各サンプルは５つの群で繰り返し、得られた凝集率をブランク対照群の平均値で割って、補正値を得、比較した。
結果は、各実施例の化合物のいずれも血小板凝集に対して有意な阻害効果を示し、ブランクを標準１とした場合、１μＭ濃度でのギンコライドＢの血小板凝集率は６３．４２％であり、各実施例の化合物のいずれの血小板凝集率もギンコライドＢより低いことを示し、具体的なデータは表１及び図１に示めされた通りであった。活性が有意な化合物は、実施例２、７、１２、１３、１４、１７及び２１であった。
Figure 2022530887000034
実施例２３ ＳＤラット体内抗凝固活性評価実験
実験方法：ラットを無作為で群を分け、群当たり１０匹であり、体重を量った後、各群に対応する試験薬（５０ｍｇ／ｋｇ）を、１日１回で連続的に３日間、胃内投与した。最後の投与から１時間後、ラットに麻酔をかけ、大腿動脈から８ｍＬの血液を採取し、全血を３．８％のクエン酸ナトリウムで抗凝固処理し、クエン酸ナトリウム（３．８％のクエン酸三ナトリウム：全血＝１：９）で抗凝固処理した全血を８００ｒ／分で１０分間遠心分離し、当該回転速度で得られた上部血漿は血小板が豊富な血清（ＰＲＰ）であり、ＰＲＰを吸引した後、残りの血液を更に３０００ｒ／分で１０分間遠心分離し、当該回転速度で得られた血漿は血小板の乏しい血清（ＰＰＰ）であった。
各群の１５０μＬのＰＲＰをそれぞれ吸引して９６ウェルプレート（ＰＰＰによりゼロに調節）に添加し、ＡＤＰインデューサーを添加し、マイクロプレートリーダーで６５０ｎｍ波長での吸光度値Ａ１を測定し、これを０分での各群の吸光度値とし；マイクロプレートリーダーの振動モードをオンにし、５分後に再度吸光度値Ａ２を検出し、これは、５分での各群の吸光度値であった。ＡＤＰの添加は血小板凝集を引き起こし、光透過性を変化させるため、当該原理で５分以内の最大血小板凝集率（ＰＡＧＭ）を測定した。
最大血小板凝集率（ＰＡＧＭ）＝（Ａ１－Ａ２）／Ａ１×１００
結果は表２及び図２に示される通りであり：各実施例はいずれも、ＳＤラット血小板凝集に対して有意な抗凝集活性を示し、実施例１０を除いて、活性はいずれもギンコライドＢの活性よりも高かった。その中で、実施例１２、１３及び１４の体内活性は特に有意であり、臨床の抗凝固及び血栓症、並びに関連疾患の治療に使用できる。
Figure 2022530887000035
実施例２４ 抗急性脳虚血活性の評価実験
実験方法：ＳＤラットの体重を量り、無作為で群を分け、群当たり１０匹であり、１５％の抱水クロラール３００ｍｇ／ｋｇを腹腔注射により麻酔をかけ、左向きで横になった姿勢でラット手術台に固定し、左側頭葉の上面と顔の毛を剃り、７５％のエタノールで消毒した後、左目と左耳の間の皮膚を切り、側頭筋と咬筋を鈍く分離し、側頭骨の翼板を露出させ、手術用顕微鏡下で、頭蓋ドリルで側頭骨と側頭扁平骨の接合部口の近く２ｍｍ×２ｍｍの骨窓をで研磨し、頭蓋骨をクローバーでこじ開けた。この時、硬膜を通じて枝の少ない比較的真っ直ぐな血管が見え、中大脳動脈であった。双極凝固鉗子を使用して、嗅索内１ｍｍから下大脳静脈の間を焼灼し、血流を完全に遮断した。側頭筋と皮膚を順次に縫合した後、ラットに胃内投与（５０ｍｇ／ｋｇ）した。ラットが蘇生した後、ケージに戻して続いて２４時間飼育した。
ラットを再び１５％の抱水クロラール３００ｍｇ／ｋｇを腹腔注射して麻酔をかけ、断頭して脳を取り、嗅球、小脳及び脳幹を摘出し、冷蔵庫で－２０℃で約１５分間急速凍結した後、凍結した脳を７等分のスライスにカットた。脳スライスを１％のＴＴＣ色素溶液で染色し（３７℃で暗所で約５～１０分間インキュベート）、染色後の脳スライスの梗塞領域は白く、非梗塞領域はバラ色であって；染色が完了した後、脳スライスを１０％のホルムアルデヒド溶液に移し、２４時間暗所で保存し、最後にデジタルカメラで写真を撮り、画像分析ソフトウェア（ＩｍａｇｅＪ、バージョン：１．４．３．６７）を使用して、前部と後部の梗塞領域と非梗塞領域の面積を測定し、梗塞した大脳半球の総面積に占める梗塞面積の割合を計算した。
実験結果は表３及び図３に示された通りであり：結果は、モデル群と比較して、各実施例の化合物はいずれもラットの半脳梗塞領域の割合を有意に減少させることができることを示した。実施例１０の除くその他の各群の半脳梗塞の面積比はいずれもギンコライドＢ群より小さく、実施例１２、１３及び１４の活性は特に有意であり、臨床の脳虚血及び脳虚血関連疾患の治療に使用できる。
Figure 2022530887000036
以上では本発明の具体的な実施様態を記載したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の原理及び本質から逸脱しない限り、これらの実施形態に様々な変更、又は修正を行うことができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲によって限定される。
本発明の一つの好ましい実施形態において、前記Ｌが置換又は非置換のＣ１－１０アルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ１－１０アルキレン」のＣ１－１０アルキレンは、好ましくは、Ｃ１－５アルキレンであり、より好ましくは、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、又はｎ－ペンチレンである。
本発明はまた、以下のステップを含む、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
有機溶媒の中で、塩基及び触媒の作用下で、ギンコライドＢ及び式３で表される化合物を以下に示されるエーテル形成反応をさせて、式１で表される化合物を得、
Figure 2022530887000064
ここで、Ｒ及びＬは前記に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである。
前記エーテル形成反応において、Ｘは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは、塩素、臭素、又はヨウ素である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくは、０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、更に好ましくは、０．００３４～０．１６ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．０３４ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍｏｌ／Ｌ、０．１６ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記酸のモル比は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル比であり得、本発明では、特に好ましくは、１：２～１：１００であり、より好ましくは、１：５０～１：７０（例えば、１：６１．５）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が酸の作用下で加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は、当技術分野のこのタイプの反応の通常のモル濃度であり得、本発明では、特に好ましくはであり、０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌ（例えば、０．２１９ｍｏｌ／Ｌ）である。
前記加水分解反応において、前記式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、反応ステップでは当技術分野における通常のモニタリング方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＮＭＲ）でモニタリングでき、一般に、前記式１で表される化合物が基本的に消失したことを検出した時点を反応の終点にする。前記反応時間は、本発明では、特に好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、１～４時間（例えば、２時間）である。
２００ｍｇの２－（ギンコライドＢ－１０－オキシ）酢酸（実施例７）（０．４１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水エタノールに溶解させ、２倍モル量のＮａ２ＣＯ３のメタノール溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し、同じ体積の無水エーテルを添加し、一晩放置し、固体を析出させて１８５ｍｇの生成物を得、収率は８９．５％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．００（ｓ、９Ｈ、ｔ－Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ、１４－Ｍｅ）、１．７０（ｄｄ、１Ｈ、８－Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、７?－Ｈ）、２．８０（ｑ、１Ｈ、１４－Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、１－Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、４．６２（ｄ、１Ｈ、２－Ｈ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１０－ＣＨ２－）、５．２８（ｓ、１Ｈ、１０－Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ、６－Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ、１－ＯＨ）、６．１８（ｓ、１Ｈ、１２－Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、３－ＯＨ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ－Ｈ＋、ｎｅｇ．）。
以上では本発明の具体的な実施様態を記載したが、当業者は、これらが単なる例であり、本発明の原理及び本質から逸脱しない限り、これらの実施形態に様々な変更、又は修正を行うことができることを理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲によって限定される。
また、本発明は以下の態様を含む。
＜１＞式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2022530887000065
（ここで：
Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ １－１０ ヒドロカルボニレン、置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレンであるか、又は存在しなく、Ｌがヘテロ原子である場合、又はＬが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレンである場合、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄の中の一つ又は複数から選択され；ヘテロ原子が複数である場合、ヘテロ原子は同じであるか、又は異なり；
Ｒは水素、又は置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルであり；
ここで、前記置換のＣ １－１０ ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルの置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ １－１０ アルコキシ、フェニル、及びＣ １－１０ アルキルの中の一つ又は複数で置換され、複数の置換基が存在する場合；前記置換基は同じであるか、又は異なり；
前記式１で表される化合物はではなく、Ｌは存在しなく、同時にＲはエチルであり、
前記置換のＣ １－１０ ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルの置換基がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、
前記置換のＣ １－１０ ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルの置換基がＣ １－１０ アルコキシである場合、前記Ｃ １－１０ アルコキシは、好ましくは、Ｃ １－４ アルコキシであり、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、又はｔｅｒｔ－ブトキシであり；
及び／又は、
前記置換のＣ １－１０ ヒドロカルボニレン、置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルの置換基がＣ １－１０ アルキルである場合、前記Ｃ １－１０ アルキルはＣ １－４ アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。）
＜２＞前記Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ １－１０ アルキレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ アルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ アルキニレン、置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ４－１０ シクロアルキニレン、置換又は非置換のフェニレン、置換又は非置換のナフチレン、置換又は非置換Ｃ １－１０ ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルキニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキニレン、置換又は非置換のＣ １－１０ ヘテロアリーレンであるか、又は存在しなく；
及び／又は、
前記Ｒは水素、置換又は非置換のＣ １－８ アルキル、置換又は非置換のＣ ２－８ アルケニル、置換又は非置換のＣ ２－８ アルキニル、置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルキル、置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルケニル、置換又は非置換のＣ ４－８ シクロアルキニル、又は置換又は非置換フェニルである、前記＜１＞に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜３＞前記Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ ３－１０ アルキレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ アルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ アルキニレン、置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ４－１０ シクロアルキニレン、置換又は非置換のフェニレン、置換又は非置換のナフチレン、置換又は非置換Ｃ １－１０ ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルキニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキニレン、置換又は非置換のＣ １－１０ ヘテロアリーレンであるか、又は存在しなく；
及び／又は、
前記Ｒは水素、メチル、ベンジル、置換又は非置換のＣ ３－８ アルキル、置換又は非置換のＣ ２－８ アルケニル、置換又は非置換のＣ ２－８ アルキニル、置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルキル、置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルケニル、置換又は非置換のＣ ４－８ シクロアルキニル、又は置換又は非置換フェニルである、前記＜１＞又は＜２＞に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜４＞前記Ｌがヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ３－１０ アルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－１０ アルキレン」のＣ ３－１０ アルキレンは、好ましくは、Ｃ ３－５ アルキレンであり、より好ましくは、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、またはｎ－ペンテンであり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ アルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ アルケニレン」のＣ ２－１０ アルケニレンは、好ましくは、Ｃ ３－６ アルケニレンであり、より好ましくは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、又はペンテニレン
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ アルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ アルキニレン」のＣ ２－１０ アルキニレンは、好ましくは、Ｃ ２－５ アルキニレンであり、より好ましくは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンまたはペンチニレンであり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルキレン」のＣ ３－１０ シクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ ３－８ シクロアルキレンであり、より好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、又はシクロオクチレンであり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－１０ シクロアルケニレン」のＣ ３－１０ シクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ ３－８ シクロアルケニレンであり、より好ましくは、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン又はシクロオクテニレンであり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ １－１０ ヘテロアルキレン」のＣ １－１０ ヘテロアルキレンは、好ましくは、Ｃ １－６ ヘテロアルキレンであり、より好ましくは、ヘテロメチレン、ヘテロエチレン、ヘテロプロピレン、ヘテロイソプロピレン、ヘテロ－ｎ－ブチレン、ヘテロイソブチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチレンであり、更に好ましくは、ヘテロエチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ １－１０ ヘテロアルキレンは、最も好ましくは、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －、又は－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルケニレン」のＣ ２－１０ ヘテロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ ２－５ ヘテロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロビニレン、ヘテロプロペニレン、ヘテロブテニレン、又はヘテロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ ２－１０ ヘテロアルケニレンは、最も好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－、－ＣＨ ２ ＯＣＨ＝ＣＨＯＣＨ ２ －、又は－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ－ＣＨ ２ －であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロアルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ アルキニレン」のＣ ２－１０ ヘテロアルキニレンは、好ましくは、Ｃ ２－４ ヘテロアルキニレンであり、より好ましくは、ヘテロエチニレン、ヘテロプロピニレン、ヘテロブチニレン、又はヘテロペンチニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ ２－１０ ヘテロアルキニレンは、最も好ましくは、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－、－ＣＨ ２ ＯＣ≡ＣＯＣＨ ２ －、又は－Ｃ≡Ｃ－Ｓ－ＣＨ ２ －であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキレン」のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ ２－５ ヘテロシクロアルキレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロエチレン、ヘテロシクロプロピレン、ヘテロブチレン又はヘテロペンチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルケニレン」のＣ ２－１０ ヘテロシクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ ２－５ ヘテロシクロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロビニレン、ヘテロシクロプロペニレン、ヘテロシクロブテニレン又はヘテロシクロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり；
及び／又は、
前記Ｌが置換又は非置換のＣ １－１０ ヘテロアリーレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ １－１０ ヘテロアリーレン」のＣ １－１０ ヘテロアリーレンは、好ましくは、Ｃ １－９ ヘテロアリーレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１、２、３又は４個であり；
及び／又は、
前記Ｒが置換又は非置換のＣ ３－８ アルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－８ アルキル」のＣ ３－８ アルキルは、好ましくは、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
及び／又は、
前記Ｒが置換又は非置換のＣ ２－８ アルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ ２－８ アルケニル」のＣ ２－８ アルケニルは、好ましくは、Ｃ ２－５ アルケニルであり、より好ましくは、ビニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルであり；
及び／又は、
前記Ｒが置換又は非置換のＣ ２－８ アルキニルである場合、前記「Ｃ ２－８ アルキニル」のＣ ２－８ アルキニルは、好ましくは、Ｃ ２－５ アルキニルであり、より好ましくは、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニルであり；
及び／又は、
前記Ｒが置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルキル」のＣ ３－８ シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり；
及び／又は、
前記Ｒが置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ ３－８ シクロアルケニル」のＣ ３－８ シクロアルケニルは、好ましくは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニルである、前記＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜５＞前記Ｌは、好ましくは、置換又は非置換のＣ ２－１０ アルケニレン、置換又は非置換のＣ １－１０ ヘテロアルケニレンであるか、又は存在しなく；
及び／又は、
前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、ベンジル、又はＣ ３－８ アルキルである、前記＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜６＞前記Ｌは、好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ －であるか、又はＬは存在しなく、
及び／又は、
前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである、前記＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜７＞前記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は以下の化合物から選択される、前記＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2022530887000066
＜８＞前記薬学的に許容される塩は式２の構造で表される通りである、請求項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2022530887000067
（ここで、Ｌは前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに定義された通りであり；
カチオンは、様々な無機塩基及び有機塩基から形成されたカチオンを含み；前記無機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、又はアンモニウム等のカチオンであり；前記有機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第一級アミン、置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第二級アミン、置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第三級アミンから形成される窒素陽性カチオン、及び天然又は非天然のアミノ酸から形成される窒素陽性カチオンであリ；
ここで、前記「置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第一級アミン、置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第二級アミン、置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルを含む第三級アミン」のＣ １－８ ヒドロカルボニルは前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに定義された通りであり；
前記天然又は非天然のアミノ酸は、好ましくは、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リジン、Ｄ－アルギニン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－リジンである。）
＜９＞前記式２で表される化合物において；
Ｌは前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに定義された通りであり；
前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンにおける前記無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、又は水酸化亜鉛であり；
及び／又は、
前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンにおける前記有機塩基は、アミン系化合物、又は天然又は非天然のアミノ酸系化合物であり；前記アミン系化合物は、好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン、ピロリジン、モルホリン及びチオモルホリンであり；前記アミノ酸化合物は、好ましくは、Ｌ－リジン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｄ－リジン、Ｄ－ヒスチジン及びＤ－アルギニンである、前記＜８＞に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜１０＞前記式２で表される化合物において；
化合物におけるカチオンは、
Figure 2022530887000068
である、前記＜８＞又は＜９＞に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
＜１１＞前記式２で表される化合物は以下の任意の化合物から選択される、前記＜８＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2022530887000069
Figure 2022530887000070
Figure 2022530887000071
Figure 2022530887000072
＜１２＞有機溶媒の中で、塩基及び触媒の作用下で、ギンコライドＢ及び式３で表される化合物を以下に示されるエーテル形成反応をさせて、式１で表される化合物を得るステップを含む、前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
Figure 2022530887000073
（ここで、Ｒ及びＬは前記に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである。）
＜１３＞前記Ｘは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、前記有機溶媒はハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒の中の一つ又は複数以上であり；前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン及び／又はクロロホルムであり；前記エーテル系溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランであり；前記ケトン系溶媒は、好ましくは、アセトン及び／又はブタノンであり；前記ニトリル系溶媒は、好ましくは、アセトニトリルであり；前記アミド系溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
及び／又は、前記塩基は有機塩基及び／又は無機塩基であり；前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数であり；前記無機塩基は、好ましくは、炭酸塩及び／又は炭酸水素塩であり；前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウムであり；
及び／又は、前記触媒はヨウ化物であり、好ましくは、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化第一銅の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、ヨウ化カリウムであり；
及び／又は、前記有機溶媒におけるギンコリドＢのモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．１ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、前記ギンコライドＢと前記式３で表される化合物のモル比は１：１～１：５であり、より好ましくは、１：１～１：３であり；
及び／又は、前記ギンコライドＢと前記塩基のモル比は１：１～１：１０であり、好ましくは、１：３～１：６であり；
及び／又は、前記ギンコライドＢと前記触媒のモル比は１：１～１：５であり、好ましくは、１：１～１：３であり；
及び／又は、前記エーテル形成反応の反応温度は使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度である、前記＜１２＞に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
＜１４＞有機溶媒の中で、酸又は塩基の作用下で、式１で表される化合物を以下に示される加水分解反応をさせて、Ｒが水素である式１で表される化合物を得；当該化合物と様々な塩基の塩形成反応によって式２で表される各種類の塩を得るステップを含む、前記＜８＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の式２の化合物の製造方法。
Figure 2022530887000074
（ここで、Ｌとカチオンは前記に定義された通りであり；
Ｒは置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニルであり、前記「置換又は非置換のＣ １－８ ヒドロカルボニル」は、前記に定義された通りである。）
＜１５＞前記加水分解反応において、
有機溶媒の中で、式１で表される化合物を酸又は塩基の作用下で、以下に示される加水分解反応をさせて、Ｒが水素である式１で表される化合物を得、
前記塩基は無機塩基及び／又は有機塩基であり；前記無機塩基は、好ましくは、水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩の中の一つ又は複数であり；前記水酸化物は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素リチウムの中の一つ又は複数であり；前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基及び／又はイミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数であり；
及び／又は、前記酸は無機酸及び／又は有機酸であり；前記無機酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、硫酸及び硝酸の中の一つ又は複数であり；前記有機酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の中の一つ又は複数であり；
及び／又は、前記有機溶媒はアルコール系溶媒及びハロゲン化炭化水素溶媒であり；前記アルコール系溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールの中の一つ又は複数であり；より好ましくは、メタノールであり、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、クロロホルムであり；
及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記塩基のモル比は、好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：２～１：４であり；
及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度であり；
及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、反応時間は、本発明では、好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、３～４時間であり；
及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００３４～０．１６ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記酸のモル比は１：２～１：１００であり、より好ましくは、１：５０～１：７０であり；
及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は１５～２５℃であり；
及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記反応時間は、本発明では、好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、１～４時間である、前記＜１４＞に記載の式２で表される化合物の製造方法。
＜１６＞前記塩形成反応は：
有機溶媒の中で、式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と塩基を混合して塩形成反応し；
及び／又は、前記塩基は無機塩基又は有機塩基から選択され、前記無機塩基及び有機塩基は、前記＜８＞又は＜９＞に記載されている通りであり；
及び／又は、前記有機溶媒はアルコール系溶媒であり、より好ましくは、エタノールとメタノールの混合溶媒であり；
及び／又は、前記有機溶媒における前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物のモル濃度は０．０１～０．１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．０６～０．０７ｍｏｌ／Ｌであり；
及び／又は、前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と前記塩基のモル比は、好ましくは、１：１～３であり；
及び／又は、反応温度は１５～４０℃であり；
及び／又は、反応時間は１～４時間であり、好ましくは、１～２時間である、前記＜１４＞に記載の式２で表される化合物の製造方法。
＜１７＞治療有効量の前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは前記＜８＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の式２で表される化合物を含む医薬組成物。
＜１８＞虚血性脳卒中、血栓症、狭心症、心肺梗塞、及び炎症、又は喘息などの血小板活性化因子に関連する疾患の予防及び治療における、前記＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又は前記＜８＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の式２で表される化合物、或いは前記＜１７＞に記載の医薬組成物の使用。

Claims (18)

  1. 式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022530887000037
    （ここで：
    Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレンであるか、又は存在しなく、Ｌがヘテロ原子である場合、又はＬが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレンである場合、前記ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄の中の一つ又は複数から選択され；ヘテロ原子が複数である場合、ヘテロ原子は同じであるか、又は異なり；
    Ｒは水素、又は置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルであり；
    ここで、前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－１０アルコキシ、フェニル、及びＣ１－１０アルキルの中の一つ又は複数で置換され、複数の置換基が存在する場合；前記置換基は同じであるか、又は異なり；
    前記式１で表される化合物はではなく、Ｌは存在しなく、同時にＲはエチルであり、
    前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
    及び／又は、
    前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、前記置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がＣ１－１０アルコキシである場合、前記Ｃ１－１０アルコキシは、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシであり、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、又はｔｅｒｔ－ブトキシであり；
    及び／又は、
    前記置換のＣ１－１０ヒドロカルボニレン、置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロヒドロカルボニレン、前記置換のＣ１－８ヒドロカルボニルの置換基がＣ１－１０アルキルである場合、前記Ｃ１－１０アルキルはＣ１－４アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。）
  2. 前記Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ１－１０アルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ４－１０シクロアルキニレン、置換又は非置換のフェニレン、置換又は非置換のナフチレン、置換又は非置換Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルキニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキニレン、置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレンであるか、又は存在しなく；
    及び／又は、
    前記Ｒは水素、置換又は非置換のＣ１－８アルキル、置換又は非置換のＣ２－８アルケニル、置換又は非置換のＣ２－８アルキニル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニル、置換又は非置換のＣ４－８シクロアルキニル、又は置換又は非置換フェニルである、請求項１に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｌはヘテロ原子、置換又は非置換のＣ３－１０アルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレン、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ４－１０シクロアルキニレン、置換又は非置換のフェニレン、置換又は非置換のナフチレン、置換又は非置換Ｃ１－１０ヘテロアルキレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルキニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレン、置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキニレン、置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレンであるか、又は存在しなく；
    及び／又は、
    前記Ｒは水素、メチル、ベンジル、置換又は非置換のＣ３－８アルキル、置換又は非置換のＣ２－８アルケニル、置換又は非置換のＣ２－８アルキニル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニル、置換又は非置換のＣ４－８シクロアルキニル、又は置換又は非置換フェニルである、請求項１又は２に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｌがヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ３－１０アルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－１０アルキレン」のＣ３－１０アルキレンは、好ましくは、Ｃ３－５アルキレンであり、より好ましくは、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、またはｎ－ペンテンであり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン」のＣ２－１０アルケニレンは、好ましくは、Ｃ３－６アルケニレンであり、より好ましくは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、又はペンテニレン
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン」のＣ２－１０アルキニレンは、好ましくは、Ｃ２－５アルキニレンであり、より好ましくは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンまたはペンチニレンであり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキレン」のＣ３－１０シクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキレンであり、より好ましくは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、又はシクロオクチレンであり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルケニレン」のＣ３－１０シクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ３－８シクロアルケニレンであり、より好ましくは、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン又はシクロオクテニレンであり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のヘテロ原子を含むＣ１－１０ヘテロアルキレン」のＣ１－１０ヘテロアルキレンは、好ましくは、Ｃ１－６ヘテロアルキレンであり、より好ましくは、ヘテロメチレン、ヘテロエチレン、ヘテロプロピレン、ヘテロイソプロピレン、ヘテロ－ｎ－ブチレン、ヘテロイソブチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチレンであり、更に好ましくは、ヘテロエチレン、又はヘテロ－ｔｅｒｔ－ブチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ１－１０ヘテロアルキレンは、最も好ましくは、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルケニレン」のＣ２－１０ヘテロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロビニレン、ヘテロプロペニレン、ヘテロブテニレン、又はヘテロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ２－１０ヘテロアルケニレンは、最も好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ－ＣＨ２－であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロアルキニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０アルキニレン」のＣ２－１０ヘテロアルキニレンは、好ましくは、Ｃ２－４ヘテロアルキニレンであり、より好ましくは、ヘテロエチニレン、ヘテロプロピニレン、ヘテロブチニレン、又はヘテロペンチニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり、前記Ｃ２－１０ヘテロアルキニレンは、最も好ましくは、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣ≡ＣＯＣＨ２－、又は－Ｃ≡Ｃ－Ｓ－ＣＨ２－であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレン」のＣ２－１０ヘテロシクロアルキレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロシクロアルキレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロエチレン、ヘテロシクロプロピレン、ヘテロブチレン又はヘテロペンチレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレン」のＣ２－１０ヘテロシクロアルケニレンは、好ましくは、Ｃ２－５ヘテロシクロアルケニレンであり、より好ましくは、ヘテロシクロビニレン、ヘテロシクロプロペニレン、ヘテロシクロブテニレン又はヘテロシクロペンテニレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１又は２であり；
    及び／又は、
    前記Ｌが置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレンである場合、前記「置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアリーレン」のＣ１－１０ヘテロアリーレンは、好ましくは、Ｃ１－９ヘテロアリーレンであり、ここで、ヘテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、ヘテロ原子数は、好ましくは、１、２、３又は４個であり；
    及び／又は、
    前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８アルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８アルキル」のＣ３－８アルキルは、好ましくは、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
    及び／又は、
    前記Ｒが置換又は非置換のＣ２－８アルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ２－８アルケニル」のＣ２－８アルケニルは、好ましくは、Ｃ２－５アルケニルであり、より好ましくは、ビニル、プロペニル、ブテニル、又はペンテニルであり；
    及び／又は、
    前記Ｒが置換又は非置換のＣ２－８アルキニルである場合、前記「Ｃ２－８アルキニル」のＣ２－８アルキニルは、好ましくは、Ｃ２－５アルキニルであり、より好ましくは、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニルであり；
    及び／又は、
    前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８シクロアルキル」のＣ３－８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルであり；
    及び／又は、
    前記Ｒが置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニルである場合、前記「置換又は非置換のＣ３－８シクロアルケニル」のＣ３－８シクロアルケニルは、好ましくは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｌは、好ましくは、置換又は非置換のＣ２－１０アルケニレン、置換又は非置換のＣ１－１０ヘテロアルケニレンであるか、又は存在しなく；
    及び／又は、
    前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、ベンジル、又はＣ３－８アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｌは、好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－であるか、又はＬは存在しなく、
    及び／又は、
    前記Ｒは、好ましくは、水素、メチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は以下の化合物から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022530887000038
  8. 前記薬学的に許容される塩は式２の構造で表される通りである、請求項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022530887000039
    （ここで、Ｌは請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり；
    カチオンは、様々な無機塩基及び有機塩基から形成されたカチオンを含み；前記無機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、又はアンモニウム等のカチオンであり；前記有機塩基から形成されたカチオンは、好ましくは、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第一級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第二級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第三級アミンから形成される窒素陽性カチオン、及び天然又は非天然のアミノ酸から形成される窒素陽性カチオンであリ；
    ここで、前記「置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第一級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第二級アミン、置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルを含む第三級アミン」のＣ１－８ヒドロカルボニルは請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり；
    前記天然又は非天然のアミノ酸は、好ましくは、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リジン、Ｄ－アルギニン、Ｄ－ヒスチジン、Ｄ－リジンである。）
  9. 前記式２で表される化合物において；
    Ｌは請求項１～７のいずれか１項に定義された通りであり；
    前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンにおける前記無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、又は水酸化亜鉛であり；
    及び／又は、
    前記様々な無機塩基及び有機塩基によって形成されるカチオンにおける前記有機塩基は、アミン系化合物、又は天然又は非天然のアミノ酸系化合物であり；前記アミン系化合物は、好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルコサミン、ピロリジン、モルホリン及びチオモルホリンであり；前記アミノ酸化合物は、好ましくは、Ｌ－リジン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｄ－リジン、Ｄ－ヒスチジン及びＤ－アルギニンである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記式２で表される化合物において；
    化合物におけるカチオンは、
    Figure 2022530887000040
    である、請求項８又は９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記式２で表される化合物は以下の任意の化合物から選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022530887000041
    Figure 2022530887000042
    Figure 2022530887000043
    Figure 2022530887000044
  12. 有機溶媒の中で、塩基及び触媒の作用下で、ギンコライドＢ及び式３で表される化合物を以下に示されるエーテル形成反応をさせて、式１で表される化合物を得るステップを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2022530887000045
    （ここで、Ｒ及びＬは前記に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである。）
  13. 前記Ｘは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、より好ましくは、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
    及び／又は、前記有機溶媒はハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒の中の一つ又は複数以上であり；前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン及び／又はクロロホルムであり；前記エーテル系溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフラン及び／又はジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランであり；前記ケトン系溶媒は、好ましくは、アセトン及び／又はブタノンであり；前記ニトリル系溶媒は、好ましくは、アセトニトリルであり；前記アミド系溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
    及び／又は、前記塩基は有機塩基及び／又は無機塩基であり；前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数であり；前記無機塩基は、好ましくは、炭酸塩及び／又は炭酸水素塩であり；前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウムであり；
    及び／又は、前記触媒はヨウ化物であり、好ましくは、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化第一銅の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、ヨウ化カリウムであり；
    及び／又は、前記有機溶媒におけるギンコリドＢのモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００１～０．１ｍｏｌ／Ｌであり；
    及び／又は、前記ギンコライドＢと前記式３で表される化合物のモル比は１：１～１：５であり、より好ましくは、１：１～１：３であり；
    及び／又は、前記ギンコライドＢと前記塩基のモル比は１：１～１：１０であり、好ましくは、１：３～１：６であり；
    及び／又は、前記ギンコライドＢと前記触媒のモル比は１：１～１：５であり、好ましくは、１：１～１：３であり；
    及び／又は、前記エーテル形成反応の反応温度は使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度である、請求項１２に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
  14. 有機溶媒の中で、酸又は塩基の作用下で、式１で表される化合物を以下に示される加水分解反応をさせて、Ｒが水素である式１で表される化合物を得；当該化合物と様々な塩基の塩形成反応によって式２で表される各種類の塩を得るステップを含む、請求項８～１０のいずれか１項に記載の式２の化合物の製造方法。
    Figure 2022530887000046
    （ここで、Ｌとカチオンは前記に定義された通りであり；
    Ｒは置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニルであり、前記「置換又は非置換のＣ１－８ヒドロカルボニル」は、前記に定義された通りである。）
  15. 前記加水分解反応において、
    有機溶媒の中で、式１で表される化合物を酸又は塩基の作用下で、以下に示される加水分解反応をさせて、Ｒが水素である式１で表される化合物を得、
    前記塩基は無機塩基及び／又は有機塩基であり；前記無機塩基は、好ましくは、水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩の中の一つ又は複数であり；前記水酸化物は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの中の一つ又は複数であり；前記炭酸水素塩は、好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素リチウムの中の一つ又は複数であり；前記有機塩基は、好ましくは、アミン系有機塩基及び／又はイミン系有機塩基であり、より好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリジン及びピペラジンの中の一つ又は複数であり；
    及び／又は、前記酸は無機酸及び／又は有機酸であり；前記無機酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、硫酸及び硝酸の中の一つ又は複数であり；前記有機酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の中の一つ又は複数であり；
    及び／又は、前記有機溶媒はアルコール系溶媒及びハロゲン化炭化水素溶媒であり；前記アルコール系溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールの中の一つ又は複数であり；より好ましくは、メタノールであり、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素の中の一つ又は複数であり、最も好ましくは、クロロホルムであり；
    及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記塩基のモル比は、好ましくは、１：１～１：１０であり、より好ましくは、１：２～１：４であり；
    及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は使用される有機溶媒を常温・常圧で還流される温度であり；
    及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、反応時間は、本発明では、好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、３～４時間であり；
    及び／又は、式１で表される化合物が塩基の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは、０．００３４～０．１６ｍｏｌ／Ｌであり；
    及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記式１で表される化合物と前記酸のモル比は１：２～１：１００であり、より好ましくは、１：５０～１：７０であり；
    及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記有機溶媒における前記式１で表される化合物のモル濃度は０．００１～１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．００１～０．５ｍｏｌ／Ｌであり；
    及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記加水分解反応の反応温度は１５～２５℃であり；
    及び／又は、式１で表される化合物が酸の作用下で前記加水分解反応する場合、前記反応時間は、本発明では、好ましくは、１～５時間であり、より好ましくは、１～４時間である、請求項１４に記載の式２で表される化合物の製造方法。
  16. 前記塩形成反応は：
    有機溶媒の中で、式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と塩基を混合して塩形成反応し；
    及び／又は、前記塩基は無機塩基又は有機塩基から選択され、前記無機塩基及び有機塩基は、請求項８又は９に記載されている通りであり；
    及び／又は、前記有機溶媒はアルコール系溶媒であり、より好ましくは、エタノールとメタノールの混合溶媒であり；
    及び／又は、前記有機溶媒における前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物のモル濃度は０．０１～０．１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、０．０６～０．０７ｍｏｌ／Ｌであり；
    及び／又は、前記式１（Ｒは水素原子である）で表される化合物と前記塩基のモル比は、好ましくは、１：１～３であり；
    及び／又は、反応温度は１５～４０℃であり；
    及び／又は、反応時間は１～４時間であり、好ましくは、１～２時間である、請求項１４に記載の式２で表される化合物の製造方法。
  17. 治療有効量の請求項１～７のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項８～１１のいずれか１項に記載の式２で表される化合物を含む医薬組成物。
  18. 虚血性脳卒中、血栓症、狭心症、心肺梗塞、及び炎症、又は喘息などの血小板活性化因子に関連する疾患の予防及び治療における、請求項１～７のいずれか１項に記載の式１で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又は請求項８～１１のいずれか１項に記載の式２で表される化合物、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
JP2021563713A 2019-04-24 2020-03-03 ギンコライドｂ誘導体及びその塩、並びにその調製方法と使用 Pending JP2022530887A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910338234.XA CN110054634B (zh) 2019-04-24 2019-04-24 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途
CN201910338234.X 2019-04-24
PCT/CN2020/077521 WO2020215895A1 (zh) 2019-04-24 2020-03-03 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022530887A true JP2022530887A (ja) 2022-07-04

Family

ID=67320639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021563713A Pending JP2022530887A (ja) 2019-04-24 2020-03-03 ギンコライドｂ誘導体及びその塩、並びにその調製方法と使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220204524A1 (ja)
EP (1) EP3964514A4 (ja)
JP (1) JP2022530887A (ja)
CN (2) CN117567480A (ja)
WO (1) WO2020215895A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117567480A (zh) * 2019-04-24 2024-02-20 复旦大学 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0136986B1 (ko) * 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
AU2003243158A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof
US20080306145A1 (en) * 2004-11-23 2008-12-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Preparation Of Ginkgolide And F-Seco-Ginkgolide Lactols
CN100445288C (zh) * 2006-04-26 2008-12-24 秦引林 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用
CN104098584B (zh) * 2013-04-03 2017-01-18 广东东阳光药业有限公司 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用
CN109485674B (zh) * 2017-09-12 2021-06-18 北京桦冠生物技术有限公司 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用
CN117567480A (zh) * 2019-04-24 2024-02-20 复旦大学 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN117567480A (zh) 2024-02-20
EP3964514A1 (en) 2022-03-09
EP3964514A4 (en) 2023-02-08
CN110054634B (zh) 2023-07-21
CN110054634A (zh) 2019-07-26
US20220204524A1 (en) 2022-06-30
WO2020215895A1 (zh) 2020-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013501008A (ja) 抗ウイルス性化合物ならびにそれを含む医薬組成物
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
CN106008488B (zh) 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
JP7264999B2 (ja) ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途
JPH026473A (ja) 置換フラボノイド化合物、それらの塩、製法およびこれらを含有する医薬
WO2001021206A1 (fr) MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
JP2018520188A (ja) 呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染症の処置のためのｎ−［（３−アミノ−３−オキセタニル）メチル］−２−（２，３−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−イル）−６−メチル−４−キナゾリンアミンの結晶形
JP2022534428A (ja) カスパーゼ阻害剤プロドラッグの注射用組成物
JP2022530887A (ja) ギンコライドｂ誘導体及びその塩、並びにその調製方法と使用
JP7177577B2 (ja) 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物
CN111182896A (zh) 脂肪性肝病的治疗剂以及肥胖症的治疗剂
JP2005533762A (ja) 新規なテトラヒドロイソキノリン系鏡像異性体化合物及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
JPH0433793B2 (ja)
CN107556316B (zh) 含桥环的咪唑衍生物
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
CN115872930A (zh) N-取代3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮衍生物、其组合物及其在药物中的应用
KR100816798B1 (ko) 의약용 트리에틸렌테트라민 이염산염의 제조방법
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
KR100832750B1 (ko) Ｎ-페닐아마이드 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
KR100832751B1 (ko) Ｎ-페닐아마이드 유도체 및 이의 제조방법
CN111825619A (zh) 一种苯并咪唑类衍生物及其用途
FR2655042A1 (fr) Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH10505095A (ja) ベンゾピラン誘導体及びベンゾチオピラン誘導体、その製法、及びドーパミン作動性レセプターの作動薬としてのその使用
JPH02204488A (ja) エブルナメニン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220106

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230118

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240109

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240730