CZ20033205A3 - Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor - Google Patents

Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor Download PDF

Info

Publication number
CZ20033205A3
CZ20033205A3 CZ20033205A CZ20033205A CZ20033205A3 CZ 20033205 A3 CZ20033205 A3 CZ 20033205A3 CZ 20033205 A CZ20033205 A CZ 20033205A CZ 20033205 A CZ20033205 A CZ 20033205A CZ 20033205 A3 CZ20033205 A3 CZ 20033205A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
alkoxy
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20033205A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Johannes Barsig
Hans-Peter Kley
Gerhard Grundler
Beate Schmidt
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ20033205A3 publication Critical patent/CZ20033205A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Piperazinové deriváty a jejich použití jako inhibitor PDE4
Oblast techniky
Vynález se týká nových piperazinových derivátů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentové přihlášky WO98/31674, WO99/31071, W099/31090 a WO/47505 popisují ftalazinonové deriváty, které mají selektivní inhibiční vlastnosti PDE4. V mezinárodní patentové přihlášce WO01/19818 jsou popsány ftalazinonové deriváty s inhibičními vlastnostmi PDE3/4. V mezinárodní patentové přihlášce WO94/12461 a v evropské patentové přihlášce EP 0 763 534 jsou popsány deriváty
3-aryl-pyridazín-6-onu a arylalkyl-diazinonu jako selektivní inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Zjistilo se nyní, že piperazinové deriváty, které jsou popsány podrobněji níže, mají překvapivé a zvláště výhodné vlastnosti.
Vynález se proto týká sloučenin vzorce (I),
R2 • · · · · ·
-2kde
R1 a R2 jsou oba vodík a společně tvoří další vazbu, R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b),
kde
R4 je 1-4C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cyk)oalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
R7 je 1-4C-alkyl a
R8 je vodík nebo 1-4C-alkyl, nebo kde
R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spirovázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,
A je vazba nebo methylen (-OH2-),
R9 je -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop-1-en-3-yl nebo 1-methylpiperidin-4-yl, • · • · · ·
R10 je vodík, 1-4C-alkyl, -OR13, furanyl, indolyl, fenyl, pyrodyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17 nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
R11 je-N(R14)R15,
R12 je -N(R14)R15, tetrahydrofuranyl nebo pyridinyl,
R13 je 1-4C-alkyl,
R14 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R15 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4-morfolinylový, 1 -pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
Aryl je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
R16 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyi nebo 1-4C-alkoxy,
R17 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyi nebo 1-4C-alkoxy,
R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
Hetarylje indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydropyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazoI-5-yl nebo 3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je celé číslo 1 až 2,
X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
-4C-Alkyl je alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladem jsou radikály butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
-41-4C-Alkoxy je radikál, který kromě atomu kyslíku obsahuje navíc alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Radikály alkoxy, které mají 1 až 4 atomy uhlíku a které připadají v úvahu v této slouvislosti, jsou například radikály butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terc.-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy a methoxy.
1-8C-Alkoxy je radikál, který kromě atomu kyslíku obsahuje navíc alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 8 atomů uhlíku. Radikály alkoxy, které mají 1 až 8 atomů uhlíku a které připadají v úvahu v této souvislosti, jsou například radikály oktyloxy, heptyloxy, isoheptyloxy (5-methylhexyloxy), hexyioxy, isohexyloxy (4-methylpentyloxy), neohexyloxy (3,3-dimethylbutoxy), pentyloxy, isopentyloxy (3-methylbutoxy), neopentyloxy (2,2-dimethylpropoxy), butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terc.-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy a methoxy.
Halogen znamená v předkládaném vynálezu brom, chlor nebo fluor.
3-7-Cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy nebo cykloheptyloxy, z nichž cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy jsou výhodné.
3-7C-Cykloalkylmethyl znamená cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy nebo cykloheptylmethoxy, z nichž cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy jsou výhodné.
3-5-Cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-5C-Cykloalkylmethoxy znamená cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
• · φφφ φ
-51_4C-Alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, je například radikál 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy, 1,2,2-trifluoroethoxy a zvláště 1,1,2,2tetrafluoroethoxy, 2,2,2,trifluoroethoxy, trifluoromethoxy a difluoromethoxy, z nichž radikál difluoromethoxy je výhodný. „Převážně“ v této souvislosti znamená, že více než polovina atomů vodíku skupiny 1-4C-alkoxy je nahrazena atomy fluoru.
Jako spiro-vázaný 5-, 6- a 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry, lze uvést cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.
Pokud R1 a R2 společně tvoří další vazbu, potom atomy uhlíku, na které jsou vázány skupiny R1 a R2, jsou vzájemně vázány dvojnou vazbou.
Vhodné soli sloučenin vzorce (I) - v závislosti na substituci - jsou včechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Konkrétně se mohou vytvořit farmaceuticky přijatelnými kyselinami a bázemi, obvykle používanými ve farmacii. Na jedné straně jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné soli s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina Dglukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosaiicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxylová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftová, kyseliny, které s používají pro výrobu solí - v závislosti na tom, zda se jedná o jedno- nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, která sůl se požaduje - v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo jiném poměru.
Na druhé straně soli s bázemi jsou - v závislosti na substituci - také vhodné. Jako příklady solí s bázemi lze uvést soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hliníku, hořčíku,
-6titanu, čpavku, megluninu nebo guanidinu a také baze, které se používají pro výrobu solí v ekvimolárním kvantitativním poměru nebo jiném poměru.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou získat jako produkty během výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou na farmakologicky přijatelné soli způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru.
Podle odborných znalostí sloučeniny podle vynálezu a také jejich soli mohou obsahovat, například když se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. Do oblasti vynálezu se proto zahrnují všechny solváty a zvláště hydráty sloučenin vzorce (I) a také solváty a zvláště hydráty solí sloučenin vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (i) zahrnují sloučeniny, kde
R1 a R2 jsou oba vodík nebo společně tvoří další vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b)
R4 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
R5 je 1-4C-aikoxy,
R6 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
R7 je methyl a • · · · · · · • · · ···· ·· · · · · · · · · 9 ~ f _ · 9999 9 9 9999 9 1 9 9 ······
9999 9 999 999 99 99
R8 je vodík nebo kde
R7 a R8 společně a s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spirovázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
A je vazba nebo methylen (-CH2-),
R9 je -C(O)R10, -(CH2)m-C(0)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop-1-en-3-yl nebo 1 -methylpiperidin-4-yl,
R10 vodík, 1 -4C-aikyl, -OR13, furanyl, indol, pyridyl nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
R11 je-N(R14)R15,
R12 je -N(R14)R15, tetrahydrofuranyl nebo pyridinyl,
R13 je 1-4C-alkyl,
R14 vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R15 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyi nebo 3-7-cykloalkylmethyl, nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4-morfolinový, 1-pyrrolidinylový, 1 -piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
Aryl je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
R16 je halogen, nitro, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
R17 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
Hetaryl je indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydropyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo 3-o-toiyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je 1,
X je -C(0)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b)
kde
R4 je methoxy nebo ethoxy, R5 je methoxy nebo ethoxy,
R6 je methoxy,
R7 je methyl a
R8 je vodík, nebo kde
R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,
A je vazba nebo methylen (-CH2-).
R9 je fenyl, pyrid-2-yl, pyrid-4-yl, pyrimidin-2-yl, 3-dimethylaminopropyl,
2-dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, furan-2-yl-methanoyl, formyl, ethoxykarbonyl, 5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloropyridin-4-yl,
2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl, 2-morfolin-4-yl-2-oxo-ethyl, • · ····
-92-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl, 1 H-indol-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
2-(pyrrolidin-1-yl)methyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl~1,6dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-yl, 3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo (E)-3-fenylallyl, s je 1,
X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou sloučeniny, kde
R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo b)
R4
R8 kde
R4 je methoxy nebo ethoxy,
R5 je methoxy nebo ethoxy,
R6 je methoxy,
R7 je methyl a
R8 je vodík,
A je vazba,
R9 je fenyl, pyrid-2-yl, pyrid-4-yl, 3-dimethylaminopropyl, 2-dimethylamínoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, furan-2-yl-methanoyl, formyl, ethoxykarbonyl,
W. · · ·· ·· · · · • · · ····· • ···· · · 9 9 9 9 9 • · · * · 9 9 ♦ ···· · «·· ··· ·· ··
5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloropyridin-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin4-yI)propyl, 2-morfolin-4-yl-2-oxo-ethyl, 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl, 1H-indol4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2methyl-chinolin-4-yl, 1 -methyl-piperidin-4-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 5chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl,
3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo (E)-3-fenylallyl, s je 1,
X je -C(O)-, a soli těchto sloučenin.
Další zvláště výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce (b)
kde
R6 je methoxy,
R7 je methyl a
R8 je vodík,
A je methylen (-CH2-),
R9 je pyrimidin-2-yl, 3-dimethylaminopropyl nebo 2-(morfolin-4-yl)ethyl, s je 1,
X je -C(O)-, a soli těchto sloučenin.
000 00 0
0 0 0
00000 0
0 0
0000 0 000 0
-11 0 0
Výhodná forma provedení sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-{4-[1-(4-fenyl-piperazin-1-yi)-methanoyl]-fenyl}4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-{4-[1-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-y()-methanoyí]fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(3-dimethylamino-propyl)-píperazín-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyi)-2-(4-{1 -[4-(1 -furan-2-yl-methanoyl)-piperazin-1 -yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on,
4-(1-{4-[(aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-yl]fenyl}-methanoyl)-piperazin-1-karbaldehyd, (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-[4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-fenyl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on, ethylester kyseliny 4-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yl]-fenyl}-methanoyl)-piperazin-1-karboxylové, (4aS,8aR)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-(4-{1-[4-((E)-3fenyl-allyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8sR)-2-(4-{1-[4-(1-furan-2-yl-methanoyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4-(7methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on, (4aS,8aR)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-{4-[1-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methanoyl]-fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(4-{1-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4-(7methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4~yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on, (4aS,8aR)-2-{4-[4-(5-chloro-6-oxo-1-fenyÍ-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl)-piperazin-1karbonyl]-fenyl}-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on,
9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
-1 Π ······· 9 9 9 9 9 “ I Z ” · · · 9 9 9 9 9
9999 9 999 ··· 99 99 (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperszin-1-yl3methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8sR)-2-{4-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-karbonyl]-fenyl}-4-(7-methoxy2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(4-{1-[4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, w
(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperaziin-1yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-íetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(5-nitro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazin1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-(4-{1-[4-(2morfolin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(3-morfolin-4-yt-propyl)-piperazín-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4”(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-piperazin-1yl]-methanoyl}-fenyl)-4a5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl)-piperazin-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-{4-[1-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)methanoyi]-fenyl}-4a,5,8, 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-methyl-chinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on «0 0000 *· • 9 0 «0 00 · « ·
0 0 · · 0 · · · «·«· · ♦ · · · · ·
- I ό - · · · « ···· • 000 0 00« 00« 00 0« (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-{4-[1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-methanoyl]fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4~{1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yljmethanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-piperazin1 -yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on,
2-[4-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-1-oxo-4a5,8,8a-tetrahydro-1H-ftaiazin2-yl]-fenyl}-methanoyl)-piperazin-1-yl]-N,N-dimethyl-acetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-yl-2-oxo-ethyl)-piperazin1-yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-(4-{1-[4-(2-morfolin-4yl-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanoyl}-benzyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-2-(4-{1-[4-(3-dimethylamino-propyl)-piperazin-1-yl]-methanoyi}-benzyl)-4-(7methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethyl-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidín-1-yl-ethyi)-piperazin-1yl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-[4-(1-2,3,5,6tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl-methanoyl)-benzyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on a soli těchto sloučenin.
Speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu, R4 a R5 jsou 1-2Calkoxy, R6 je methoxy, R7 je methyl, R8 je vodík a s je 1.
Další speciální forma provedení sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu, R3 znamená benzenový derivát vzorce (a), R4 a R5 jsou 1-2C-alkoxy a s je 1.
- 14Další speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde A je vazba a s je 1.
• · · · · · · ·· · • * · · · ··· • ···· · · · · · · · • · · · ···· ···· · ··· ··· ·· ··
Ještě další speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu, s je 1 a X je -C(O)-.
Ještě další speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu, s je 1 a R3 znamená benzenový derivát vzorce (b), kde R6 je methoxy.
Ještě další speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce (I), kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu, s je 1, X je -C(O)- a R3 znamená benzenový derivát vzorce (b), kde R6 je methoxy, R7 je methyl a R8 je vodík.
Sloučeniny vzorce (I) jsou chirální sloučeniny. Chirální centra jsou ve sloučeninách vzorce (I) v polohách 4a a 8a. V případě, že R3 znamená benzenový derivát vzorce (b), existuje jedno chirální centrum v dihydrofuranovém kruhu, pokud substituenty R7 a -CH2R8 nejsou identické. Avšak výhodné jsou v této slouvislosti sloučeniny, kde substituenty -R7 a -CH2R8 jsou identické nebo společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiro-vázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh.
- 15 • · · · · · · · ···«·· · · · · « 9
9 9 9 119 9
9999 9 911 119 19 99
Číslování:
Proto vynález zahrnuje všechny vhodné čisté diastereomery a čisté enantiomery sloučenin vzorce (I) a také jejich směsi nezávisle na poměru, včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), kde atomy vodíku v polohách 4a a 8a jsou v konfiguraci cis. Zvláště výhodné v této souvislosti jsou sloučeniny, kde absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) je S v poloze 4a a R v poloze 8a.
Racemáty se mohou dělit na odpovídající enantiomery způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru. Výhodně se racemické směsi dělí na dva diastereomery během výroby pomocí opticky aktivního dělicího prostředku a stupni cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin (například výchozí sloučenin A8, A9 a A10). Jako dělicí prostředky lze uvést například opticky aktivní aminy, jako jsou (+)- a (-)-formy 1-fenylethylaminu [(R)-(+)-1-fenylathylamin = D-amethylbenzylamin nebo (S)-(-)1 -fenylethylamin = L-a-methylbenzylamin] a efedrín, opticky aktivní alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a brucin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit například způsobem popsaným v rakčním schéma 1.
• ·
- 16Reakční schéma 1
R2
R1
P'R9 • ·
- 17• · • · ·· · ·
Reakční schéma 1 ukazuje příklad výroby sloučenin vzorce (I) s konfigurací (4aS,8aR). Sloučeniny vzorce (I) s konfigurací (4aS,8aR) se mohou vyrobit analogicky tak, že se v prvním kroku použijí antipody optických aminů, zobrazené ve reakčním schéma 1.
Z ramcemické kyseliny (cis)-keto-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoové nebo racemické kyseliny (cis)-keto-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové vzorce (VI) se opticky aktivními aminy, jako jsou formy (+)- a (-)- 1-fenylethylaminu [(R)-(+)-fenylethylamin = D-amethylbenzylamin nebo (S)-(-)-1-fenylethylamin = L-a-methylbenzylamin], efedrin, opticky aktivními alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a brucin, oddělí dva enantiomery s konfigurací cis ve formě jejich diastereomerních solí (sloučeniny vzorce (V)).
Ve druhém reakčním kroku sloučeniny vzorce (V) kondenzují s kyselinou
4-hydrazinobenzoovou nebo s kyselinou 4-hydrazinobenzensulfonovou za vzniku sloučenin vzorce (III), kde A znamená vazbu. Alternativně sloučeniny vzorce (V) nejprve reagují s hydrazinem za vzniku sloučenin vzorce (IV), které potom reagují s kyselinou 4-chloromethylbenzoovou nebo kyselinou 4-chloromethylbenzensulfonovou za vzniku sloučenin vzorce (III), kde A znamená methylen (-CH2-).
Sloučeniny vzorce (III) se aktivují chloračním činidlem, jako je například chlorid fosforečný (-^sloučeniny vzorce (II)) nebo alternativně vhodným karbodiimidem, jako je například DCC nebo EDC, a potom se převedou piperazinem substituovaným skupinou R9 (nebo homopiperazinem substituovaným skupinou R9) za vzniku sloučenin vzorce (I).
Výhodně se konverze provede analogikými způsoby, které jsou známé jako takové (per se) odborníkovi v oboru, například způsobem, který je popsán v následujících příkladech.
-180·**
Sloučeniny podle vynálezu se izolují a čistí způsobem známým per se, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku, získaného z vhodného rozpouštědla, nebo se podrobí některé z obvyklých metod čištění, jako je kolonová chromatografie na vhodném nosiči.
Soli získané rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například v ketonu, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, etheru, jako diethylether, tetetrahydrofuranu nebo dioxanu, chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako je ethanol, isopropanol), který obsahuje požadovanou kyselinu, nebo do něhož se potom požadovaná kyselina přidá. Soli se získají filtrací, opakovaným srážením, srážením srážedlem na adiční sůl nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli se mohou převést bazífikací na volné sloučeniny a zpětně převést na soli. Tímto způsobem se mohou farmaceuticky nepřijatelné soli převést na farmakologicky přijatelné soli.
Následující příklady objasňují podrobněji tento vynález, aniž by jej omezily. Také další sloučeniny vzorce (I), které výroba explicitně nepopisuje, se mohou vyrobit analogickým způsobem nebo způsobem, který je znám odborníkovi v oboru za použití obvyklých způsobů výroby.
Sloučeniny, které se uvádějí v příkladech a také jejich soli, jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.
-19• · · • · · · · ···· ·
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxyfenvl)-2-{4-[1-(4-fenvl-piperazin-1-yl)methanoyl]- fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on hydrochlorid
Roztok 4 mmol meziproduktu A1 a 4 mmol PCI5 v 50 ml dichlormethanu se míchá 30 minut a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a pomalu se přidá do roztoku 3 mmol 1-fenylpiperazinu ve 20 ml pyridinu. Po 30 minutách míchání výsledné směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a potom se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Sraženina se zfiltruje a suší.
Teplota tání: 146 - 147 °C
2. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxyfenvl)-2-{4-ri-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-vl)methanoyn-fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(2-pyridyl)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze.
Teplota tání: 183 - 184 °C
3. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxvfenvl)-2-(4-{1-f4-(3-dimethylamino-propyl)piperazin-1-vn-methanovU-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(3-dimethylaminopropyl)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze. Teplota tání: 248 °C (s rozkladem) • ·
-20• tttt · • · • · · · · ·
4. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxvfenyl)-2-(4-{1-|4-(1-furan-2-yl-methanoyl)piperazin-1-vn-methanovl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(furan-2-yl-methoxy)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze. Teplota tání: 114-115 °C
5. 4-(1-{4-r(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxvfenyl)-1-oxo-4al5,8,8a-tetrahydro-1Hftalazin-2-vn-fenyl}-methanoyl)-piperazin-1-karbaldehyd
Vyrobí se z meziproduktu A1 a piperazinylkarbaldehydu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze.
Teplota tání: 143 - 144 °C
6. (cis)-4-(3,4-Diethoxyfenyl)-2-f4-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)fenyn-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A5 a 1-(2-pyridyl)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze.
Teplota tání: 181-182 °C
7. Ethylester kyseliny 4-(1-{4-F(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenvl)-1-oxo4a,5,8;8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yn-fenvl}-methanovl)-piperazin-1karboxylové
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 1. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze.
Teplota tání: 146 - 147 °C • · • « « ·
-21 • · · · · · 4 4« 4 «· « · · 4 • · · ···· · ··· · ·· «4
8. (4aS,8aR)-4-(7-Methoxv-2,2-dimethyl-2,3-dihvdro-benzofuran-4-vl)-2-(4(1-[4-((E)-3-fenvl-allyl)-piperazin-1-vn-methanoyl)-fenyl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on hydrochlorid
Směs 2 mmol meziproduktu A2, 2 mmol 1 -{(E)-3-fenyl-allyl}-piperazinu a 3 mmol 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin, potom se směs nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Tato směs se extrahuje diethyletherem a extrakt se suší nad síranem sodným. Přidání roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru způsobuje srážení titulní sloučeniny.
Teplota tání; 230 - 231 °C
9. (4aS,8aR)-2-(4-{1-r4-(1-Furan-2-vl-methanoyl)-piperazin-1-vn-methanoyl)fenvl)-4-(7-methoxv-2,2-dimethyl-2,3-dihvdro-benzofuran-4-vl)-4a;5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Vyrobí se z meziproduktu A2 a 1-(furan-2-yl-methanoyl)-piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 8. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze. Teplota tání: 138 - 140 °C
10. (4aS,8aR)-4-(7-Methoxv-212-dimethyl-2,3-dihvdro-benzofuran-4-vl)-2-{4ri-(4-fenyl-piperazin-1-vl)-methanovn-fenvl)-4a;5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A2 a 1-fenylpiperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 8. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru jako volná baze.
Teplota tání: 185 - 186 °C • 9 9 ·
-22··· · · · · 9« 9
9 · · · 999
999999 9 9 99 9 9
9 9 9 9999 «999 9 999 999 99 99
11. (4aS,8aR)-2-(4-{1[4-(3-Dimethv>amino-propyl)-piperazin-1-v1l-methanoyl)fenvl)-4-(7-methoxv-2,2-dimethvl-2,3-dihydro-benzofuran-4-vl)-4a5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A2 a 1-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 262 °C (s rozkladem)
12. (4aSÍ8aR)-2-{4-[4-(5-Chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pvridazin-4-yl)piperazin-1-karbonvn-fenyl)-4-(3,4-diethoxv-fenyl)-4a5,8,8a-tetrahvdro2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-4yl)piperazinu způsobem popsaným pro sloučeninu 8. Sloučenina krystalizuje z methanolu.
Teplota taní: 148 -151 °C
13. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxvfenvl)-2-(4-f1-í4-(3-dimethylamino-propvl)piperazin-1-yn-methanovl)-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A6 a 1-(3-dimethylaminopropyl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 223 - 226 °C
14. (4aS,8aR)-2-{4-r4-(2-Dimethvlamino-ethyl)-piperazin-1-karbonvl1-fenvl}-4(7-methoxv-2,2-dimethyi-2,3-dihydro-benzofuran-4-vl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on dihydrochlorid
Vyrobí sé z meziproduktu A2 a 1-(2-dimethylaminoethyl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
I
-23•· φ · φ φφφφφφ • φφ φφφφ φφ φ • φ · φ φ φφφ φφφφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ
Teplota tání; 245 °C (s rozkladem)
15. (4aS,8aR)-2-(4-{1-[4-(3,5-DichIoropyridin-4-yl)-piperazin-1 -vlj-methanovl)fenvl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A6 a 1-(3,5-dichioropyridin-4-yi)piperazinu způsobm, popsaným pro sloučeninu 8. Sloučenina krystalizuje jako volná baze z methanolu. Teplota tání: 137-139 °C
16. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxyfenvl)-2-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-yl-ethyl)piperazin-1-vl1-methanoyl)-fenvO-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftlazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-{2-(4-morfolino)ethyl}piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 255 °C (s rozkladem)
17. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxyfenyl)-2-(4-{1-[4-(3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazin-1-yl]-methanovl)-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8. Sloučenina krystalizuje jako volná baze z diethyletheru. Teplota tání: 168 - 169 °C
18. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxvfenyl)-2-(4-f1-r4-(5-nitro-pyridin-2-vl)-piperazin1 -yn-methanovl)-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(5-nitropyridin-2-yl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 117 -118 °C
0 0 0 0 0
-24• 00 · 0 • 0 · 0
0000 0 0 0 0 0
0000 0 000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
19. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxvfenyl)-2-(4-{1-r4-(3-O-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5yl)-piperazin-1-vn-methanovl}-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1on-hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 115- 118 °C
20. (4aS,8aR)-4-(7-Methoxv-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-vl)-2-(4(1-r4-(2-morfolin-4-vl-ethvl)-piperazin-1-vn-methanoyl}-fenvl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A2 a 4-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-morfolinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 271 °C (rozklad)
21. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-r4-(1H-indol-4-yl)-piperazin-1-yl1methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 4-piperazin-1-yl-1H-indolu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání 142 - 145 °C
22. (4aS,8aR)-4-(3,4-Díethoxy-fenyl)-2-(4-{1-r4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperazin-1-yll-methanoyl)-fenyl)-4a.5,8.8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 4-(3-piperazin-1-yl-propyl)-morfolinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 170 -171 °C
-2599 0000 *« 0
9 9 99 99 9 9 9
9 9 · · ··· • 0000 99 99·· · « 0 · t 0000
0000 0 000 000 00 ··
23. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-fenvl)-2-(4-{1-[4-(tetrahydro-furan-2-vlmethyl)piperazin-1-vn-methanovn-fenvi)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftatazin-1-on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-piperazinu způsobem, uvedeným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 131 -133 °C
24. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxv-fenyl)-2-(4-(1-r4-(2-pyrrofidin-1-vl-ethyl)piperazin-1-vH-methanovQ-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-pipearazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 185 - 186 °C
25. (4aS,8aR)-(4-(3,4-Diethoxv-fenyl)-2-(4-[1-(4-pvridin-4-vlmethyl-piperazin1-vl)-methanovn-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-pyridin-4-ylmethyl-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 83 - 85 °C
26. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxv-fenyl)-2-(4-{1-r4-(2-methyl-chinolin-4-yl)piperazin-1-vn-methanovl)-fenvl-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 2-methy(-4-piperazin-1-yl-chinolinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 203 - 206 °C (rozklad)
9· 9999
-2699 9
9 9 99 99 9 9 9
999 9 9 999
9999 9 9 9999 9
9 9 9 9999 • 999 9 999 999 99 99
27. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-fenvl)-2-(4-f1-(4-pyridin-4-vl-piperazin-1-yl)methanovl1-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-pyridin-4-yl-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 164 - 167 °C
28. (4aS,8aR)-4-(3l4-Diethoxv-fenyl)-2-(4-{1-r4-(1-methyl-piperidin-4-yl)piperazin-1-vn-methanovl}-fenyi)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 275 °C (rozklad)
29. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-fenyl)-2-(4-{1-r4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-vl)piperazin-1-yH-methanoyl}-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Vyrobí se z meziproduktu A1 a 1-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-piperazinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 121 -123 °C
30. 244-(1-{44(4aS,8aR)-443,4-Dimethoxy-fenvl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro1H-ftalazin-2-vn-fenyl)-methanoyO-piperazin-1-yn-N,N-dinnethvl-acetamid hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A6 a N,N-dimethyl-2-piperazin-1-yl-acetamidu způsobem, uvedeným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 93 - 94 °C ·· «·· ·
-27·· · • · · • · · • ···· • · ···· · • · · • · · • · · * · ♦ · ·· ··
31. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxv-fenyl)-2-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-vl-2-oxo-ethyl)piperazin-1-vn-methanoyl}-fenvl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on hydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A6 a 1-morfolin-4-yl-2-piperazin-1-yl-ethanonu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 168 - 169 °C
32. (cis)-4-(7-Methoxv-2,2-dimethvl-2,3-dihydro-benzofuran-4-vl)-2-(4-{1-r4(2-morfolin-4-vl-ethyl)-piperazin-1-vn-methanoyl)-benzyl)-4a,5,8,áatetrahydro-2H-ftalazin-1 -on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A11 a 4-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-morfolinu způsobem, uvedeným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 210-211 °C
33. (cis)-2-(4-(1-f4-(3-Dimethylamino-propyl)-piperazin-1-vll-methanoyl)benzyl)-4-(7-methoxv-2,2-dimethvl-2,3-dihvdro-benzofuran-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on dihydrochlorid
Vyrobí se z meziproduktu A11 a dimethyl-(3-piperazin-1-yl-propyl)-aminu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 247-249 °C
34. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxy-fenyl)-2-(4-(1-r4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-piperazin-1-yl1-methanoyl)-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on hydropchlorid
Vyrobí se z meziproduktu A6 a 2-piparazin-1-yl-1-pyrrolidin-1-yl-ethanonu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8,
Teplota tání: 160-161 °C ·« ·
-28• · · • · · • · · • · * · ·· ··
35. (cis)-4-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihvdro-benzofuran-4-vl)-2-[4-(12,3,5,6-tetrahvdro-[1,2']bipvrazinvl-4-vl-methanovl)-benzyll-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on dihydrochlorid
Vyrobí z meziproduktu A11 a 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinylu způsobem, popsaným pro sloučeninu 8.
Teplota tání: 124 - 126 °C
Výchozí sloučeniny a meziprodukty
A1 Kyselina (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazin-2-yl-benzoová
Roztok 8 g meziproduktu A4 a 8 g kyseliny 4-hydrazínobenzoové ve směsi 100 ml
1-propanolu a 5 ml triethylaminu se refluxoval 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělil mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a dichloromethan. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a odpařovala. Zbytek se čistil chromatograficky (ethylacetát). Sloučenina krystalizovala z diethyletheru.
Teplota tání: 204 - 207 °C
A2. Kyselina 4-{(4aS,8aR)-4-(2,3-dihvdro-2,2-dimethvl-7-methoxvbenzofuranyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl}-benzoová
Roztok 10 g meziproduktu A3, 10 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové a 3 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxoval 18 hodin. Po odpaření roztoku se zbytek rozpustil v ethylacetátu a promyl 3 krát 1N kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se potom sušil nad síranem hořečnatým a odpařoval. Titulní sloučenina krystalizovala z diethyletheru.
Teplota tání: 212 - 214 °C
-29A3. (1R,2S)-(-)-efedrinová sůl kyseliny (1R,2S)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7methoxybenzofuran-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahvdrobenzoové
Směs 10 mmol výchozí sloučeniny A10 a 5 mmol (1R,2S)-(-)-efedrinu ve 150 ml ethylacetátu se míchala 18 hodin a potom se sraženina zfiltrovala a sušila.
A4. (-)-a-Methvlbenzylaminová sůl kyseliny (1R,2S)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)1,2,3,6-tetrahydrobenzoové
Směs 10 mmol výchozí sioučeniin A8 a 5 mmol L-a-methylbenzylaminu ve 100 ml ethylacetátu se míchala 18 hodin a potom se sraženina zfiltrovala a sušila.
A5. Kyselina (cis)-4-{4-(3,4-diethoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,áa-tetrahydro-1 Hftalazin-2-yl)-benzensulfonová
Roztok 16 mmol výchozí sloučeniny A8, 16 mmol kyseliny 4-hydrazinobenzensulfonové a 5 ml triethylaminu ve 100ml 1-propanolu se refluxovala 6 hodin. Po odpaření se zbytek rozpustil ve 100 ml kyseliny octové a refluxoval 2 hodiny. Po odpaření se zbytek rozdělil mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a odpařovala. Titulní sloučenina krystalizovala z diethyletheru.
Teplota tání: 65 - 69 °C
A6. Kyselina (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazin-2-yl-benzoová
Vyrobí se z meziproduktu A7 způsobem, popsaným pro výchozí sloučeninu A1.
Sloučenina krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 185 - 186 °C ·· ·
-30» · 1 » · « « ·· ··
A7. (-)-a-Methylbenzylaminová sůl kyseliny (1R,2S)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové
Vyrobí se analogickým způsobem, popsaným pro meziprodukt A4, za použití výchozí sloučeniny A9 místo sloučeniny A8.
A8. Kyselina (cis)-2-(3.4-díethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Vyrobí se způsobem, popsaným v WO98/31674.
A9. Kyselina (cis)-2-(3,4-dimethoxvbenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Vyrobí se způsobem, popsaným v WO98/31674.
A10. Kyselina (cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimethvl-7-methoxybenzofuran-4karbonyl)-1,2,3,6-tetrahvdrobenzoová
Vyrobí se způsobem, popsaným v W099/31090.
A11. Kyselina (cis)-4-[4-(7-methoxv-2,2-dimethyl-213-dihvdro-benzofuran-4-yl)1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-ylmethyri-benzoová
Do roztoku 0,05 mol (cis)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu (výchozí sloučenina A12) a 0,15 mol hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu, který se míchá při pokojové teplotě 30 minut, se potom přidá 0,05 mol kyseliny 4-chloromethylbenzoové. Směs se míchá 18 hodin a potom se nalije do vody. Tento roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a následně se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 219 - 220 °C
-31 Α12. (cis)-4-(7-Methoxv-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Vyrobí se způsobem, popsaným v W099/31090.
φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφφ φ φ φφφ φφφφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φφ
Průmyslový využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti, které je dělají průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (zvláště typu 4 a 7) jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální terapeutika (pro léčbu potíží dýchacích cest vzhledem k jejich dilatačnímu účinku, ale také s ohledem na jejich účinek, zvyšující rychlost dýchání) a pro odstranění erektilní dysfunkce s ohledem na jejich vaskulární dilatační účinek, ale na druhé straně zvláště pro léčbu poruch, zejména zánětlivé povahy, například dýchacích cest (profylaxe astma), pokožky, střev, očí, CNS a kloubů, které jsou způsobeny mediátory, jako je histamin, PAF (platelet-activating factor), deriváty kyseliny antrachidonové, jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, T-buňky, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama-interferony, faktor tumorové nekrózy (TNF) nebo bezkyslíkové radikály a proteázy. V této souvislosti se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absopcí (vysoká biodostupnost), velkou terapeutickou šíří a absencí významných vedlejších účinků.
Z hlediska jejich vlastností, inhibujících PDE, se mohou sloučeniny podle vynálezu použít v medicíně a veterinárním lékařství jako terapeutika, přičemž se mohou použít například pro léčbu a profylaxi následujících onemocnění: akutních a chronických poruch dýchacích cest (zvláště vyvolané zánětem a alergenem) různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu), jako je lupénka (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, lišej (lichen simplex), spálení od slunce, svědění v anogenitální oblasti, padání vlasů v určitých oblastech, hypertrofických jizev, diskoidních erytematozních vředů, folikulárních a ·· ··*«
-32• · · · · ··· • ···· · · · · · · ♦ • · · · ·«·· ♦ ··· · ··· ·** ·* ·· obecně rozšířených pyodermií, endogenních a exogenních akné, akné růžovka a jiných proliferativních, zánětlivých a alergických onemocnění pokožky; onemocnění, která jsou založena na nadměrném uvolňování TNF a leukotrienů, například onemocnění arthritidového typu (reumatoidní arthritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoarthritidy a jiný arthritických stavů), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztoušené sklerózy), reakce štěpu a hostitele, odmítnutí transplantátu, typů šoku (septického šoku, endotoxického šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých)) a také generalizovaných zánětů v gastrointestinální oblasti (Crohn'ova onemocnění a ulcerativní kolitidy); onemocnění, která jsou založena na alergických a/nebo chronických, imunologických falešných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a v přilehlých oblastech (paranazální dutiny, oči), jako je alergická rhinitida/sinusitida, chronická rhinitida/sinusitida, alergická konjuktivitida a také noslní poiypy; ale také srdeční onemocnění, která se mohou léčit inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která se mohou léčit inhibitory PDE, vzhledem k jejich účinku na uvonění tkáně, jako jsou například erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močových cest v souvislosti s sledvinovými kameny. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu močové úplavice a stavů spojených s cerebrální metabolickou inhibici, jako je cerebrální senilita, stařecká demence (Alzheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovu chorobou nebo multiinfarkt demence; a také onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese nebo arterosklerotická demence.
Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některou z výše uvedených nemocí. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podává terapeuticky aktivní a farmakologicky efektivní a přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě a/nebo profylaxi onemocnění, zvláště uvedených onemocnění.
«φ φφφφ φφ φφφ φ φφφ • ΦΦΦ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ
-33Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, které se používají pro léčbu a/nebo profylaxi uvedených onemocnění.
φφ φ • · φ • · φ φ φφφφ φ • φ φφφφ φ φφ φ
• φ
φφφ
Vynález se dále týká léčiv pro léčbu a/nebo profylaxi uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Navíc se vynález týká průmyslového výrobku, který zahrnuje obalový materiál a farmaceutický prostředek, obsažený v uvedeném obalovém materiálu, přičemž farmaceutický prostředek je terapeuticky účinný pro anatagonizaci účinků cyklické nukleotidové fosfodiesterázy typu 4 a 7 (PDE4/7) a pro zlepšení příznaků poruchy způsobené PDE4 a/nebo PDE7, a přičemž obalový materiál obsahuje štítek nebo příbalový leták, který uvádí, že farmaceutický prostředek je vhodný pro prevenci nebo léčbu onemocnění způsobených PDE4 a/nebo PDE7, a přičemž uvedený farmaceutický prostředek obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce (I) podle vynálezu. Obalový materiál, štítek nebo příbalový leták nebo oba paralelně uvádějí, co se obecně považuje za standardní obalový materiál, štítky a příbalové letáky pro farmaceutika, která mají podobná použití.
Léčiva se vyrobí způsoby, které jsou známé jako takové (per se) a jsou známé odborníkovi v oboru. Jako léčiva se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používají buď jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potažených tablet, kapslí, kaplet, čípků, náplastí (například jako TTS), emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, obsah aktivní sloučeniny je výhodně v rozmezí 0,1 až 95 % a přičemž při vhodné volbě pomocných látek lze dosáhnout formy podávání (například forma zpožděného uvolňování nebo enterická forma) přesně vhodné pro aktivní sloučeninu a/nebo pro požadovaný počátek účinku.
Odborníkovi v oboru jsou známé pomocné látky, které jsou vhodné pro požadované farmaceutické formulace. Navíc kromě roztoků se mohou použít gelové formy, masťové základy a jiné pomocné látky aktivní sloučeniny, například antioxidanty, dispergátory, emulzifikátory, konzervační látky, rozpouštědla, koloranty, komplexotvorná činidla nebo promotory propustnosti.
Podávání léčiv podle vynálezu se může provádět kterýmkoli obecně přijatelným způsobem podávání obvyklým v oboru. Objasňující příklady vhodných způsobů podávání zahrnují intravenózní, orální, nazální, parenterální, lokální, transdermální a rektální podávání. Orální a intravenózní podávání jsou výhodná.
Pro léčbu poruch dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalací ve formě aerosolu; aerosolové částice pevného, kapalného nebo směsného prostředku mají výhodně průměr 0,5 až 10 pm, výhodně 2 až 6 pm.
Tvorba aerosolu se může provést například tlakovým rozprašovačem nebo ultrazvukovým rozprašovačem, ale výhodně aerosoly s hnacím látkou nebo podáváním mikronizovaných aktivních sloučenin bez hnací látky z inhalačních kapslí.
Podle používaného inhalačního systému formy podávání kromě aktivních sloučenin navíc obsahují požadované pomocné látky, jako jsou například hnací látky (například frigen v případě dávkového množství aerosolu), povrchově aktivní látky, emulzifikátory, stabilizátory, konzervační látky, chuťové látky, plniva (například laktóza v případě práškových inhalátorů) nebo, když to je vhodné, další aktivní sloučeniny.
Pro účely inhalace existuje velké množství obvyklých zařízení, kterými lze vytvořit a podávat aerosoly s optimální velikostí částic, za použití inhalační techniky, která je jak správná, tak možná pro pacienta. Kromě použití adaptérů (spacerů, expanderů) a hruškových zásobníků (například Nebulator®, Volumatic®) a automatických zařízení emitujících pufrový sprej (Autohaler®), je pro dávková množství aerosolů, zvláště v případě práškových aerosolů, navíc dostupné velké množtví technických roztoků (například Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo inhalátor, popsaný v evropské ·· ΦΦΦ· patentové přihlášce EO 0 505 321), jejichž použitím lze dosáhnout optimálního podávání aktivní sloučeniny.
Pro léčbu dermatóz se sloučeniny podle vynálezu podávají zvláště ve formě léčiv, která jsou vhodná pro lokální aplikaci. Při výrobě léčiv se sloučeniny podle vynálezu (=aktivní sloučeniny) výhodně smíchají s vhodnými pomocnými látkami a dále se zpracují za vzniku farmaceutických formulací. Vhodnými farmaceutickými formulacemi jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, mastě, mastné mastě, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle vynálezu sě vyrobí způsoby, které jsou známé jako takové (per se). Dávkování aktivních sloučenin se provede v obvyklém množství pro inhibitory PDE. Lokální formy aplikace (jako jsou masti) pro léčbu dermatóz proto obsahují aktivní sloučeniny v koncentraci v rozmezí například 0,1 až 99 %. Dávka pro podávání inhalací je obvykle v rozmezí 0,1 až 3 mg na den. Obvyklá dávka v případě systematické léčby (p.o nebo i.v.) je v rozmezí 0,03 až 3 mg/kg/den.
Biologický výzkum
Druhý nositel zpráv cyklická AMP (cAMP) je dobře známá tím, že inhibuje zánětlivé a imunitní buňky. Isoenzym PDE4 se ve velkém množství expresuje v buňkách, které se týkají začátku a rozvoje zánětlivých onemocnění (H Tenor a C Schudt v „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996) a jeho inhibice způsobuje zvýšení koncentrace intracelulární cAMP a tedy inhibici buněčné aktivity (JR Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
Protizánětlivý potenciál inhibitorů PDE4 in vivo na různých zvířecích modelech byl popsán (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Pro zjištění inhibice PDE4 na celulární úrovni (in vitro) lze sledovat velké množství různých protizánětlivých reakcí. Příkladem je superoxidová produkce neutrofilů (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690) nebo eosinofilních (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, • · * φ φ φφφφ φ · ·
ΛΛ · · · · · Φ·φ
- 3b - φφφ· · · · ® > φφφφ ···· < φφφ φφφ φφ φ·
1995) granulocytů, kterou lze měřit jako luminolem zvýšenou luminiscenci, nebo faktor ot syntézy tumorové nekrózy v monocytech, makrofázích nebo dendritických buňkách (Ganther et a!., Brit J Pharmacol 121:221-231, 1997, a Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386, 1999). Navíc imunomodulační potenciál inhibitorů PDE4 je evidentní z inhibice reakcí T-buněk, jako je syntéza nebo proliferace cytokinů (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57:965-973, 1999). Látky, které inhibují sekreci výše uvedených protizánětlivých mediátorů jsou látky, které inhibují PDE4. Inhibice PDE4 sloučeninami podle vynálezu je proto ústředním indikátorem suprese zánětlivých procesů.
Způsob měření inhibice aktivity PDE4
Aktivita PDE4 se stanovila způsobem, popsaným v publikaci Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10:69-92, 1979) s některými modifikacemi (Bauer a Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:193-198, 1980). Při konečném objemu stanovení 200 μΙ (mikrotitreační destičky s 96 jamkami) osahovala směs 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCL, 0,5 μΜ sAMP, [3H]cAMP ( asi 30,000 cpm/stanovení), testovanou sloučeninu a alikvotní podíl cytosolu z lidských neutrofilů, který hlavně obsahuje aktivitu PDE4, jak je popsáno v publikaci Schudt et al., (Naunyn-Schmíedeberg's Arch Pharmacol 344:682-690, 1991); součástí byl specifický unhibitor PDE3 Motapizon (1 μΜ) pro supresi aktivity PDE3 , pocházející z kontaminovaných destiček. Sériová zředění sloučenin se připravila v DMSO a dále se zředila 1:100 (obj./obj.) ve stanoveních, přičemž se získaly požadované konečné koncentrace inhibitorů při koncentraci DMSO 1% (obj.(obj.), která sama o sobě pouze slabě ovlivňovala aktivitu PDE4.
Po předinkubaci 5 minut při teplotě 37 °C se reakce spustila přidáním substrátu (cAMP) a stanovení se inkubovala dalších 15 minut při teplotě 37 °C. Přidalo se 50 μΙ 0,2N HCI a reakce se zastavila a stanovení se vložila do ledu na asi 10 minut. Po inkubaci 25 μg 5'-nukleotidázou (Crotalus atrox snake venom) 10 minut při teplotě 37 °C se stanovení vložila do zařízení QAE Sephadex A-25 (objem lože 1 ml).
·· ···· · · · · · ·
- 37 - .· ··;· · : : ·;
• · · · · · · · ··· · 1
Kolony se eluovaly 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) a eluát se měřil na radioaktivitu. Výsledky se porovnaly s hodnotami na slepo (měřeno za přítomnosti denaturovaného proteinu), které byly pod 5 % celkové radioaktivity. Množství hydrolyzovaných cyklických nukleotidů nepřesáhlo 30 % koncentrace původního substrátu. Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu pro inhibici aktivity PDE4 se stanovily z koncentračních křivek nelineární regresí.
Pro následující sloučeniny byly stanoveny hodnoty inhibice [měřeno jako -loglCso (mol/1)] větší než 9. Čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
Sloučeniny 8-15 a 18-29.
Zastupuje:

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučeniny vzorce (I), kde
    R1 a R2 jsou oba vodík nebo společně tvoří další vazbu, R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b) kde
    R4 je 1-4C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
    R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloaikoxy, 3-7C-cykloalkylmethyl nebo
    1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, • · ·
    R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, R7 je 1 -4C-alkyl a R8 je vodík nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde
    R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiro-vázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,
    A je vazba nebo methylen (-CH2-),
    R9 je-C(O)R10, -(CH2)m-C(0)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop-1en-3-yl nebo 1 -methyl-piperidin-4-yl,
    R10 vodík, 1-4C-alkyl, -OR13, furanyl, indolyl, fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17 nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R11 je-N(R14)R15,
    R12 je -N(R14)R15, tetrahydrofuranyl nebo pyridinyl,
    R13 je 1-4C-alkyl,
    R14 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
    R15 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4-morfolinový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
    Aryl je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R16 je halogen, nitro, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4O-alkoxy,
    R17 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    R18 je halogen, nitro, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    ΛΠ .** · · · ·· ····
    - “ 9 9 9 99 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999999 9 9 99 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 999 999 99 99
    Hetaryl je indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazin-4-yi, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo 3-o-tolyl-1,2,4thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je celé číslo 1 až 2,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučeniny vzorce (!) podle nároku 1, kde
    R1 a R2 jsou oba vodík nebo společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b)
    R4 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
    R5 je 1-4C-alkoxy,
    R6 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem,
    R7 je methyl a
    R8 je vodík, nebo kde
    - 41 - ··;· · ; ί * ϊ ···· · · · · · ·· 9
    R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiro-vázaný cyklopentanový, cykloxanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    A je vazba nebo methylen (-CH2)-,
    R9 je -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop-1en-3-yl nebo 1-methylpiperidin-4-yl,
    R10 je vodík, 1 -4C-alkyl, -OR13, furanyl, indolyl, pyridyl nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R11 je-N(R14)R15,
    R12 je -N(R14)R15, tetrahydrofuranyl nebo pyridinyl,
    R13 je 1-4C-alkyl,
    R14 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
    R15 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykioalkylmethyl, nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří
    4-morfolinový, 1 -pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
    Aryl je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R16 je halogen, nitro, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R17 je halogen nebo 1-40-alkyl,
    R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    Hetaryl je indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo 3-o-tolyl-1,2,4thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je 1,
    99 9999
    -42• ·
    X je -C(0)- nebo -S(O)2a soli těchto sloučenin.
  3. 3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b)
    R8 kde
    R4 je methoxy nebo ethoxy,
    R5 je methoxy nebo ethoxy,
    R6 je methoxy,
    R7 je methyl a
    R8 je vodík, nebo kde
    R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,
    A je vazba nebo methylen (-CH2-),
    R9 je fenyl, pyrid-2-yl, pyrid-4-yl, pyrimidin-2-yl, 3-dimethylaminopropyl,
    2-dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, furan-2-ylmethanoyl, formyl, ethoxykarbonyl, 5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloropyridin, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolín-4-yl)propyl, 2-morfolin-4-yl-2oxo-ethyl, 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl, 1 H-indol-4-yl, tetrahydrofuran·«·
    -43• · ♦ · · * · · ’ ····♦» · « · · · <
    ··* · ··· ··· *··*·*»*
    2-ylmethyi, 2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-methylchinolí n-4-yí, 1 -methyl-piperidίη-4-yf, 5-trifIuoromethyl-pyridin-2-yl,
    5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo (E)-3-fenylalyl, s je 1,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
  4. 4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b) kde
    R4 je methoxy nebo ethoxy,
    R5 je methoxy nebo ethoxy,
    R6 je methoxy,
    R7 je methyl a
    R8 je vodík,
    A je vazba,
    R9 je fenyl, pyrid-2-yl, pyrid-4-yl, 3-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminokarbonylmethyl, furan2-yl-methanoyl, formyl, ethoxykarbonyl, 5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloro·«··
    -44······ · « · · · · • · 9 9 9 9 9 9
    9999 9 999 999 99 99 pyridin-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolín-4-yl)propyl, 2-morfolin-4y|-2-oxo-ethyl, 2-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl, 1 H-indol-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethy[, pyridin-4-ylmethyi, 2-methylchinolin-4-yl, 1 -methyi-piperidin-4-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin-2-yI,
  5. 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thia·» diazol-5-yl, 3-o-tolyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo (E)-3-fenylalyl, s je 1,
    X je-C(O)-, a soli těchto sloučenin.
    5. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (b) kde
    R6 je methoxy,
    R7 je methyl a
    R8 je vodík,
    A je methylen (-CH2-)>
    R9 je pyrimidin-2-yl, 3-dimethylaminopropyl nebo 2-(morfolin-4-yl)ethyl, s je 1,
    X je -C(O)-,
    -45 ·· ·»·· a soli těchto sloučenin.
  6. 6. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1 a R2 jsou oba vodík nebo společně tvoří další vazbu, R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b) kde
    R4 je 1-4C-alkoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem R7 je 1-4C-alkyl a R8 je vodík nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří
    spiro-vázaný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh, případně přerušený atomem kyslíku nebo síry,
    A je vazba,
    R9 je -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop1-en-3-yl nebo 1-methyl-piperidin-4-yl,
    99 9
    44 4444
    -469 9 9 4 9 4 4
    9 9 9 4 4
    4 9 4 4 4 4
    4 4 4 4 9 4
    499 444 99 49
    R10 je vodík, 1-4C-alkyl, -OR13, furanyl, indolyl, fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17 nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R11 je-N(R14)R15,
    R12 je -N(R14)R15, tetrahydrof uranyl nebo pyridinyl,
    R13 je 1-4C-alkyl,
    R14 je vodík, 1 -4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
    R15 je vodík nebo 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří
    4-morfolinylový, 1 -pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
    Aryl je fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R16 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R17 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    R18 je halogen, nitro, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    Hetaryl je indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazin-4-yl nebo 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je celé číslo 1 až 2,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
  7. 7.
    Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1 a R2 jsou oba vodík nebo společně tvoří další vazbu R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b) ♦ · ·
    4 4 4
    4 4 · • 4444
    4 «
    4444 ·
    -4744 ·*·*
    4 4« • 4 «
    4 · ·
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 4· kde
    R4 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, R5 je 1-4C-alkoxy, R6 je 1-2C-alkoxy nebo 1-2C-alkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem, R7 je methyl a R8 je vodík, nebo kde
    R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na který jsou vázány, tvoří spiro-vázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
    A je vazba,
    R9 je -C(O)R10, -(CH2)m-C(O)R11, -(CH2)nR12, Aryl, Hetaryl, fenylprop-1en-3-yl nebo l-methyl-píperidin-4-yl,
    R10 je vodík, 1 -4C-alkyl, -OR13, furanyl, indolyl, pyridyl nebo pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R11 je-N(R14)R15,
    R12 je -N(R14)R15, tetrahydrofuranyl nebo pyridinyl,
    R13 je 1-4C-alkyl,
    R14 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyi nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, • φ φ ► φφφφ
    R15 je vodík nebo 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloálkylmethyír
    -48·· φ ·· Φ··· > Φ Φ 4 ·· ΦΦ nebo R14 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří
    4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh,
    Aryl je fenyl, pyridyl, fenyl substituovaný R16 a/nebo R17, pyridyl substituovaný R18 a/nebo R19,
    R16 je halogen, nitro, 1 -4O-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy, R17 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    R18 je halogen, nitro, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl nebo 1-4C-alkoxy, R19 je halogen nebo 1-4C-alkyl,
    Hetaryl je indol-4-yl, 2-methyl-chinolin-4-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6dihydro-pyridazin-4-yl nebo 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, s je 1,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
  8. 8. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) a (b)
    R8 • · · • · • · · · · ··· ······ · * ·· · · • · · · ···· ···· 9 999 999 99 99 kde
    R4 je methoxy nebo ethoxy R5 je methoxy nebo ethoxy, R6 je methoxy, R7 je methyl a R8 je vodík, nebo kde
    R7 a R8 společně s dvěma atomy uhlíku, na které jsou vázány, tvoří cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh,
    A je vazba,
    R9 je fenyl, pyrid-2-yl, dimethylaminopropyl, dimethylaminoethyl, furan-2yl-methanoyl, formyl, ethoxykarbonyl, 5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloropyridin-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 3-(morfolin-4-yl)propyl, indol-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1 -yljethyl, pyridin-4-ylmethyl,
    2-methyl-chinolin-4-yl, 1 -methyl-piperidin-4-yl, 5-trifluoromethyl-pyridin2-yl, 5-chloro-6-oxo-1-fenyl-1,6-dihydro-pyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4thiadiazol-5-yl nebo fenyl-1-en-3-yl, s je 1,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
    Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří další vazbu,
    R3 znamená benzenový derivát vzorce (a) nebo (b)
  9. 9.
    R8 kde
    R4 je methoxy nebo ethoxy,
    R5 je methoxy nebo ethoxy,
    R6 je methoxy,
    R7 je methyl a
    R8 je vodík,
    A je vazba,
    R9 je fenyl, pyrid-2-yl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, furan-2yl-methanoyl, formyl, ethoxykarbonyl, 5-nitropyridin-2-yl, 3,5-dichloropyridin-4-yl, 2-(morfolin-4-yl)ethyl, 5-chloro-6-oxo-1 -fenyl-1,6-dihydropyridazin-4-yl, 3-fenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo fenyl-1-en-3-yl, s je 1,
    X je -C(O)- nebo -S(O)2-, a soli těchto sloučenin.
  10. 10. Sloučeniny vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 9, kde atomy vodíku v polohách 4a a 8a jsou v konfiguraci cis.
  11. 11. Sloučeniny vzorce (!) podle některého z nároků 1 až 9, kde absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a preloga) je S v poloze 4a a R v poloze 8a.
    φφ · • · · • · · • φφφφ φ φ φ φφφφ φ ·· φφφφ
    -51 ·· φ φ 9 • φφφ • · φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ
  12. 12. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 pro léčbu onemocnění.
  13. 13. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  14. 14. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění dýchacích cest.
CZ20033205A 2001-04-25 2002-04-24 Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor CZ20033205A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110227 2001-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033205A3 true CZ20033205A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=8177248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033205A CZ20033205A3 (en) 2001-04-25 2002-04-24 Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7022696B2 (cs)
EP (1) EP1385838A1 (cs)
JP (2) JP4021329B2 (cs)
KR (1) KR20030089723A (cs)
CN (1) CN1505624A (cs)
AU (1) AU2002315311B2 (cs)
BG (1) BG108187A (cs)
BR (1) BR0209076A (cs)
CA (1) CA2445236A1 (cs)
CZ (1) CZ20033205A3 (cs)
EA (1) EA200301101A1 (cs)
EE (1) EE200300513A (cs)
HR (1) HRP20030869A2 (cs)
HU (1) HUP0303469A3 (cs)
IL (1) IL157870A0 (cs)
MX (1) MXPA03009806A (cs)
NO (1) NO20034804L (cs)
NZ (1) NZ529363A (cs)
PL (1) PL363544A1 (cs)
SK (1) SK14352003A3 (cs)
WO (1) WO2002085885A1 (cs)
ZA (1) ZA200308931B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1524080A (zh) 2001-02-15 2004-08-25 ��̹��ҽҩ��˾ 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物
MXPA04006280A (es) * 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
JP2005538140A (ja) * 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピペリジン−ピリダゾン及びフタラゾン
JP2005538137A (ja) * 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
AU2003251693A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
EP1716133B1 (en) 2004-02-04 2008-03-26 Nycomed GmbH 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
KR20080000642A (ko) * 2005-04-21 2008-01-02 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 프탈라지논 유도체 및 그 의약
US7825122B2 (en) 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
KR100843352B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 세로토닌 수용체 5-ＨＴ2ａ 또는 5-ＨＴ2ｃ의 길항제로활성을 갖는 1,2-다이하이드로-1-옥소프탈라지닐 피페라진화합물 및 이의 제조방법
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6419077A (en) * 1987-07-13 1989-01-23 Yamanouchi Pharma Co Ltd Thiazolidine derivative
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
ES2135416T3 (es) 1991-10-09 1999-11-01 Syntex Inc Compuestos de piridopiridazinonas y piridazintionas con actividad inhibidora de la pde iv.
BR9307570A (pt) 1992-12-02 1999-05-25 Pfizer Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
EE03968B1 (et) 1997-01-15 2003-02-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ftalasinoonid
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
CZ299304B6 (cs) 1997-12-15 2008-06-11 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofuranové deriváty, jejich farmaceutické použití a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
CA2323771A1 (en) 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
WO2001019818A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
BR0014990A (pt) * 1999-10-25 2002-06-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Derivados de tetrahidrotiopirano ranftalazinona como inibidores de pde4
ATE374189T1 (de) 1999-10-25 2007-10-15 Nycomed Gmbh Phthalazinon-derivate als pde 4 hemmer
CA2411351A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
PL363312A1 (en) * 2001-04-25 2004-11-15 Altana Pharma Ag Novel phthalazinones

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303469A2 (hu) 2004-03-01
HRP20030869A2 (en) 2005-08-31
WO2002085885A1 (en) 2002-10-31
KR20030089723A (ko) 2003-11-22
CA2445236A1 (en) 2002-10-31
NO20034804L (no) 2003-12-29
BR0209076A (pt) 2004-08-10
IL157870A0 (en) 2004-03-28
US7022696B2 (en) 2006-04-04
ZA200308931B (en) 2004-06-09
JP2004526785A (ja) 2004-09-02
NO20034804D0 (no) 2003-10-27
BG108187A (bg) 2004-09-30
EE200300513A (et) 2004-02-16
MXPA03009806A (es) 2004-01-29
PL363544A1 (en) 2004-11-29
CN1505624A (zh) 2004-06-16
NZ529363A (en) 2005-08-26
US20040132721A1 (en) 2004-07-08
EP1385838A1 (en) 2004-02-04
JP2006096766A (ja) 2006-04-13
AU2002315311B2 (en) 2007-12-06
EA200301101A1 (ru) 2004-04-29
SK14352003A3 (sk) 2004-04-06
HUP0303469A3 (en) 2004-04-28
JP4021329B2 (ja) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1537100B1 (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
US20060166995A1 (en) Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
HRP20050199A2 (hr) Novi derivati piridazinona
JP2006096766A (ja) ピペラジノ誘導体およびｐｄｅ４阻害剤としてのその使用
CZ20033206A3 (cs) Nové ftalazinony
AU781503B2 (en) Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor