BG108187A - Пиперазино производни и приложението им като pde4 инхибитори - Google Patents

Пиперазино производни и приложението им като pde4 инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG108187A
BG108187A BG108187A BG10818702A BG108187A BG 108187 A BG108187 A BG 108187A BG 108187 A BG108187 A BG 108187A BG 10818702 A BG10818702 A BG 10818702A BG 108187 A BG108187 A BG 108187A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
phenyl
compounds
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG108187A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Grundler
Beate Schmidt
Geert J. Sterk
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Johannes Barsig
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG108187A publication Critical patent/BG108187A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нови пиперазино-производни, които се използват във фармацевтичната индустрия за производството на медикаменти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
WO98/31674, WO99/31071, W099/31090 и WO99/47505 описват фталазинонови производни със селективни PDE4 инхибиторни свойства. В WOO 1/19818 се описват фталазинонови производни с PDE3/4 инхибиторни свойства. В WO94/12461 и в ЕР 0 763 534 като селективни PDE4 инхибитори са описани З-арил-пиридазин-6-онови и арилалкил-диазинонови производни.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Наскоро беше установено, че пиперазино-производните, които са описани надолу по-подробно, притежават особено полезни свойства.
Изобретението се отнася до съединения съгласно формула I
в която и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка • · · · ······ · · • · · ·· · ····
R3 е бензеновоТфойЗводйб еМдасйб формула (а) или (Ь)
където
R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5С-циклоалкокси радикал, 3-5Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е 1-4С-алкилов радикал и
R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7членен въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е -C(O)R1Q, -(CH2)m-C(O)Rl 1, ~(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метилпиперидин-4-илов радикал,
R10 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR13, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17 или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е-N(R14)R15,
R12 e -N(R14)R15’, тбтрахйдрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен,
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидилов С радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1 -4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов С радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 2,
X е -С(О)- или -S(O)2', и солите на тези съединения.
1-4С-алкилов радикал е алкилов радикал с права или разклонена верига, с до 4 въглеродни атома. Примери могат да бъдат бутилов радикал, изобутилов радикал, вторичен ’бутилов радикал, третичен бутилов радикал, пропилов радикал, изопропилов радикал, етилов и метилов радикал.
1-4С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, съдържа радикал с права или разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 4 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са бутокси радикал, изобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
1-8С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, представлява радикал с права или разклонена верига, с 1 до 8 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 8 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са октилокси радикал, хептилокси радикал, изохептилокси (5-метилхексилокси) радикал, хексилокси радикал, изохексилокси (4-метилпентилокси) радикал, неохексилокси (3,3диметилбутокси) радикал, пентилокси радикал, изопентилокси (3-метилбутокси) радикал, неопентилокси (2,2-диметилпропокси) радикал, бутокси радикал, ввобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
Халогенният атом в контекста на изобретението може да бъде бромен, хлорен или флуорен атом.
3-7С-циклоалкокси радикал може да бъде циклопропилокси радикал, циклобутилокси радикал, циклопентилокси радикал, циклохексилокси или циклохептилокси радикал, от които циклопропилокси радикал, циклобутилокси и циклопентилокси радикал са предпочитани.
3-7С-циклоалкилметокси радикал може да бъде циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси радикал, циклопентилметокси радикал, циклохексилметокси или циклохептилметокси радикал, от които циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси и циклопентилметокси радикал са предпочитани.
• · · · ·· ·♦·· • ··· ······ · · • · · ·· · · · · ·
3-5С-циклоалк0кси* радикал’ ’може да бъде циклопропилокси радикал, циклобутилокси радикал и циклопентилокси радикал.
3-5С-циклоалкилметокси радикал може да бъде циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси радикал и циклопентилметокси радикал.
1-4С-алкокси радикал, която в голяма степен или напълно е заместен с флуор, може да бъде, например, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси радикал, перфлуороетокси радикал, 1,2,2-трифлуороетокси радикал и по-специално 1,1,2,2-тетрафлуороетокси радикал, 2,2,2-трифлуороетокси радикал, трифлуорометокси радикал и дифлуорометокси радикал, от които дифлуорометокси радикал е предпочитан. В тази връзка “в голяма степен” означава, че повече от половината от водородните атоми в 1-4С-алкокси радикалите са заместени с флуорни атоми.
Като спирално свързан 5-, 6- или 7-членни въглеводородни пръстени, в които по избор може да бъде включен кислороден или серен атом, могат да бъдат споменати циклопентанов, циклохексанов, циклохептанов, тетрахидрофуранов, тетрахидропиранов и тетрахидротиофенов пръстен.
В случаите когато R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, въглеродните атоми, към които R1 и R2 са свързани, са свързани един с друг чрез двойна връзка.
В зависимост от заместените радикали подходящи соли на съединенията съгласно формула I са всички кисели соли и всички основни соли. По-специално могат да се споменат фармакологично приемливи неорганични и органични киселини или основи, които обичайно се използват във фармацевтичната практика. Такива подходящи соли са водоразтворими и водонеразтворими кисели соли, например соли на солна киселина, хидробромна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4хидроксибензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лаврова киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембониева • · · · •· ····
9 ·
9 · • ·· ·
киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. Киселините се използват за получаването на соли в зависимост от това каква киселина се използва - моноили полиосновна киселина, и в зависимост от това каква сол трябва да се получи - в еквимоларно количествено съотношение или в различно съотношение.
Подходящи са и солите на основи - в зависимост от заместването. Примери на основни соли, които могат да бъдат споменати са, например, литиеви соли, натриеви соли, калиеви соли, калциеви соли, алуминиеви соли, магнезиеви соли, титаниеви соли, амониеви соли, мегалуминови соли или гуанидинови соли. Основите се използват за получаването на соли в еквимоларно количествено съотношение или в различно съотношение.
В процеса на получаването на съединенията съгласно изобретението при производствени условия могат да се получат фармакологично неприемливи соли, които се превръщат във фармакологично приемливи соли по познати на специалистите в областта методи.
Според експертните познания съединенията съгласно изобретението, а също и техните соли, могат да съдържат, например, различни количества разтворители, в случаите когат съединенията съгласно изобретението или техните соли са изолирани в кристална форма. Следователно, в сферата на изобретението се включват всички солвати и особено всички хидрати на съединенията съгласно формула I, а също и всички солвати и особено всички хидрати на солите на съединенията съгласно формула I.
От съединенията с формула I, трябва да се подчертаят тези, в които: и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R4
R5
R6
(Ь)
R8 • 4 ·· · · ·· • · · · · ····· ···· · · ·· · · · · · · където
R4 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-4С-алкокси радикал,
R6 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, тетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)Rll, -(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1 -метилпиперидин-4-илов радикал,
R10 е водороден атом, 14С-алкилов радикал, -0R13, фуранилов радикал, индолилов радикал, пиридилов радикал или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е-N(R14)R15,
R12 е -N(R14)R15, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3~7С~циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен, • · ·· •с ···· ·· ··
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2', и солите на тези съединения.
Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R4
R5 (а)
R6
(Ь)
R8 където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
ι......
·· ··♦·
R8 е водороден атом, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов
или циклохекасанов пръстен,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, пирид-4-илов радикал, пиримидин-2-илов радикал, 3-диметиламинопропилов радикал, 2диметиламиноетилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, фуран-
2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5нитропиридин-2-илов радикал, 3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 3-(морфолин-4-ил)пропилов радикал, 2- морфолин-4-ил-2-оксоетилов радикал, 2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етилов радикал,
1Н-индол-4-илов радикал, тетрахидрофуран-2-илметилов (пиролидин-1-ил )-етилов радикал, пиридин-4-илметилов метилквинолин-4-илов радикал, 1-метилпиперидин-4-илов радикал, 2радикал, 2радикал, 5трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6 дихидропиридазин-4-илов радикал, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, 3 о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или (Е)-З-фенилалилов радикал, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2‘, и солите на тези съединения.
Особено предпочитани са съединения съгласно формула I, в които и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R8 ·♦ ·· ··♦· където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
А е връзка,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, пирид-4-илов радикал, 3диметиламинопропилов радикал, 2-диметиламиноетилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, фуран-2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5-нитропиридин-2-илов радикал,
3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2-(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 3(морфолин-4-ил)пропилов радикал, 2-морфолин-4-ил-2-оксоетилов радикал, 2оксо-2-пиролидин-1-ил-етилов радикал, Ш-индол-4-илов радикал, тетрахидрофуран-2-илметилов радикал, 2-(пиролидин-1-ил)-етилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 1метилпиперидин-4-илов радикал, 5-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 5хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3-фенил-1,2,4тиадиазол-5-илов радикал, 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или (Е)-3фенилалилов радикал, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2’, и солите на тези съединения.
Още по-предпочитани са съединения съгласно формула I, в които и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R4
R5 (а)
R6
(Ь)
R8 »· ···· •4 ··♦· където
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
А е метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е пиримидин-2-илов радикал, 3-диметиламинопропилов радикал или 2 (морфолин-4-ил)-етилов радикал, sei,
Хе-С(О)-, и солите на тези съединения.
Предпочитани варианти на съединенията съгласно формула I са (4aS,8aR)-4-(3,4^HeTCH«n«])eHwi)-2- {4-[ 1 -(4-фенилпиперазин-1 -ил)метаноилффенил} -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-2-{4-[l-(4-πиpидин-2-ил-πиπepaзин-lил)-метаноил] -фенил } -4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1 -[4-( 1 -фуран-2-ил-метаноил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
4-(l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-l-oκco-4a,5,8,8a-τeτpaxидpoΊHфталазин-2-ил] -фенил } -метаноил)-пиперазин-1 -карбалдехид (цис)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1сулфонил)-фенил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Етилов естер на 4-(l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диeτoκcиφeнил)-l-oκco-4a,5,8,8aтетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]-фенил}-метаноил)-пиперазин-1-карбоксилна киселина (4aS,8aR)-4-(7-MeTOKCH-2,2-OTMeTHH-2,3-flHXHnpo6eH3o$ypaH-4-HJi)-2-(4{1 -[4-((Е)-3 -фенилалил)-пиперазин-1 -ил] -метаноил} -фенил)-4а, 5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)-2-(4- {1 -[4-( 1 -фуран-2-ил-метаноил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} фенил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он ♦ ♦ ··· • « (4а8,8аК)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-{4-[1(4-фенилпиперазин-1-ил)-метаноил1-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин1-он (4aS,8aR)-2-(4- {1-(4-(3 -диметиламинопропил)-пиперазин-1 -ил] -метаноил} фенил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)-2- {4-[4-(5-хлоро-6-оксо-1 -фенил-1,6-дихидропиридазин-4-ил)пиперазин-1 -карбонил] -фенил) -4-(3,4-диетоксифенил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он (4а8,8аИ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{1-[4-{3-диметиламинопропил)пиперазин-1 -ил] -метаноил) -фенил-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS, 8aR)-2- {4-[4-(2-диметиламиноетил)-пиперазин-1 -карбонил]-фенил) -
4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро211-фтал азин-1 -он (4aS,8aR)-2-(4- {1 -(4-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил) -фенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS, 8aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1 -)4-(2-морфолин-4-ил-етил)пиперазин-1-ил]-метаноил)-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1-)4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS, 8aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1 -)4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-метаноил)-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аЮ-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{1-[4-(3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил) -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-(4-{1[4-(2-морфолин-4-илетил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил) -фенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аИ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1-)4-( 1Н-индол-4-ил)-пиперазин-1илфметаноил ) -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он ·· ···· f
·· ·· •J .· · · » · • · · · · f··· • · · · ·4 · ···· ·· ·· ·· (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1 -[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1-[4-(тетрахидрофуран-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аН)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1 -[4-(2-пиролидин-1 -илетил)пиперазин-1 -ил]-метаноил } -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-2- {4-[ 1 -(4-пиридин-4-илметилпиперазин1 -ил)-метаноил]-фенил} -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)~4-(3 Л-Диетоксифенил)-2-(4-{1 -[4-(2-метилквинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-{4-[1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)метаноил]-фенил}-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (4а8,8аИ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1-[4-(5-трифлуорометилпиридин-2ил)-пиперазин-1 -ил] -метаноил } -фенил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
2-[4-(1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-
Н-фталазин-2-ил]-фенил} -метаноил)-пиперазин-1 -ил]-НК-диметилацетамид (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{ 1 -[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоетил )-пиперазин-1 -ил]-метаноил } -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-(4- {1 - [4 (2-морфолин-4-илетил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-бензил)-4а, 5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-2-(4- {1 -}4-(3-диметиламинопропил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} бензил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4- {1 -[4-(2-оксо-2-пиролидин-1 -илетил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он • · ·« ···· (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-[4 (1,2,3,5,6-тетрахидро-[1,2']бипиразинил-4-илметаноил)-бензил]-4а,5,8,8а тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он и солите на тези съединения.
Специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, R4 и R5 са 1-2С-алкокси радикали, R6 е метокси радикал, R7 е метилов радикал, R8 е водороден атом и s е 1.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, R3 е бензеново производно съгласно формула (a), R4 и R5 са 1-2С-алкокси радикали и s е 1.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които А е връзка и s е 1.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, s е 1 и X е -с(О)~.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, s е 1 и R3 е бензеново производно съгласно формула (Ь), където R6 е метокси радикал.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 и R2 заедно образуват допълнителна връзка, s е 1, X е -С(О)- и R3 е бензеново производно съгласно формула (Ь), където R6 е метокси радикал, R7 е метилов радикал и R8 е водороден атом.
Съединенията съгласно формула I са хирални съединения. Хирални центрове има в съединенията съгласно формула I на места 4а и 8а. В случаите, когато R3 е бензеново производно съгласно формула (Ь), съществува и допълнителен хирален център в дихидрофурановия пръстен, ако заместителите • · ·* ····
R7 и -CH2R8 не са идентични. В тази връзка предпочитани са съединенията, при които заместителите R7 и -CH2R8 са идентични или заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7-членен въглеводороден пръстен.
X-N N-R9 м·
Номериране:
Следователно изобретението включва всички възможни чисти диастереомери и чисти енантиомери на съединенията съгласно формула I, а също и всички възможни техни смеси във всички възможни съотношения, включително и рацемични смеси. Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които водородните атоми на места 4а и 8а имат цис-конфигурация. В тази връзка особено предпочитани са съединенията, в които абсолютната (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) е S на място 4а и R на място 8а.
Рацемичните смеси могат да се разделят на съответните енантиомери по познати на специалистите в областта методи. Препоръчително е рацемичните смеси да се разделят на два стереомера по време на получаването с помощта на оптично активен сепариращ агент на етапа на циклохексанкарбоксилните киселини или 1,2,3,6-тетрахидробензоените киселини (например, като се започне от съединения А8, А9 и А10). Като сепариращи агенти могат да бъдат споменати, например, оптично активни амини като (+)- и (-)-формите на 1фенилетиламин [(R)-(+)-l-фенил етил амин = D-а-метилбензиламин или (S)-(-)-lфенилетиламин = L-а-метилбензиламин] и ефедрин, оптично активните алкалоиди квинин, цинхонин, цинхонидин и бруцин.
*···
9
Φ* ····
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, например, както е описано на Реакционна схема 1.
Реакционна схема 1:
R2
R1 ·· ··*· ·<··
Реакционна схема 1 показва примерното получаване на съединенията съгласно формула I с (4а8,8аИ)-конфигурация. Съединенията съгласно формула I с (4а8,8аК)-конфигурация могат да се получат аналогично като в първото стъпало се използват противоположните оптични амини, както е показано на Реакционна схема 1.
При започване от рацемични (цис)-кето~1,2,3,4,5,6-хексахидробензоени или рацемични (цис)-кето-1,2,3,6-тетрахидробензоени киселини съгласно формула VI двата енантиомера с цис-конфигурация се разделят под формата на техните диастереомерни соли (съединения съгласно формула V) с оптично активни амини като (+) и (-) формите на 1-фенилетиламин [(R)-(+)-lфенилетиламин = D-а-метилбензиламин или (S)-(-)- 1-фенилетиламин = L-aметилбензиламин] и ефедрин, оптично активните алкалоиди квинин, цинхонин, цинхонидин и бруцин.
Във второто реакционно стъпало съединенията съгласно формула V се кондензират с 4-хидразинобензоена киселина или 4-хидразинобензенсулфонова киселина до получаването на съединения съгласно формула Ш, в която А е връзка. Като алтернатива, съединенията съгласно формула V реагират първо с хидразин до получаването на съединенията съгласно формула IV, които след това реагират с 4-хлорометилбензоена киселина или 4хлорометилбензенсулфонова киселина до получаването на съединенията съгласно формула Ш, в която А е метиленов (-СН2') радикал.
Съединенията съгласно формула Ш се активират с хлориращ агент, например, фосфопентахлорид (-* съединения съгласно формула П) или, като алтернатива, с подходящ карбодиимид като, например, DCC или EDC, след което се превръщат с пиперазин, заместен с R9 (или хомопиперазин, заместен с R9), до получаването на съединения съгласно формула I.
Добре е превръщанията да се извършват аналогично на методите, познати на специалистите в областта, например, по начина, описан в следващите примери.
Веществата съгласно изобретението се изолират и се пречистват по познати методи, например, чрез дестилиране на разтворителя във вакуум и рекристализиране на остатъка, получен от подходящ рзтворител, или по някой друг от обичайно използваните методи за пречистване като колонна хроматография върху подходящ носител.
Солите се получават чрез разтваряне на свободното съединение в подходящ разтворител (например, кетон като ацетон, метилетилкетон или метилизобутилкетон, етер като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, хлориран въглеводород като метиленхлорид или хлороформ или нискомолекулен алифатен алкохол като етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се добавя желаната киселина. Солите се получават чрез филтриране, повторна преципитация, преципитация с неразтворима допълнителна сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превръщат чрез базифициране в изходните свободни съединения, които на свой ред могат да се превръщат в соли. По този начин фармакологично неприемливи соли могат да се превръщат във фармакологично приемливи соли.
Следващите примери илюстрират изобретението в по-големи подробности, без да го изчерпват. Също така, други съединения съгласно формула I, чието получаване не е специално описано, могат да се получат по аналогичен начин или по методи, добре познати на специалистите в областта.
Съединенията, описани в примерите, а също и техните соли, са предпочитани съединения съгласно изобретението.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Крайни продукти
1. (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-[1-(4-фенилпиперазин-1-ил)метаноилффенил }-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин- 1-он хидрохлорид
Разтвор на 4 mmol междинен продукт А1 и 4 mmol PCI5 в 50 ml дихлорометан се разбъркват в продължение на 18 часа, след което разтворителят ·· ···· ···· се изпарява. Остатъкът се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран и се добавя бавно към разтвор на 3 mmol 1-фенилпиперазин в 20 ml пиридин. Получената смес се разбъркава в продължение на 30 минути, след което разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между воден разтвор на натриев карбонат и етилацетат. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, след което се добавя разтвор на солна киселина в диетилетер. Утайката се филтрира и се изсушава. Т. т. 146-147°С.
2. (4aS,8aR)-4-(3 Д-диетоксифенил)-2-{4-[ 1 -(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1 ил)-метаноил]-фенил ) -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(2-пиридил)-пиперазин, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 183-184°С.
3. (4а8,8аК)-4-(3,4-Диетоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(3-диметиламинопропил)пиперазин, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 248°С (разпадане).
4. (4а8,8аК)-4-(3,4-Диетоксифенил)-2-(4-{ 1 -[4-(1 -фуран-2-ил-метаноил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(фуран-2-ил-метаноил)пиперазин, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 114-115°С.
5. 4-( 1 - {4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-
Н-фталазин-2-ил]-фенил} -метаноил)-пиперазин-1 -карбалдехид ·· ···· ····
Получава се от междинен продукт А1 и пиперазинкарбалдехид, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа Т. т. 143-144°С.
6. (цис)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-сулфонил)-фенил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от междинен продукт А5 и 1-(2-пиридил)-пиперазин, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 181-182°С.
7. Етилов естер на4-(1-{4-[(4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрахидро-1Н-фталазин-2-ил]-фенил}-метаноил)-пиперазин-1карбоксилна киселина
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(етоксикарбонил)-пиперазин, както е описано за съединение 1. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 146-147°С.
8. (4а8,8аЯ)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-Дихидробензофуран-4-ил)-2-(4{1-[4-((Е)-3-фенилалил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Смес от 2 mmol междинен продукт А2, 2 mmol 1-{(Е)-3фенилалил}пиперазин и 3 mmol 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид в 30 ml диметилформамид се разбъркват в продължение на 18 часа, след което сместа се излива във воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се екстрахира е диетилетер и екстрактът се изсушава над магнезиев сулфат. Добавянето на разтвор на солна киселина в етер предизвиква утаяване на главното съединение. Т. т. 230-231 °C.
9. (4aS,8aR)-2-(4-{ 1-[4-(1-фуран-2-ил-метаноил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он ·· ···· ····
Получава се от междинен продукт А2 и 1-(фуран-2-илметаноил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 138-140°С.
10. (4а8,8аК)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-Дихидробензофуран-4-ил)-2{4-[ 1 -(4-фенилпиперазин-1 -ил)-метаноил]-фенил} -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он
Получава се от междинен продукт А2 и 1-фенилпиперазин, както е описано за съединение 8. Кристализиране от диетилетер като свободна основа. Т. т. 185-186°С.
11. (4а8,8аК)-2-(4-{1-[4-(3-диметиламинопропил)-пиперазин-1-ил]метаноил}-фенил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А2 и 1-(3-диметиламинопропил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 262°С (разпадане).
12. (4а8,8аК)-2-{4-[4-(5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4ил)-пиперазин-1 -карбонил]-фенил} -4-(3,4-диетоксифенил)-4а, 5,8,8а-тетрахидро2Н-фтал азин-1 -он
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6дихидропиридазин-4-ил)-пиперазин, както е описано за съединение 8. Кристализиране от метанол. Т. т. 148-151°С.
13. (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1 -ил]-метаноил } -фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А6 и 1-(3-диметиламинопропил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 223-226°С.
·· ···· • · · • · • · • · · ···· ··
• ··»·
• • •
• • •
• · • •
• · • ·
·· ··
14. (4aS, 8аЯ)-2-{4-[4-(2-диметиламиноетил)-пиперазин-1-карбонил] фенил}-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8а тетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А2 и 1-(2-диметиламиноетил) пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 245°С (разпадане).
15. (4aS,8aR)-2-(4-{ 1-[4-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Получава се от междинен продукт А6 и 1-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Кристализиране като свободна основа от метанол. Т. т. 137-139°С.
16. (4aS, 8aR)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4- {1 -(4-(2-морфолин-4-ил-етил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-{2-(4-морфолино)етил}пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 255°С (разпадане).
17. (4а8,8аИ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5 -ил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Кристализиране като свободна основа от диетилетер. Т. т. 168-169°С.
18. (4а8,8аК)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{ 1-(4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Τ. τ. 117-118°С.
19. (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(3-о-толил-1,2,4гиадиазол-5-ил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-пиперазин, както е описано за съединение 8. Τ. τ. 115-118°С.
20. (4а8,8ак)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-(4(1-[4-(2-морфолин-4-илетил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенил)-4а,5,8,8 атетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А2 и 4-(2-пиперазин-1-илетил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 271°С (разпадане).
21. (4а8,8аИ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(1Н-индол-4-ил)-пиперазин -1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 4-пиперазин-1-ил-1Н-индол, както е описано за съединение 8. Т. т. 142-145°С.
22. (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1 -(4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 4-(3-пиперазин-1-илпропил)морфолин, както е описано за съединение 8. Т. т. 170-171°С.
23. (4aS,8aR)-4-(3 Л-Диетоксифенил)-2-(4-{ 1 -[4-(тетрахидрофуран-2-илметил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(тетрахидрофуран-2-илметил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 131-133°С.
• · · · • · · · · ·
24.
(4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-(4-{1 -[4-(2-пиролидин-1 -илетил)- пиперазин-1 -ил] -метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(2-пиролидин-1-илетил) пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 185-186°С.
25. (4а8,8аИ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-{4-[ 1 -(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1 -ил)-метаноил]-фенил} -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-пиридин-4-илметил-пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 83-85°С.
26. (4aS,8aR)-4-(3 Л^Диетоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(2-метилквинолин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 2-метил-4-пиперазин-1илквинолин, както е описано за съединение 8. Т. т. 203-206°С (разпадане).
27. (4а8,8аЯ)-4-(3,4-диетоксифенил)-2-{4-[1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)-метаноил]-фенил}-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-пиридин-4-илпиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 164-167°С.
28. (4aS,8aR)-4-(3 Л-Диетоксифенил)-2-(4-{ 1-(4-(1 -метилпиперидии-4-ил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(1-метил пиперидин-4-ил)пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 275°С (разпадане).
• · · • · • · · ·
29.
(4aS,8aR)-4-(3 Л-Диетоксифенил)-2-(4-{1 -[4-(5-трифлуорометилпири-
дин-2-ил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а15,8,8а-тетрахидро-2Н фталазин-1-он
Получава се от междинен продукт А1 и 1-(5-трифлуорометилпиридин-2ил)-пиперазин, както е описано за съединение 8. Т. т. 121-123°С.
30. 2-(4-(1 -{4-[(4aS,8аЩ-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1 Н-фталазин-2-ил]-фенил) -метаноил)-пиперазин-1 -ил]-1Ч,Н-диметилацетамид хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А6 и Ν,Ν-диметил-2-пиперазин- Пил:ацетамид, както е описано за съединение 8. Т. т. 93-94°С.
31. (4а8,8аЯ)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4-{ 1-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоетил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А6 и 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1илетанон, както е описано за съединение 8. Т. т. 168-169°С.
32. (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-Дихидробензофуран-4-ил)-2-(4-{ 1 [4-(2-морфолин-4-илетил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -бензил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт All и 4-(2-пиперазин-1-илетил)морфолин, както е описано за съединение 8. Т. т. 210-211°С.
33. (цис)-2-(4-{ 1-[4-(3-диметиламинопропил)-пиперазин-1-ил]-метаноил}бензил)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1-он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт All и диметил-(3-пиперазин-1илпропил)амин, както е описано за съединение 8. Т. т. 247-249°С.
• · · · • е ·· · ·
34.
(4а8,8аИ)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-{1-[4-(2-оксо-2-пиролидин-1-
илетил)-пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-
1-он хидрохлорид
Получава се от междинен продукт А6 и 2-пиперазин-1-ил-1-пиролидин-1 илетанои, както е описано за съединение 8. Т. т. 160-161°С.
35. (цис)-4-(7-метокси-2,2-Диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-2-[4(1,2,3,5,6-тетрахидроф 1,2']бипиразинил-4-илметаноил)-бензил]-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он дихидрохлорид
Получава се от междинен продукт All и 3,4,5,6-тетрахидро-2Н[1,2']бипиразинил, както е описано за съединение 8. Т. т. 124-126°С.
Изходни съединения и междинни продукти
А1. (4а8,8аН)-4-(3,4-диегоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил}-бензоена киселина
Разтвор на 8 g междинен продукт А4 и 8 g 4-хидразинобензоена киселина в смес от 100 ml 1-пропанол и 5 ml триетиламин се оставят да реагират в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разделя на порции между разредена солна киселина и дихлорометан. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (етилацетат). Кристализиране от диетилетер. Т. т. 204-207°С
А2. 4- {(4а8,8аК)-4-(2,3-дихидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуранил)-1 оксо-4а,5,8,8а-тетрахидрофталазин-2-ил} -бензоена киселина
Разтвор на 10 g междинен продукт АЗ, 10 g 4-хидразинобензоена киселина и 3 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставят да реагират в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтвора, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива 3 пъти с 1N солна киселина. След това разтворът се ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · ······· • ··· ······ · · ····· ····· ···· ·· ·· ·· ·· ·· изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Главното съединение се кристализира от диетилетер. Т. т. 212-214°С.
АЗ. (1К,28)-(-)-ефедринова сол на (1К,28)-2-(2,3-дихидро-2,2-диметил-7метоксибензофуран-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Смес от 10 mmol изходно съединение А10 и 5 mmol (1И,25)-(-)-ефедрин в 150 ml етилацетат се разбърква в продължение на 18 часа, след което утайката се филтрира и се изсушава.
А4. (-)-а-метилбензиламинна сол на (1К,28)-2-(3,4-диетоксибензоил)-
1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Смес от 10 mmol изходно съединение А8 и 5 mmol L-а-метилбензиламин в 100 ml етилацетат се разбърква в продължение на 18 часа, след което утайката се филтрира и се изсушава.
А5. (цис)-4-(4-(3,4-диетоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил}-бензенсулфонова киселина
Разтвор на 16 mmol изходно съединение А8, 16 mmol 4хидразинобензенсулфонова киселина и 5 ml триетиламин в 100 ml 1-пропанол се оставят да реагират в продължение на 18 часа. След изпаряване, остатъкът се разтваря в 100 ml оцетна киселина и се оставя да реагира в подължение на 2 часа. След изпаряване остатъкът се разделя на порции между 1N солна киселина и етилацетат. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Главното съединение се кристализира от диетилетер. Т. т. 65-69°С
А6. (4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил}-бензоена киселина
Получава се от междинен продукт А7, както е описано за изходно съединение А1. Кристализиране от диетилетер. Т. т. 185-186°С ·· ······· • ··· ······ · · • ·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · ♦
А7. (-)-а-метилбензиламинна сол на (1 R,2S)-2-(3,4-диметоксибензоил)-
1.2.3.6- гетрахидробензоена киселина
Получава се аналогично, както е описано за междинен продукт А4 като се използва изходно съединение А9, вместо А8.
А8. (цис)-2-(3,4-диетоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина Получава се, както е описано в WO98/31674.
А9. (цис)-2-(3,4-диметоксибензоил)-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина Получава се, както е описано в WO98/31674.
А10. (цис)-2-(2,3-дихидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбонил)-
1.2.3.6- тетрахидробензоена киселина
Получава се, както е описано в W099/31090.
Al 1. (цис)-4-[4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидро-бензофуран-4-ил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1 Н-фталазин-2-илметил]-бензоена киселина
Разтвор на 0.05 мола (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он (изходно съединение А12) и 0.15 мола натриев хидрид в 100 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след което към разтвора се прибавят 0.05 мола 4-хлорометилбензоена киселина. Така получената смес се разбърква в продължение на 18 часа, след което се излива във вода. Разтворът се подкиселява със солна киселина и след това се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Съединението се кристализира от диетилетер. Т. т. 219-220°С.
А12. (цис)-4-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дихидро-бензофуран-4-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се, както е описано в W099/31090.
• 9 9
• · ··
ПРИЛОЖЕНИЕ
Съединенията съгласно изобретението имат полезни фармакологични качества, поради което могат да се използват в производството. Като селективни инхибитори на фосфодиестеразите (PDE) (по-специално тип 4) за циклични нуклеотида съединенията съгласно изобретението могат да се използват от една страна като бронхиални терапевтици (за лечението на респираторни обструктивни заболявания, тъй като предизвикват разширяване на въздухоносните пътища, учестяване и удълбочаване на дишането). Също така PDE инхибиторите могат да се използват за отстраняване на еректилна дасфункция поради съдоразширяващото им действие, за лечение на нарушения, особено на такива от възпалителен тип, например, заболявания на въздухоносните пътища (профилактика на астматични заболявания), на кожата, на червата, на очите, на ЦНС и ставите, чието протичане е свързано с медаатори като хистамин, PAF (тромбоцитен активиращ фактор), производни на арахидоновата киселина като левкотриени и простагландини, цитокини, интерлевкини, хемокини, алфа-, бета- и гама-интерферони, тумор некротизиращ фактор (TNF) или свободни кислородни радикали и протеази. В тази връзка съединенията съгласно изобретението се характеризират с ниска токсичност, добра чревна реабсорбция, широк терапевтичен спектър и липса на съществени странични ефекти.
Поради PDE-инхибиращите си свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в хуманната и ветеринарната медицина като терапевтици, например, за лечение и профилактика на някое от следните заболявания: остри или хронични (с възпалителен характер или алергенно индуцирани) дихателни нарушения от различен произход (бронхит, алергичен бронхит, бронхиална астма, емфизем, COPD); дерматози (особено от пролиферативен, възпалителен и алергичен тип) като псориазис (вулгарис), токсична и алергична контактна екзема, атопична екзема, себорейна екзема, Lichen simplex, слънчеви изгаряния, пруритус в аногениталнага област, алопециа ареата, хипертрофични белези, даскоиден лупус еритематозус, фоликуларен и ·· ···· ·· ····*·· • · · · ······ fl · • ·· ·· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· широко обширен пиодермит, ендогенно и екзогенно акне, розацея и други пролиферативни, възпалителни и алергични кожни заболявания; заболявания, които се базират на прекомерно отделяне на TNF и левкотриени, например, заболявания от артритен тип (ревматоиден тип, ревматоиден спондилит, остеоартрит и други артритни състояния), нарушения на имунната система (СПИН, множествена склероза), реакции на отхвърляне на собствени и чужди трансплантати, различни видове шок (септичен шок, шок, причинен от ендотоксини, грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром и ARDS (респираторен дистрес синдром при възрастни)), а също и общи възпаления в гастроинтестиналната област (болест на Крон и улцеративен колит); нарушения, които се дължат на алергични и/или хронични, имунологични фалшиви реакции в областта на горните дихателни пътища (фаринкс, носна кухина) и съседни области (околоносни синуси, очи) като алергичен ринит/синузит, хроничен ринир/синузит, алергичен конюнктивит, а също и полипи в носа; с PDE инхибитори могат да се лекуват и заболявания на сърцето като сърдечна недостатъчност или заболявания, които могат да се повлияят от тъканнорелаксиращото действие на PDE инхибиторите, например, като еректилна дисфункция или колики на бъбреците и уретерите при камъни в бъбреците. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат полезни при лечението на безвкусен диабет и състояния, асоциирани с церебрално метаболитно инхибиране като церебрална сенилност, сенилна деменция (болест на Алцхаймер), нарушена памет във връзка с болестта на Паркинсон или мултиинфарктна деменция; а също и при заболявания на централната нервна система като депресии или атеросклеротична деменция.
Освен това, изобретението се отнася до метод за лечение на бозайници, включително хора, които страдат от някое от гореспоменатите заболявания. Методът се характеризира с приемане от болни бозайници, включително хора, на терапевтично активно, фармакологично ефективно и приемливо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
·· ···· ··♦· • · · · · · · · ·· • · ···· ··· • · · · ······ ·· • « · ·· · · · ·· • · · · ·· · · · · · · · ·
Също така изобретението се отнася до съединенията съгласно изобретението и приложението им при лечението и/или профилактиката на заболявания, по-специално споменатите заболявания.
Също така изобретението се отнася до приложението на съединенията съгласно изобретението за производството на медикаменти, които се използват за лечение и/или профилактикаа на споменатите заболявания.
Освен това, изобретението се отнася до медикаменти за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания, които съдържат едно или повече съединения съгласно изобретението.
Също така изобретението се отнася до производство, което включва опаковка и фармацевтичен агент, който се съдържа в споменатата опаковка, като фармацевтичният агент е терапевтично ефективен антагонист на фосфодиестераза тип 4 за циклични нуклеотиди (PDE4), подобряващ симптомите на РОЕ4-медиирани заболявания. Опаковащият материал включва етикет или листовка, в която се посочва, че фармацевтичният агент е подходящ за превенция или лечение на РОЕ4-медиирани заболявания, като споменатият фармацевтичен агент включва едно или повече съединения съгласно формула I съгласно изобретението. Опаковката, етикетът и листовката са идентични или подобни на това, което най-общо се смята за стандартна опаковка, етикет и листовка за фармацевтични препарати с подобно приложение.
Медикаментите се получават по познати на специалистите в областта методи. Като медикаменти съединенията съгласно изобретението (= активна съставка) се използват в чист вид или в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества, например, под формата на таблети, покрити таблети, капсули, супозитории, пластири (например, TTS), емулсии, суспензии, гелове или разтвори като подходящото съдържание на активната съставка е между 0.1 и 95 %. Чрез подходящ подбор на помощни вещества и/или ексципиенти може да се постигне фармацевтична форма на приемане (например, форма със забавено отделяне на активната съставка или ентерална форма), ·· ···· ···· • · · * ······ · · • ·· · · · · · · · ···· · · ·· · · · · ·· съобразена с активната съставка и/или с точния момент на започване на действието.
Специалистите в областта са запознати с помощните вещества, които са подходящи за съответната фармацевтична формула. В допълнение на разтворители, гел-формиращи агенти, основи на мазила и други ексципиенти могат да се използват, например, антиоксиданти, дисперсанти, емулгатори, консерванти, солубилизатори, оцветители, комплексни агенти или инфилтрационни промотори.
Приемането на медикаменти съгласно изобретението може да се извърши по всеки от обичайните начини. Примери, илюстриращи такива подходящи начини за приемане, включват интравенозно, перорално, назално, парентерално, повърхностно, трансдермално и ректално приемане. Пероралното и интравенозното приемане са предпочитани.
При лечението на заболявания на респираторния тракт е препоръчително съединенията съгласно изобретението да се приемат чрез инхалация под формата на аерозол; препоръчително е аерозолните частици с твърд, течен или смесен състав да са с диаметър от 0.5 до 10 pm, а по-добре от 2 до 6 pm.
Получаването на аерозола може да се извърши, например, с пулверизатор със струя под налягане или с ултразвуков пулверизатор, но по-добре с механични дозиращи аерозоли или с аерозоли с микронизирани активни съставки от инхалационни капсули.
В зависимост от използваната инхалирща система към активните съставки могат да се добавят ексципиенти като, например, пропеленги (например, Frigen за дозирани аерозоли), повърхностно-активни вещества, емулгатори, стабилизатори, консерванти, ароматизатори, пълнители (например, лактоза за прахови инхалатори) или, ако е подходящо, други активни съставки.
За целите на инхалацията се предлагат голям брой устройства, с помощта на които се получават аерозоли с частици с оптимален размер и с които аерозолите се приемат от пациента като използваната инхалираща техника е най-подходяща за пациента. В допълнение на използването на адаптери (спейсъри, разширители) и контейнери с формата на круша (например,
Nebulator®, Volumatic®) и автоматични спрейове (Autohaler®), за дозиращи аерозоли и особено в случаите, когато се използват прахови инхалатори, могат да се добавят голям брой технически разтвори (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или инхалаторите, описани в European Patent Application EP
505 321), c помощта на които се постига оптимално приемане на активната съставка.
При лечението на дерматози съединенията съгласно изобретението се приемат предимно под формата на медикаменти, подходящи за повърхностно приложение. За производството на такива медикаменти е препоръчително съединенията съгласно изобретението (= активни съставки) да се смесят с подходящи фармацевтични помощни вещества и да преминат определена обработка до получаването на необходимата фармацевтична формула. Подходящи фармацевтични формули са, например, прахове, емулсии, суспензии, спрейове, масла, мазила, кремове, пасти, гелове или разтвори.
Медикаментите съгласно изобретението се получават по познати методи. Дозирането на активните съставки се съобразява със силата на въздействие на PDE инхибиторите. Формите за повърхностно приложение (като мазила, например) за лечение на дерматози могат да съдържат активните съставки в концентрация, например, 0.1-99 %. Дозата за прием чрез инхалация обикновено е между 0.1 и 3 mg на ден. Обичайната доза при системна терапия (р.о. или i.v.) е между 0.03 и 3 mg/kg на ден.
БИОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Вторичният посредник цикличен АМФ (цАМФ) е добре известен при инхибирането на имунокомпетентни клетки и клетки, участващи във възпалителния процес. PDE4 изоензим се експресира широко в клетки, включени в инициацията и разпространението на възпалителни заболявания (Н. Tenor и С. Schudt, в “Phosphodiesterase Inhibitors”, 21-40, “The Handbook of Immunopharmacology”, Academic Press, 1996). Инхибирането на този ензим води
·· ···· ·· ·· · ···· ДД ·· · 4 · · · · ·· • · ······· • 4 · · · ··· · · ·· • 4 · · · ·····
4··· 44 444444 44 до повишаването на вътрклетъчната концентрация на цАМФ, което съответно довежда до инхибирането на клетъчното активиране (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
Противовъзпалителният потенциал на PDE4 инхибиторите при различни животински модели in vivo е описан (ММ Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). За изследването на PDE4 инхибирането на клетъчно ниво (in vitro) могат да се измерят голям брой различни провъзпалителни отговори. Например, може да се измери подукцията на супероксид на неутрофилните гранулоцити (С. Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) или на еозинофилните гранулоцити (А. Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 144: 821-831, 1995), които могат да бъдат измерени чрез луминол-усилена хемилуминисценция. Друг показател, който може да се измери, е синтеза на тумор некротизиращ фактор-α от моноцитите, макрофагите или дендритните клетки (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221231, 1997, и Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Освен това, имуномодулиращият потенциал на PDE4 инхибиторите е очевиден от инхибирането на клетъчния отговор на Т-клетките, изразяващ се в намаляване на синтеза на цитокини и клетъчната пролиферация (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Вещества, които инхибират секрецията на гореспоменатите провъзпалителни медиатори, са вещества, които инхибират PDE4. PDE4 инхибиране от съединенията съгласно изобретението представлява централен индикатор за супресията на възпалителния процес.
Метод за измерване на инхибирането на PDE4 активността
PDE4 активността се определя, както е описано от Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) или c някои модификации (Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). При краен тестов обем 200 μΐ (микротитърна плака с 96 ямки) тестовата смес съдържа 20 mM Tris (pH 7.4), 5 тМ MgCl2, 0.5 μΜ цАМФ, [3Н]цАМФ (около 30 000 срт/тест), тестовото съединение и съответно количество цитозол от човешки неутрофили, ft ft ft ft ·· ···· • ft ··9 • ft ft ···· · ·· ·· ······· • · ft · ······ 99 « ·· ·· ftft··· •••ft ft· ·· ·· ···· който има предимно PDE4 активност, както е описано от Schudt et al. (NaunynSchmiedeberg’ Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); РОЕЗ-специфичният инхибитор Motapizone (1 μΜ) се включва, за потисне PDE3 активността, предизвикана от замърсяването на плаките. Подготвят се серийни разреждания на съединенията в DMSO, след което в тестовите смеси се разреждат още в съотношение 1:100 (v/v) до получаване на желаните крайни концентрации на инхибиторите при концентрация на DMSO 1 % (v/v), която сама по себе си слабо повлиява PDE4 активността.
След предварително инкубиране за 5 min при 37°С реакцията се стартира чрез добавяне на субстрата (цАМФ) и тестовите разтвори се инкубират за още 0 min при 37°С. За да се спре реакцията се добавят 50 μΐ от 0.2 N НС1, след което тестовите разтвори се поставят върху лед за 10 min. Следва инкубация с 25 pg 5’-нуклеотидаза (змийска отрова от Crotalus atrox) за 10 min при 37°С, след което тестовите разтвори се натоварват върху QAE Sephadex А-25 (1 ml начален обем). Колоните се елюират с 2 ml от 30 тМ амониев формиат (pH 6.0) и елюатът се изследва за радиоактивност. Резултатите се коригират спрямо празни проби (измерени в присъствието на денатурирани белтъци), които са под 5 % от тоталната радиоактивност. Количеството на хидролизираните циклични нуклеотиди не превишава 30 % от началната субстратна концентрация. IC50© стойностите за съединенията съгласно изобретението за инхибиране на PDE4 активността се определят от кривите концентрация-инхибиране чрез нелинейна регресия.
За следващите съединения са измерени инхибиторни стойности (измерени като -logC5o (то1Л)), по-високи от 9. Номерата на съединенията отговарят на номерата от примерите.
Съединения 8-15 и 18-29.

Claims (14)

1. Съединения съгласно формула I в която и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7 Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5С-циклоалкокси радикал, 3-5Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен е флуор, • fl · · ·· ···· fl* ·· • « · ·· • · · ·· • · ··· ··
R7 е 1-4С-алкилов радикал и
R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7членен въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)Rll, -(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метилпиперидин-4-илов радикал.
R10 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR 13, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17 или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е -N(R14)R15,
R12 е -N(R14)R15, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен,
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал, • ft ft··· • ••ft • · ft ·· ft ft · · · ···· ·· ·· ·· ·* ♦♦
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1 -фенил- 1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-голил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, и е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 2,
X е -С(О)- или —S(O)2, и солите на тези съединения.
2. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-4С-алкокси радикал,
R6 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е метилов радикал и ···· ·· ····
R8 ···· • · ·· • · ·· • ·· ··· • ·· ··«· • · · • · · · • · · · ·· ·· е водороден атом, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, тетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)Rll, -(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метил пиперидин-4-илов радикал,
R10 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -0R13, фуранилов радикал, индолилов радикал, пиридилов радикал или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е -N(R14)R15,
R12 е -N(R14)R15, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен,
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал, ····
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6~оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, sei,
X е-С(О)-или-S(O)2', и солите на тези съединения.
3. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом, или където ····
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов или циклохекасанов пръстен,
А е връзка или метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, пирид-4-илов радикал, пиримидин-2-илов радикал, З-диметиламинопропилов радикал, 2диметиламиноетилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, фуран-
2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5нитропиридин-2-илов радикал, 3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 3-(морфолин-4-ил)пропилов радикал, 2морфолин-4-ил-2-оксоетилов радикал, 2-оксо-2-пиролидин-1-ил-етилов радикал,
1Н-индол-4-илов радикал, тетрахидрофуран-2-илметилов (пиролидин-1-ил)-етилов радикал, пиридин-4-илметилов метилквинолин-4-илов радикал, 1-метилпиперидин-4-илов радикал, 2радикал, 2радикал, 5трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6 дихидропиридазин-4-илов радикал, 3 -фенил- 1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, 3 о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или (Е)-З-фенилалилов радикал, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2', и солите на тези съединения.
4. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R8
....
···· където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
А е връзка,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, пирид-4-илов радикал, 3диметиламинопропилов радикал, 2-диметиламиноетилов радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, фуран-2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5-нитропиридин-2-илов радикал,
3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2-(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 3(морфолин-4-ил)пропилов радикал, 2-морфолин-4-ил-2-оксоетилов радикал, 2оксо-2-пиролидин-1-ил-етилов радикал, 1Н-индол-4-илов радикал, тетрахидрофуран-2-илметилов радикал, 2-(пиролидин-1-ил)-етилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 1метилпиперидин-4-илов радикал, 5-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 5хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3-фенил-1,2,4тиадиазол-5-илов радикал, 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или (Е)-3фенилалилов радикал, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2*, и солите на тези съединения.
5. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (Ь) ···♦ където
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом,
А е метиленов (-СН2-) радикал,
R9 е пиримидин-2-илов радикал, 3-диметиламинопропилов радикал или 2(морфолин-4-ил)-етилов радикал, sei,
Хе-С(О)-, и солите на тези съединения.
6. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е 1-4С-алкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-8С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен • · или напълно е заместен с флуор,
R6 е 1-4С-алкокси радикал, 3-5С-циклоалкокси радикал, 3-5Сциклоалкилметокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е 1-4С-алкилов радикал и
R8 е водороден атом или 1-4С-алкилов радикал, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан 5-, 6- или 7членен въглеводороден пръстен, в който по избор може да бъде включен кислороден или серен атом,
А е връзка,
R9 е -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)Rll, -(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метилпиперидин-4-илов радикал,
R10 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR13, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17 или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е -N(R14)R15, © R12 е -N(R14)R 15, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен,
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19, ····
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал или 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 2,
X е -С(О)~ или -S(O)2’, и солите на тези съединения.
7. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R5 е 1-4С-алкокси радикал,
R6 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов пръстен, циклохекасанов пръстен, тетрахидрофуранов или тетрахидропиранов пръстен,
А е връзка,
R9 е -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)Rll, -(CH2)nR12, арилов радикал, хетарилов радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1 -метилпиперидин-4-илов радикал,
R10 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR13, фуранилов радикал, индолилов радикал, пиридилов радикал или пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
Rll е -N(R14)R15,
R12 е -N(R14)R15, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R13 е 1-4С-алкилов радикал,
R14 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал,
R15 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал или 3-7С-циклоалкилметилов радикал, или R14 и R15 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинилов пръстен,
Арилов радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R16 и/или R17, пиридилов радикал, заместен с R18 и/или R19,
R16 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R17 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал, ·<· ♦
R18 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R19 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1 -фенил- 1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал или 3 фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, η е цяло число от 1 до 4, m е цяло число от 1 до 4, sei,
X е-С(О)-или-S(O)2‘, и солите на тези съединения.
8. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь) където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и
R8 е водороден атом, или където
R7 и R8 заедно с два допълнително включени въглеродни атома, към които двата остатъка са свързани, образуват спирално свързан циклопентанов ····
....
или циклохекасанов пръстен,
А е връзка,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, диметиламинопропилов радикал, диметиламиноетилов радикал, фуран-2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5-нитропиридин-2-илов радикал,
3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2-(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 3(морфолин-4-ил)пропилов радикал, индол-4-илов радикал, тетрахидрофуран-2илметилов радикал, 2-(пиролидин-1-ил)-етилов радикал, пиридин-4-илметилов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 1-метилпиперидин-4-илов радикал,
5-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1 -фенил-1,6дихидропиридазин-4-илов радикал, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или фенилпроп-1 -ен-3-илов, sei,
Хе-С(О)- или-8(О)2’, и солите на тези съединения.
9. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и R1 и R2 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка
R3 е бензеново производно съгласно формула (а) или (Ь)
R8 където
R4 е метокси или етокси радикал,
R5 е метокси или етокси радикал,
R6 е метокси радикал,
R7 е метилов радикал и ·♦·· ·· ····
I ♦· ···· ··
R8 е водороден атом,
А е връзка,
R9 е фенилов радикал, пирид-2-илов радикал, диметиламиноетилов радикал, диметиламинопропилов радикал, фуран-2-ил-метаноилов радикал, формилов радикал, етоксикарбонилен радикал, 5-нитропиридин-2-илов радикал,
3,5-дихлоропиридин-4-илов радикал, 2-(морфолин-4-ил)-етилов радикал, 5хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3-фенил-1,2,4тиадиазол-5-илов радикал или фенилпроп-1-ен-З-илов, sei,
X е -С(О)- или -S(O)2’, и солите на тези съединения.
10. Съединения съгласно формула I и съгласно една от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че водородните атоми на позиции 4а и 8а имат цис-конфигурация.
11. Съединения съгласно формула I и съгласно една от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че абсолютните конфигурации (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) са S на позиция 4а и R на позиция 8а.
12. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1 за лечение на заболявания.
13. Медикаменти, характеризиращи се с това, че съдържат едно или повече съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, заедно с обичайните фармацевтични помоюни вещества и/или носители.
14. Приложение на съединения съгласно формула I съгласно претенция 1 за получаване на медикаменти за лечение на заболявания на въздухоносните пътища.
BG108187A 2001-04-25 2002-09-23 Пиперазино производни и приложението им като pde4 инхибитори BG108187A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110227 2001-04-25
PCT/EP2002/004494 WO2002085885A1 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108187A true BG108187A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8177248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108187A BG108187A (bg) 2001-04-25 2002-09-23 Пиперазино производни и приложението им като pde4 инхибитори

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7022696B2 (bg)
EP (1) EP1385838A1 (bg)
JP (2) JP4021329B2 (bg)
KR (1) KR20030089723A (bg)
CN (1) CN1505624A (bg)
AU (1) AU2002315311B2 (bg)
BG (1) BG108187A (bg)
BR (1) BR0209076A (bg)
CA (1) CA2445236A1 (bg)
CZ (1) CZ20033205A3 (bg)
EA (1) EA200301101A1 (bg)
EE (1) EE200300513A (bg)
HR (1) HRP20030869A2 (bg)
HU (1) HUP0303469A3 (bg)
IL (1) IL157870A0 (bg)
MX (1) MXPA03009806A (bg)
NO (1) NO20034804L (bg)
NZ (1) NZ529363A (bg)
PL (1) PL363544A1 (bg)
SK (1) SK14352003A3 (bg)
WO (1) WO2002085885A1 (bg)
ZA (1) ZA200308931B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ527424A (en) 2001-02-15 2005-02-25 Altana Pharma Ag Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
ATE466014T1 (de) * 2001-12-28 2010-05-15 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren
EP1542987A1 (en) * 2002-08-10 2005-06-22 ALTANA Pharma AG Piperidine-n-oxide-derivatives
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003260376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
WO2005075456A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
AU2006240730A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivative and pharmaceutical comprising the same
US7825122B2 (en) 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
KR100843352B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 세로토닌 수용체 5-ＨＴ2ａ 또는 5-ＨＴ2ｃ의 길항제로활성을 갖는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진화합물 및 이의 제조방법
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6419077A (en) * 1987-07-13 1989-01-23 Yamanouchi Pharma Co Ltd Thiazolidine derivative
ES2135416T3 (es) 1991-10-09 1999-11-01 Syntex Inc Compuestos de piridopiridazinonas y piridazintionas con actividad inhibidora de la pde iv.
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
AU673569B2 (en) 1992-12-02 1996-11-14 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
AU735934B2 (en) 1997-01-15 2001-07-19 Altana Pharma Ag Phthalazinones
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
AU753576B2 (en) 1997-12-15 2002-10-24 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AU7654200A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
PL354979A1 (en) 1999-10-25 2004-03-22 Altana Pharma Ag Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
CA2388121A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
SK17052002A3 (sk) 2000-06-05 2003-12-02 Altana Pharma Ag Pyridazinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CN1503792A (zh) * 2001-04-25 2004-06-09 ��̹��ҽҩ��˾ 新的酞嗪酮

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03009806A (es) 2004-01-29
SK14352003A3 (sk) 2004-04-06
EP1385838A1 (en) 2004-02-04
NO20034804D0 (no) 2003-10-27
ZA200308931B (en) 2004-06-09
NO20034804L (no) 2003-12-29
US7022696B2 (en) 2006-04-04
NZ529363A (en) 2005-08-26
IL157870A0 (en) 2004-03-28
HUP0303469A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303469A3 (en) 2004-04-28
WO2002085885A1 (en) 2002-10-31
JP4021329B2 (ja) 2007-12-12
CZ20033205A3 (en) 2004-03-17
HRP20030869A2 (en) 2005-08-31
CN1505624A (zh) 2004-06-16
PL363544A1 (en) 2004-11-29
KR20030089723A (ko) 2003-11-22
US20040132721A1 (en) 2004-07-08
CA2445236A1 (en) 2002-10-31
JP2004526785A (ja) 2004-09-02
EE200300513A (et) 2004-02-16
BR0209076A (pt) 2004-08-10
JP2006096766A (ja) 2006-04-13
EA200301101A1 (ru) 2004-04-29
AU2002315311B2 (en) 2007-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
JP4301812B2 (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラインオン−ピペリジノ−誘導体
JP2005538137A (ja) ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
JP2006096766A (ja) ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
US6846821B2 (en) Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors
CA2438717C (en) 6-phenylbenzonaphthyridines
AU781503B2 (en) Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor