JP2005537313A - 新規のベンゾナフチリジン - Google Patents
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Abstract
式(1)で示され、R1、R2、R3、R4及びR5が明細書中に記載の意味を有する化合物は新規の効果的なPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターである。
Description
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の6−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の6−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
公知の背景技術
国際出願WO98/21208号(=USP6,008,215号)、WO98/40382号(=USP6,143,759号)、WO99/57118号(=USP6,306,869号)及びWO00/12501号はPDE3/4インヒビターとしての6−フェニルベンゾナフチリジン及びそのN−オキシドを記載している。国際特許出願WO02/066476号において、PDE3/4インヒビターであり、かつグアニジル置換基を有するベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。国際特許出願WO01/70746号において、フロイソキノリン誘導体がPDE4インヒビターとして記載されている。欧州特許出願EP0490823号において、喘息の治療に有用なジヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。
国際出願WO98/21208号(=USP6,008,215号)、WO98/40382号(=USP6,143,759号)、WO99/57118号(=USP6,306,869号)及びWO00/12501号はPDE3/4インヒビターとしての6−フェニルベンゾナフチリジン及びそのN−オキシドを記載している。国際特許出願WO02/066476号において、PDE3/4インヒビターであり、かつグアニジル置換基を有するベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。国際特許出願WO01/70746号において、フロイソキノリン誘導体がPDE4インヒビターとして記載されている。欧州特許出願EP0490823号において、喘息の治療に有用なジヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。
発明の概要
ところで、以下により詳細に記載される、特に6−フェニル環での置換によって従来技術の化合物とは異なる式1の化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体並びにその塩は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
ところで、以下により詳細に記載される、特に6−フェニル環での置換によって従来技術の化合物とは異なる式1の化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体並びにその塩は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
従って本発明は式1
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6、R7、R8及びR9は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、シアノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であるが、但し、少なくとも1つのR6、R7、R8及びR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジルピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R9はシアノ、アリール1、R26、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、4−メチルキナゾリン−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンズオキサゾール−2−イル又はピリミジン−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、チアジアゾリル、1,4−ジヒドロテトラゾール−5−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル又は4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルであり、
R17はホルミル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、モルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基である)の基である]の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩に関する。
C1〜C4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
C2〜C4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の2〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基である。
C1〜C4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
C3〜C7−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
C3〜C7−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
フッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシとしては、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、1,2,2−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、特に2,2,2−トリフルオロエトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基を例として挙げることができる。この関連における“大部分が”とは、C1〜C4−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
C1〜C2−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ(−O−CH2−O−)基又はエチレンジオキシ(−O−CH2−CH2−O−)基を表す。
C1〜C7−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の1〜7個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル(5−メチルヘキシル)、ヘキシル、イソヘキシル(4−メチルペンチル)、ネオヘキシル(3,3−ジメチルブチル)、ペンチル、イソペンチル(3−メチルブチル)、ネオペンチル(2,2−ジメチルプロピル)、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
C3〜C7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を表す。
C3〜C7−シクロアルキルメチルは、前記のC3〜C7−シクロアルキル基の1つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。
ヒドロキシ−C2〜C4−アルキルは、C2〜C4−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル基である。
ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル基について挙げられる例は、(2−ヒドロキシエトキシ)エチル基である。
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル基の例は、(2−メトキシエトキシ)エチル基である。
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。
C1〜C4−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のC1〜C4−アルキル基の1つが結合されている基である。例はアセチル基[CH3C(O)−]である。
C1〜C4−アルコキシカルボニルは、前記C1〜C4−アルコキシ基の1つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル[CH3O−C(O)−]及びエトキシカルボニル[CH3CH2O−C(O)−]基である。
C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキルは、前記のC1〜C4−アルキル基の1つであって、それが前記のC1〜C4−アルコキシカルボニル基の1つによって置換されている基を表す。例はエトキシカルボニルメチル基[CH3CH2OC(O)CH2−]である。
C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルは、前記のC1〜C4−アルコキシ基の1つによって置換されているC2〜C4−アルキル基を表す。挙げられる例は、メトキシエチル及びエトキシエチル基である。
フェニル−C1〜C4−アルキルは、フェニル基により置換された前記のC1〜C4−アルキル基の1つを表す。挙げられる例は、フェニルエチル及びベンジル基である。
R27(R28)N−C2〜C4−アルキル基は、R27(R28)N基により置換された前記のC2〜C4−アルキル基の1つを表す。挙げられる例は、モルホリン−4−イルエチル及びチオモルホリン−4−イルエチル基である。
“これらの化合物のN−オキシド”は、式1の化合物から出発して形成できる任意の単一又は多重のN−オキシドを意味する。
ベンゾナフチリジン環系の2位の窒素原子での単一のN−オキシドが有利である。
式(a)、(b)又は(c)
式(c)中の付加的な点線は、示された位置に単結合又は二重結合が存在してよいことを示している。
式1の化合物の置換基R4及び−C(O)R5は、6−フェニル環がベンゾナフチリジン環系に結合されている結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されていてよい。式1で示され、式中、R4が水素であり、かつ−C(O)R5がメタ位又はパラ位で、最も有利にはパラ位で結合されている化合物が有利である。
式1の化合物の適当な塩(置換基に依存して)は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸と塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において(一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して)等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム)又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム又はチタンの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。
従ってまた本発明は、式1の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式1の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
強調されるべき式1の化合物は、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R9は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるが、但し、少なくとも1つのR8又はR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R9はシアノ、アリール1、R26、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジニル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンズオキサゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル又は1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルであり、
R17はホルミル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシエチル、C1〜C2−アルコキシエチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、モルホリン−4−イル又はチオモルホリン−4−イル基である]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
特に強調されるべき式1の化合物は、式中、
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素又はメトキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R9はメトキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素であり、かつ
R9はシアノ、アリール1、モルホリン−4−イルエチル、ナフチル、フェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、3,4−ジメトキシベンジル又は3,4−ジメトキシフェニルエチルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10は水素であり、
R11は水素であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル又はベンゾチアゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル又はベンズイミダゾール−2−イルであり、
R17はアセチル、(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、シクロヘキシル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、2−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−アセチルフェニル又はベンジルである]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
式1の有利な化合物は、式中、
R1はメチルであり、
R2はメトキシ又はエトキシであり、
R3はメトキシであり、
R4は水素であり、
R5は以下の
R1はメチルであり、
R2はメトキシ又はエトキシであり、
R3はメトキシであり、
R4は水素であり、
R5は以下の
特に有利な式1の化合物は以下の化合物である:
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンザミド;
N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((R)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((S)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−ナフタレン−1−イル−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−グアニジン;
N−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−フェニル−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−チオモルホリン−4−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
[4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンザミド;
N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((R)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((S)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−ナフタレン−1−イル−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−グアニジン;
N−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−フェニル−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−チオモルホリン−4−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
[4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。
式1の化合物の一実施態様(実施態様A)は、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、4−メチルキナゾリン−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンズオキサゾール−2−イル又はピリミジン−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、チアジアゾリル、1,4−ジヒドロテトラゾール−5−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル又は4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルであり、
R17はホルミル、C1〜C4−アルキルカルボニル、2−ヒドロキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
強調されるべき実施態様Aの式1の化合物は、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンズオキサゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル又は1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルであり、
R17はホルミル、C1〜C4−アルキルカルボニル、2−ヒドロキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
特に強調されるべき実施態様Aの式1の化合物は、式中、
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル又はフェニル−C1〜C2−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R11は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル又はベンゾチアゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル又は5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イルであり、
R17はアセチル、2−メトキシフェニル又はベンジルである]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
実施態様Aの式1の有利な化合物は、式中、
R1はメチルであり、
R2はメトキシ又はエトキシであり、
R3はメトキシであり、
R4は水素であり、
R5はN−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−アミノ、N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−アミノ、N−[1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−アミノ、N−(N′−(R)−1−フェニルエチル)−グアニジル、N−(N′−(S)−1−フェニルエチル)グアニジニル、N−[1−アミノ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−アミノ−1−(2−メトキシ−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノ、N−(N′−ナフタレン−1−イル)グアニジニル、N−(N′−4−メチルチアゾール−2−イル)グアニジニル又はN−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノである化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
R1はメチルであり、
R2はメトキシ又はエトキシであり、
R3はメトキシであり、
R4は水素であり、
R5はN−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−アミノ、N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−アミノ、N−[1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−アミノ、N−(N′−(R)−1−フェニルエチル)−グアニジル、N−(N′−(S)−1−フェニルエチル)グアニジニル、N−[1−アミノ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−アミノ−1−(2−メトキシ−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノ、N−(N′−ナフタレン−1−イル)グアニジニル、N−(N′−4−メチルチアゾール−2−イル)グアニジニル又はN−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノである化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
式1の化合物の別の実施態様(実施態様B)は、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)
R6、R7、R8及びR9は互いに無関係に水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、シアノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であるが、但し、少なくとも1つのR6、R7、R8及びR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル又は4−ベンジル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R9はシアノ又はR26であり、かつ
R17はC3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルフェニル又は[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチルであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基である]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
強調されるべき実施態様Bの式1の化合物は、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R9は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるが、但し、少なくとも1つのR8又はR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル又は4−ベンジル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R9はシアノ又はR26であり、かつ
R17はC3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C2−アルコキシエチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、C1〜C4−アルキルカルボニルフェニル又は[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチルであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、モルホリン−4−イル又はチオモルホリン−4−イル基である]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
特に強調されるべき実施態様Bの式1の化合物は、式中、
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素又はメトキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R9はメトキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル又は4−ベンジル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素であり、かつ
R9はシアノ又はモルホリン−4−イルエチルであり、かつ
R17は(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、シクロヘキシル、エトキシカルボニルメチル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル又は4−アセチルフェニルである]の基である化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩である。
実施態様Bの式1の有利な化合物は以下の化合物である:
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
[4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
[4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式1で示され、式中、R1がメチルであり、R2がエトキシであり、かつR3がメトキシである化合物である。
本発明の化合物の別の特定の態様は、例えば式1で示され、式中、R1がメチルであり、R2がエトキシであり、R3がメトキシであり、かつR4が水素である化合物である。
本発明の化合物の更なる別の特定の態様は、例えば式1で示され、式中、R1がメチルであり、R2がエトキシであり、R3がメトキシであり、R4が水素であり、かつ基−C(O)R5が6−フェニル環にパラ位で結合されている化合物である。
本発明の化合物の更なる別の特定の態様は、例えば式1で示され、式中、R1がメチルであり、R2がエトキシであり、R3がメトキシであり、R4が水素であり、かつ基−C(O)R5が6−フェニル環にパラ位で結合されており、かつR5が式(a)又は(b)の基である化合物である。
本発明の化合物の更なる別の特定の態様は、例えば式1で示され、式中、R1がメチルであり、R2がエトキシであり、R3がメトキシであり、R4が水素であり、かつ基−C(O)R5が6−フェニル環にパラ位で結合されており、かつR5が式(c)の基である化合物である。
式1の化合物は4a位及び10b位にキラル中心を有するキラル化合物である。
従って本発明は、例えば全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及び任意の混合比でのその混合物、例えばラセミ体である。式1で示され、式中、4a位及び10b位の水素原子が互いにシス位にある化合物が有利である。純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が特に有利である。
本願において最も有利な化合物は、式1で示され、式中、4a位及び10b位に関して式(1*):
エナンチオマーは公知のように(例えば相応のジアステレオ異性体化合物の製造及び分割によって)又は立体選択的合成法によって分割できる。かかる分割法及び合成法は、例えばEP247971号及びDE4217401号に記載されている。
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。
反応式1:第一の反応段階において、式7で示され、式中、R1、R2及びR3が前記の意味を有する化合物と、式6で示され、式中、R4が前記の意味を有し、Rは、例えばC1〜C4−アルキルであり、かつXが適当な離脱基、例えば塩素原子である化合物とを反応させる。
ベンゾイル化は、例えばアインホルン法(Einhorn process)、ショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)の変法又はJ.Chem.Soc.C, 1971, 1805-1808に記載されるように実施される。
式7の化合物のシス/トランスのラセミ体混合物及び純粋なシスのラセミ体の製造は、例えばUSP3,899,494号、DE−A2123328号及びDE−A1695782号に記載されている。
式7の化合物の純粋なシスのエナンチオマーは、例えばEP0247971号及びDE4217401号に記載の方法によって得ることができる。
式6の化合物は公知であるか、又は公知法、例えば反応式2に示される方法によって製造できる。
式4の化合物は、第一の反応段階において得られる式5の化合物の縮合環化によって得られる。
前記の縮合環化は、当業者に自体公知のように、Bischler-Napieralski(例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように)に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リン、塩化チオニル又は、有利にはオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、有利には高められた温度で、特に使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
式4の化合物を用いて出発して、式1の化合物は、種々の経路によって得ることができる。一方では、式1の化合物は式4の化合物から、式R5−H[式中、R5は前記の意味を有する]の化合物との直接的な反応によって得ることができる。
反応式1:
更に、付加的に式3の安息香酸誘導体を、式R5−Hの化合物との反応の前に、例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物を形成させることによって、又は当業者に公知のカップリング剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド(式2の化合物)を用いることによって活性化させることもできる。
また式1の化合物を、式2の化合物から、まず式2で示され、式中、Yが、例えば塩素原子である化合物と適宜置換されたS−アルキル−イソチオ尿素とを反応させ、次いで第二段階でS−アルキル基を適宜置換されたアミンで置き換えることにより得ることもできる。
類似の反応は、例えばArzneim.-Forsch.(Drug Res.) 25, No.10, (1975), pp.1477-1482又は以下の実施例に記載されている。
式4で示され、式中、R1、R2及びR3が前記の意味を有し、かつRがC1〜C4−アルキルである化合物及び式3で示され、式中、R1、R2及びR3が前記の意味を有する安息香酸誘導体の製造はまた国際出願WO98/21208号に記載されている。
式1の化合物のための選択的な合成経路は反応式2に示されている。
適宜置換されたフタル酸、イソフタル酸又はテレフタル酸モノエステル誘導体(式12の化合物)を用いて出発して、酸基をまず、例えば酸ハロゲン化物(式6の化合物)を形成させることにより活性化させる。
反応式2:
酸ハロゲン化物(式6の化合物)を次いで式R5−H[式中、R5は前記の意味を有する]の化合物と反応させる。得られるグアニジン誘導体(式11の化合物)のエステル基を加水分解し、そして得られた酸(式10の化合物)を、例えば酸ハロゲン化物(式9の化合物)に変換することによって活性化させる。
後続の反応段階において、式7で示され、式中、R1、R2及びR3が前記の意味を有する化合物を式9の化合物によりベンゾイル化する。
重ねて、ベンゾイル化は、例えばアインホルン法、ショッテン−バウマンの変法又はJ.Chem.Soc.C, 1971, 1805-1808に記載されるように実施される。
ベンゾイル化によって得られる式8の化合物の最終的な縮合環化により式1の化合物が得られる。
前記の方法によって製造される式1の化合物は次いで、所望であれば、それらの塩に変換できるか、又は得られた式1の化合物の塩は次いで、所望であれば、遊離の化合物に変換できる。相応の方法は当業者に公知である。
適宜置換されたフタル酸、イソフタル酸又はテレフタル酸のモノエステル誘導体(式6又は12の化合物)は公知であるか、又は当業者に公知の方法によって製造できる。
挙げられる式6の化合物の例は、メチル4−クロロ−カルボニルベンゾエート(その製造はJ.Amer.Chem.Soc.79, (1957), 96又はBioorg.Med.Chem.Lett.1999, 227-232に記載される)及びメチル3−クロロカルボニルベンゾエート(製造はJ.Med.Chem.1999, 2621-2632に記載される)である。
また当業者には、複数の反応中心が出発材料又は中間物質に存在する場合には、1つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多くの実績のある保護基をどのように使用するかは、例えばT.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に詳細に記載されている。
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の1つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤(例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール)中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない式1の他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
この実施例において、m.p.は融点を表し、hは時間を表し、RTは室温を表し、EFは実験式を表し、かつMWは分子量を表す。この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
実施例
最終生成物
1. 4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンザミド
2.6mlのジイソプロピルアミンを50mlのアセトニトリル中の1.2gの4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸の懸濁液に添加する。該反応混合物を室温で30分間にわたり撹拌し、そして次いで1.5gのO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)を添加して、澄明な淡褐色の溶液が得られる。該溶液を50mlのアセトニトリル及び2.6mlのジイソプロピルアミンの混合物中の0.41gのクレアチニンの懸濁液に添加する。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過する。濾液を減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。これにより、0.33gの表題化合物が固体フォームとして得られる。
最終生成物
1. 4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンザミド
2.6mlのジイソプロピルアミンを50mlのアセトニトリル中の1.2gの4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸の懸濁液に添加する。該反応混合物を室温で30分間にわたり撹拌し、そして次いで1.5gのO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)を添加して、澄明な淡褐色の溶液が得られる。該溶液を50mlのアセトニトリル及び2.6mlのジイソプロピルアミンの混合物中の0.41gのクレアチニンの懸濁液に添加する。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過する。濾液を減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。これにより、0.33gの表題化合物が固体フォームとして得られる。
MS:計算値:C27H31N5O4(489.58) 実測値:[M+1]490.2。
2. N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
20mlのトルエン及び0.5mlのトリエチルアミンの混合物中の0.5gの1−{1−[4−(4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−2−メチル−イソチオ尿素及び0.4mlのヘプタメチレンイミンの懸濁液を80℃で4日間撹拌する。褐色がかった黄色の懸濁液を真空中で濃縮させ、そして褐色の残留物を100mlのジクロロメタン中に溶解させる。
20mlのトルエン及び0.5mlのトリエチルアミンの混合物中の0.5gの1−{1−[4−(4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−2−メチル−イソチオ尿素及び0.4mlのヘプタメチレンイミンの懸濁液を80℃で4日間撹拌する。褐色がかった黄色の懸濁液を真空中で濃縮させ、そして褐色の残留物を100mlのジクロロメタン中に溶解させる。
有機相をNaHCO3飽和水溶液(それぞれ30ml)で3回連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させて、0.8gの軟質フォームが得られる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物フラクションを分離し、濃縮させる。これにより、0.38gの表題化合物が固体フォームとして得られる。
MS:計算値:C31H41N5O3(531.70) 実測値:[M+1]532.3。
実施例2と同様にして、ヘプタメチレンイミンの代わりにそれぞれ適宜置換されたアミンを反応相手として使用した場合に以下の表題化合物が得られる:
3. N−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C30H38N6O4(546.68) 測定値:[M+1]547.2。
3. N−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C30H38N6O4(546.68) 測定値:[M+1]547.2。
4. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((R)−1−フェニル−エチル)−グアニジン
MS:計算値:C32H37N5O3(539.68) 実測値:[M+1]540.3。
MS:計算値:C32H37N5O3(539.68) 実測値:[M+1]540.3。
5. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((S)−1−フェニル−エチル)−グアニジン
MS:計算値:C32H37N5O3(539.68) 実測値:[M+1]540.2。
MS:計算値:C32H37N5O3(539.68) 実測値:[M+1]540.2。
6. N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C35H42N6O3(594.76) 測定値:[M+1]595.2。
MS:計算値C35H42N6O3(594.76) 測定値:[M+1]595.2。
7. N−{1−アミノ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C35H42N6O4(610.76) 測定値:[M+1]611.3。
MS:計算値C35H42N6O4(610.76) 測定値:[M+1]611.3。
実施例1と同様にして、クレアチニンの代わりにそれぞれ適宜置換されたグアニジンを反応相手として使用した場合に以下の表題化合物が得られる:
8. N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C29H34N6O3(514.63) 測定値:[M+1]515.3。
8. N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C29H34N6O3(514.63) 測定値:[M+1]515.3。
9. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−ナフタレン−1−イル−グアニジン
MS:計算値C34H35N5O3(561.69) 測定値:[M+1]562.2。
MS:計算値C34H35N5O3(561.69) 測定値:[M+1]562.2。
10. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−グアニジン
MS:計算値C28H32N6O3S(532.67) 測定値:[M+1]533.2。
MS:計算値C28H32N6O3S(532.67) 測定値:[M+1]533.2。
11. N−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C33H37N5O3(551.69) 測定値:[M+1]552.4。
MS:計算値C33H37N5O3(551.69) 測定値:[M+1]552.4。
12. N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン
MS:計算値C31H33N7O3(551.65) 測定値:[M+1]552.8。
MS:計算値C31H33N7O3(551.65) 測定値:[M+1]552.8。
13. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−フェニル−グアニジン
MS:計算値C30H33N5O3(511.63) 測定値:[M+1]512.3。
MS:計算値C30H33N5O3(511.63) 測定値:[M+1]512.3。
14. N−(1−アミノ−1−チオモルホリン−4−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C28H35N5O3S(521.6) 測定値:[M+1]522.2。
MS:計算値C28H35N5O3S(521.6) 測定値:[M+1]522.2。
15. N−{1−アミノ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C35H39F3N6O3(648.73) 測定値:[M+1]649.6。
MS:計算値C35H39F3N6O3(648.73) 測定値:[M+1]649.6。
16. N−[1−アミノ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値:C34H40N6O3(580.74) 実測値:[M+1]581.3。
MS:計算値:C34H40N6O3(580.74) 実測値:[M+1]581.3。
17. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン
MS:計算値C25H28N6O3(460.54) 測定値:[M+1]461.3。
MS:計算値C25H28N6O3(460.54) 測定値:[M+1]461.3。
18. N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン
MS:計算値C40H28N6O4(548.69) 測定値:[M+1]549.1。
MS:計算値C40H28N6O4(548.69) 測定値:[M+1]549.1。
19. N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン
MS:計算値C41H28N5O5(599.74) 測定値:[M+1]600.1。
MS:計算値C41H28N5O5(599.74) 測定値:[M+1]600.1。
20. N−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン
MS:計算値C33H39N5O5(585.71) 測定値:[M+1]586.1。
MS:計算値C33H39N5O5(585.71) 測定値:[M+1]586.1。
21. N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C36H43N5O3(593.78) 測定値:[M+1]594.3。
MS:計算値C36H43N5O3(593.78) 測定値:[M+1]594.3。
22. N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C35H41N5O5(611.75) 測定値:[M+1]612.3。
MS:計算値C35H41N5O5(611.75) 測定値:[M+1]612.3。
23. N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン
MS:計算値:C30H41N5O5(551.69) 実測値:[M+1]552.4。
MS:計算値:C30H41N5O5(551.69) 実測値:[M+1]552.4。
24. N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C32H44N6O5(592.74) 測定値:[M+1]593.3。
MS:計算値C32H44N6O5(592.74) 測定値:[M+1]593.3。
25. N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C36H42N6O5(638.77) 測定値:[M+1]639.3。
MS:計算値C36H42N6O5(638.77) 測定値:[M+1]639.3。
26. N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値C34H46N6O3(586.78) 測定値:[M+1]587.3。
MS:計算値C34H46N6O3(586.78) 測定値:[M+1]587.3。
27. [4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル
MS:計算値:C32H42N6O5(590.73) 実測値:[M+1]591.3。
MS:計算値:C32H42N6O5(590.73) 実測値:[M+1]591.3。
28. N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド
MS:計算値:C36H42N6O4(622.77) 実測値:[M+1]623.4。
MS:計算値:C36H42N6O4(622.77) 実測値:[M+1]623.4。
出発材料
A. 1−{1−[4−(4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−2−メチル−イソチオ尿素
室温で約5分間にわたり、12.3gのO−ベンゾトリアゾール−1−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、250mlのアセトニトリル及び22mlのジイソプロピル−エチルアミン中の9.86gの4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸の懸濁液に添加する。該反応混合物を2時間撹拌する。
A. 1−{1−[4−(4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−2−メチル−イソチオ尿素
室温で約5分間にわたり、12.3gのO−ベンゾトリアゾール−1−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、250mlのアセトニトリル及び22mlのジイソプロピル−エチルアミン中の9.86gの4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸の懸濁液に添加する。該反応混合物を2時間撹拌する。
窒素雰囲気下に、得られた褐色の溶液を約90分の時間にわたり150mlのアセトニトリル及び22mlのジイソプロピル−エチルアミン中の5.2gのS−メチル−イソチオ尿素スルフェートから製造される懸濁液に添加する。褐色がかった黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで濾過する。淡褐色の残留物を50mlのアセトニトリルで2回洗浄し、そして減圧下に乾燥させる。粗生成物は更なる精製なくして使用される。これにより、11gの表題化合物が得られ、その融点は199〜201℃(緩慢な潮解)である。
EF:C25H30N3O3S;MW:466.61。
旋光度:[α]20 D=−85.8.1゜(c=9.67mg/ml、メタノール)。
B. 4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸
表題化合物はWO98/21208号の記載と同様に製造される。
表題化合物はWO98/21208号の記載と同様に製造される。
旋光度:[α]20 D=−109.7゜(c=1、メタノール+1.0当量の0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液)。
商業的利用
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの4型又は3型と4型(PDE3、PDE3/4)の選択的インヒビターとしては、これらは一方で気管支療法剤(それらの拡張作用及び繊毛刺激作用のため、またそれらの呼吸速度及び呼吸応答の増大作用のために)として適当であるが、他方で、特に炎症性疾患、例えば気道の炎症性疾患(喘息予防)、皮膚の炎症性疾患、小腸の炎症性疾患、目の炎症性疾患及び関節の炎症性疾患の治療のためにも適当であり、これらの疾患はメディエーター、例えばインターフェロン、腫瘍壊死因子ファミリーの一員、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター(例えばとりわけPAF、血小板活性化因子)、細菌性因子(例えばLPS)、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び関連のフリーラジカル(例えば一酸化窒素NO)、生体アミン(例えばヒスタミン、セロトニン)、キニン(例えばブラジキニン)、神経原性メディエーター(例えばサブスタンスP、ニューロキニン)、タンパク質、例えば白血球の顆粒分(とりわけ好酸球のカチオン性タンパク質)及び接着タンパク質(例えばインテグリン)によって誘発される。本発明による化合物は、平滑筋弛緩作用、例えば気管支系領域、血液循環領域及び遠心性尿路領域での平滑筋弛緩作用を有する。
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの4型又は3型と4型(PDE3、PDE3/4)の選択的インヒビターとしては、これらは一方で気管支療法剤(それらの拡張作用及び繊毛刺激作用のため、またそれらの呼吸速度及び呼吸応答の増大作用のために)として適当であるが、他方で、特に炎症性疾患、例えば気道の炎症性疾患(喘息予防)、皮膚の炎症性疾患、小腸の炎症性疾患、目の炎症性疾患及び関節の炎症性疾患の治療のためにも適当であり、これらの疾患はメディエーター、例えばインターフェロン、腫瘍壊死因子ファミリーの一員、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター(例えばとりわけPAF、血小板活性化因子)、細菌性因子(例えばLPS)、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び関連のフリーラジカル(例えば一酸化窒素NO)、生体アミン(例えばヒスタミン、セロトニン)、キニン(例えばブラジキニン)、神経原性メディエーター(例えばサブスタンスP、ニューロキニン)、タンパク質、例えば白血球の顆粒分(とりわけ好酸球のカチオン性タンパク質)及び接着タンパク質(例えばインテグリン)によって誘発される。本発明による化合物は、平滑筋弛緩作用、例えば気管支系領域、血液循環領域及び遠心性尿路領域での平滑筋弛緩作用を有する。
更にこれらの化合物は、例えば気管支系における繊毛振動数増大作用を有する。それらのPDE阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる:種々の原因(特に炎症性及びアレルゲン誘発性)の急性及び慢性の気道疾患(気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、COPD);繊毛機能障害又は繊毛浄化の必要性の増大に関連する疾患(気管支炎、膵線維症)、皮膚病(特に、増殖性、炎症性及びアレルギー性)、たとえば、乾癬(尋常性)、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け及び肛門性器部位の掻痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性膿皮症及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性にきび、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患;TNF及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、すなわち例えば、関節炎型の疾患(リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎の症状)、全身性エリトマトーデス、免疫系疾患(AIDS)、例えばAIDS関連脳障害、自己免疫疾患、例えば糖尿病(I型、自己免疫糖尿病)、多発性動脈硬化症及びウイルス、細菌又は寄生虫により誘発される髄鞘脱落の型の疾患、大脳マラリア又はライム病、ショック症候[敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシンショック症候群及びARDS(成人呼吸疾患症候群)]、更には胃腸領域における汎発性炎症(クローン病及び潰瘍性大腸炎);上部気道領域(咽頭、鼻)及び隣接領域(副鼻腔、眼)のアレルギー及び/又は慢性、免疫擬似反応に基づく疾患;例えば、アレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎更には鼻ポリープ、更に中枢神経系の疾患、例えば、記憶障害及びアルツハイマー病、カンジダ症、リーシュマニア症及びらい病。
それらの血管弛緩活性のため、本発明による化合物はまた種々の原因の高血圧疾患、例えば肺高血圧及びそれに関連する随伴症状の治療のため、勃起不全又は腎臓及び尿管の腎臓結石に関連する疼痛の治療のために使用できる。
しかしながらそれらのcAMP増大作用のため、これらの化合物は、PDEインヒビターによって治療できる心臓の疾患、例えば心不全のために、そしてまた抗血栓物質、血小板凝集阻害物質としても使用できる。
更に本発明は前記の疾患の1つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。該方法は、本発明による化合物の1種以上の治療学的有効量及び薬理学的に認容性の量を病気の哺乳動物に投与することよりなる。
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び/又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
また本発明は、前記の疾患の治療及び/又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
更に本発明は、前記の疾患の治療及び/又は予防のための、1種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
本発明の更なる対象は慣用の二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装(例えば吸入器又はブリスタパック)及び、所望であれば添付文書、3型及び3型と4型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する拮抗作用を示し、かつ3型及び3型と4型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の症候の緩和をもたらす医薬品組成物(3型及び3型と4型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の予防又は治療のための医薬品組成物の適性はその市販製品の二次包装及び/又は添付文書に示されている)、並びに本発明による式1の1種以上の化合物を含有する医薬品組成物からなる市販製品である。二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装及び添付文書は、その他の点では、この種の医薬品組成物に関して当業者に何が標準として見なされるかに従う。
有利には本発明による物質は、またcAMPの刺激をもたらす他の物質、例えばプロスタグランジン(PGE2、PGI2及びプロスタサイクリン)及びそれらの誘導体、直接的なアデニル酸シクラーゼ刺激物質、例えばフォルスコリン及び関連物質、又は間接的にアデニル酸シクラーゼを刺激する物質、例えばカテコールアミン及びアドレナリン作動性レセプターアゴニスト、特にβ−様作動物質(beta-mimetics)との組み合わせのためにも適当である。組み合わせにおいて、それらのcAMP分解阻害作用のため、これらの物質はこの場合に相乗、超相加活性(synergistic, superadditive activity)を示す。例えばそれらをPGE2と組み合わせて肺高血圧の治療のために使用する際に関係することとなる。
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
医薬品組成物としては、本発明による化合物(=有効化合物)はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び/又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤(例えばTTS)、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には0.1〜95%であり、かつ助剤及び/又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び/又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形(例えば遅延放出形又は腸溶形)を達成できる。
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する;固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には0.5〜10μm、有利には2〜6μmの直径を有する。
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤(例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen)、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤(例えば粉末吸入器の場合にラクトース)又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ(スペーサ、エキスパンダ)及び洋ナシ型容器(例えばNebulator(R)、Volumatic(R))並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧(puffer spray)を放出する自動装置(Autohaler(R))を使用する他に、種々の技術的解決策(例えばDiskhaler(R)、Rotadisk(R)、Turbohaler(R)又はEP0505321号に記載される吸入器)が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物(=有効化合物)を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
有効化合物の投与は、PDEインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形(例えば軟膏)は有効化合物を、例えば0.1〜99%の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に1日あたり0.1〜3mgである。全身治療(経口又は静脈内)の場合の慣用の用量は1日あたり1キログラムにつき0.01〜10mgである。
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関して知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関して知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
種々の動物モデルにおけるインビボでのPDE4インヒビターの抗炎症能力が記載されている(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997)。細胞レベルでの(インビボ)PDE4阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性(C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991)又は好酸性(A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995)の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる(Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999)。更にPDE4インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなT細胞応答の阻害から明らかである(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999)。従って本発明による物質によるPDE4阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
炎症プロセスに関連する幾つかの細胞は、PDE4の他にも、これらの細胞の全cAMPに同様に寄与するPDE3イソ酵素を含有する。例は内皮細胞、マスト細胞、T細胞、マクロファージ及び樹状細胞である。これらの細胞型では、PDE4インヒビターの阻害作用は付加的なPDE3阻害によって増強させることができる。平滑筋(呼吸器)の場合に、更にPDE3活性の阻害は気管支弛緩のために重要である(A Hatzelmann et al., in "Phosphodiesterase Inhibitor", 147-160, "The Handbook of ImmunoPharmacology", Academic Press, 1996)。
PDE3及びPDE4活性の阻害の測定方法
方法A:
PDE活性をThompson他(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)に記載のようにして幾つかの変更を加えて(Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)測定した。試験試料は、20mMのトリス(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP又はcGMP、[3H]cAMP又は[3H]cGMP(約30000cpm/試料)、以下により詳細に記載されるPDEイソ酵素特異的添加剤、指示濃度のインヒビター及び酵素溶液のアリコートを全試料用量200μlで含有していた。本発明による化合物の希釈列をDMSO中で作成し、そして更に試料中で希釈[1:100(v/v)]して、所望の最終濃度のインヒビターを、その一部についてPDE活性にほんの僅かな作用を有するに過ぎないDMSO濃度1%(v/v)で得た。
方法A:
PDE活性をThompson他(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)に記載のようにして幾つかの変更を加えて(Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)測定した。試験試料は、20mMのトリス(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP又はcGMP、[3H]cAMP又は[3H]cGMP(約30000cpm/試料)、以下により詳細に記載されるPDEイソ酵素特異的添加剤、指示濃度のインヒビター及び酵素溶液のアリコートを全試料用量200μlで含有していた。本発明による化合物の希釈列をDMSO中で作成し、そして更に試料中で希釈[1:100(v/v)]して、所望の最終濃度のインヒビターを、その一部についてPDE活性にほんの僅かな作用を有するに過ぎないDMSO濃度1%(v/v)で得た。
37℃で5分間のプレインキュベーションの後に、反応を基質(cAMP又はcGMP)の添加によって開始した。該試料を37℃で更に15分間インキュベートした。
反応を50μlの0.2NのHClの添加によって終了させた。氷上で10分間冷却し、25μgの5′−ヌクレオチダーゼ(ガラガラヘビのヘビ毒)を添加した後に、該混合物を再び37℃で10分間インキュベートし、次いで該試料をQAEセファデックス(Sephadex)A25カラム(試料容量1ml)に適用した。カラムを2mlの30mMのギ酸アンモニウム(pH6.0)で溶出させた。溶出物の放射活性を測定し、そして相応のブランク値(変性タンパク質の存在下に測定した)によって補正した;ブランク値は全放射活性の5%未満であった。加水分解されたヌクレオチドの割合はいずれの場合にも当初の基質濃度の30%を超過しなかった。
PDE3(cGMPで阻害される)をヒト血小板の均質物において(Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991:42,153-162)cAMP又はcGMPを基質として使用して調査した。
PDE4(cAMP特異的)をヒト多形核白血球(PMNL)のサイトゾル[白血球濃縮物から単離された、Schudt et al., Arch Pharmacol 1991:344, 682-690]においてcAMPを基質として使用して調査した。PDE3インヒビターであるモタピゾン(1μM)を使用して、汚染された白血球から発されるPDE3活性を抑制した。
IC50値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって規定した。
方法B:
PDE3A1についてのcDNA(GB番号U36798)をPCRを用いて2段階で単離した。PDE3A1の3′末端のcDNAを脂肪細胞cDNA(クロンテック(Clontech)、パロアルト)からプライマーOZ458(5′−AAAGTCGACTCACTGGTCTGGCTTTTGG−3′)及びOZ457(5′−GTCGACCAGGTGCCCTCGCTA−3′)を用いて増幅させた。PDE3A1の5′末端のcDNAを胎盤cDNA(クロンテック、パロアルト)からプライマーOZ455(5′−ATGGCAGTGCCCGGCGACGCT−3′)及びOZ456(5′−GTCGACTTTGCTTTTTAGCCT−3′)を用いて増幅させた。PCR産物をpCR2.1−Topo(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中に標準条件(製造元の指示)下にクローニングした。3′断片をHindIIIで切り出し、そして5′断片を有する構築物のHindIII部位にクローニングした。全ORFをpBacPak9(クロンテック、パロアルト)中にEcoRIを用いてサブクローニングした。アミノ酸12は配列GB番号AJ005036と同様にアスパラギン酸であり、アミノ酸69及びアミノ酸110はそれぞれ配列GB番号AJ005036及びGB番号M91667の両者と同様にセリン及びグリシンである。
PDE3A1についてのcDNA(GB番号U36798)をPCRを用いて2段階で単離した。PDE3A1の3′末端のcDNAを脂肪細胞cDNA(クロンテック(Clontech)、パロアルト)からプライマーOZ458(5′−AAAGTCGACTCACTGGTCTGGCTTTTGG−3′)及びOZ457(5′−GTCGACCAGGTGCCCTCGCTA−3′)を用いて増幅させた。PDE3A1の5′末端のcDNAを胎盤cDNA(クロンテック、パロアルト)からプライマーOZ455(5′−ATGGCAGTGCCCGGCGACGCT−3′)及びOZ456(5′−GTCGACTTTGCTTTTTAGCCT−3′)を用いて増幅させた。PCR産物をpCR2.1−Topo(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中に標準条件(製造元の指示)下にクローニングした。3′断片をHindIIIで切り出し、そして5′断片を有する構築物のHindIII部位にクローニングした。全ORFをpBacPak9(クロンテック、パロアルト)中にEcoRIを用いてサブクローニングした。アミノ酸12は配列GB番号AJ005036と同様にアスパラギン酸であり、アミノ酸69及びアミノ酸110はそれぞれ配列GB番号AJ005036及びGB番号M91667の両者と同様にセリン及びグリシンである。
PDE4B2(GB番号M97515)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb9(5′−GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
組み換えバキュウロウイルスをSF9昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。
発現プラスミドを標準的プロトコール(ファーミンジェン、ハンブルク)を使用してBac−N−Blue(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)又はBaculo−Gold DNA(ファーミンジェン、ハンブルク)と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を3回増幅することによって製造した。PDEを、血清不含のSF900培地(ライフテクノロジーズ、ペイズリー、UK)中で1〜10のMOI(感染多重度)で2×106細胞/mlで感染させることによってSF21細胞中に発現させた。該細胞を28℃で48〜72時間培養し、次いでこれらの細胞を1000g及び4℃で5〜10分間かけてペレット化した。
SF21昆虫細胞を約107細胞/mlの濃度で氷冷(4℃)均質化バッファー(20mMのTris、pH8.2、以下のものを含有する:140mMのNaCl、3.8mMのKCl、1mMのEGTA、1mMのMgCl2、10mMのβ−メルカプトエタノール、2mMのベンズアミジン、0.4mMのPefablock、10μMのロイペプチン、10μMのペプスタチンA、5μMのトリプシンインヒビター)中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで1000×gで10分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−80℃で貯蔵した(以下参照)。タンパク質含量をブラッドフォード法(BioRad、ミュンヘン)によってスタンダードとしてBSAを用いて測定した。
PDE3A1及びPDE4B2の活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス(手順説明書“phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと)によって提供された改変されたSPA(シンチレーション近接アッセイ)試験において、96ウェルのマイクロタイタープレート(MTP)中で実施して阻害する。試験容量は100μlであり、これは20mMのTrisバッファー(pH7.4)、0.1mgのBSA(ウシ血清アルブミン)/ml、5mMのMg2+、0.5μMのcAMP(約50000cpmの[3H]cAMPを含む)、1μMのそれぞれのDMSO中希釈物及び効率的な組み換えPDE(1000×g上清、上記参照)を含有し、10〜20%のcAMPが前記の試験条件下に変換されることを保証した。
アッセイにおけるDMSOの最終濃度(1%v/v)は実質的に調査されるPDEの活性に影響を及ぼさない。37℃で5分間プレインキュベートした後に、基質(cAMP)を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に15分間インキュベートし、次いでSPAビーズ(50μl)を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、SPAビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で1:3(v/v)に希釈し、希釈された溶液も3mMのIBMXを含有し、それによりPDE活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に(>30分)、MTPの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のPDE活性の阻害についての相応のIC50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
結果
以下の第1表において、項目“PDE3及びPDE4活性の阻害の測定方法”による阻害濃度[−logIC50(モル/l)としての阻害濃度]をPDE4とPDE3のイソ酵素について多くの本発明による化合物に関して示している。化合物の番号は項目最終生成物における実施例の番号に相当する。
以下の第1表において、項目“PDE3及びPDE4活性の阻害の測定方法”による阻害濃度[−logIC50(モル/l)としての阻害濃度]をPDE4とPDE3のイソ酵素について多くの本発明による化合物に関して示している。化合物の番号は項目最終生成物における実施例の番号に相当する。
化合物1〜7及び14〜28の阻害濃度を前記の方法Aに従って測定した。
化合物8〜13の阻害濃度を前記の方法Bに従って測定した。
第1表
Claims (16)
- 式1
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6、R7、R8及びR9は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、シアノ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であるが、但し、少なくとも1つのR6、R7、R8及びR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジルピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R9はシアノ、アリール1、R26、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル又はR26であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、4−メチルキナゾリン−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンズオキサゾール−2−イル又はピリミジン−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、チアジアゾリル、1,4−ジヒドロテトラゾール−5−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル又は4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルであり、
R17はホルミル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、モルホリン−4−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基である)の基である]の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R9は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるが、但し、少なくとも1つのR8又はR9はC1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R9はシアノ、アリール1、R26、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、4−ベンジル−ピペリジニル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンズオキサゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル又は1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルであり、
R17はホルミル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシエチル、C1〜C2−アルコキシエチル、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、C1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R26はR27(R28)N−C2〜C4−アルキルであり、その際、
R27及びR28はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、モルホリン−4−イル又はチオモルホリン−4−イル基である]の基である、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素又はメトキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R9はメトキシ−C2〜C4−アルキルであるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、
R8は水素であり、かつ
R9はシアノ、アリール1、モルホリン−4−イルエチル、ナフチル、フェニル、フェニル−C1〜C2−アルキル、3,4−ジメトキシベンジル又は3,4−ジメトキシフェニルエチルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10は水素であり、
R11は水素であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、テトラヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン−2−イル、4−ベンジル−ピペリジン−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル又はベンゾチアゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル又はベンズイミダゾール−2−イルであり、
R17はアセチル、(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、シクロヘキシル、エトキシカルボニルメチル、フェニル、[ベンゾ(1,3)ジオキソール]−5−イルメチル、2−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−アセチルフェニル又はベンジルである]の基である、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 以下の
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ベンザミド;
N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((R)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−((S)−1−フェニル−エチル)−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−ナフタレン−1−イル−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−グアニジン;
N−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−フェニル−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−チオモルホリン−4−イル−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−アミノ−1−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−シアノ−グアニジン;
N−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N′−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−グアニジン;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N′−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン;
N−(1−アミノ−1−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−メチレン)−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
N−[1−アミノ−1−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
[4−(1−アミノ−1−{1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−酢酸エチルエステル;
N−{1−[4−(4−アセチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−アミノ−メチレン}−4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−ベンザミド;
から選択される請求項1記載の式1の化合物、又はこの化合物の塩、この化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体又は互変異性体又はその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R6は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル又は1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル又はチオモルホリン−4−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル又はヒドロキシ−C2〜C4−アルキルであり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、4−メチルキナゾリン−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンズオキサゾール−2−イル又はピリミジン−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、チアジアゾリル、1,4−ジヒドロテトラゾール−5−イル、2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピリミジン−2−イル又は4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルであり、
R17はホルミル、C1〜C4−アルキルカルボニル、2−ヒドロキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである]の基である、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、
R8は水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル、フェニル、R18及び/又はR19で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR20及び/又はR21で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10及びR11は互いに無関係に水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル又はC3〜C7−シクロアルキルメチルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、アゼカン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であるか、又は
R10及びR11はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−(C1〜C4−アルキル−)−ピペラジン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル又は2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、5−ニトロベンズイミダゾール−2−イル、5−クロロベンズイミダゾール−2−イル、5−メチルベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンズオキサゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4,5−ジシアノ−イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イル、プリン−8−イル、6−アミノ−7−メチル−7H−プリン−8−イル、1,6−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,5,6−トリメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオン−8−イル、7−エチル−3−メチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル、1,3,7−トリメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン−8−イル又は1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルであり、
R17はホルミル、C1〜C4−アルキルカルボニル、2−ヒドロキシエチル、フェニル、R22及び/又はR23で置換されたフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル又はフェニル部においてR24及び/又はR25で置換されたフェニル−C1〜C4−アルキルであり、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R19はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R21はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R22はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R23はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R24はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R25はハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシである]の基である、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はメチルであり、
R2はC1〜C4−アルコキシであり、
R3はC1〜C4−アルコキシであり、
R4は水素であり、
R5は式(a)、(b)又は(c)
R5が式(a)の基である場合には、
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8及びR9はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であるか、又は
R6は水素であり、
R7は水素であり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R9はアリール1、ナフチル又はフェニル−C1〜C2−アルキルであり、
R5が式(b)の基である場合には、
R10は水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R11は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R12及びR13はその両者が結合している窒素原子を含み一緒になって、4位においてR17で置換されたピペラジン−1−イル基、テトラヒドロイソキノリン−2−イル、3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル、ピラゾール−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル又はアゼカン−1−イル基であり、
R5が式(c)の基である場合には、
R14は水素であり、かつ
R15及びR16はそれらが結合しているN−C(−)−N構造を含み一緒になってアリール2であり、
アリール1は4−メチルチアゾール−2−イル又はベンゾチアゾール−2−イルであり、
アリール2は1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、4−メチル−イミダゾール−2−イル、4−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル、4−アセチル−イミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、1−メチル−ベンズイミダゾール−2−イル、1−エチル−ベンズイミダゾール−2−イル又は5,6−ジメチル−ベンズイミダゾール−2−イルであり、
R17はアセチル、2−メトキシフェニル又はベンジルである]の基である、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 式1で示され、式中、
R1はメチルであり、
R2はメトキシ又はエトキシであり、
R3はメトキシであり、
R4は水素であり、
R5はN−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−アミノ、N−(1−アミノ−1−アゾカン−1−イル−メチレン)−アミノ、N−[1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1−アミノ−メチレン]−アミノ、N−(N′−(R)−1−フェニルエチル)−グアニジル、N−(N′−(S)−1−フェニルエチル)グアニジニル、N−[1−アミノ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−アミノ−1−(2−メトキシ−フェニル−ピペラジン−1−イル)−メチレン]−アミノ、N−[1−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノ、N−(N′−ナフタレン−1−イル)グアニジニル、N−(N′−4−メチルチアゾール−2−イル)グアニジニル又はN−[1−(テトラヒドロイソキノリン−2−イル)−1−イミノ−メチル]−アミノである、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。 - 4a位及び10b位における水素原子が互いにシス位にある、請求項1記載の式1の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のN−オキシド、エナンチオマー、E/Z異性体及び互変異性体及びその塩。
- 疾患の治療のための請求項1記載の式1の化合物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び/又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
- 呼吸器疾患及び/又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項1記載の式1の化合物の使用。
- 患者におけるPDE4インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項1記載の式1の化合物を投与することを特徴とする方法。
- 患者における気道疾患及び/又は皮膚病の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項1記載の式1の化合物を投与することを特徴とする方法。
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ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
WO2008085608A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
PL2155721T3 (pl) | 2007-05-07 | 2011-07-29 | Novartis Ag | Związki organiczne |
CL2008003651A1 (es) | 2007-12-10 | 2009-06-19 | Novartis Ag | Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. |
PL2231642T3 (pl) | 2008-01-11 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Pirymidyny jako inhibitory kinazy |
BRPI0915018A2 (pt) | 2008-06-10 | 2015-10-27 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
EA201200318A1 (ru) | 2009-08-20 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические оксимы |
AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
KR102136503B1 (ko) | 2010-05-11 | 2020-07-21 | 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. | 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
EP2549638A1 (de) * | 2011-07-19 | 2013-01-23 | AEG Power Solutions B.V. | Stromversorgungsanordnung für einen Reaktor zur Polysiliciumherstellung mit einem Frequenzumrichter |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
EA032075B1 (ru) | 2014-04-24 | 2019-04-30 | Новартис Аг | Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы |
CA2945257A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
BR112016024484A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
RU2695230C2 (ru) | 2014-07-31 | 2019-07-22 | Новартис Аг | Сочетанная терапия |
WO2018069210A1 (en) | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Takeda Gmbh | Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4 |
CN113891744A (zh) | 2019-06-10 | 2022-01-04 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物 |
EP4021572A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-07-06 | Novartis AG | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EA001551B1 (ru) * | 1996-11-11 | 2001-04-23 | Бык Гюльден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств |
AU6825898A (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel tetrazoles |
DE59904535D1 (de) * | 1998-05-05 | 2003-04-17 | Altana Pharma Ag | Neue Benzonaphtyridin-N-oxide |
AU5970199A (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity |
DE60125026T2 (de) * | 2000-03-23 | 2007-06-28 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
US6936622B2 (en) * | 2001-02-21 | 2005-08-30 | Altana Pharma Ag | 6-phenylbenzonaphthyridines |
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