JP2005533762A - 新規なテトラヒドロイソキノリン系鏡像異性体化合物及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体の鏡像異性体及びその製薬に許容される塩、その製造方法及びその薬学的組成物に関するものである。テトラヒドロイソキノリン誘導体の鏡像異性体は、心拍動数、低血圧活性に刺激を与え、血小板凝集抑制及び誘導ＮＯ合成酵素に対する抑制に有用に提供される。テトラヒドロイソキノリン誘導体の鏡像異性体及びその製薬に許容される塩は、心不全症、高血圧、血栓、炎症、敗血症、心機能不全及び破腫性血管内凝固症の治療に効果的である。

Description

本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン系化合物の鏡像異性体及びその製薬に許容される塩、その製造方法そしてその用途に関するものである。詳細には、本発明は、鏡像異性体の形態（Ｓ型とＲ型）によって、Ｓ型異性体は、心筋収縮力増強作用と抗血栓作用、血管弛緩作用及びｉＮＯＳ抑制作用において、Ｒ型異性体より優秀な新規なテトラヒドロイソキノリン系化合物の鏡像異性体及びその製薬に許容される塩、その製造方法及びその用途に関するものである。また一方で、Ｒ型鏡像異性体は、Ｓ型鏡像異性体より効果が劣るとしても、専ら非常に穏和な強心剤と共に使用すれば、血管弛緩、血小板凝集抑制剤、及びｉＮＯＳ抑制剤として選択的に効果的である。
テトラヒドロイソキノリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ；以下「ＴＨＩ」と略称する）系化合物は、Ｎ−アルキルフェニルエチルアミンが閉環（ｒｉｎｇ ｃｌｏｓｉｎｇ）した状態の物質で、特に、６，７−ジヒドロキシテトラヒドロイソキノリン等は、カテコールアミンの基本骨格を有している。即ち、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン等に代表されるカテコールアミンの基本骨格である３，４−ジヒドロキシフェニルエチルアミンを構造上有している。したがって、多くのＴＨＩ系列化合物が各種アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に親和力を示し、置換基の種類及び置換基の結合位置により、α−またはβ−受容体に作用して亢進効果（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）または拮抗効果（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を持ち、種々の薬理作用を有していると報告されている。
特に、１番炭素にＯＨ、ＯＣＨ3、ハロゲン等に置換されたベンジル基を持ったＴＨＩ系列化合物は、気管支弛緩作用、血小板凝集抑制作用、カルシウムチャンネル抑制作用等の強力な作用を有しているということが報告されている（Ｋｉｎｇ，Ｖ．Ｆ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８８年、第２６３巻、Ｐ．２２３８−２２４４；Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｄ．Ｊ．等，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９８９年、第９巻、Ｐ．１２３−１８０；Ｌａｃｏｒｉｘ，Ｐ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９１年、第１９２巻、Ｐ．３１７−３２７；Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．等，Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．，１９９２年、第５１巻、Ｐ．６４−７４；Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３年、第２３８巻、Ｐ．５１−６０）。
ヒゲナミン（Ｈｉｇｅｎａｍｉｎｅ）は、１番炭素に４−ヒドロキシベンジル基を、６及び７の位置に２個のヒドロキシ基を持ったＴＨＩ系列化合物である。該化合物は、臨床で強心作用薬物として使用されているドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）と構造的に非常に類似している。本発明者は、ヒゲナミンが摘出心臓で心筋収縮力及び心拍動数増加作用、血小板凝集抑制作用等の生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）作用、ラットまたはウサギを使用した実験で心拍出量増加、血圧降下作用及び血小板凝集抑制作用等があることを発見した。また、本発明者らは、ヒゲナミンがマウス腹腔大食細胞及びラット摘出血管でＬＰＳにより誘導ＮＯ合成酵素（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ；以下「ｉＮＯＳ」と略称する）が発現され、それによりＮＯが多量生成されることを低下させ、ＬＰＳによる血管反応性の低下を抑制して、内毒素ショック（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ）による死亡率を下げることを発見した。本発明者は、１９９３年４月２６日付けで特許出願して特許権を獲得（大韓民国特許第１１０５０６号）し、これを学界に報告した（Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｃ．等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４年、第７２巻、Ｐ．３２７−３３４；Ｙｕｎ−Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｓ．等，Ｙａｋｈａｋ Ｈｏｅｊｕ，１９９４年、第３８巻、Ｐ．９１−１９６；Ｋａｎｇ，Ｙ．Ｊ．等，Ｋｏｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１９９７年、第１巻、Ｐ．２９７−３０２；Ｓｈｉｎ，Ｋ．Ｈ．等，Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９６年、第２巻、Ｐ．２４−２８）。しかし、ヒゲナミンの場合その作用持続時間が非常に短く、前記で言及した作用が現われる効果も十分でないという短所がある。
本発明者らは、ヒゲナミンの構造を変化させて優秀な薬理効果を示す物質を得ようと努力した結果、作用持続時間が非常に長い化合物を合成し、それらがラット摘出心臓を利用した実験でヒゲナミンと類似な強力な心筋収縮力増強作用及び心拍動数増加作用を示し、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）で収縮させた摘出血管に対して強力な弛緩作用を持ち、また、前記化合物をウサギに投与した時、心拍動数が増加して血圧が下降することを発見して、１９９４年１２月１日付けで出願して特許権を獲得（大韓民国特許第１４８７５５号）し、これを学界に報告した（Ｌｅｅ，Ｙ．Ｈ．等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９４年、第５５巻、ＰＬ４１５−４２０；Ｃｈｏｎｇ Ｗ．Ｓ．等 Ｋｏｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第２巻、Ｐ．３２３−３３０；Ｃｈａｎｇ Ｋ．Ｃ．等，Ｋｏｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、第２巻、Ｐ．４６１−４６９）。
一方、現在、欝血性心不全症治療剤に使用されている物質の例として、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）等の強心配糖体、利尿剤、ドーパミン、ドブタミン等のアドレナリンβ−拮抗剤、アンジオテンシン−転換酵素抑制剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、Ｃａ2+チャンネル拮抗剤等の血管拡張剤及びホスホジエステラーゼ抑制剤等がある。しかし、このような物質は、不整脈、心臓の過度な抑制、血圧上昇等の逆効果を示すため、使用に制限が多い。したがって、強心配糖体、ドーパミンまたはアンジオテンシン転換酵素抑制剤等とはまったく異なる新しい作用機序の心不全症治療剤が求められている。心不全症患者には、低下した心筋収縮力を増加させられる強心作用薬物と共に、血管を弛緩させて心臓の過負荷を減らしたり、血栓生成を抑制して血管での血液の流を円滑にすることにより心臓の過負荷を減らす薬物を同時に投与することにより良い治療効果が得られる。したがって、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）等の強心配糖体またはドーパミン類薬物等は強心作用だけを持っているため投与時に血管を弛緩させられる血管弛緩剤（血圧降下剤）及び血小板凝集抑制剤を一緒に投与することにより治療効果を増大させられる。しかし、いろいろな薬物の複合的な投与は、各薬物による薬物相互作用により各薬の生体内吸収、薬物代謝等が影響を受けて副作用が発生する危険性が高まる等、使用に際して多くの制約が付きまとう問題点がある。特に、最近の報告によれば、心不全症の場合、血液及び組織内にＴＮＦ−αまたはｉＮＯＳの発現が増加していると報告されている。したがって、最近の治療は、直接心臓に心筋収縮力増強作用がある薬物と共に短期間使用に効果があるものも重要ではあるが、β−遮断剤等のように心臓のリモデリング（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）に影響を及ぼして長期間使用時の効果が良いものがさらに重要であると考えられている。このように疾病に関する私達の知識がどんどん拡がるにつれて治療薬物にも変化をもたらしてきている。
テトラヒドロイソキノリン系薬物は、天然に存在するアルカロイドで、パパベリンやヒゲナミン等があり、これらのアルカロイドは多様な薬理作用を有している。最近の研究報告によると天然のヒゲナミンとヒゲナミンの構造を多少変形して合成した物質である、１−α−ナフチルメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び１−β−ナフチルメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等が強心作用、血管弛緩作用（血圧降下作用）、その他に、血小板凝集抑制作用及びｉＮＯＳ発現抑制作用を複合的に同時に示すため、心不全症治療剤として非常に有用に使用できるだけではなく、血小板凝集抑制作用によって抗血栓剤、ｉＮＯＳ発現抑制作用及びｉＮＯＳ発現によるＮＯの多量生成抑制作用により組織損傷抑制剤、敗血症治療剤または破腫性血管内凝固症治療剤にも使用できることを発見して特許出願したことがある（大韓民国特許第３５２４２５号、ＰＣＴ／ＫＲ９９／００６３１）。
しかし、大韓民国特許第１１０５０６号、第１４８７５５号及び第３５２４２５号には、本発明の化合物に相応するラセミ混合物が公知されているだけでこれらの異性体、即ち光学的に純粋な（＋）または（−）の光学活性を示す異性体については明確な糾明がなく、製造方法や分離方法及び各々の異性体の薬学的効果に対してまったく記載されておらず、ラセミ混合物と異性体の相関関係も言及されていない。
一般的に、鏡像異性体は純粋な二つの物質各々の物理的性質がほとんど同じである。即ち、溶融点、沸点、溶解度、密度及び屈折率がほとんどまたは完全に一致し、旋光度だけが完全に反対である。ラセミ混合物の場合は、旋光度が理論的に「０」で、実際にほとんど「０」に近い値をしている。このような旋光度の差異により、即ち、非対称炭素の置換体の空間配列がお互いに異なるためラセミ混合物と各々の鏡像異性体間に生理的活性と毒性において重要な差異が現われる場合が時々あるが、そこには一貫した何かの関係があるものではないため、このような現象を従来技術から予測することは不可能である。一例として、オフロキサシンは、ラセミ混合物でレボフロキサシンはその（−）光学異性体である。レボフロキサシンがオフロキサシンに比べて抗菌活性において２倍程度優秀で、レボフロキサシンの他の鏡像異性体である（＋）−オフロキサシンに比べて８−１２８倍も優秀であると報告されている（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ，１９９２年、第１７（７）巻、Ｐ．５５９−５６３）。また、毒性の場合、ラセミ混合物である（±）−シサプライド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）は、他の薬物との併用時に毒性が誘発され得るのに対して、シサプライドの光学異性体である（＋）−ノルシサプライド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）はそのような問題点がないものと知られている。結局、（−）−シサプライドが毒性を誘発する原因になるということを示している（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｃ．Ｓｔｉｎｓｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１９９８年、第７６（３）巻、Ｐ．３）。また、大韓民国特許第１７９６５４号によると、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルクサンチンの場合、Ｒ（−）体がＳ（＋）体に比べて脳滑流活性が３倍以上強力で、活性の持続時間もまた、３倍以上であることが明らかにされた。一方、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）の場合は、ラセミ体及び光学異性体間の抗菌力と薬動力学の差異がないことが報告された（Ｄａｎｉｅｌ Ｔ．Ｗ．Ｃｈｕ，等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１年、第３４巻、Ｐ．１６８−１７４）。このようにラセミ混合物とそれらを分離した光学的に純粋な化合物の間には、予測できない生理学的特性の差異が存在するため、必ず分離して調査することが必要である。
上述した例から分かるように、種々のラセミ混合物をそのまま使用する場合には、たとえ一方の鏡像異性体が優秀な薬学的効果を示し毒性がなくても、その反対の鏡像異性体が毒性を持つようになれば、相変わらず問題点を持つことになる。このような現象は、多くの薬学的特性を持った化合物において頻繁にに現れている。また、ラセミ混合物を分離しないでそのまま使用すると、薬効が優れた一方の異性体の外に薬効が落ちるもう一方の異性体も同量投与することになるためそれだけ体内に大きな負担を与えることになる。
以上のことを鑑みて、本発明者は、化学式１または化学式２で表示される１−α−ナフチルメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１−β−ナフチルメチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及びヒゲナミンの鏡像異性体を各々合成して、これらの薬理作用を検討した結果、Ｓ型鏡像異性体がＲ型鏡像異性体より作用が優れ、それらのラセミ混合物に対しても作用が優れ、毒性が少ないことを明らかにして本発明を完成した。
また一方、例えＲ型鏡像異性体が、Ｓ型異性体より効果が劣るとしても、専ら非常に穏和な強心剤と共に使用すれば、血管弛緩、血小板凝集抑制剤、及びｉＮＯＳ抑制剤として選択的に効果的である。
本発明の目的は、Ｒ型、Ｓ型によって、心筋収縮力増強、血管弛緩、血小板凝集抑制、及びｉＮＯＳ抑制作用を有した光学活性を有するテトライソキノリン系化合物を提供することである。
本発明のまた別の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまた別の目的は、前記化合物を敗血症治療剤、強心剤、血圧降下剤、抗血栓剤、抗炎症剤、ＤＩＣ治療剤、心不全症治療剤としてのその使用用途を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、下記の化学式１または化学式２で表示される光学活性を有するテトラヒドロイソキノリン系化合物、それらの薬学的に許容される塩及びそれらのプロドラックを提供する。
Figure 2005533762
（前記式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はお互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択され；Ｙはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ基及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択される置換体により一つ以上置換されたフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ基及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択される置換体により一つ以上置換されたまたは置換されていないナフチル基；または
Figure 2005533762
 で、ここで、ｋは１〜３の整数で；ｎは１〜３の整数である。）
Figure 2005533762
（前記式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ及びｎは、前記化学式１で定義したのと同様である。）
前記化学式１及び化学式２の化合物中で、下記の化学式３〜８のテトラヒドロイソキノリン系化合物がより好ましい：
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）．
Figure 2005533762
Figure 2005533762
Figure 2005533762
Figure 2005533762
Figure 2005533762
Figure 2005533762
本発明で、薬学的に許容可能な塩は、薬剤学的に使用される通常の塩を意味し、塩の製造に使用される各種の酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルコロン酸、アスコルビン酸、炭酸、リン酸、硝酸、アセト酸、Ｌ−アスパラギン酸、乳酸、バニリン酸及びヒドロヨウ素酸等を含み、また、これらに限定されず商業的に購入可能な一般的な酸をすべて含む。
本発明は、また、化学式１または化学式２を含む化合物のプロドラックを含む。一般的にこのようなプロドラックは、化学式１または化学式２を含む化合物の作用性誘導体として、生体内で薬効を発揮するために容易に変化できなければならない。適当なプロドラック誘導体の選択及び製法に対する通常的過程は、既存の文献に記述されている（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１９８５年）。
また、本発明は、化学式１または化学式２で表示される光学活性を有するテトライソキノリン系化合物の製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、
（１）酸とアミンのカップリング反応によりアミドを得る工程、
（２）得られたアミドをＰＯＣｌ3の存在下で反応させ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応）環化イミン塩を得た後、得られた環化イミン塩を塩基で処理して（酸−塩基反応）対応するイミンを得る工程、
（３）前記化合物を鏡像選択的なノヨリ（Ｎｏｙｏｒｉ）触媒反応に適用して（Ｒ）または（Ｓ）前駆体を各々得る工程、
（４）前記前駆体をＨＢｒで処理して塩に転換させる工程、
（５）前記塩に脱メチル化反応を行なう工程、及び
（６）前記化合物を中和してハロゲン化酸塩(halide acid group）が除去された遊離塩基である 化学式１または化学式２の化合物を製造する工程を含む。
以下、化学式１または化学式２の光学活性を有するテトラヒドロイソキノリン系化合物の具体的な化合物である化学式３〜８の化合物の製造方法を説明する。
（１）（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；
ｐ−メトキシフェニルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）：
前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去された遊離塩基である（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）を経て製造できる。
（２）（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）
前記化学式３の製造方法の工程３で、（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒の代りに（Ｓ，Ｓ）形態のノヨリ触媒を使用して同様な反応を行なうことにより製造できる。
（３）（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）
α−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（α−ナフチル）アセトアミドを製造する工程（工程１）；
前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去された遊離塩基である（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）を経て製造できる。
（４）（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）
化学式５の化合物の製造方法の工程３で、（Ｒ，Ｒ）形態のノヨリ触媒の代りに（Ｓ，Ｓ）形態のノヨリ触媒を使用して同様な反応を行なうことにより製造できる。
（５）（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）
β−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（β−ナフチル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去された遊離塩基である（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）を経て製造できる。
（６）（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）
化学式７の化合物の製造方法で、（Ｒ，Ｒ）形態のノヨリ触媒の代りに（Ｓ，Ｓ）形態のノヨリ触媒を使用して同様な反応を行なうことにより製造できる。
また、本発明は、化学式１または化学式２の光学活性を有するテトラヒドロイソキノリン系化合物の敗血症治療剤、強心剤、血圧降下剤、抗血栓剤、抗炎症剤、破腫性血管内凝固症（Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ；ＤＩＣ）治療剤、心不全症治療剤としての用途を提供する。
本発明者らは、化学式１及び化学式２のラセミ体の敗血症治療剤、強心剤、血圧降下剤、抗血栓剤、抗炎症剤、破腫性血管内凝固症治療剤または心不全症治療剤としての用途を明らかにしたことがあり（大韓民国特許第３５２４２５号、ＰＣＴ／ＫＲ９９／００６３１）、本発明では、化学式１または化学式２の光学異性体の前記用途に関して説明する。
本発明は、また、前記化学式１または化学式２の化合物、好ましくは化学式３乃至８の化合物からなる群から選択される化合物を有効成分として含有する製薬組成物を提供し、前記製薬組成物は、心不全症治療剤、強心剤、血圧降下剤、抗血栓剤、抗炎症剤、敗血症治療剤、ＤＩＣ（Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）治療剤として使用できる。より詳細には、欝血性心不全症、虚血性心臓疾患による心筋収縮力低下、慢性炎症等ｉＮＯＳ増加による心筋収縮力機能低下、持続的な高血圧、動脈硬化、冠状動脈疾患による血行障害による心筋収縮力低下を原因とする心不全症：血栓により誘導される虚血性脳血管障害、冠状動脈疾患、虚血性心筋梗塞、慢性動脈閉塞症、手術後の血栓または塞栓においての血栓の生成：組織及び臓器損傷による炎症性疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中を含む虚血及び再潅流による損傷：破腫性血管内凝固及び複合的臓器損傷による敗血症：及び急激な血液凝固過程の活性化による血小板数の急激な減少、出血、ショック、血栓、血管閉塞によって起きる破腫性血管内凝固症等を予防したり治療する用途に使用できる。
心不全症を治療するために現在臨床では、低下した心筋収縮力を向上させて心臓の負担をやわらげる為に強心配糖体、血管拡張剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン転換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ；ＡＣＥ）抑制剤等を単独または併用療法で使用している。血管拡張で循環機能を向上させて強心作用を現わす目的でこれらの薬物を併用投与して所謂血力学的（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ）好転を期待するためである。一方、本発明の化学式１及び化学式２の化合物は、強心作用と血管弛緩作用を同時に現わすことができる強心弛緩剤（ｉｎｏｄｉｌａｔｏｒ）という点で二つの要件をすべて充足している。
また、心不全症は、動脈硬化症、高血圧等の循環器系疾患が長期間持続して心臓に加重な負担をかけた時または血栓による冠状動脈疾患や心筋梗塞症等の虚血性心臓疾患等により症状が悪化するが、このような心臓病危険因子が高い人々は、各種心臓、循環器系疾患の進行防止、再発防止または予防を目的に血小板凝集抑制剤の持続的な投与が積極的に勧奨されている。したがって、本発明の化学式１及び化学式２の化合物は、血小板凝集を抑制することにより抗血栓作用を有し、心不全症治療剤としてのもう一つの要件を充足する。即ち本発明の化学式１及び化学式２の化合物は、前記多様な作用を同時に複合的に現わすため、画期的な心不全症治療剤として使用できる。
前記で心不全症治療剤は、急性心筋梗塞による心筋収縮機能低下、慢性炎症等の免疫活性増加による心筋収縮機能低下、虚血性心臓疾患による心筋収縮機能低下または持続的な高血圧、動脈硬化、冠状動脈疾患等による欝血性心不全による心筋収縮機能低下を原因とする心不全症の進行を抑制したり治療したりする。
また、本発明の化学式１または化学式２の化合物を含有する製薬組成物は、抗血栓剤、組織損傷抑制剤、敗血症治療剤または破腫性血管内凝固症等の治療剤として有用に使用できる。
前記で抗血栓剤は、血栓により誘導される虚血性脳血管障害、冠状動脈疾患、虚血性心筋梗塞、慢性動脈閉塞症、手術後の血栓または塞栓における血栓の生成を予防したりその進行を抑制したり治療したりする。
また、組織または臓器損傷による炎症性疾患を治療するもので、関節炎、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中を含む虚血及び再潅流による組織損傷を予防したりその進行を抑制したり治療したりする。
また、破腫性血管内凝固症治療剤は、急激な血液凝固過程の活性化による血小板数の急激な減少、出血、ショック、血栓、血管閉塞によって起きる症状を治療する。
また、敗血症治療剤は、破腫性血管内凝固症治療剤及び複合的臓器損傷による敗血症を治療する。
本発明では、新規な質である化学式１または化学式２の光学活性を有する化合物の効果を確認するために実験した結果、化学式１の化合物（Ｓ体）が化学式２の化合物（Ｒ体）より非常に優秀で、それにより化学式１及び化学式２のラセミ体よりも優秀な効果を示すことを確認した。
マウス摘出心房筋に対する心筋収縮力及び心拍動数を測定した結果、Ｒ型鏡像異性体の化学式４の化合物は、心房筋の収縮力と拍動数を増加させる作用を示したが、Ｓ型鏡像異性体の化学式３よりは弱かった。一方、化学式６、８で表示されるＲ型鏡像異性体は、心房筋の収縮力と拍動数に大きな影響を及ぼさなかったが、化学式５、７で表示されるＳ型鏡像異性体は、強い心筋収縮力増強作用及び心拍動数促進作用を示した。一方、ラセミ体は各々のＳ型鏡像異性体よりは弱く、Ｒ型鏡像異性体よりはずっと強い心筋収縮力増強作用及び心拍動数促進作用を示した（表１及び表２参照）。
摘出胸部大動脈に対する反応性を測定した結果、本発明の化学式３〜８の化合物は、すべて濃度依存的に収縮した血管を弛緩させた。特にＳ型鏡像異性体（化学式３、５、７）がＲ型鏡像異性体（化学式４、６、８）より強く現われることが分かった。一方、各々のラセミ体は、Ｓ型鏡像異性体よりはフェニレフリンで収縮した血管を弛緩させる活性が弱く、Ｒ型鏡像異性体よりは強い活性を示した（表３参照）。
大食細胞でＬＰＳ及びＩＦＮ−ｒによる亜硝酸塩生成に対する効果を測定した結果、ＬＰＳ／ＩＦＮ−ｒ処理で生成されたＮＯ量を基準にして本発明の化合物処理時に生成されるＮＯの量が濃度依存的に減ることが分かった。一例として、ＬＰＳ／ＩＦＮ−ｒ処理で生成されたＮＯ量が３７．２μＭだったが、Ｓ型鏡像異性体の化学式３の化合物を１０、５０、１００μＭ処理時に生成されるＮＯ量が、各々３０．５、２２．３、１８．２であり、濃度依存的に減った。それに比べて、Ｒ型鏡像異性体の化学式４の化合物は、ＮＯ生成をＳ型鏡像異性体よりは弱く抑制し、そのラセミ体はＳ型よりは弱いがＲ型よりは強い抑制効果を示した。そして、他のＳ型鏡像異性体の化学式５、化学式７の化合物も、強いＮＯ生成を濃度依存的に抑制したが、Ｒ型鏡像異性体の化学式６、化学式８の化合物はその抑制効果がないかまたは微弱だった。反面、各々のラセミ体は、Ｓ型鏡像異性体よりは弱いけれどＲ型鏡像異性体よりは強い抑制効果を示した（表４参照）。
大食細胞でＬＰＳによるｉＮＯＳ発現に対する効果を測定した結果、本発明の化合物によりｉＮＯＳ ｍＲＮＡの発現が減り、特にＳ型鏡像異性体（化学式３、５、７）がＲ型鏡像異性体（化学式４、６、８）より強く作用した。また、ラセミ体と比較した結果、Ｓ型鏡像異性体によってｍＲＮＡの発現がさらに減った（図１〜３参照）。
血小板凝集に対する試料の抑制作用を検討した結果、ＡＡにより誘導された血小板凝集に対しては、本発明の化合物のすべてが、ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘導された血小板凝集に対する抑制効果より強い抑制効果を示した。特に、Ｓ型の化合物がＲ型の化合物より２倍程度の強い抑制作用を示した。
エピネフリンによる血小板凝集に対しては、本発明の化合物のすべてが、ＡＤＰ、コラーゲン、ＡＡまたはＵ４６６１９による血小板凝集より強力な抑制作用を示し、Ｓ型の化合物がＲ型の化合物より約６〜１７倍の強力な抑制作用を有することが分かった。加えて、化学式３、５、７で表示されるＳ型はラセミ体より５倍以上強い抑制効果を示した（表５参照）。
動物実験モデルで、内毒素により誘導された破腫性血管内凝固及び複合的臓器損傷に対して異性体が及ぼす影響を測定した結果、ラットにＬＰＳを４時間にわたって静脈内に注射した時、血液血小板数が減少し（図４参照）、フィブリノーゲン濃度は非常に低くなり（図５参照）、血清ＦＤＰ濃度は急激な増加を示し（図６参照）、ＰＴ（図７参照）とＡＰＴＴ（図８参照）時間が正常に比べて延長され、血清ＡＳＴ（図９参照）、及び血清ＢＵＮ（図１０参照）濃度が増加することを観察できる。また、本発明のすべての化合物は投与時、ＬＰＳによる血小板数値及びフィブリノーゲン濃度の減少を抑制して血小板数値及びフィブリノーゲン濃度を増加させ、ＦＤＰ水準の急激な増加を抑制し、ＰＴ及びＡＰＴＴ時間の遅延を抑制してＰＴ及びＡＰＴＴ時間を短縮させ、血清ＡＳＴ及びＢＵＮ水準が増加することを抑制する。また、このような一連の作用は、化学式３、５、７で表示されるＳ型化合物を投与した時、化学式４、６、８で表示されるＲ型化合物を投与した時よりはっきりしていた（図４〜図１０参照）。
マウス腹腔に４日以内に約５０％の死亡を起こす量のＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与する時、化合物を一緒に投与して異性体が生存率に及ぼす影響を６日間観察した結果、図１１〜１６から分かるように、化学式３乃至化学式８のすべての化合物は、ＬＰＳを１回処理したものものに比べて生存率が高かった。それに、すべてのＳ型（化学式３、化学式５、及び化学式７）は、Ｒ型（化学式４、化学式６及び化学式８）よりすぐれた生存率を示した。Ｓ型の化学式３、化学式５及び化学式７の化合物のすべては、１５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物及びＬＰＳ投与後６日目に、各々８０％、１００％、７３％の生存率を示した。それに比べて、ＬＰＳだけ投与した群は生存率が化合物投与群に比べて顕著に低かった。化学式３、化学式５の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの用量での生存率が１５ｍｇ／ｋｇの用量より生存率が高かったが、化学式７の化合物は７％減少した。それに比べて、Ｒ型の化学式４、化学式６及び化学式８の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物及びＬＰＳ投与後、６日目に各々６０％、７３％、６０％の生存率を示し、３０ｍｇ／ｋｇの用量では各々６７％、９３％、７３％の生存率を示し、１５ｍｇ／ｋｇの用量よりは多少高くなった。したがって、全体的にＳ型（化学式３、５、７）が、Ｒ型（化学式４、６、８）より高い生存率を示し、用量が１５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇに増加時に化学式７を除いて生存率も増加した。この中でＳ型の化学式５の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量すべてで死亡例が発生せず１００％の生存率を示し、最も優秀な薬効を示した。一方、ヒゲナミン（化学式３＋４のラセミ体）は、８０％の生存率（Ｋａｎｇ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９９年、第２９１巻、Ｐ．３１４−３２０）及び（化学式５＋化学式６）ラセミ体は、９０％の生存率（Ｋａｎｇ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９年、第１２８巻、Ｐ．３５７−３６４）を示した。
また、ＬＰＳ注入したマウスにおける血清硝酸炎／亜硝酸炎に対する異性体の影響を測定した結果、本発明の化合物の血清ＮＯｘ値は減少し、Ｓ型はＲ型に比べて高く現われた（図１７参照）。
本発明の組成物は、経口、非経口または直腸投与が可能である。組成物は、注射剤、カプセル、糖衣錠、座薬、顆粒、溶液、懸濁液、乳剤、座剤等の投与形態が可能である。組成物は、有機や無機、固体、半固体または液剤、賦形剤のような薬学的に許容される担体と混合して使用できる。また、必要なら補助物質、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝液、その他の通常的に使用される付加剤が、これら薬剤学的組成物に含まれる。
本発明では、実験を通じて本発明の化合物は、経口で投与した場合にも相当な時間の間、血中濃度が維持されることを明らかにし、それにより本発明の化合物の投与用量は、注射剤の場合は０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、経口投与剤の場合は２〜２００ｍｇ／ｋｇである。しかし、前記化学式１または化学式２の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度により異なり、また、医師または薬剤師の判断により一定時間間隔で１日１回乃至数回に分けて投与できる。
以下、製造例、実施例及び実験例を挙げて本発明をより詳細に記述するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明が属する技術分野で通常の知識を持った者なら請求の範囲に記載された本発明の範囲内で多様な補完及び変形が可能であることは自明なことである。
製造例１：ジ−μ−クロロ−ビス［（η6−ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］の製造
Figure 2005533762
ＲｕＣｌ3Ｈ2Ｏ（５１４ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）で薄めて、そこにα−フェランドレン（α−ｐｈｅｌｌａｎｄｒｅｎｅ）（３．５１ｍｌ，２１．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに還流冷却器を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して７９oＣに合わせて４時間の間還流させた。反応混合物を室温に冷却して、この過程で沈殿する固体をブフナーロートでろ過した。得られた褐色の固体をメタノール（４０ｍｌ）で一度洗って減圧下で溶媒を除去した。得られた褐色の固体（３４０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）で再結晶させて目的化合物の褐色の固体、ジ−μ−クロロ−ビス［（η6−ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）（２１１ｍｇ，３５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．７７（ｑ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）１．２（ｄ，６Ｈ）
製造例２：ＲｕＣｌ［ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−シメン）触媒の製造
Figure 2005533762
ジ−μ−クロロ−ビス［（η6−ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）（２１１ｍｇ，３４５μｍｏｌ）を２−プロピルアルコール（１０ｍｌ）で薄めた後、そこにトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．１９２ｍｌ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。（１Ｓ，２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２５３ｍｇ，６８９μｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに還流冷却器を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して８０oＣに合わせて１．５時間の間還流させた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認して室温に冷却させた。反応混合物を減圧濃縮させ固体ではない粘性が大きい液体状態の残渣を得た。得られた残渣を若干熱を加えながらメタノール（１ｍｌ）に溶解した後、一日程度放置しておいた。鮮紅色の固体が沈殿し、濃い褐色の溶液だけを注ぎだし沈殿した鮮紅色の固体をエタノール（１ｍｌ）で一回洗った。減圧下で溶媒を除去して目的化合物の鮮紅色の固体、ＲｕＣｌ［ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−シメン）（１００ｍｇ，２３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ６．４−７．１（ｍ，１４Ｈ），５．６９−５．７３（ｍ，４Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．４０（ｄ，６Ｈ）
実施例１
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミドの製造
Figure 2005533762
５０ｍｌ丸底フラスコにｐ−メトキシフェニルアセト酸（５０．４ｇ，０．３０３ｍｏｌ）を入れ、３，４−ジメトキシフェンエチルアミン（５１．２ｍｌ，０．３０３ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに膈膜を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して１９８〜２００oＣに合わせた後、４時間の間、熱を加えた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認して室温に冷した後、反応混合物にクロロホルム（５００ｍｌ）を添加して生成された沈殿物を溶解した。クロロホルム溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ガラスフィルターでろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ黄色を帯びた固体を得た。得られた黄色固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、エーテル（５００ｍｌ）を入れ、撹拌して白色の固体を得た。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去して、目的化合物の白色の固体、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミド（９６．８ｇ，９７％）を得た。
ｍ．ｐ＝１１７℃
Ｒf：０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝０．５：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ６．５−７．１（ｍ，７Ｈ），５．４（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３３２２，３００２，２９４２，２８４５，１６５３，１５２１，４１７０
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＮＯ4（Ｍ＋）：３２９．１６．Ｆｏｕｎｄ：３２９．０１
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＮＯ4：Ｃ，６９．２８；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．２６ Ｈ，７．１２；Ｎ，４．２７
工程２：６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
Figure 2005533762
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミド（９６ｇ，０．２９１ｍｏｌ）を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、クロロホルム（６００ｍｌ）で薄めた。前記溶液にＰＯＣｌ3（１０９ｍｌ，１．１７ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに還流冷却器を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して８０℃に温度を合わせて３３時間の間還流させた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認してクロロホルム溶媒を減圧下で除去した。生成されたうす緑色の固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、撹拌しながら蒸留された酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えて固体を沈殿させた。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去し、目的化合物のうす緑色の固体、イミニウム塩（９９．２ｇ，９８％）を得た。
ｍ．ｐ＝１２０℃
Ｒf：０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝０．５：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ）： δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ12ＮＯ3（Ｍ＋）：３４７．１３．Ｆｏｕｎｄ：３５３．５５
工程３：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（３０．２ｇ，０．０８７ｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×８０ｍｌ）で抽出し、集まった有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、うす黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３ｇ，８５％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した後、（Ｓ，Ｓ）−Ｒｕ（II）触媒（０．４７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２を滴下した。窒素を満して膈膜を設置した後、１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで、反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。混合物を塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させて濃い緑色液体の未精製生成物を得た。未精製生成物をクロマトグラフィーを使用して精製して対応するアミンを得た。
前記アミンをアセト酸（６０ｍｌ）に溶解させ、４８％ＨＢｒ（２２ｍｌ）を滴下した。前記混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。該沈殿物にエーテル（２５０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して上澄み液を注ぎだした。エーテル（３００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間の間撹拌した後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（１７．９ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（９０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムで３回抽出して、得られた有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミンを得た。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；１４．３ｇ，６２％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン ＝ ４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−４６．５分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝１９５℃
Ｒf：０．３２（エタノール：ヘキサン＝３：１）
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．２（ｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ）
５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋）：３１３．３９．Ｆｏｕｎｄ：３１３．５５
［α］28 ＝＋２５．０（ｃ＝０．０５，ＣＨＣｌ3）
工程４：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
１Ｌ丸底フラスコにアミン（１４．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（５０ｍｌ）で薄めた。該溶液に４８％ＨＢｒ（１８ｍｌ）を滴下し、約１分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（１００ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗った後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物の白色固体、アンモニウム塩（１５ｇ，７０％）を得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させ、ヘキサンを添加して粉砕して純粋なアンモニウム塩を得た（１５．１ｇ，８４％）。
ｍ．ｐ＝１９５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）４．７２（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ）３．８５（ｄ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５−３．０（ｍ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯ3（Ｍ＋）：３９３．０９．Ｆｏｕｎｄ：３９１．５８
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯ3： Ｃ，５７．８８；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８８；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．５８
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）： ２９４５，２７８０，２６５０，２４５３，１６１８，１５８２，１５１６
［α］28 D＝−２５．０（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
工程５：（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
５０ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（１５．１ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（７７ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間ほど撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（１０．５ｇ，７８％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２；流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：１９．６分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２４９℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），２．７９−３．１７（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3（Ｍ＋）：３５１．０５．Ｆｏｕｎｄ：３５０．６１
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3： Ｃ，５４．５６；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５５；Ｈ，５．１２；Ｎ，４．０２
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３２３１，２７９８，１６２７，１５２０，１４５４
［α］28 D＝＋２５．０（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
実施例２
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１及び工程２は、前記実施例１と同様な方法で行なった。
工程３：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（３３．５ｇ，９６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍｌ）で薄めた後、０oＣで１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×８０ｍｌ）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、うす黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２９ｇ，９６％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した後、（Ｒ，Ｒ）−Ｒｕ（II）触媒（０．６０１ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２（５３ｍｌ）を滴下した。窒素を満して膈膜を設置した後、１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで、反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させ、濃い緑色液体の未精製生成物を得た。
前記アミンをアセト酸（６０ｍｌ）に溶解させ、４８％ＨＢｒ（２２ｍｌ）を滴下した。前記混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。前記沈殿物にエーテル（２５０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して、上澄み液を注ぎだした。エーテル（３００ｍｌ）を添加して得られた懸濁液を１時間の間撹拌させた後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（２０．１ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（９０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムで３回抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミン（１６．６ｇ）を得た。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；１６．２ｇ，６２％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−２５．４分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
溶融点：１９５oＣ
Ｒf：０．３２（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．２（ｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，３Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋）：３１３．３９．Ｆｏｕｎｄ：１３１３．５５
工程４：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
１Ｌ丸底フラスコにアミン（１６．１ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（４６ｍｌ）で薄めた。該溶液に４８％ＨＢｒ（１５ｍｌ）を滴下して、約１分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（１５０ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物のアンモニウム塩の白色固体で得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させてヘキサンを添加させ粉砕して純粋なアンモニウム塩（１７．１ｇ，８４％）を得た。
ｍ．ｐ＝１９５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ７．４（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５−３．０（ｍ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯ3（Ｍ＋）：３９３．０９．Ｆｏｕｎｄ：３９１．３８
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ24ＢｒＮＯ3：Ｃ，５７．８８；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．５５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．８９；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．５７
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：２８８０，２７６６，２５５５，１６２０，１５８０，１５０９
［α］28 D＝＋２５．６（ｃ＝０．０５２，ＭｅＯＨ）
工程５：（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の合成
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（１７．１ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（３００ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（８７ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間程撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（１１．６ｇ，７６％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２；流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：２６．６分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２４９℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ）２．７９−３．１７（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3（Ｍ＋）：３５１．０５．Ｆｏｕｎｄ：３５０．５８
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3：Ｃ，５４．５６；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．９８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．９７ Ｈ，３．２２；Ｎ，３．９４
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３２３１，２７９８，１６２７，１５２０，１４５４
［α］28 D＝−２５．９（ｃ＝０．０５４，ＭｅＯＨ）
実施例３
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（α−ナフチル）アセトアミドの製造
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコに１−ナフチルアセト酸（３０．４ｇ，０．１６３ｍｏｌ）を入れ、３，４−ジメトキシフェンエチルアミン（２７．５ｍｌ，０．１６３ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに膈膜を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して１９８〜２００℃に合わせた後、４時間の間加熱した。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認して室温に冷した後、反応混合物にクロロホルム（１００ｍｌ）を添加して生成された沈殿物を溶解した。クロロホルム溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ガラスフィルターでろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ黄色を帯びた固体を得た。得られた黄色固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、エーテル（４００ｍｌ）を入れ、撹拌して白色の固体を得た。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去して、目的化合物のＮ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（ｐ−ナフチル）アセトアミド（５２．３ｇ，９２％）を白色の固体で得た。
ｍ．ｐ＝１３０℃
Ｒf：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3） δ７．９−７．３（ｍ，７Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．２（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ．２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋）：３４９．１７．Ｆｏｕｎｄ：３４９．１３
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2： Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．６４；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．０３
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３０６８，２９９６，２９４０，１６５７，１５５０，１５３０
工程２：６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
Figure 2005533762
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（α−ナフチル）アセトアミド（５０ｇ，０．１４３ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、クロロホルム（４００ｍｌ）で薄めた。該溶液にＰＯＣｌ3（５３．４ｍｌ，０．５７２ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに還流冷却器を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して８７℃に温度を合わせて３３時間の間還流させた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認してクロロホルム溶媒を減圧下で除去した。生成されたうす緑色の固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、撹拌しながら蒸留された酢酸エチル（４００ｍｌ）をくわえて固体を沈殿させた。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去し、目的化合物のうす緑色の固体、イミニウム塩（４９．４ｇ，９４％）を得た。
ｍｐ＝１５０℃
Ｒf：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝０．５：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ８．２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ22Ｃｌ ＮＯ2（Ｍ＋）：３６７．１３．Ｆｏｕｎｄ：３６８．４９
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ22ＣｌＮＯ2：Ｃ，７１．８３；Ｈ，６．０３；Ｎ，３．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７１；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．９８
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３２４１，２８９６，１６４３，１５６１，１５３６，１４７５
工程３：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（１５．０ｇ ，４０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×６０ｍｌ）で抽出して集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、うす黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１３．２ｇ，９８％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した後、（Ｓ，Ｓ）−Ｒｕ（II）触媒（０．２３３ｇ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２（２５ｍｌ）を滴下した。フラスコに窒素を満して膈膜を設置した後、反応混合物を１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで、反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させ、濃い緑色液体の未精製生成物を得た。
前記アミンをアセト酸（４０ｍｌ）に溶解させて、４８％ＨＢｒ（１２ｍｌ）を滴下した。該混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。前記沈殿物にエーテル（１００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して、上澄み液を注ぎだした。エーテル（２００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌させた後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（８．９ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（９０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムで３回抽出して、得られた有機層を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミン（７．２ｇ）を得た。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；６．８０ｇ，５０％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−３０．７分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝１９９℃
Ｒf：０．４（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3） δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ．３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔｔ，１Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋）：３３３．１７．Ｆｏｕｎｄ：３３３．６２
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2：Ｃ，７９．２５；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．００；Ｈ，６．７４；Ｎ，３．８８
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４３４，２９４０，２７９３，２５５３，２４６７，１６１７，１５３０，１４７９
［α］29 D＝−５０．６（ｃ＝０．０６３，ＣＤＣｌ3）
工程４：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
１Ｌ丸底フラスコにアミン（４．５０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（２０ｍｌ）で薄めた。該溶液に４８％ＨＢｒ（４．５ｍｌ）を滴下し、約１０分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（１００ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物のアンモニウム塩を白色固体で得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させてヘキサンを添加して粉砕して純粋なアンモニウム塩（４．７７ｇ，８５％）を得た。
ｍ．ｐ＝２３８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８−３．０（ｍ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：４１３．１０．Ｆｏｕｎｄ：４１２．４２
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2：Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．４５
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４３８，２９４４，２７８６，２５３６，１６１４，１５２２，１４７１
［α］29 D＝−６９．０（ｃ＝０．０５０，ＤＭＳＯ）
工程５：（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（４．７７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（８０ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（２１．５ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間程度撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（３．４７ｇ，７８％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２，流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：９．９分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２５５℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．０−７．３（ｍ，７Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：３８５．０７．Ｆｏｕｎｄ：４８５．４６
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．２６；Ｎ，３．６６
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４１９，２９３５，２７８８，２５５９，１６３２，１５３５，１４１５
［α］29 D＝−６８．７（ｃ＝０．０４８，ＭｅＯＨ）
実施例４
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１及び工程２は、前記実施例３と同様な方法で行なった。
工程３：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（１５．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×６０ｍｌ）で抽出して集まった有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、うす黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１３．５ｇ，９９％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した後、（Ｒ，Ｒ）−Ｒｕ（II）触媒（０．２３４ｇ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２（２５ｍｌ）を滴下した。フラスコに窒素を満して膈膜を設置した後、１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させ、濃い緑色液体の未精製生成物を得た。
前記アミンをアセト酸（４５ｍｌ）に溶解させて、４８％ＨＢｒ（１４ｍｌ）を滴下した。前記混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。前記沈殿物にエーテル（１００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して、上澄み液を注ぎ出した。エーテル（２００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌させた後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、 減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（８．４ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（９０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムで３回抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミンを得た（７．０ｇ）。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；６．２１ｇ，４６％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４．６ｍｍ ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−２５．２分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝１９９oＣ
Ｒf：０．４（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔｔ，１Ｈ）．
工程４：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
３００ｍｌ丸底フラスコにアミン（６．２１ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（２０ｍｌ）で薄めた。前記溶液に４８％ＨＢｒ（６．８ｍｌ）を滴下し、約１０分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（１００ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物のアンモニウム塩を白色固体で得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させてヘキサンを添加して粉砕して純粋なアンモニウム塩（６．４６ｇ，８４％）を得た。
ｍ．ｐ＝２３８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８−３．０（ｍ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：４１３．１０．Ｆｏｕｎｄ：４１２．４２
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2：Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．１７；Ｎ，３．４５
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４３８，２９４４，２７８６，２５３６，１６１４，１５２２，１４７１
［α］29 D＝＋６９．０（ｃ＝０．０５０，ＤＭＳＯ）
工程５：（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（６．４６ｇ，０．０１５６ｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（１１０ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（３０ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結の可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間程度撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（４．７１ｇ，７８％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２，流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：１１．９分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２５５℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．０−７．３（ｍ，７Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：３８５．０７．Ｆｏｕｎｄ：４８５．４６
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．２６；Ｎ，３．６６
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４１９，２９３５，２７８８，２５５９，１６３２，１５３５，１４１５
［α］29 D＝＋６６．７６（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
工程６：（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
アンモニウム塩（１００ｍｇ ，０．２６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出して、有機層を水と飽和塩水で各々洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ粘性が高いうすピンク色の６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）テトラヒドロイソキノリン（４０ｍｇ，５１％）を得た。
Ｒf：０．４６（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ８．２−７．３（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．７１（ｍ，２Ｈ）
［α］29 D＝＋２０．４（ｃ＝０．０５，ＭｅＯＨ）
実施例５
（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（β−ナフチル）アセトアミドの製造
Figure 2005533762
２５０ｍｌ丸底フラスコに２−ナフチルアセト酸（２２．５ｇ，０．１２１ｍｏｌ）を入れ、３，４−ジメトキシフェンエチルアミン（２０．４ｍｌ，０．１２１ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに膈膜を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して１９８〜２００oＣに合わせた後、４時間の間、熱を加えた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認して室温に冷した後、反応混合物にクロロホルム（２５０ｍｌ）を添加して生成された沈殿物を溶解した。クロロホルム溶液を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ガラスフィルターでろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ黄色を帯びた固体を得た。得られた黄色固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、エーテル（５００ｍｌ）を入れ、撹拌して白色の固体を得た。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去して、目的化合物の白色の固体、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェンエチル）（β−ナフチル）アセトアミド（３８．１ｇ，９２％）を得た。
ｍ．ｐ＝１３５℃
Ｒf：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．９−７．３（ｍ，７Ｈ），６．７（ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋）：３４９．１７．Ｆｏｕｎｄ：３４９．１９
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＮＯ2：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．０１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．６３；Ｈ，６．６４； Ｎ，４．０７
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３３３２，２９４１，１６３８，１５８９，１５４１，１４５２
工程２：６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
Figure 2005533762
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（β−ナフチル）アセトアミド（３８ｇ，０．１０９ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、クロロホルム（３００ｍｌ）で薄めた。前記溶液にＰＯＣｌ3（４０．５ｍｌ，０．４３５ｍｏｌ）を滴下した後、フラスコに還流冷却器を設置してフラスコ内部を窒素ガスで満した。温度調節機を使用して８７℃に温度を合わせて３３時間の間還流させた。薄膜クロマトグラフィーで反応の終結を確認してクロロホルム溶媒を減圧下で除去した。生成されたうす緑色の固体を最少量のクロロホルムに溶解した後、撹拌しながら蒸留された酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え固体を沈殿させた。ブフナーロートを通してろ過して減圧下で溶媒を除去して、目的化合物のうす緑色の固体、イミニウム塩（３９ｇ，９９％）を得た。
Ｒf：０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝０．５：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ８．２−７．６（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）
工程３：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（１５．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７０ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×６０ｍｌ）で抽出して、集まった有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、うす黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１３．１ｇ，９８％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した後、（Ｓ，Ｓ）−Ｒｕ（II）触媒（０．２３０ｇ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２（２５ｍｌ）を滴下した。フラスコに窒素を満して膈膜を設置した後、１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させ濃い緑色液体の未精製生成物を得た。
前記アミンをアセト酸（３０ｍｌ）に溶解させて、４８％ＨＢｒ（１１ｍｌ）を滴下した。前記混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。前記沈殿物にエーテル（１００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して、上澄み液を注ぎ出した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌させた後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（６．１ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（９０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムを使用して３回抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミンを得た（４．９２ｇ）。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；４．８０ｇ，３６％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−４１．６分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２０８℃
Ｒf：０．４（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ７．８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔｔ，１Ｈ）３．０１（ｍ，２Ｈ）
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＢｒＮＯ2：Ｃ，７９．２５；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．７５；Ｈ，６．８２； Ｎ，３．９２
［α］29 D＝−３３．１（ｃ＝０．０４９，ＣＤＣｌ3）
工程４：（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
３００ｍｌ丸底フラスコにアミン（４．８０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（１７ｍｌ）で薄めた。該溶液に４８％ＨＢｒ（５．７ｍｌ）を滴下し、約１０分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（１００ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物のアンモニウム塩を白色固体で得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させてヘキサンを添加して粉砕して純粋なアンモニウム塩を得た（５．１ｇ，８５％）。
ｍ．ｐ＝２３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ８．０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）３．０−３．６（ｍ）
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2： Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．９１；Ｎ，３．４１
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：４１３．１０．Ｆｏｕｎｄ：４１１．９０
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４２１，２７３３，２６０２，２４６５，１６１１，１５２５，１４３９
工程５：（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（５．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（７０ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（２３．７ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間程度撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物、（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（４．０５ｇ，８９％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２，流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：９．９分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２４４℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），２．７９−３．１７（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：３８５．０７．Ｆｏｕｎｄ：３８５．０８
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６７
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３１６２，２９６６，２８００，１６２８，１５４１，１４４１
［α］29 D＝＋１０．４（ｃ＝０．０５１，ＭｅＯＨ）
実施例６
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
工程１及び工程２は、前記実施例５と同様に行なった。
工程３：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 2005533762
イミニウム塩（３０ｇ，０．０８２ｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）で薄めた後、０℃で１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１３０ｍｌ）をゆっくり滴下し、０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３×６０ｍｌ）で抽出して、集まった有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過した。ろ過液を減圧濃縮させ、黄色固体の６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２５ｇ，９８％）を得た。このようにして得たイミンをＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した後、（Ｒ，Ｒ）−Ｒｕ（II）触媒（０．４７０ｇ）を加えて蒸留したＨＣＯ2Ｈ：ＴＥＡ＝５：２（５０ｍｌ）を滴下した。窒素を満して膈膜を設置した後、１２時間の間撹拌した。ＴＬＣで反応終結可否を確認して２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を終結させた。ここで反応混合物が若干塩基性を示す程度の２０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えなければならない。塩化メチレンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥させてガラスフィルターを通してろ過後、ろ過液を減圧濃縮させ濃い緑色液体の未精製生成物を得た。
前記アミンをアセト酸（５０ｍｌ）に溶解させて、４８％ＨＢｒ（１６ｍｌ）を滴下した。前記混合物を２時間の間撹拌して濃い緑色沈殿物を得た。前記沈殿物にエーテル（２００ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間の間撹拌して、上澄み液を注ぎ出した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加して、得られた懸濁液を１時間の間撹拌させた後、固体をろ過して取り出し酢酸エチルで洗浄した。そして、減圧下で溶媒を除去してうす緑色を帯びた固体のアンモニウム塩を得た。アンモニウム塩をジクロロメタン：メタノール（５：１）に溶解させて、ｎ−ヘキサンを添加して再結晶させた（１６．５ｇ）。得られた結晶をクロロホルム（１８０ｍｌ）に溶解させて、０oＣで２Ｎ ＮａＯＨ（１４０ｍｌ）を添加した。前記水溶液層をクロロホルムを使用して３回抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた後、フィルター及び減圧濃縮させアミンを得た（１３．２ｇ）。前記精製過程を１回以上反復して白色固体の遊離アミン（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ；１２．６ｇ，５０％）を得た。精製したアミンをＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開液−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝４０：１０：０．０５；流れ速度−０．５ｍｌ／分；滞留時間−３４．１分）を使用して純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２０８℃
Ｒf：０．４（エタノール：ヘキサン＝３：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ７．８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔｔ，１Ｈ）３．０１（ｍ，２Ｈ）
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ23ＢｒＮＯ2：Ｃ，７９．２５；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．７５；Ｈ，６．８２； Ｎ，３．９２
工程４：（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
１Ｌ丸底フラスコにアミン（１２．６ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）を入れ、アセト酸（３８ｍｌ）で薄めた。該溶液に４８％ＨＢｒ（１２．５ｍｌ）を滴下し、約１０分以内にアンモニウム塩が生成された。そこにエーテル（３００ｍｌ）を入れ、１時間の間撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通してろ過した。減圧下で溶媒を除去して目的化合物のアンモニウム塩を白色固体で得た。前記アンモニウム塩をメタノール：塩化メチレン＝１：５に溶解させてヘキサンを添加して粉砕して純粋なアンモニウム塩を得た（１３．３ｇ，８５％）。
ｍ．ｐ＝２３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ８．０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）３．０−３．６（ｍ）
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2： Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．９１；Ｎ，３．４１
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ24ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：４１３．１０．Ｆｏｕｎｄ：４１１．９０
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３４２１，２７３３，２６０２，２４６５，１６１１，１５２５，１４３９
工程５：（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩の製造
Figure 2005533762
５００ｍｌ丸底フラスコにアンモニウム塩（６．５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を入れ、塩化メチレン（１００ｍｌ）で薄めた。フラスコ内部を窒素ガスで満して−７８℃でＢＢｒ3（３１．１ｍｌ）をゆっくり滴下した。反応温度を徐々に０℃に上げて３時間の間撹拌させた。反応終結可否をＮＭＲを使用して確認した後、Ｈ2Ｏとエタノールを添加して反応を終結させた。反応混合物を１時間程度撹拌して酢酸エチルで２回洗浄した後、ブフナーロートを通して生成された沈殿物をろ過した。減圧下で溶媒を除去して白色の固体生成物、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩（５．４０ｇ，８９％）を得た。ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＥＸ ３０２０Ｇ−ＥＯ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，米国，４．６ｍｍ×２５ｃｍ ｃｏｌｕｍｎ：展開溶媒−ヘキサン：塩化メチレン：トリフルオロアセト酸／エタノール（１／２０）＝５３：３５：１２，流れ速度：０．９ｍｌ／分；滞留時間：１１．４分）を使用して生成物の純度（９８％以上）及びｅｅ値（９９％以上）を測定した。
ｍ．ｐ＝２４４℃
Ｒf：０．５０（ベンゼン：アセトン：ＭｅＯＨ＝５：４：２の混合展開溶媒に２８％水酸化アンモニウム水溶液３滴を添加する）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），２．７９−３．１７（ｍ，６Ｈ）
ＨＲＭｓ：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2（Ｍ＋）：３８５．０７．Ｆｏｕｎｄ：３８５．０８
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ20ＢｒＮＯ2：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．２２；Ｎ，３．６７
ＩＲ（ＫＢｒペレット，ｃｍ-1）：３１６２，２９６６，２８００，１６２８，１５４１，１４４１
［α］29 D＝−１０．７（ｃ＝０．０５３，ＭｅＯＨ）
実験例
本発明の化合物の薬理効果を調べるために、下記に示す条件で実験した。また、本発明のすべての化合物は臭素酸塩の形態で使用した。
実験例１：マウス摘出心房筋に対する心筋収縮力及び心拍動数測定
スプラグダウリ（Ｓｐｒａｕｇ Ｄａｗｌｅｙ）マウスを雌雄の区分なしにペントバルビタールナトリウム（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ｓｏｄｉｕｍ）（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ）で痲酔した後、胸廓を開いてすばやく心臓を切除してクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液に入れ、左心房と右心房筋を分離した。左心房筋は収縮力の記録のために有機培養液（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に懸垂して電気刺激（しきい値電圧より１０％高い電圧、頻度１ＨＺ、期間５ｍｓｅｃの矩形波パルス）を加えた。右心房筋は自発的収縮があるので連続拍動数を記録した。心臓筋収縮力を測定するために摂氏３７℃で循環する有機培養液を使用し、生理溶液（濃度ｍＭ）はクレブス（ＮａＣｌ１１９．８，ＫＣｌ４．６，ＣａＣｌ2２．５，ＭｇＣｌ2１．２，ＮａＨＣＯ3２５，ＫＨ2ＰＯ4１．２，グルコース１０，ＥＤＴＡ１，ｐＨ７．４）を使用した。この溶液に連続的に９５％Ｏ2−５％ＣＯ2混合ガスを飽和させた。心房筋の張力は１ｇを与え、記録した６０分間平衡状態を維持させて、約２０分間隔で溶液を新しいものと交換した。
結果：
表１及び表２から分かるように、Ｒ型鏡像異性体の化学式４は心房筋収縮力と拍動数に増加作用を示したが、Ｓ型鏡像異性体の化学式３よりは弱かった。化学式６、８で表示されるＲ型鏡像異性体は、心房筋の収縮力と拍動数に大きな影響を及ぼさなかったが、化学式５、７で表示されるＳ鏡像異性体は強い心筋収縮力増強作用及び心拍動数促進作用を示した。一方、ラセミ体は各々のＳ型鏡像異性体よりは弱く、Ｒ型鏡像異性体よりはずっと強い心筋収縮力増強作用及び心拍動数促進作用を示した。
Figure 2005533762
Figure 2005533762
実験例２：ラットの摘出胸部大動脈に対する鏡像異性体の効果
血管の内皮細胞を除去した群と除去していない群に分けた。各血管は１ｇの張力をかけた状態でフェニレフリン（０．１ｕＭ）で血管を収縮させて平衡になった時、試料薬物を累積的に有機培養液に添加して弛緩程度を生理記録機（Ｇｒａｓｓ Ｐ７）に記録して用量−反応関係を算出した。
結果：
表３から分かるように、化学式３、４、５、６、７、８の化合物すべて濃度−依存的に収縮した血管を弛緩させた。また、すべての場合においてＳ型鏡像異性体（化学式３、５、７）がＲ型鏡像異性体（化学式４、６、８）より強く現われることを示している。一方、各々のラセミ体は、Ｓ型鏡像異性体よりはフェニレフリンで収縮した血管を弛緩させる活性が弱く、Ｒ型鏡像異性体よりは強い活性を示した。
Figure 2005533762
実験例３：大食細胞でＬＰＳによるＮＯ生成に対する鏡像異性体の効果
直径１００ｍｍ用培養皿に大食細胞（ＲＡＷ２６４．７細胞）を１〜２×１０5個になるようにした。該大食細胞を熱処理した１０％牛胎児血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）、１００Ｕ．ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが入っているＤＭＥＭ培地を使用して、ＣＯ2インキュベーターで完全に底に敷き詰められるまで培養した。培養された大食細胞を血清がない（ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ）ＤＭＥＭ培地に代えて約２４時間さらに培養した。その後、大食細胞はＬＰＳ（１ｕｇ／ｍｌ）で約８時間の間活性化させ（同時に試料薬物を入れた群と入れなかった群に分けて）生成された亜硝酸塩をグリス試薬（Ｇｒｉｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で発色させた後、５５０ｎｍで吸光度を測定してＮａＮＯ2を標準にして吸光度の差として亜硝酸塩の量を定量した。結果は、表４に示した。
結果：
表４から分かるように、単にＬＰＳのみ処理した場合に生成されたＮＯ量が３７．２ ｕＭだったが、Ｓ型鏡像異性体の化学式３の化合物を１０、５０、１００ｕＭを処理時に生成されるＮＯの量は、各々３０．５、２２．３、１８．２ｕＭで、濃度依存的に減少した。それに比べて、Ｒ型鏡像異性体の化学式４の化合物はＮＯ生成をＳ型鏡像異性体よりは弱く抑制し、そのラセミ体はＳ型よりは弱いけれどＲ型よりは強い抑制効果を示した。そして、他のＳ型鏡像異性体の化学式５、化学式７の化合物もＮＯ生成を濃度依存的に強く抑制したが、Ｒ型鏡像異性体の化学式６、化学式８の化合物はその抑制効果がないかまたは微弱だった。一方、各々のラセミ体はＳ型鏡像異性体よりは弱いけれど、Ｒ型鏡像異性体よりは強い抑制効果を示した。
Figure 2005533762
実験例４：大食細胞でＬＰＳによるｉＮＯＳ発現に対する鏡像異性体の効果（ウエスタン分析）
前記実験例３で試料により減ったＮＯ量の減少効果が、ｉＮＯＳ遺伝子の発現抑制のためかどうかを確認するためにウエスタン（Ｗｅｓｔｅｒｎ）分析を行なった。その結果を図１〜３に示した。
直径１００ｍｍ用培養皿に大食細胞（ＲＡＷ２６４．７細胞）を１〜２×１０5個になるように濃度を合わせた後、熱処理した１０％牛胎児血清（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが入っているＤＭＥＭ培地を使用してＣＯ2インキュベーターで完全に底が敷き詰められるまで培養した。培養された細胞を血清がない（ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ）ＤＭＥＭ培地に代えて、約２４時間さらに培養後、ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍｌ）及び化学式３乃至化学式８で表示された化合物存在下で約 １２時間後タンパク質を抽出した。抽出したタンパク質をブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法で定量して１０μｇを摂取した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ法で電気泳動した。ＰＶＤＦメンブラン（ｍｅｍｂｒａｎｅ）にトランスファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ）した後、ａｎｔｉ−ｉＮＯＳアンチボディー（ａｎｔｉｂｏｄｙ）を使用して４℃で一晩経過した後、２次抗体を使用して１時間の間常温で反応させた後、ＥＣＬで感光させた。発現されたアクチン（Ａｃｔｉｎ）と比較してタンパク質の発現程度を定量化した。
図１〜３から分かるように、化学式３乃至化学式８で表示された化合物によりｉＮＯＳ蛋白の発現が減った。そして、Ｓ型鏡像異性体（３、５、７）がＲ型鏡像異性体（４、６、８）より強く作用した。また、ラセミ体と比較した結果、Ｓ型鏡像異性体（３、５、７）によってｉＮＯＳ蛋白の発現がさらに減少した。各々のラセミ体はＲとＳのその中間程度の発現抑制を示した。
実験例５：血小板凝集に対する鏡像異性体の抑制効果
実験動物としてラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）；２５０±２０ｇ）を実験に使用した。オスのラット（２００±２０ｇ）をエーテルで痲酔した後、２．２％クエン酸ナトリウム（１ ｖｏｌｕｍｅ）を入れたプラスチック注射器を使用して心臓から血液（９ｖｏｌｕｍｅ）を採取した。集められた血液は２００ｘｇで１０分間遠心分離して上澄み液血小板豊富血漿（ＰＲＰ，Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｒｉｃｈ Ｐｌａｓｍａ）を得た。残った層は７００ｘｇで３０分間再び遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ，Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｐｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ）を得て実験した。血小板分析器（Ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＰの血小板数を数えた。ＰＲＰは、生理食塩水で稀釈して血小板数を４００〜４５０×１０6／ｍｌに合わせて使用した。血小板凝集測定器を使用して凝集誘導物質による凝集度及び化学式３乃至化学式８で表示された化合物を加えた時の凝集抑制度を％で求めた。即ち、ＰＲＰを３７℃で３分間培養した後、試料物質溶液または担体を入れ、１分後血小板凝集誘導物質としてＡＤＰ、コラーゲン、アラキドン酸（ＡＡ）、Ｕ４６６１９またはエピネフリンを加えて血小板凝集による混濁度の変化を観察した。
抑制度（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００ （数式１）
（前記式で、
Ａ：凝集誘導物質による血小板凝集度、
Ｂ：凝集誘導物質と鏡像異性体を同時に加えた時の血小板凝集度）
結果：
ラットＰＲＰでＡＤＰ、コラーゲン、エピネフリン、ＡＡまたはＵ４６６１９によって誘導される血小板凝集に対する光学異性体の抑制作用を分析した。化学式３、４、５、６、７、８の凝集抑制効果を表５に整理した。ＡＤＰで処理した時、化学式３と４はすべて１×１０-3Ｍの高い濃度でもＡＤＰによる血小板凝集に対して影響を及ぼさなかった。化学式５、６、７、８は、ＩＣ50が、２．４〜５．４×１０-4Ｍで、非常に微弱な抑制作用を示した。化合物のＲ型とＳ型には大きな差が見られなかった。コラーゲンによる血小板凝集に対しては、鏡像異性体６種の化合物すべてのＩＣ50が、６．９〜４５×１０-5Ｍであり、ＡＤＰによる凝集よりは強いけれども全体的に弱い抑制作用を示し、各々のＲ型とＳ型もまた、作用に大きな差が見られなかった。ＡＡにより誘導された血小板凝集に対しては、すべての異性体のＩＣ50が、５．６〜１１×１０-6で、ＡＤＰまたはコラーゲンにより誘導された血小板凝集に対する抑制効果より強い抑制効果を示し、化学式３、５、７のＳ体が化学式４、６、８のＲ−体より１．２〜２倍程度の強い抑制作用を示した。Ｕ４６６１９により誘導された血小板凝集に対してすべての異性体がＡＤＰまたはコラーゲンにより誘導された血小板凝集に対する抑制効果より強い効果を示したけれど、Ｒ体とＳ体の間には差がなかった。エピネフリンによる血小板凝集に対しては、ＩＣ50が、１．５×１０-5〜３．８×１０-7Ｍで、６種の化合物すべて、ＡＤＰ、コラーゲン、ＡＡまたはＵ４６６１９により誘導された血小板凝集に、より強力な抑制作用を示し、実験した化合物すべて、Ｓ型（化学式３、５、７）がＲ型（化学式４、６、８）より強力な抑制作用を有していることが観察された。即ち、化学式３は、ＩＣ50が１．６×１０-6Ｍで、ＩＣ50が１．４×１０-5Ｍの化学式４より約９倍強力に、化学式５はＩＣ50が３．８×１０-7Ｍで、ＩＣ50が２．４×１０-6Ｍの化学式６より約６倍強力に、化学式７はＩＣ50が９．０×１０-7Ｍで、ＩＣ50が１．５×１０-5Ｍの化学式８より約１７倍強力に、エピネフリンによる血小板凝集を抑制してＲ型とＳ型の作用の差は、化学式７と８で最も大きく観察された。加えて化学式３、５、７で表示されるＳ−体のラセミ体、即ち、ＲＳ体（化学式３＋化学式４）、（化学式５＋化学式６）及び（化学式７＋化学式８）が、各々ＩＣ50が７．２×１０-6、１．７×１０-6及び６．３×１０-6Ｍ（Ｙｕｎ−Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｓ．等，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．２００１年、第６７巻、Ｐ．６１９−６２２；ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，２００１年、第１０４巻、Ｐ．２４９−２５５）で、各々の光学異性体であるＳ体が約５倍強い抑制効果を示した。
Figure 2005533762
ａ、ＡＤＰ；２〜５×１０-6Ｍ
ｂ、コラーゲン；２〜５×１０-6ｇ／ｍｌ
ｃ、エピネフリン；１〜４×１０-6Ｍ
ｄ、アラキドン酸；１〜４×１０-5Ｍ
ｅ、Ｕ４６６１９；１．５×１０-6Ｍ
ｆ、スレショールド（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）濃度（８〜１×１０-7ｇ／ｍｌ）のコラーゲンの存在下で
実験例６：内毒素による破腫性血管内凝固（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，ＤＩＣ）及び複合的臓器損傷（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ，ＭＯＦ）誘発ラットで各種指標に対する鏡像異性体の効果
２５０±２０ｇのＣｒｊ；ＣＤ（ＳＤ）雄性ラットを化合物経口投与する前２時間の間絶食させた。化合物１０ｍｇ〜２５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ／日の用量で二日間、日に一回経口投与した。蒸留水（正常及びＬＰＳ群）または異性体を二回目経口投与した後、１時間目、ラットに５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）を筋肉注射して痲酔した。３０分後、シリンジ静脈内注入用ポンプ（ｓｙｒｉｎｇｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｐｕｍｐ）（ＫＤＳ１００，ＫＤ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，米国）を使用してＬＰＳ（１５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）を尾静脈に４時間にわたって注入した。一回目の痲酔２時間後に１０ｍｌ／ｋｇのペントバルビタールを筋肉に再び注射して実験期間及び手術期間中痲酔を維持した。
血液を２．２％クエン酸ナトリウム（１／１０ｖ／ｖ）を含有するプラスチック試験管、ガラス試験管またはＦＤＰを測定するために大豆トリプシン阻害剤及びボスロプスアトロクスベノム（ｂｏｔｈｒｏｐｓ ａｔｒｏｘ ｖｅｎｏｍ）を含有するガラス試験管を使用して腹部動脈から採取（ＦＤＰ用には２ｍｌ及び他の変数用には６ｍｌ）した。凝固した血液を１２００ｘｇで５分間２回遠心分離してＦＤＰの量を測定する前に最少限１２時間の間冷凍庫に貯蔵した。シトラート化された血液は、２０００ｘｇで３０分間遠心分離し、上層血漿は、フィブロゲン量の測定とＰＴ及びＡＰＴＴ時間を測定するのに使用した。ガラスチューブに採取した凝固した血液は、室温で３０分間放置した後、遠心分離してＡＳＴ及びＢＵＮ測定用血清を得た。
自動血小板計数器（ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｃｏｕｎｔｅｒ）（ＰＬＴ−４，Ｔｅｘａｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂ．）を使用してシトラート化された全体血液から血小板数を数えた。ベックトンディケンソンＢＢＬフィブロシステム（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＢＢＬ Ｆｉｂｒｏｓｙｓｔｅｍ：Ｃｏｃｔｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，米国）を使用してＰＴ及びＡＰＴＴ時間を測定した。ＦＤＰ分析のためにスロンボ−ウエルコテストキット（Ｔｈｒｏｍｂｏ−ｗｅｌｌｃｏｔｅｓｔ ｋｉｔ）を使用し、分析はアップダウン稀釈（ｕｐ ａｎｄ ｄｏｗｎ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）方法を使用して半定量的に行なった。ＡＳＴ及びＢＵＮ自動生化学分析機（Ａｕｔｏｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｈｉｔａｃｈ ７４７，日本）を使用して測定した。
結果；
ラットにＬＰＳを４時間にわたって静脈に注入した時、図４から分かるように、血液内血小板数（正常群；７２１±９．６×１０6／ｍｌ，ＬＰＳ群；２５９±１９．５×１０6／ｍｌ）が減少した。図５から分かるように、フィブリノーゲン濃度もまた（正常群；２４６±８．８ｍｇ／ｄｌ，ＬＰＳ群；１００±１１．４ｍｇ／ｄｌ）減少した。図６から分かるように、血清ＦＤＰ水準（正常；３±１．１μｇ／ｍｌ，ＬＰＳ群；２０２±４１μｇ／ｍｌ）は急激な増加を示した。図７と図８から分かるように、ＰＴ（正常；１５．６±０．４１秒，ＬＰＳ群；２５±１．２３秒）及びＡＰＴＴ（正常；１９．６±０．４３秒，ＬＰＳ群；３８．９±２．８４秒）時間は延長された。血清ＡＳＴ（正常；１６４±５．８Ｕ／ｌ，ＬＰＳ；２５５±２０．０Ｕ／ｌ，図９）濃度及び血清ＢＵＮ（正常；１６．２±０．４６ｍｇ／ｄｌ，ＬＰＳ；２８．９±１．１６ｍｇ／ｄｌ，図１０）濃度は増加することが観察された。
化学式３乃至化学式８で表示される異性体の効果は、図４乃至図１０に示した。ＬＰＳにより誘発されるＦＤＰ濃度の急激な増加及び血小板数値の減少またはフィブリノーゲン濃度の減少とＰＴまたはＡＰＴＴの時間の延長、または、血清ＡＳＴ及びＢＵＮ濃度の増加が化学式３乃至化学式８で表示される化合物の投与により抑制された。図４から分かるように、化学式４で表示されるＲ型で処理したラットに比べて化学式３で表示されるＳ型で処理したラットの血液血小板濃度が格段に高かった。化学式６で表示されるＲ型で処理したラットに比べて化学式５で表示されるＳ型で処理したラットの血液の場合、１０ｍｇ／ｋｇ投与群で血小板濃度が約２０％高かった。また、化学式７で表示されるＳ型及び化学式６で表示されるＲ型で処理した血液の血小板数は、ＬＰＳ処理した対照群に比べて高かったが、Ｓ型とＲ型の間には大差はなかった。図５から分かるように、化学式４、化学式６及び化学式８で表示されるＲ型で処理したラットに比べて化学式３、化学式５及び化学式７で表示されるＳ型で処理したラットの血漿フィブリノーゲン濃度が２０〜１２０％高かった。図６から分かるように、各々１０ｍｇ／ｋｇ投与群で化学式４、化学式６及び化学式８で表示されるＲ型で処理したラットに比べて化学式３、化学式５及び化学式７で表示されるＳ型で処理したラットの血清ＦＤＰ濃度が一貫して低かった。図７及び図８から分かるように、化学式４、化学式６及び化学式８で表示されるＲ型で処理したラットに比べて化学式３、化学式５及び化学式７で表示されるＳ型で処理したラットのＰＴ及びＡＰＴＴが、各々８〜１６％及び１８〜３０％短かった。図９から分かるように、化学式４及び化学式６で表示されるＲ型と化学式３及び化学式５で表示されるＳ型で処理したラットの血漿ＡＳＴ濃度はＬＰＳ処理対照群よりずっと低く、正常水準でありＲ型とＳ型の差がなかった。図１０から分かるように、化学式３及び化学式４で表示される化合物は、血漿ＢＵＮ濃度で差が見られなかったが、化学式５と化学式７のＳ型は、各々化学式６と化学式８のＲ型より血漿ＢＵＮ濃度を１０〜２４％さらに下げた。
実験例７：ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響
ＮＩＨの癌研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，米国）に起源した種である２５〜３０ｇのＩＣＲマウスは、大韓実験動物（Ｕｎｓｕｎｇ，韓国）から購入した。ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射し、以後７日間２４時間毎に生存率を観察して、化合物がＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を観察した。化学式３〜８の化合物はＬＰＳを注射する３０分前に投与した。
結果；
図１１〜１６から分かるように、化学式３乃至化学式８のすべての化合物は、ＬＰＳを１回処理したものに比べて生存率が高かった。それに、すべてのＳ型（化学式３、化学式５及び化学式７）は、Ｒ型（化学式４、化学式６及び化学式８）より高い生存率を示した。Ｓ型の化学式３、化学式５及び化学式７の化合物はすべて１５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物及びＬＰＳ投与後６日目に、各々８０％、１００％、７３％の生存率を示した。これに比べて、ＬＰＳだけ投与した群は、生存率が化合物投与群に比べて顕著に低かった。化学式３、化学式５の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの用量での生存率が１５ｍｇ／ｋｇの用量より増加したが、化学式７の化合物は７％減少した。これに比べて、Ｒ型の化学式４、化学式６及び化学式８の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物及びＬＰＳ投与後６日目に、各々６０％、７３％、６０％の生存率を示し、３０ｍｇ／ｋｇの用量では各々６７％、９３％、７２％の生存率を示し、１５ｍｇ／ｋｇの用量の場合よりは多少増加した。したがって、全体的にＳ型（化学式３、５、７）がＲ型（化学式４、６、８）より高い生存率を示し、用量が１５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇに増加時に化学式７を除いて生存率も高くなった。この中でＳ型の化学式５の化合物は、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量すべてにおいて死亡例が発生せず、１００％の生存率を示し最も優秀な薬効を示した。一方、ヒゲナミン（化学式３＋４のラセミ体）は、８０％の生存率（Ｋａｎｇ 等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９９年、第２９１巻、Ｐ．３１４−３２０）及び（化学式５＋化学式６）ラセミ体は９０％の生存率（Ｋａｎｇ 等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９年、第１２８巻、Ｐ．３５７−３６４）を示した。
実験例８：ＬＰＳ注入したマウスでの血清硝酸塩／亜硝酸塩に対する異性体の影響
マウスは、３群に分けた。（１）ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ，腹腔注入）群、（２）ＬＰＳ＋ 化学式３乃至化学式８で表示される異性体処理群、（３）食塩水処理群。ＬＰＳ注入後、ペントバルビタールで痲酔した後に心臓パンチングを通して全体血液サンプルを得た。血漿亜硝酸塩濃度は、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）から分離した硝酸塩還元酵素を使用して硝酸塩を酵素的に還元させて測定した。詳細には、血漿サンプルは蒸留水を使用して１：１０比率で稀釈して分析緩衝溶液（ＫＨ2ＰＯ4５０ｍＭ，ＮＡＤＰＨ０．６ｍＭ，ＦＡＤ５ｍＭ及び硝酸塩還元酵素１０Ｕ／ｍｌ，ｐＨ５．５）に入れて３７℃で３０分間反応させた。亜硝酸塩濃度は、標準試料にナトリウム亜硝酸塩を使用し、グリース（ｇｒｉｅｓｓ）溶液を使用して測定した。亜硝酸塩に対する標準曲線は分析緩衝溶液を使用して培養したもので計算した。
結果；
図１７から分かるように、ＬＰＳ注入した群での血清ＮＯｘ値は、８７±８μＭ（ｎ＝１２）だった。すべての異性体の血清ＮＯｘ値は減少した。ここで、Ｓ型（化学式３、化学式５及び化学式７）は、Ｒ型（化学式４、化学式６及び化学式８）に比べて高かった。例えば、化学式３（１０ｍｇ／ｋｇ）の血清ＮＯｘは、２９±３μＭ、化学式４（１０ｍｇ／ｋｇ）の血清ＮＯｘは、８５±７μＭだった。食塩水だけを注入したマウスの血清ＮＯｘ水準は、７〜１０μＭ（ｎ＝６）だった。一方、化学式３＋化学式４のラセミ体１０ｍｇ／ｋｇを処理時のＮＯｘ水準は７５±４μＭに減少した。このように血清ＮＯｘを減らす効果において、各々のＳ型異性体はＲ型異性体よりその効果が強く、ラセミ体はＲ型とＳ型鏡状異性体の中間を示した。
実験例９：ラットに対する急性毒性実験
本発明の化学式１または化学式２の化合物の急性毒性を調べるために、下記の実験を行なった。
６週齢の特定病原不在（ＳＰＦ）ＳＤ系ラットを使用して急性毒性実験を実施した。群当り２匹ずつの動物に実施例１〜６から得られた化合物を各々１ｍｌの生理食塩水に懸濁して、前記ラット２匹の腹腔及び静脈に単回投与した。また、比較するために本発明のＲ型及びＳ型からなるラセミ体を前記と同様に投与して、ＬＤ50を測定比較した。
表６から分かるように、Ｓ型の化学式３、５、７の化合物のＬＤ50は各々４５０ｍｇ／ｋｇ、３９７ｍｇ／ｋｇ、３７６ｍｇ／ｋｇでＲ型の化学式４、６、８の化合物より毒性が低く、ラセミ体よりも毒性が低いことが分かった。
Figure 2005533762
以上、詳しく見たように、本発明のテトラヒドロイソキノリン系鏡像異性体化合物は、強心作用、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用及びｉＮＯＳ抑制作用を同時に複合的に示すため、心不全症治療剤として有用に使用できる。また、これらの化合物は、血小板凝集抑制作用（抗血栓作用）により抗血栓剤に使用でき、ｉＮＯＳ発現抑制作用及びこれによるＮＯ生成抑制作用により組織損傷抑制剤、敗血症治療剤または破腫性血管内凝固症治療剤として有用に使用できる。特にＳ型化合物は、心筋収縮力増強作用及び心拍動数促進作用を有し、記述したすべての作用がＲ型化合物より強力で、従来のラセミ混合体より作用が増強された長所がある。一方、Ｒ型化合物は、Ｓ型化合物とは異なり心筋収縮力と心拍動数に影響を及ぼさず長期間にわたる投与にも不整脈発生可能性が格段に低いものと期待される。
大食細胞でＬＰＳ及びＩＦＮ−ｒによるｉＮＯＳ発現に対する抑制効果を測定するためのウエスタン分析の結果を図示したもので、 Ａ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式３（０，１０，５０，１００μＭ） Ｂ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式４（０，１０，５０，１００μＭ） Ｃ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋（化学式３＋化学式４ラセミ体）（０，１０，５０，１００μＭ）である。 大食細胞でＬＰＳ及びＩＦＮ−ｒによるｉＮＯＳ発現に対する抑制効果を測定するためのウエスタン分析の結果を図示したもので、 Ｄ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式５（０，１０，５０，１００μＭ） Ｅ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式６（０，１０，５０，１００μＭ） Ｆ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋（化学式５＋化学式６ラセミ体）（０，１０，５０，１００μＭ）である。 大食細胞でＬＰＳ及びＩＦＮ−ｒによるｉＮＯＳ発現に対する抑制効果を測定するためのウエスタン分析の結果を図示したもので、 Ｇ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式７（０，１０，５０，１００μＭ） Ｈ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋化学式８（０，１０，５０，１００μＭ） Ｉ：ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）＋（化学式７＋化学式８ラセミ体）（０，１０，５０，１００μＭ）である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、血中血小板数の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけを投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、血中フィブリノーゲン量の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、血中フィブリン／フィブリノーゲン分解産物（Ｆｉｂｒｉｎ／ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ；ＦＤＰ）量の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、プロトロンビン時間（Ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ；Ｐｔ）の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、活性化された部分トロンボプラスチン（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐａｒｔｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ；ＡＰＴＴ）時間の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、血清アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（Ｓｅｒｕｍ ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＡＳＴ）量の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３〜８の化合物を経口投与した後、１時間後から４時間にわたってＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内に注射した時、血中ウレア窒素（ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｌｅｖｅｌ）量の変化を示したグラフで、 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳだけ投与したもの、 １：ＬＰＳ＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ＋化学式５の化合物、 ４：ＬＰＳ＋化学式６の化合物、 ５：ＬＰＳ＋化学式７の化合物、 ６：ＬＰＳ＋化学式８の化合物である。 本発明の化学式３の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式３の化合物１５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式３の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化学式４の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式４の化合物１５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式４の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化学式５の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式５の化合物１５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式５の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化学式６の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式６の化合物１５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式６の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化学式７の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式７の化合物１５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式７の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化学式８の化合物を投与して３０分後、ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射して７日間、毎２４時間ごとの生存率を観察して本発明の化合物が、ＬＰＳ注入による生存率に及ぼす影響を示したグラフで、黒三角：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ、黒丸：ＬＰＳ２０ｍｇ／ｋｇ＋化学式８の化合物 １５ｍｇ／ｋｇ、黒四角：化学式８の化合物３０ｍｇ／ｋｇである。 ＬＰＳ注入したグループでの血清ＮＯｘ値に対する本発明の化合物の効果を示したグラフである。 Ａ：正常、 Ｂ：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ） １：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式３の化合物、 ２：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式４の化合物、 ３：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式３＋４（ラセミ体）の化合物、 ４：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式５の化合物、 ５：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式６の化合物、 ６：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式５＋６（ラセミ体）の化合物、 ７：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式７の化合物、 ８：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式８の化合物、 ９：ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）＋化学式７＋８（ラセミ体）の化合物。

Claims (19)

  1. 下記の化学式１または化学式２で表示されるテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラック。
    Figure 2005533762
     （前記式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はお互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択され、
    Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ基及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択される置換体により一つ以上置換されたフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、ヒドロキシ基及びＣ1〜Ｃ4のアルコシキ基からなる群から選択される置換体により一つ以上置換されたまたは置換されていないナフチル基；または
    Figure 2005533762
     で、ここで、ｋは１〜３の整数で；ｎは１〜３の整数である。）
    Figure 2005533762
     （前記式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ及びｎは前記化学式１で定義したのと同様である。）
  2. 前記化学式１または化学式２の化合物が、
    （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；
    （Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；
    （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び
    （Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）であることを特徴とする、請求項１に記載のテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラック。
    Figure 2005533762
    Figure 2005533762
    Figure 2005533762
    Figure 2005533762
  3. 前記化学式１または化学式２の化合物が、
    （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；及び
    （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）であることを特徴とする、請求項２に記載のテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩及びそのプロドラック。
  4. ｐ−メトキシフェニルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
    前記工程４の化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  5. ｐ−メトキシフェニルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（ｐ−メトキシフェニル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｓ，Ｓ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸を加えて再びアンモニウム塩の（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（ｐ−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）：
    前記工程４の化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  6. α−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（α−ナフチル）アセトアミドを製造する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
    前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  7. α−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（α−ナフチル）アセトアミドを製造する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｓ，Ｓ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
    前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  8. β−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（β−ナフチル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｒ，Ｒ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
    前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  9. β−ナフチルアセト酸を３，４−ジメトキシフェネチルアミンと縮合させ、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）（β−ナフチル）アセトアミドを合成する工程（工程１）；
    前記工程１で得た化合物をＰＯＣｌ3とクロロホルム溶液で反応させ、６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を得る工程（工程２）；
    前記工程２で得た化合物を（Ｓ，Ｓ）−形態のノヨリ触媒を使用して還元反応させ、（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリンを得た後、アセト酸とハロゲン化酸を加えてアンモニウム塩をつくり塩基性溶液で中和させ、フリーアミン状態に精製する工程（工程３）；
    前記工程３で得た化合物にアセト酸とハロゲン化酸（ｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）を加えて再びアンモニウム塩の（Ｒ）−６，７−ジメトキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンハロゲン化酸塩を得る工程（工程４）；
    前記工程４で得た化合物にＢＢｒ3を加えて脱メチル化反応を遂行して、（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭素酸塩を得る工程（工程５）；及び
    前記工程５で得た化合物を中和してハロゲン化酸塩が除去されたフリーアミンの（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る工程（工程６）からなるテトラヒドロイソキノリン系化合物の製造方法。
  10. （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）からなる群から選択されたテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを有効成分として含む心不全症治療用製薬組成物。
  11. 前記組成物が、欝血性心不全症、虚血性心臓疾患による心筋収縮力低下、慢性炎症等ｉＮＯＳ増加による心筋収縮力機能低下、持続的な高血圧、動脈硬化、冠状動脈疾患による血行障害による心筋収縮力低下を原因とする心不全症を予防したりその進行を抑制したり治療することを特徴とする、請求項１０に記載の製薬組成物。
  12. （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）からなる群から選択されたテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを有効成分として含む抗血栓用製薬組成物。
  13. 前記組成物が、血栓により誘導される虚血性脳血管障害、冠状動脈疾患、虚血性心筋梗塞、慢性動脈閉塞症、手術後の血栓または塞栓における血栓の生成を予防したりその進行を抑制したり治療することを特徴とする、請求項１２に記載の製薬組成物。
  14. （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）からなる群から選択されたテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを有効成分として含む抗炎症治療用製薬組成物。
  15. 前記組成物が、組織及び臓器損傷による炎症性疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中を含む虚血及び再潅流による損傷を予防したりその進行を抑制したり治療することを特徴とする、請求項１４に記載の製薬組成物。
  16. （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）からなる群から選択されたテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを有効成分として含む敗血症治療用製薬組成物。
  17. 前記組成物が、破腫性血管内凝固及び複合的臓器損傷による敗血症を治療することを特徴とする、請求項１６に記載の製薬組成物。
  18. （Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式３）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式４）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式５）；（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（α−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式６）；（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式７）；及び（Ｒ）−６，７−ジヒドロキシ−１−（β−ナフチルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化学式８）からなる群から選択されたテトラヒドロイソキノリン系化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを有効成分として含む破腫性血管内凝固症治療用製薬組成物。
  19. 前記組成物が、急激な血液凝固過程の活性化による血小板数の急激な減少、出血、ショック、血栓、血管閉塞によって起きる破腫性血管内凝固症を治療することを特徴とする、請求項１８に記載の製薬組成物。
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