CZ281669B6

CZ281669B6 - Nové dihydroisochinolinové deriváty

Info

Publication number: CZ281669B6
Application number: CS913757A
Authority: CZ
Inventors: Reto Dr. Naef
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-12-13
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 1996-12-11
Also published as: EP0490823B1; TW201736B; IL100328A0; IL100328A; MX9102502A; HUT61729A; FI915844L; ATE145201T1; HU913760D0; KR920012040A; US5177085A; GR3022034T3; PL292738A1; MY129941A; RU2060992C1; JPH0764820B2; PL168329B1; AU643575B2; ES2093694T3; CA2057524A1

Abstract

6,7-di(C.sub.1-4.n.alkoxy)-1-|3,5-di(C.sub.1-4.n.alkoxy)fenyl|-3,4-dihydro-3-hydroxymethylisochinoliny, jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a adiční soli s kyselinami jsou nové sloučeniny. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako léčiva vhodná např. k léčení astmatu.ŕ

Description

Dihydroisochinolinové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceu tické prostředky, které je obsahují, a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových, farmaceuticky užitečných dihydroisochinolinových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jako léčiv. Dosavadní stav techniky

EPA0251 361 popisuje dihydro- a tetrahydroisochinolinové deriváty (v první řadě sloučeniny, které obsahují další kruh nekondenzovaný na fenylovou část isochinolinového zbytku) a jejich použití jako cytostatických činidel. Nepopisuje dihydroisochinoliny substituované jako v případě sloučenin podle vynálezu, ani nepopisuje použití těchto sloučenin pro ošetření respiračních poruch.

GB A 2 190 678 popisuje určité isochinoliny pro použití jako kardiotonická činidla, ale nepopisuje ani nenavrhuje dihydroisochinoliny jako jsou popsány níže, ani nepopisuje jejich použití pro ošetření respiračních poruch.

FR A 2 625 743 popisuje určité isochinolínové a dihydroisochinolinové deriváty, ale nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny s hydroxymethylovou skupinou v poloze 3, jak jsou popsány níže, a už vůbec ne konkrétní dihydroisochinolinové deriváty, které by byly substituovány specifickým způsobem popsaným níže.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I

-1CZ 281669 B6 ve kterém symboly R-j_ až R₄ nezávisle na sobé představují vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a adiční soli těchto sloučenin nebo esterů s kyselinami.

Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít alkoxyskupiny nebo části těchto skupin přímý nebo rozvětvený řetězec. Účelně mají přímý řetězec. Symboly Rj_ až R₄ představují s výhodou methoxyskupiny.

Výrazem fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný ester ve smyslu zde používaném je míněn ester, ve kterém je hydroxyskupina v poloze 3 esterifikována a který je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek na kyselinu, která je sama také fyziologicky přijatelná v dávkách, které se mají podávat. Jako příklady takových esterů je možno uvést 3-acetáty jakož i 3-benzoáty sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery existují, jak shora uvedeno, jak ve formě volné,tak ve formě adičních solí s kyselinami. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami použitelné podle vynálezu lze uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou oxalovou a s kyselinou fumarovou.

Uhlík sloučenin obecného vzorce I v poloze 3 je asymetrický. Sloučeniny podle vynálezu tedy existují v enantiomerní formě, tj. jako opticky aktivní antipody o konfiguraci [3S] nebo [3R], což lze znázornit následujícími obecnými vzorci IA a IB:

(IA) (IB)

-2CZ 281669 B6

Obecný vzorec IA představuje [3S]-enantiomer a obecný vzorec

IB představuje [3R]-enantiomer. Vynález zahrnuje jak jednotlivé enantiomery [3S] a [3R] tak smési, například racemické směsi, sloučenin obecného vzorce I, jejich esterů a adičních solí s kyselinami .

Pro farmaceutické použití podle vynálezu je [3S]-enantiomer sloučenin podle vynálezu výhodnější. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je tedy [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolin. [V obecném vzorci IA všechny symboly R_x až R₄ znamenají methoxyskupinu].

Jak bylo uvedeno, je tedy výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu tato sloučenina v [3S]-enantiomerní formě, například v čisté nebo v podstatě v čisté [3S]-enantiomerní formě (například obsahující 80 % nebo více, s výhodou 90 % nebo více, zejména 95 nebo 98 % nebo více čistého [3S]-enantiomeru) nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný ester nebo adiční sůl této sloučeniny nebo esteru s kyselinami.

Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možno získat obvyklým způsobem, například použitím opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozdělením původně získaných racemátů například, jak dále popsáno.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin podle vynálezu, který spočívá v tom, že

a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, definované shora, se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce I ve formě s chráněnou 3-hydroxyskupinou, tj. ze sloučeniny obecného vzorce II

R.

N

(II)

R

-3CZ 281669 B6 ve kterém až R₄ mají význam uvedený u obecného vzorce I a X představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nebo

b) pro výrobu fyziologicky hydrolyzovatelného a přijatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I, definované shora, se esterifikuje sloučenina obecného vzorce I a získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její ester se izoluje jako taková nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Stupeň a) je možno realizovat známými a používanými metodami pro odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny. Jako vhodné chránící skupiny hydroxyskupiny ve významu symbolu X je možno jmenovat například benzoylovou skupinu nebo substituované benzoylové skupiny, zejména 3,5-dialkoxybenzoylové skupiny, v nichž alkoxyskupiny odpovídají významu symbolů R₃ a R₄, uvedenému u obecného vzorce I.

Tyto skupiny se například výhodně odstraní hydrolytickým štěpením, například za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu lithného a nižšího alkanolu, například při teplotě od 0 ’ do 50 ’C.

Esterifikaci podle stupně b) je možno provádět také standardními postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným halogenidem nebo anhydridem kyseliny za přítomnosti báze, například aminu nebo uhličitanu alkalického kovu. Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle například při teplotě od 0 ’ do 120 ’C pod atmosférou inertního plynu.

Tam, kde produkt získaný shora uvedenými postupy tvoří směs enantiomerů, mohou být jednotlivé enantiomery popřípadě odděleny obvyklými postupy, například rozštěpením krystalizaci za použití opticky aktivních kyselin nebo chromatografickým rozdělením za použití chirální stacionární fáze, čímž se získá enantiomer [3S] a [3R] v čisté formě nebo v podstatě v čisté formě. Čisté enantiomery je také možno připravit přímo z opticky čistého výchozího materiálu, například ze sloučeniny obecného vzorce II v enantiomerní formě [3S], například tak, jak je popsáno v dále uvedeném příkladu.

Deriváty obecného vzorce II s chráněnou hydroxyskupinou, používané jako výchozí materiály pro stupeň a) jsou také nové a spadají do rozsahu vynálezu. Mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:

-4CZ 281669 B6

Ve shora uvedeném obecném vzorci Ha je skupinou X chránící hydroxyskupinu v obecném vzorce II, jak znázorněno, 3,5-di(C₁_₄alkoxy)benzoylová skupina. To umožňuje zavedení jak chránící skupiny, tak amidové skupiny (které jsou identické) ve stupni c). Shora uvedené reakční schéma je samozřejmě možno upravit tak, aby bylo umožněno zavedení libovolné jiné skupiny chránící hydroxyskupinu ve stupni c).

Stupeň c), znázorněný shora, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V

COZ (V)

-5CZ 281669 B6 ve kterém

R-j a R₄ mají význam uvedený u obecného vzorce I a

Z je odstupující skupina, při které proběhne současně esterifikace a amidace.

Vhodnými sloučeninami obecného vzorce V jsou halogenidy (Z = halogen, například chlor) a anhydridy (Z = 3-(R₃)-5-(R₄)benzoyloxy). Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí -20 ’ až 50 ’C v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je dichlormethan, a za přítomnosti báze, například dialkylaminopyridinu.

Stupeň d) spočívá v dehydratační cyklizaci sloučeniny obecného vzorce IV. Tato dehydratační cyklizace může být provedena o sobě známými metodami, například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s fosforoxytrihalogenidem za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je acetonitril, při teplotě například od 50 ’C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Vychází-li se podle shora uvedeného reakčního schématu z racemické sloučeniny obecného vzorce III, získají se sloučeniny obecného vzorce I, jejich estery a soli v racemické formě. Když se vychází z čistého enantiomeru [S] nebo [R] sloučeniny obecného vzorce III, lze získat čisté nebo v podstatě čisté [3S]- nebo [3R]-sloučeniny, estery a soli.

Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzorce III (jak v racemické formě, tak ve formě enantiomerů [S] a [R]) jsou známé z literatury (viz Schrecker a spol., J. Amer. Chem. Soc. 79, 3827 až 3828 (1957) a Seki a spol, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 15 (12), 1948 až 1954 (1967)) nebo mohou být připraveny analogicky jako známé sloučeniny.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady ilustrují postupy podle vynálezu.

Příklad 1

Příprava [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolinu (stupeň a))

Suspenze 98,4 g [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-[(3,5-dimethoxybenzoyloxy) methyl]-1-(3,5-dimethoxyfenyl) isochinolinu (obecný vzorec Ha: všechny symboly R^ až R₄ = methoxy), 5 1 methylalkoholu a 207 ml vodného roztoku hydroxidu lithného se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku, k odparku se přidá ethylacetát a promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyjme do ethyletheru, nechá se vykrystalovat, krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-6CZ 281669 B6

-1-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolin o teplotě tání 59 až 62 ’C, a_D ²⁰ = -55,19(c = 0,5 v CH₃0H)

Získanou volnou bázi je možno převést na sůl a získanou sůl překrystalovat obvyklým způsobem. Tak se shora uvedená sloučenina připraví také ve formě následujících solí:

a)	hydrogenmaleinát o teplotě tání 141 +154 · (c = 0,5 v CH₃0H),	až 142 ’C, a_D ²⁰ =
b)	hydrochlorid o teplotě tání 202 až +166 * (c = 0,5 v CH₃OH),	204 ’C, α_θ ²⁰ =
c)	hydrogensulfát o teplotě tání 181 až +152 · (c = 0,5 v CH₃OH).	184 ’C, a_D ²⁰ =
	Výchozí materiál pro shora uvedený postup	se připraví násle-

dovně:

Stupeň c)

K 86 g [2S]-2-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanolu (obecný vzorec III: R₁i R₂ znamenají methoxy) a 4,9 g 4-dimethylaminopyridinu ve 159 g triethylaminu a 2,31 CH₂C1₂ se při 3 ’C přidá 204 g 3,5-dimethoxybenzoylchloridu v 700 ml CH₂C1₂. Reakční smés se během 12 hodin ohřeje na teplotu místnosti, promyje se 5% vodným roztokem kyseliny vinné a 10% H₂O/NaHCO₃ a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethyletheru, čímž se získá [2S]-2-(3,5-dimethoxybenzoylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl) propyl-3,5-dimethoxy-benzoát (obecný vzorec IV: všechny symboly R-j_ až R₄ = methoxy) o teplotě tání 171 až 174 ’C.

Stupeň d)

159 g produktu ze stupně c) ve 134 g fosforoxytrichloridu a 925 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se po přídavku 10% NaHC0₃ extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografíčky na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako mobilní fáze. Tímto způsobem se získá výchozí materiál pro stupeň a) o teplotě tání 101 až 108 ’C.

Racemický 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolin se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán shora ve stupních c) až a), přičemž se jako výchozího materiálu ve stupni c) použije jako výchozího materiálu racemického 2-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanolu. Teplota tání hydrochloridu - 214 až 217 *C.

-7CZ 281669 B6

Příklad 2

Příprava [3S]-3,4-dihydro-l-(3,5-diisopropyloxyfenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyloxy-7-methoxyisochinolinu

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickými postupy, jaké jsou popsány v příkladu 1, ale jako výchozích materiálů ve stupni c) se použije 3,5-diisopropyloxybenzoylchloridu a [2S]-2-amino-3-(3-isopropyloxy-4-methoxyfenyl)propanolu. a_D ²⁰ pro volnou bázi = +155 ’ (c = 0,5 v methanolu)

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky hydrolyzovatelné a přijatelné estery a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin a esterů s kyselinami (dále pro zjednodušení nazývané souhrnné SLOUČENINY I, ESTERY NEBO/A F. P. SOLI) jsou farmakologicky účinné a proto je možno jich použít jako léčiv. Působí zejména bronchodilatačně a profylakticky při astmatu, jakož i protizánětlivě. Tyto vlastnosti mohou být demonstrovány ve standardních testech in vivo a in vitro, například následovně:

Příklad A: Bronchodilatační účinnost

1. Bronchospasmolytická účinnost in vitro

1. a) Relaxace hladkého svalstva průdušnice morčete

Morčata (Dunkin-Hartey, 350 až 500 g) se uhubí Pentothalem (100 mg/kg i. p.). Průdušnice se uvolní a v rozsahu 2 až 3 cm exciduje. Průdušnice se příčné protne ob jednu chrupavku tak, aby se získaly prstence tkáně o tlouštce 3 až 5 mm. Horní a dolní prstenec se nepoužije. Jednotlivé prstence se uloží svisle na držáky z nerezavějící oceli, z nichž jeden se upevní u dna orgánové lázně a ostatní se připojí k isometrickému transduktoru. Prstence se myjí v roztoku Krebs (složení: 25 mM NaHC0₃, 113 mM Naci, 4,7 mM KC1, 1,2 mM MgSO₄-7H₂O, 1,2 mM KH₂PO₄, 2,5 mM CaCl₂, 11,7 mM glukosy) při 37 ’C, přičemž se roztokem nechá probublávat směs kyslíku a oxidu uhličitého v objemovém poměru 95 : 5. Prstence tímto způsobem připravené vytvoří po zatížení 1 g spontánní tonus a po dosažení rovnovážného stavu (za 45 až 60 minut) se po přídavku spasmolytických léčiv zcela uvolní. Ke zjištění spasmolytické účinnosti se testované látky rozpustí ve fyziologickém roztoku a přidají se ve zvyšujících se množstvích v intervalech po 5 minutách do orgánové lázně, aby se získala křivka závislosti účinku na narůstající koncentraci.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny I, estery nebo/a soli na koncentraci závislou relaxaci preparátů průdušnicových prstenců morčat při koncentracích přibližně 0,001 až 1,0 μ,Μ. Isoprenalinem se již nedosáhne další relaxace a relaxace se zcela zruší promytím.

1. b) Relaxace lidské průdušky

Tento test se provádí analogicky jako jako shora uvedený test 1. a), použije se však prstenců z lidského bronchu, vyťatého

-8CZ 281669 B6 z plíce, která byla odstraněna pro karcinom. Získaný materiál se použije ihned nebo se nejprve ponoří do totálního telecího séra obsahujícího 1,8 μιη DMSO, pomalu se zmrazí na -70 ’C a skladuje se v kapalném dusíku při -190 ’C. Pro provedení testu se uskladněné prstence nechají tát 30 minut při teplotě místnosti a 3 minuty při 37 ’C.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny I, estery nebo/a f. p. soli na koncentraci závislou relaxaci preparátů prstenců lidské průdušky v koncentracích 0,1 až 10 μΜ.

2. Bronchodilatační účinnost in vivo

Morčata (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) se anestezují fenobarbitalem (100 mg/kg i. p.) a pentobarbitalem (20 mg/kg i. p. a gallaminem (10 mg/kg i. m.) se dosáhne myorelaxace. Zvířata se ventilují prostřednictvím tracheální kanyly směsí vzduchu a kyslíku v objemovém poměru 1:1. Krevní tlak a srdeční frekvence se zaznamenávají na a. carotis. Ventilace je monitorována průtokoměrem (Fleisch), který je zařazen v inspiračním okruhu. Při měření průtoku se současné změny tlaku v thoraxu monitorují přímo cestou intrathorakálního katétru, čímž je umožněn záznam diferenciálního tlaku ve vztahu k průdušnici. Z této informace, týkající se průtoku a diferenciálního tlaku, se vypočte odpor (R-jJ a poddajnost (C_dyn) použitím digitálního rěspiračního analyzátoru pro každý respirační cyklus.

Podá se jednorázově i. v. bombesin (300 až 600 mg/kg), čímž se vyvolá bronchospasmus, který přetrvává několik minut. Když dosáhl bronchospasmus vrcholu (za 1 až 2 minuty), aplikuje se pomocí kanyly do v. jugularis testovaná látka. Jako bronchodilatační odpověď se zaznamená procentuální snížení (změřené za 1 a 3 minuty) maximální odpovědi na bombesin.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny I, estery nebo/a f. p. soli význačnou bronchodilatační odpověď v dávkách přibližné 0,01 až 0,1 mg/kg i. v.

Přiklad B: Potlačení hyperreaktivity dýchacích cest

Zvířata, kterým byl aplikován faktor aktivující krevní destičky

Morčata se anestezují a připraví pro záznam plicní funkce, jak popsáno shora v příkladu A. 2. Nízkou dávkou histaminu (1 až 1,8 μπι/kg i. v.) se dýchací cesty senzibilizují na spasmogeny. V průběhu 1 hodiny se infuzí aplikuje celková dávka 600 ng/kg faktoru aktivujícího krevní destičky a 20 minut po ukončení infuze se podá injekčně nízká dávka bombesinu, čímž se vyvolá hyperreaktivita dýchacích cest, která se vyjadřuje jako rozdíl mezi maximální odpovědí před a po podání faktoru aktivujícího krevní destičky.

Po podání sloučenin I, esterů nebo/a f. p. solí infuzí během působení faktoru aktivujícího krevní destičky v dávkách přibližně 0,01 až 0,1 mg/kg je pozorováno potlačení faktorem aktivujícím krevní destičky vyvolanou hyperreaktivitu dýchacích cest.

-9CZ 281669 B6

Kromě shora uvedeného, ukazují všeobecné farmakologické testy, že sloučeniny I, estery nebo/a f. p. soli mají výrazně a překvapivě lepší vlastnosti se zřetelem k předpokládanému léčebnému použití ve srovnání s jinými známými sloučeninami, například příbuzné struktury, jako například méně ovlivňují chování například myších samců OFA, nebo/a mají menší vedlejší účinky na kardiovaskulární aparát projevující se hemodynamickými ukazateli. Sloučeniny I, estery nebo/a f. p. soli jsou také méně toxické, jak bylo prokázáno studiemi na psech a opicích.

Vzhledem k jejich bronchodilatační účinnosti jsou sloučeniny, estery a f. p. soli užitečné jako bronchodilatátory, například pro léčení bronchospasmů, a to chronických nebo akutních. Jako bronchodilatátory jsou zejména užitečné pro symptomatickou léčbu obstrukčních nebo zánétlivých onemocnění dýchacích cest.

Vzhledem k jejich účinnosti v potlačení hyperreaktivity dýchacích cest nebo ve snížení bazální nebo pokračující hyperreaktivity jsou sloučeniny I, estery nebo/a soli užitečné k profylaxi obstrukčních nebo zánétlivých onemocnění dýchacích cest. Sloučeniny I, estery a f. p. soli se tedy mohou používat profylakticky, účelně dlouhodobým, stálým, pravidelným podáváním, k ochraně proti recidivám bronchospastických záchvatů v důsledku obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest včetně specifických onemocnění, jak bude dále uvedeno, nebo pro zvládnutí, omezení nebo zvrat bazálního stavu takového onemocnění.

Výraz léčení ve smyslu používaném v tomto popise a v patentových nárocích v souvislosti s obstrukčním nebo zánětlivým onemocněním dýchacích cest zahrnuje jak symptomatické, tak profylaktické způsoby léčení, popsané shora.

V souladu se shora uvedeným vynález zahrnuje také:

IA. Způsob provedení bronchodilatace u pacienta, který ji potřebuje, který spočívá v tom, že se tomuto pacientovi aplikuje účinné množství sloučeniny I, esteru nebo/a f. p. soli, jakož i

IB. Způsob léčení, například potlačení nebo zlepšení hyperreaktivity u pacienta, který je potřebuje, spočívající v tom, že se tomuto pacientovi aplikuje účinné množství sloučeniny I, esteru nebo/a f. p. soli.

Vynález zahrnuje dále:

II. Sloučeninu I, ester nebo/a f. p. sůl pro použití jako léčivo, například pro použití jako bronchodilatační prostředek, nebo pro použití k potlačení nebo zlepšení hyperreaktivity.

Vynález je zejména vhodný pro léčení obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest, jako například astmatu, pneumokoniosy a chronického obstrukčního onemocnění dýchacích cest, jakož i exacerbace hyperreaktivity dýchacích cest v důsledku jiné léčby.

Zvláště dobře se vynález uplatňuje pro léčení astmatu jakéhokoliv typu nebo původu. Je použitelný jak pro intrinsické, tak

-10CZ 281669 B6 pro extrinsické astma, zejména pak pro léčení alergického (atopického tj. zprostředkovaného IgE) astmatu.

Vynález je vhodný také pro léčení chronického nebo akutního bronchospasmu nebo obstrukce dýchacích cest, jakož i chorob nebo stavů vyznačujících se bronchospasmem, například chronického obstrukčního plicního onemocnění včetně chronické bronchitidy a plicního emfyzému nebo s tím spojené dušnosti.

Dávkování, používané při uplatnění vynálezu v praxi, bude samozřejmé různé a bude záviset například na příslušném stavu, který má být léčen, na příslušné sloučenině I, esteru nebo/a f. p. soli, způsobu aplikace a požadované léčbě. Obvykle však bude denní dávka pro orální podávání při léčení chorob anebo stavů shora popsaných, zejména astmatu, činit asi 10 až 200 mg, zejména 50 až 100 mg, aplikovaná najednou nebo v rozdělených dávkách 2 až 4 x za den nebo v retardované formě. Jednotlivé dávky pro orální podávání tedy činí asi 2,5 až 200, zejména 12,5 až 50 nebo 100 mg sloučeniny I, esteru nebo/a f. p. soli společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny I a estery se mohou podávat ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Takové soli (tj. f. p. soli) mají stejný účinek jako volné báze.

Sloučeniny I, estery nebo f. p. soli se mohou aplikovat libovolnou obvyklou cestou, vyhovující stavu nebo chorobě, které se mají léčit, například nasálně, enterálně, místně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí. Mohou se také zejména aplikovat cestou plic, zvláště mají-li být léčeny choroby nebo stavy dýchacích cest, například k dosažení bronchodilatačního účinku nebo k potlačení nebo zlepšení hyperreaktivity dýchacích cest.

V souladu se shora uvedeným spadá do rozsahu vynálezu také farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu I, ester nebo/a f. p. sůl společně s jejich ředidlem nebo nosičem. Takové prostředky se mohou vyrábět obvyklým způsobem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dihydroisochinolinové deriváty obecného vzorce I a

(I) ve kterém symboly R^ až R₄ nezávisle na sobě představují vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich adiční soli s kyselinami.
2. Dihydroisochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých každý ze symbolů R-j_ až R₄ znamená vždy methoxyskupinu, a jejich adiční soli s kyselinami.
3. Dihydroisochinolinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2 v [3S]-enantiomerní formě nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
4. Dihydroisochinolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
5. Dihydroisochinolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je [3S]-3,4-dihydro-l-(3,5-diisopropyloxyfenyl)-3-hydroxymethyl-6-isopropyloxy-7-methoxyisochinolin nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
6. Farmaceutický prostředek pro použití jako bronchodilátátor nebo pro použití k potlačení nebo zlepšení hyperreaktivity dýchacích cest, vyznačující se tím, že obsahuje dihydroisochinolinový derivát obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl tohoto dihydroisochinolinového derivátu s kyselinou, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
7. Použití dihydroisochinolinového derivátu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu bronchodilatačního prostředku nebo pro výrobu farmaceutického prostředku k potlačení nebo zlepšení hyperreaktivity dýchacích cest.
8. Použití dihydroisochinolinového derivátu obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení obstrukčního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest.
9. Způsob výroby dihydroisochinolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se k výrobě dihydroisochinolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce II

-12CZ 281669 B6 ve kterém symboly Rj^ až R₄ mají význam definovaný v nároku 1, a

X představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, zejména 3,5-dimethoxybenzoylovou skupinu nebo 3,5-diisopropyloxybenzoylovou skupinu, a získaný dihydroisochinolinový derivát obecného vzorce I se izoluje ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Konec dokumentu