HRP20050199A2 - Novi derivati piridazinona - Google Patents

Novi derivati piridazinona Download PDF

Info

Publication number
HRP20050199A2
HRP20050199A2 HR20050199A HRP20050199A HRP20050199A2 HR P20050199 A2 HRP20050199 A2 HR P20050199A2 HR 20050199 A HR20050199 A HR 20050199A HR P20050199 A HRP20050199 A HR P20050199A HR P20050199 A2 HRP20050199 A2 HR P20050199A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HR20050199A
Other languages
English (en)
Inventor
Hatzelmann Armin
Barsig Johannes
Marx Degenhard
Kley Hans-Peter
A.M. Christiaans Johannes
M.P.B. Menge Wiro
Geert Sterk Jan
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of HRP20050199A2 publication Critical patent/HRP20050199A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Spojevi određene formule 1, u kojoj navedeni substituenti imaju značenje kao što je dato u opisu, su novi učinkoviti PDE4 ili PDE3/4 inhibitori.

Description

Područje primjene izuma
Izum se odnosi na nove derivate piridazinona, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih sastava.
Poznata tehnička pozadina
Međunarodne patentne aplikacije WO98/31674 (=USP 6,103,718), WO99/31071, WO99/31090, WO99/47505 (=USP 6,255,303), WO01/19818, WO01/30766, WO01/30777, WO01/94319, WO02/064584, WO02/085885 i WO02/085906 prikazuje derivate ftalazinona koji imaju PDE4 inhibicijska svojstva. U međunarodnoj Patentnoj aplikaciji WO94/12461 i Europskoj patentnoj aplikaciji EP 0 763 534 3-aril-piridazin-6-one i derivati arilalkil-diazinona su opisani kao selektivni inhibitori OPDE4. Međunarodna patentna aplikacija WO93/07146 (= USP 5,716,954) prikazuje benzo i pirido piridazinon i piridazintion spojeve s PDE4 inhibicijskim djelovanjem.
U Journal of Medical Chemistry, Vol. 33, No. 6, 1990, str. 1735-1741 derivati 1,4-bis(3-okso-2,3-dihidropiridazin-6-il)benzena su opisani kao snažni inhibitori fosfodiesteraze i inodilatori. U Journal of Medicinal Chemistrγ Vol. 45 No 12, 2002, str. 2520-2525, 2526-2533 i u Vol. 44, No. 16, 2001, str. 2511-2522 i str. 2523-2535 derivati ftalazinona su opisani kao selektivni inhibitori PDE4.
Opis izuma
Utvrđeno je da derivati piridazinona, koji su niže detaljnije opisani, imaju iznenađujuća i osobito povoljna svojstva.
Izum se tako odnosi na spojeve formule 1
[image]
u kojoj
R1 je vodik ili 1-4C-alkil,
R2 je vodik ili 1-4C-alkil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
Gdje
[image]
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje su
R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-čalni hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s kisikom ili atomom sumpora,
R9 je 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-R11, -(CH2)m-S(O)2-R12, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15,
Aril1 ili (Aril2)-1-4C-alkil,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
R11 je fenil ili -N(R16)R17,
R12 je -N(R16)R17,
R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alikl, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil,4-etil-piperazin -2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20,
R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, R17 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i
R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil. 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil, dimetil-amino-1-4C-alkil, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluoprmetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substiutiran s fluor, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarboni1, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono-ili di-1-4C-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R20 je halogen,
Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il, tiazolil, imidazolil, furanil, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
Aril2 je piridil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil,
n je cijeli broj od 1 do 4,
m je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
1-4C-alkil je ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri su butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
1-7C-alkil je ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljika. Primjeri su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilfenil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
1-4C-alkoksi je radikal koji, osim na atomu kisika, sadržava ravan lanac ili razgranati radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 4 atoma ugljika a mogu se navesti u tom kontekstu su, na primjer, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
1-8C-alkoksi je radikal koji, osim na atomu kisika, sadržava ravni ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 8 atoma ugljika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 8 atoma ugljika a mogu se navesti su, na primjer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentiloksi), neoheksiloksi (3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metilbutoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
Halohen u značenju prezentiranog izuma je brom, klor ili fluor.
3-7C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ili cikloheptiloksi, od kojih se ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi preferiraju
3-7C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, od kojih se preferiraju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-5C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-5C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-7C-cikloalkil stoji za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, od kojih se preferiraju ciklopropil i ciklopentil.
3-7C-cikloalkilmetil stoji za ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil ili cikloheptilmetil.
1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno substituiran s fluorom je, na primjer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i točnije, 1,1,2,2,-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetoksi radikal, od kojih se difluormetoksi radikal preferira. «Pretežno» ovdje znači više od polovice atoma vodika 1-4C-alkoksi skupine se zamjeni s atomima fluora.
Pošto su spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-člani ugljikovodični prstenovi, po izboru su prekinuti s atomom kisika ili sumpora, a mogu se spomenuti ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran i tetrahidrotiofen prsten.
1-4C-alkoksikarbonil je karbonil skupina na koju su vezani jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri su metoksikarbonil [CH3O-C(O)-] i etoksikarbonil [CH3CH2O-C (O)-] radikal.
1-4C-alkilkarbonil radikal je na primjer, propionilamino [C3H7C(O)NH-] i acetilamino radikal [CH3C (O)NH-]
Mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadržavaju osim na atomu dušika, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Preferira se di-1-4C-alkilamino radikali, osobito dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil radikali sadržavaju osim na atomu dušika, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkilamino radikala. Primjeri koji se mogu navesti su N-metil- N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal.
(Aril2)-1-4C-alkil radikali stoje za jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala substituiranih s Aril2 radikalom. Primjeri koji se mogu navesti su pirid-3-ilmetil, pirid-4-ilmetil ili benzil radikal.
Hidroksikarbonil-1-4C-alkil stoji za jedan od gore navedenih 1-4C-radikala substituiranih s hidroksikarbonil (karboksil) radikal.
Dimetilamino-1-4C-alkil radikali stoje za jedan od gore nevedenih 1-4C-alkil radikala substituiranih s dimetilamino radikalom.
Prikladne soli za spojeve formule 1 su soli svih dodanih kiselina. Osobito treba spomenuti da se mogu izraditi farmakološki prihvatljive anorganske i organske kiseline koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Takve prikladne u vodi topljive i netopljive soli dodanih kiselina kao što su, na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, emboična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kiseline koje se koriste u proizvodnji soli - ovisno da li se radi o mono- ili polibazičnoj kiselini i ovisno koja se sol zahtjeva - u ekvimolarnoj količini ili različitoj od nje.
Farmakološki neprihvatljive soli, koje se mogu dobiti, na primjer, kao nusprodukti tijekom proizvodnje spojeva u skladu s izumom u industrijskom omjeru, se pretvaraju u farmakološki prihvatljive soli postupcima koji su poznati stručnjacima.
Sukladno znanjima eksperta spojevi izuma kao i njihove soli mogu sadržavati, npr. kada se izoliraju u kristalnom obliku, različitu količinu otapala. U cilj izuma zbog toga su uključena sva otapala i točnije svi hidrati spojeva formule 1 kao i svi solvati i osobito svi hidrati soli spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 koje treba naglasiti su spojevi u kojima je
R1 vodik
R2 vodik ili 1-4C-alkil
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
gdje
R4 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-4C-alkoksi
[image]
R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su oni vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S (O) 2-(CH2)n-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15 ili (Aril2)-1-4C-alkil,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
R11 fenil,
R13 je 1-4C-alkil, fenil, piridil, 2,4, 6-triklorfenil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,
R17 je 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil ili R16 i R17 i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil ili N-metil-piperidin-4-il,
R18 je halogen, nitro, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom ili 1-4C-alkoksikarbonilom,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
Aril2 je piridil, fenil ili fenil substitutiran s R18 i/ili R19,
m je cijeli broj od 1 do 2,
n je cijeli broj od 1 do 2,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 su oni, u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je 1-2C-alkoksi
R5 je 1-2C-alkoksi
R9 je -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)n-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)m-,-R14, -(CH2)m-C(O)-R15 ili (aril2)-1-2C-alkil
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19
R11 je fenil,
R13 je 1-4C-alkil, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17,
R16 je vodik ili 1-4C-alkil,
R17 je 1-4C-alkil, ili
R16 i R17 zajedno i s uključivannjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, 2-metoksifenil ili 1,1-difenilmetil,
R18 je halogen, cijano, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R19 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
Aril2 je piridil ili fenil,
m je 1,
n je 1,
i soli tih spojeva.
Posebno preferirani spojevi formule 1 su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenola formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je acetil, morfolin-4-ilkarbonil, piridin-3-ilmetil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil, 2-(morfolin-4-il)-2-okso-etil, 4-metilbenzensulfonil, metilsulfonil, 4-klorbenzensulfonil, benzilsulfonil, 4-metoksibenzensulfonil, benzensulfonil, 2,5-dimetoksi-benzensulfonil, 2-cijanobenzensulfonil, tiofen-2-ilsulfonil, 2-fluorbenzensulfonil, 2-trifluormetoksi-benzensulfomnil, dimetilaminosulfonil, benzoil, piridin-3-il-ilkarbonil, 2,4,6-triklorbenzenkarbonil, tert-butil-aminokarbonil, dimetilaminokarbonilmetil, 2 (4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil, 2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)etanoil, 2-[4-(2-metoksifenil)-piperazin-1-il]etanoil ili 2-[4-(1,1-difenilmetil) piperazin-1-il]etanoil, i soli tih spojeva
Ostvarenje (ostvarenje A) spojeva formule 1 je ono u kojem
R1 je vodik ili 1-4C-alkil,
R2 je vodik ili 1-4C-alkil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksl, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R7 i R8 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spitalno spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinut s atomom kisika ili sumpora
R9 je -S(O)2-R10, -S(O)2-(CH2)m-R11, ili -(CH2)m-S(O)2-R12,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19
R11 je fenil ili -N(R16)R17,
R12 je -N(R16)R17,
R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20,
R17 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili
R16 i R17 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil, dimetil-amino-1-4C-alkil, dimetilaminopkarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s florom, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R20 je halogen,
n je cijeli broj od 1 do 4,
m je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 ostvarenja A su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil
R3 predstavlja derivate formule (a)
[image]
R4 je 1-2C-alkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi,
R9 -S(O)2-R10 ili S(O)2-(CH2)n-R11,
R10 je l-4Calkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
R11 je fenil,
R16 je vodik ili 1-4C-alkil,
R17 je 1-4C-alkil,
R18 je halogen, cijano, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potuno ili pretežno substituiran s fluorom,
R19 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
n je 1
i soli tih spojeva.
Osonito preferirani spojevi formule 1 ostvarenja A su oni, u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil, 4-metilbenzen-sulfonil, metilsulfonil, 4-klorbenzensulfonil, benzil-sulfonil, 4-metoksibenzensulfonil, benzensulfonil, 2,5-dimetoksibenzensulfonil, 2-cijanobenzensulfonil, tiofen-2-ilsulfonil, 2-fluorbenzensulfonil, 2-trifluormetoksi-benzensulfonil ili dimetilaminosulfonil,
i soli tih spojeva.
Sljedeće ostvarenje (ostvarenje B) spojeva formule 1 su oni u kojima
R1 je vodik ili 1-4C-alkil,
R2 je vodik ili 1-4C-alkil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil,
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinut s atomom kisika ili sumpora,
R9 je -C(O)R13, -C(O)-(CH2)„-R14 ili -(CH2) m-C (O)-R15,
R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R14 -N(R16)R17
R15 -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i ili R19 i/ili R20,
R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran sR18 i/ili R19 i/ili R20,
R17 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili
R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidin-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil, dimetilamino-1-4C-alkil, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karbonil, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R20 je halohen
n je cijeli broj od 1 do 4,
m je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 su ostvarenja B u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je 1-2C-alkoksi,
R5 je 1-2C-alkoksi,
R9 je -C(O)R13, -C (O)-(CH2)n-R14 ili -(CH2)m-C (O)-R15,
R13 je 1-4C-alkil, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R14 -N(R16)R17
R15 -N(R16)R17,
R16 je vodik ili 1-4C-alkil,
R17 je 1-4C-alkil,
ili
R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, 2-metoksifenil ili 1,1-difenilmetil, m je 1, n je 1, i soli tih spojeva.
Osobito preferirani spojevi formule 1 su ostvarenja B u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je acetil, morfolin-4-ilakrbonil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-ilkarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, 2-(morfolin-4-il)-2-okso-etil, benzoil, piridin-3-ilkarbo-nil, 2,4,6-triklorbenzenkarbonil, tert-butilamino-karbonil, dimetilaminokarbonilmetil, 2-(4-metil-pipera-zin-1-il)-2-okso-etil, 2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)etanoil, 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etanoil ili 2-[4-(1,1-difenilmetil)piperazin-1-il]etanoil
i soli tih spojeva.
Sljedeći spojevi formule 1 (ostvarenje C) su oni u kojima
R1 je vodik ili 1-4C-alkil,
R2 je vodik ili 1-4C-alkil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinut s atomom kisika ili sumpora,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R10, S(O)2-(CH2)n-R11, (CH2)m-S(O)-R12, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)n-C (O)-R15, aril 1 ili (aril2)-1-4C-alkil,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
R11 je -N(R16)R17
R12 je -N(R16)R17,
R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R14 je -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20,
R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c)
[image]
gdje
R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, diitietilamino-1-4C-alkil, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil,
R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R20 je halogen
Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il, tiazolil, imidazolil, furanil, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
Aril 2 je piridil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil,
N je cijeli broj od 1 do 4,
M je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja C koje treba naglasiti su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili 1-4C-alkil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,,
R5 je 1-4C-alkoksi,
R6 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je vodik, 1-4C-alkil, S(O)2-R10, -C(O)R13 ili -(CH2)m-C(O)-R15, aril 1 ili (aril2)-1-4C-alkil,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il ili N(R16)R17,
R13 je 1-4C-alkil, fenil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20,
R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidin-, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 4-metil-piperazin-1-il-prsten,
R18 je halogen, nitro, cijano, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,
R20 je halogen
Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-il, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19,
Aril 2 je piridil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1,2, 3-tiadiazol-4-il)fenil,
M je cijeli broj od 1 do 2,
i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja C koje treba osobito naglasiti su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik ili metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-2C-alkoksi,
R5 je 1-4C-alkoksi,
R6 je 1-2C-alkoksi,
R7 je metil i
R8 je vodik,
R9 je vodik, S(O)2-R10, -C(O)R13, -(CH2)m-C (O)-R15, ili (aril2)-1-2C-alkil,
R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il ili N(R16)R17,
R13 je 1-4C-alkil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili N(R16)R17,
R15 je -N(R16)R17,
R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-4C-alkil, ili
R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil prsten, 1-piperidinil prsten, ili 4-metil-piperazin-1-il prsten,
Aril 2 je piridil, fenil,
M je 1,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 ostvarenja C su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je metil,
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i R9 je acetil, morfolin-4-ilkarbonil, piridin-3-ilmetil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il, 4-metilpiperirazin-1-il, 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil ili morfolin-4-il-2-okso-etil, i soli tih spojeva.
Specijalno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuju one spojeve formule 1 u kojima R3 predstavlja derivate fenila formule (a).
Drugo specijalno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R3 predstavlja derivate fenila formule (a) a R4 i R5 imaju značenje metoksi.
Daljnje specijalno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R1 je vodik, R2 je vodik ili metil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) i R4 i R5 imaju značenje metoksi.
Spojevi formule 1 mogu biti kiralni spojevi. Kiralni centri postoje u spojevima formule 1 na poziciji 4 i 5 piridazinon prstena, ako R1 i/ili R2 imaju značenje različito od vodika. U slučaju kada R3 predstavlja derivate fenila formule (b) koji je drugi kiralni centar u dihidrofuran prstenu, ako substituenti -R7 i -CH2R8 nisu identični. Međutim, preferiraju se u vezi s tim one spojeve, u kojima substituenti -R7 i -CH2R8 su identični ili zajedno i s uključivanjem dva atoma dušika na koji su vezani formiraju spiralno-spojeni 5-, 6- ili7-člani hidrokarbon prsten.
Numeriranje:
[image]
Izum uključuje sve moguće čiste diastereomere i čiste enantiomere spojeva formule 1, kao i sve njihove smjese neovisno o omjeru, uključujući racemate.
Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti, na primjer, kao što je u Reakcijskoj shemi 1.
Reakcijska shema 1:
[image]
Reakcijska shema 1 pokazuje da spojevi formule 1 mogu biti, na primjer, proizvedeni polazeći od tert-butil estera 4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline koja reagira u prvom koraku reakcije s tert-butilkarbazatom da bi se dobio tert-butil ester 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piperidin-1-karboksilne kiseline (polazni spoj A6). Spoj A6 se reducira s na primjer, kompleksom boran tetrahidrofuran da bi se dobio tert-butil ester 4-(N'-tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilne kiseline (polazni spoj A5). Tretiranje spoja A5 s koncentriranom klorovodičnom kiselinom rezultira formiranjem piperidin-4-il-hidrazin dihidroklorid (polazni spoj A1).
Reakcija piperidin-4-il-hidrazin dihidroklorida s fenil-4-okso-maslačne kiseline formule 3a ili 3b daje piperidino derivate formule 2.
U koraku finalne reakcije oni reagiraju sa spojevima formule R9-X, gdje X predstavlja odgovarajuću ostatnu skupinu, preferirano atom klora, da se dobiju spojevi formule 1.
Odgovarajuće, konverzija se izvodi analognim metodama koje su poznate stručnjacima, na primjer, na način koji je opisan u primjerima koji slijede.
Proizvodnja fenil-4-okso-maslačne kiseline formule 3a ili 3b je poznata stručnjacima (vidi na primjer Polazne spojeve i intermedijere).
Proizvodnja spojeva formule R9-X je isto poznata stručnjacima.
Tvari u skladu s izumom su izolirane i purificrane na način poznat od prije, npr. odstranjivanjem otapala destilacijom u vakumu i rekristalizacijom ostataka dobivenih iz odgovarajućeg otapala ili izlaganjem jednoj od uobičajenih metoda purifikacija, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu.
Soli su dobivene rastapanjem slobodnih spojeva u odgovarajućem otapalu (na primjer keton kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, eter, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, klorinirani ugljikovodik, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkoholi niske molekulske mase, kao što je etanol, izopropanol) koji sadržavaju odabrane kiseline, ili koja je odabrana kiselina dodana. Soli su dobivene filtracijom, precipitacijom s ne-otapalom za dodavanje soli ili evaporacijom otapala. Dobivene soli mogu se pretvoriti bazifikacijom u slobodne spojeve koji, po redu, se mogu pretvoriti u soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli.
Primjeri koji slijede detaljnije ilustriraju izum, bez ograničenja na iste. Isto tako, daljni spojevi formule 1, čija proizvodnja nije eksplicitno opisana, mogu se proizvesti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjacima uz primjenu uobičajenih metoda proizvodnje.
Spojevi koji su navedeni u primjerima kao i njihove soli su preferirani spojevi izuma. U primjerima RT stoji za sobnu temperaturu, h za sat(e), min za minutu(e) i M.p. točku tališta.
Primjeri
Finalni produkti
1. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-2-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one-hidroklorid
Smjesa od 50 mmol polaznog spoja Al, 50 mmol polaznog spoja A2 i 100 mmol trietilamina u 100 ml 1-propanola se zagrije do refluksa kroz 18 sati i kasnije evaporira. Ostatak se podijeli između diklormetana i vodenog natrij karbonata. Otopina diklormetana se osuši iznad magnezij sulfata. Dodavanje zasićene otopine klorovodične kiseline u dietil eter uzrokuje precipitaciju imenovanog spoja. M.p. 91-95°C.
2. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one-hidroklorid
Proizvodi se kao što je opisano za spoj 1 od polaznih spojeva Al i A3. M.p. 227-229°C.
3. 6-(7-metoksi-2,2-diemtil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-2-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one-hidroklorid
Proizvodi se kao što je opisano za spoj 1 od polaznih spojeva Al i A4. M.p. 280°C (s dekompozicijom).
4. 2-(1-acetil-piperidin-4-il)-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
U otopinu od 5 mmol spoja 1 i 20 mmol trietilamina u 50 ml diklormetana, 10 mmol octenog anhidrida se doda a nastala smjesa se miješa na RT. Nakon 60 min otopine se postepeno ispere s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i vodenim natrij acetatom Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Ostatak se kristalizira iz dietil etera. M.p. 149-152°C.
5. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-2-[l-(l-morfolin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz spoja 1 i morfolin-4-karbonil klorida kao što je opisano za spoj 4. M.p. 137-138°C.
6. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-5-metil-2-(l-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one dihidroklorid
Smjesa od 5 mmol spoja 1, 7 mmol 3-klormetil-piridin hidroklorida i 20 mmol kalij karbonata u 20 ml dimetilformamida se miješa na RT kroz 18 h. Nakon dodavanja 150 ml vode, smjesa se ekstarhira s dietil eterom. Otopina etera se osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Ostatak se purificira (elucijom sa smjesom etilacetata i metanola 3:1). Dodavanjem zasićene otopine klorovodične kiseline u eteru za purifikaciju frakcija uzrokuje se precipitacija imenovanog spoja. M.p. 241-244°C.
7. 1-(1-{4-[3-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-piperidin-1-il)-metanoil)-4-etil-piperazin-2,3-dione
Proizvodi se iz spoja 2 i 4-etil-2,3-diokso-piperazin-1-karbonil klorida kao što je opisano za spoj 4. M.p. 201-203°C.
8. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-{1-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-piperidin-4-il}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one hidroklorid
Proizvodi se iz spoja 2 i 4-metil-piperazin-1-karbonil klorida kao što je opisano za spoj 4. Nakon evaporacije otopine diklormetana, ostatak se rastopi u etil acetatu i doda zasićena otopina klorovodične kiseline u eteru da se uzrokuje precipitacija imenovanog spoja. Rekristalizacija se izvodi iz smjese metanola i etil acetata. M.p. 151-154°C.
9. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(5-diemtilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2-piridazin-3-one
Proizvodi se iz spoja 2 i 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil klorid kao što je opisano za spoj 4. M.p. 191-193°C.
10. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2-piridazin-3-one hidroklorid
Proizvodi se iz spoja 2 i 2-klor-1-morfolin-4-il-etanon kao što je opisano za spoj 6. M.p. 145-148°C.
11. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 4-toluensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 179-184°C.
12. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz metilsulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 164-166°C.
13. 2-[l-(4-klor-benzensulfonil-piperidin-4-il]-6-(3,4-dimetolcsi-fenil)-4 ,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 4-klor-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 185-186°C.
14. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-4 ,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz fenilmetansulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 114°C.
15. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(4-metoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 4-metoksi-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 197-198°C.
16. 2-(l-benzensulfonil-piperidin-4-il)-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 188-190°C.
17. 2-[1-(2,5-dimetoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 2,5-dimetoksi-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 184-185°C.
18. 2-{4-[3-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-piperidin-1-sulfonil}-benzonitril
Proizvodi se iz 2-cijano-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 158-160°C.
19. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 2-tiofen sulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 178-179°C.
20. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(2-fluor-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 2-fluor-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 198-199°C.
21. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(2-trifluormetoksi-benzen-sulfonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 2-trifluormetoksi-benzensulfonil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 118-119°C.
22. 4-[3-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-piri-dazin-1-il]-piperidin-1-sulfonska kiselina dimetilamid
Proizvodi se iz dimetilsulfamoil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 103-106°C.
23. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(l-fenil-metaonil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz benzoil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 152-154°C.
24. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-[1-(l-piridin-3-il-metaonil)-pip6ridin-4-ill-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz nikotinoil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 162-164°C.
25. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(l-[1-(2,4,6-triklor-fenil)-metanoil]-piperidin-4-il}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Proizvodi se iz 2,4,6-triklorbenzoil klorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 156-159°C.
26. 4-[3-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-piridaz-in-1-ill-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butilamid
Proizvodi se iz tert-butil izicijanata i spoja 1 kao što je opisano za spoj 4. M.p. 76-78°C.
27. 2-{4-[3-(3,4-dimetoksi-fenil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-piperidin-1-il}-N,N-diemtilacetamid hidroklorid
Proizvodi se iz 2-klor-N,N-dimetilacetamida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 6. M.p. 121-122°C.
28. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one dihidroklorid
Proizvodi se iz 2-klor-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanon hidroklorida i spoja 1 kao što je opisano za spoj 6. M.p. 194-199°C.
29. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-{1-[2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etanoil]-piperidin-4-il}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one dihidroklorid
Proizvodi se iz l-piridin-4-il-pipearzina i polaznog spoja A7 kao što je opisano za spoj 6. M.p. 98-99°C.
30. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(l-{2-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one dihidroklorid
Proizvodi se iz 1-(2-metoksi-fenil)-piperazina i spoja A7 kao što je opisano za spoj 6. M.p. 109-110°C.
31. 6-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(l-{2-[4-(1,1-difenil-metil)-piperazin-1-il]-etanoil}-piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one dihidroklorid
Proizvodi se iz 1-(1,1-difenil-metil)-piperazina i spoja A7 kao što je opisano za spoj 6. M.p. 126-127°C.
Polazni spojevi i intermedijeri
A1. pipreridin-4-il-hidrazin dihidroklorid
Smjesa od 0.1 mmol 4-(N'-tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilne kiseline i tert-butil estera (polazni spoj A5) i 150 ml koncentrirane klorovodične kiseline se zagrije na 90°C kroz 60 min nakon čega se bistra otopina evaporira. Ostatak se ispere s tetrahidrofuranom, odfiltrira i osuši u vakumu. M.p. 256-259°C.
A2. 4-(3,4-dimetoksi-fenil)-3-metil-4-okso-maslačna kiselina
Proizvede se u skladu s Haworth and Woodcock; J.Chem.Soc. 1938, 809-811.
A3. 4-(3,4-dimetoksi-fenil)-okso-maslačna kiselina
Proizvede se u skladu s M.S.Y. Khan and Anees A. Siddiqui; Indian J.Chem.Section B, 2000, 39, 614-619.
A4. 4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-4-okso-maslačna kiselina
Proizvede se analogno s (cis)-2-(2,3-dihidro-7-metoksibenzofuran-2-spiro-l'-ciklopentan-4-karbon-il)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojevom kiselinom kao što je opisano u WO99/31090 polazeći od 4-brom-7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofurana i sukcinin anhidrida. M.p. 125-126°C.
A5. 4-(N' -tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilne kiselina tert-butil ester
15o ml otopine borhidrida u tetrahidrofuranu (1.0 mol/l) polako se doda u otopinu od 0.12 mola 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piridin-1-karboksilna kiselina tert-butil (polazni spoj A6) u 100 ml suhog tetrahidrofurana. Nakon završenog dodavanja, smjesa se miješa kroz sljedećih 30 min nakon čega se doda 100 ml vode da bi se razgradio suvišak borhidrida. Kasnije se tetrahidrofuran evaporira a nastala vodena otopina se ekstarhira s dietil eterom. Nakon sušenja otapala iznad magnezij sulfata, eter se evaporira. M.p. 112-115°C.
A6. 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Smjesa od 0.15 mola 4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera i 0.15 mola tert-butilkarbazata u 250 ml heksana se miješa kroz 18 sati na RT. Precipitat se odfiltrira i osuši u vakumu. M.p. 172-174°C.
A7. 2-[1-(2-klor-etanoil)-piperidin-4-il]-6-(3,4-dimetoksi-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-one
Otopini od 20 mmol kloracetil klorida u 50 ml diklormetana se doda polako otopina od 15 mmol spoja 1 i 40 mmol trietilamina u 150 ml diklormetana na 0°C. Nakon završenog dodavanja, smjesa se ispere postepeno s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i s vodenim natrij karbonatom, osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Spoj se kristalizira iz etil acetata. M.p. 116-117°C.
Komercijalne prednosti
Spojevi u skladu s izumom imaju vrijedna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno iskoristivim. Kao selektivni inhibitori tipa 4 ili tipa 3 i 4 ciklične nukleotide fosfodiesteraze (PDE4, PDE3/4), pogodni su s jedne strane kao bronhialni terapeutici (za tretiranje opstrukcija zračnih putova zbog njihovog dilatacijskog djelovanja i stimulacijskog djelovanja na cilije ali i zbog njihovog respiratorv rate i respiratorγ drive-increasing djelovanja), ali s druge strane posebno su pogodni za tretiranje poremećaja upalne prirode, npr. zračnih putova (profilaksa astme), kože, crijeva, oči i spojnica, koji su posredovani posrednicima kao što su interferoni, membrane iz obitelji faktora tumora nekroze, interleukini, kemokini, faktora stimulacije kolona, faktora rasta, mediatora lipida (npr. inter alia, PAF; platelet-activating factor), bakterijski faktori (npr. LPS), imunoglobulini, slobodni radikali kisika i povezani slobodni radikali (npr. dušikov monoksid NO) , bigeni amini (npr. histamin, serotonin), kinini (npr. bradikinin), neurogeni medijatori (kao što je spoj P, neurokinin) proteini kao, na primjer, granularni sadržaj leukocita (inter alia kationski proteini eozinofila) i adherentni proteini (npr. integrini). Spojevi u skladu s izumom imaju reklaksacijsko djelovanje na glatke mišiće, npr. područje bronhialnog sustava, cirkulaciju krvi, i učinak na pasažu urina. Nadalje, imaju djelovanje na porast frekvencije čilija, na primjer u bronhijalnom sustavu.
Zbog njihovih PDE inhibicijskih svojstava, spojevi u skladu s izumom mogu se koristiti ka terapeutici u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se mogu koristiti, na primjer, za tretiranje ili prevenciju slijedećih bolesti: akutnih i kroničnih (osobito upalnih i alergenima-induciranih) respiratornih poremećaja različitog prijekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhialna astma, emfizem, COPD); poremećaji povezani s oštećenjem funkcije ćelija ili povećanjem potrebe za celijarnim čišćenjem (bronhitis, mukoviscidosis), dermatoze (osobito proliferativnog, inflamatornog ili alergijskog tipa) kao što su, na primjer, psorijaza (vulgaris) , toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboroični ekcem, lišaj obični, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertropični ožiljak, diskoidni lupus, folikularna i raširena piodermija, endogene i eksogene akne, akne rosacee i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaji koji su bazirani na prekomjernom otpuštanju TNF i leukotriena, tj . na primjer, poremećaji artritis tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i drugi artritički uvjeti), sistemski lupus eritromatozus, poremećaji imunog sustava (AIDS), uključujući encefalopatije povezane s AIDS-om, autoimune poremećaje kao što su diabetes melitus (tipl, autoimuni diabetes), multipla skleroza i demielinizacijske bolesti inducirane virusima, bakterijama i parazitima, cerebralna malarija ili Lγme's bolest, simptomi šoka [septički šok, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, toksični šok sindrom i ARDS (sindrom respiratorne izmorenosti odraslih)] i isto generalizirane upale gastrointestinalnog područja (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis); poremećaji koji su bazirani na alergijskim i/ili kroničnim, nepravilnim imunološkim reakcijama u području gornjih dišnih putova (ždrijelo, nos) i susjedna područja (paranazalni sinusi, oči), kao što je, na primjer, alergijski rinitis/sinusitis, kronični rinitis/sinusitis, alergijski konjunktivitis i nazalni polipi; i isto poremećaji centralnog nervnog sustava kao što je poremećaji memorije i Alzheimer-ove bolesti, kandidijaza, leišmanioza i lepra.
Zbog njihovog vazorelaksacijskog djelovanja, spojevi u skladu s izumom mogu se isto koristiti za tretiranje poremećaja visokog krvnog tlaka različitog porijekla kao što su, na primjer, pulmonalnog visokog krvnog tlaka i popratnih simptoma povezanih s time, za tretiranje erektivnih disfunkcija ili kolika bubrega i uretera u vezi s bubrežnim kamencima.
Zbog njihovog cAMP-povišenog djelovanja, međutim, može se isto koristiti kod poremećaje srca koji se mogu tretirati s PDE inhibitorima, kao što su, na primjer, insuficijencije srca, i isto antitrombotično, pločastih agregacija-inhibicijska tvar.
Izum se nadalje odnosi na metodu za tretiranje sisavaca uključujući ljude koji pate od jedne od gore navedenih bolesti. Metoda sadržava aplikaciju bolesnim sisavcima terapijski učinkovite i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više spojeva u skladu s izumom.
Izum se dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji bolesti, točnije navedenih bolesti.
Izum se isto odnosi na upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju farmaceutskih sastava koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju navedenih bolesti.
Izum se nadalje odnosi na farmaceutske sastave za tretiranje i/ili prevenciju navedenih bolesti a koji sadržavaju jedan ili više spojeva u skladu s izumom.
Daljni predmet izuma je komercijalni produkt, koji sadržava uobičajeno sekundarno pakovanje, primarno pakovanje sadržava farmaceutski sastav (na primjer ampule ili blister pakovanje) i, ako se zahtjeva, informativni letak, farmaceutski sastav pokazuje antagonistično djelovanje protiv fosfodiesteraze cilične nukleotide tipa 4 ili tipa 3 i 4 i dovodi do slabljenja simptoma bolesti koji su povezani s fosfodiesteraza ciličnih nukleotida tipa 4 ili tipova 3 i 4, i odgovarajući farmaceutski sastav za prevenciju ili tretiranje oboljenja koja su povezana s fosfodiesterazom cilične nukleotide tipa 4 ili tipa 3 i 4 su indicirana za sekundarno pakovanje i/ili za informativni letak komercijalnog produkta, a farmaceutski sasatav sadržava jedan ili više spojeva formule 1 u skladu s izumom. Sekundarno pakovanje, primarnog pakovanja koje sadržava farmaceutski sastav i informativni letak na drugi način udovoljava što se odnosi na standard stručnjaka za farmaceutske sastave ovog tipa.
Korisno za, spojeve u skladu s izumom su isto odgovarajuće kombinacije s drugim tvarima koje se odnose na stimulaciju cAMP, kao što su prostaglandini (PGE2, PGI2 i prostociklin) i njihovi derivati, direktni stimulatori ciklaze kao što su forskolin i srodne tvari, ili tvari koje indirektno stimuliraju adenilat ciklazu, kao što su katekolamini i antagonisti adrenergičnih receptora, točnije beta-mimetici. U kombinaciji, zbog njihovog cAMP degradacija-inhibicijskog djelovanja, oni u tom slučaju pokazuju sinergistično, superaditivno djelovanje. Oni postaju vodeći, na primjer, u njihovoj upotrebi u kombinaciji s PGE2 za tretiranje pulmonalne hipertenzije.
Farmaceutski sastavi se proizvode procesom koji je poznat i blizak stručnjacima. Kao farmaceutski sastavi, spojeva u skladu s izumom (=aktivni spojevi) se isto koriste kao i, ili preferirano u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili ekscipijensima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, dražeja, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, susepnzija, gelova ili otopina, poželjno je da je sadržaj aktivnog spoja između 0.1 i 95% i gdje, određenim izborom pomoćnih tvari i/ili ekscipijensa, oblik za farmaceutsku aplikaciju (npr. oblik da odgođeno otpuštanje ili enterični oblik) točno je prilagođen za aktivni spoj i/ili se može postići odabrani početak djelovanja.
Stručnjacima su poznata pomoćna sredstva ili ekscipijensi koji su pogodni za odabranu farmaceutsku formulaciju zbog njegovog/njezinog znanja. Osim otapala, mogu se koristiti tvari za formiranje gela, baze za masti i drugi ekscipijensi za aktivni spoj, na primjer antioksidansi, sredstva za dispergiranje, sredstva za emulgiranje, sredstva za otapanje, sredstva za bojenje, sredstva za stvaranje kompleksa ili pospješivači prodiranja,.
Aplikacija farmaceutskih sastava u skladu s izumom mogu se izvesti bilo kojim prihvatljivim načinom aplikacije koji je dostupan u struci. Ilustrativni primjeri odgovarajućeg načina aplikacije uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topičnu, transdermalnu i rektalnu aplikaciju. Preferira se oralna aplikacija.
Za tretiranje poremećaja respiratornog trakta, spojevi u skladu s izumom se preferirano apliciraju inhalacijom u obliku aerosola; čestice aerosola čvrstog, tekućeg ili mješanog sastava preferirano imaju promjer 0.5 do 10 μm, prednost imaju 2 do 6 μm.
Stvaranje aerosola može se izvesti, na primjer, pritiskanjem-driven jet atomizera ili ultrazvučnog atomizera, ali prednost imaju propellant-driven metered aerosoli ili propellant-free aplikacija mikroniziranog aktivnog spoja za inhalacijske kapsule.
Ovisno o korištenom sustavu za inhalaciju, osim za aktivne spojeve oblici za aplikaciju dodatno sadržavaju zahtjevane ekscipijense, kao što su, na primjer, propelenti (npr. frigen u slučaju doziranje aerosola) , površinski aktivne spojeve, sredstva za emulgiranje, stabiliziranje, konzerviranje, korekciju okusa, punila (npr. laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ako se zahtjeva, druge aktivne spojeve.
U svrhu inhalacije, veliki broj aparatura je dostupan s optimalnom veličinom čestica koje se mogu proizvesti i aplicirati, upotrebom inhalacijske tehnike koja je najbolja moguća za pacijenta. Osim upotrebe adaptera (spacera, ekspandera) i pear-shaped containera (npr. Nebulator®, Volumatic®), i automatic device puffer spray (Autohaler®) za doziranje aerosola, točnije u slučaju praškastih inhalatora, brojna tehnička rješenja su dostupna (npr. Diskhaler®, Rotadisk8, Turbohaler" ili inhalator opisan u European Patent Application EP 0 505 321), upotreba kojih daje optimalnu aplikaciju aktivnog spoja.
Za tretiranje dermatoza, spojevi u skladu s izumom se točnije apliciraju u obliku farmaceutskih sastava koji su pogodni za topičnu aplikaciju. Za proizvodnju farmaceutskih sastava, spojevi u skladu s izumom (=aktivni spoj) se preferirano miješaju s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i osim toga daju odgovarajuću farmaceutsku formulaciju. Odgovarajuće farmaceutske formulacije su, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, pomasti, masne pomasti, kreme, paste, gelovi ili otopine.
Farmaceutski sastavi u skladu s izumom se proizvode postupcima koji su poznati stručnjacima. Doziranje aktivnih spojeva izvodi se na način uobičajeno važnim za PDE inhibitore. Takvi oblici za topičku aplikaciju (kao što je, na primjer, pomast) za tretiranje dermatoza koje sadržavaju aktivne spojeve u koncentraciji od, na primjer 0.1-99%. Doza za aplikaciju inhalacijom je obično između 0.1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je između 0.01 i 10 mg po kilogranu po danu.
Biološka ispitivanja
Sekundarni mesenđer ciklične AMP (cAMP) je poznat kao inhibitor inflamatornih stanica i stanica odgovornih za imunološki odgovor. PDE4 izoenzim je široko rasprostranjen u stanicama povezanim s inhibicijom i širenjem infalmatornih bolesti (H Tenor i C Schudt, u ̋Phosphodeiesterase inhibitors ̋, 21-40, ̋The Handbook of Immunopharmacology ̋, Academic Press 1996); rezultati inhibicije u porastu koncentracije intracelularne ciklične AMP i tako i inhibicije celularne aktivacije (JE Souness et al., Immunopharmacologv 47: 127-162, 2000).
Antiinfalamtorni potencijal PDE4 inhibitora in vivo opisan je na različitim modelima životinja (MM Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). Za ispitivanje PDE4 inhibicije na staničnom nivou (in vitro) , veliki broj proinflamatornih odgovora može se mjeriti. Primjeri su superoksid proizvodnja neutrofilnih (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ili eozinofilnih (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocita, koji se mogu mjeriti kao luminolom izmjenjena hemiluminiscencija, ili sinteza alfa faktora tumorske nekroze (TNFα) u monocitima, makrofagima ili dendritičnim stanicama (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 i Pulmonarγ Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Imunomodulatorni potencijal PDE4 inhibitora nadalje postaje očit s inhibicijom odgovora T-stanice kao što su sinteza citokina ili proliferacija (DM Essavan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). PDE4 inhibicija sa spojevima u skladu s izumom je tako centralni indikator supresije inflamatornih procesa.
Neke od stanica uključenih u imflamatorne procese sadržavaju, osim za PDE4, i PDE3 izoenzime koji slično pretvaraju ukupni cAMP metabolizam tih stanica. Primjeri su endotelijelne stanice, mastociti, T-stanice, makrofagi i dendritične stanice. U tom tipu stanica, inhibicijkso djelovanje PDE4 inhibitora mogu se izmjeniti s dodatnom inhibicijom PDE3. U slučaju (respiratornih) stanica glatke muskulature, inhibicija PDE3 djelovanje je dalje značajno za (bronho)relaksaciju (A Hatzelmann et al., u" Phosphpdiesterase inhibitors", 147-160, "The Handbook of ImmunoPharmacologv", Academic Press, 1996).
Metoda mjerenja inhibicije PDE3 i PDE4 aktiviteta
Metoda A:
PDE aktivitet se određuje u skladu s Thompson et al., (Adv Cycl Nucl Rers 10: 69-92, 1979) s nekim modifikacijama (Bauer and Schwabe, Naunγn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980) . Uzorci za testiranje sadržavaju 20 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 μM cAMP ili cGMO, [3H]cAMP ili [3H]cGMP (oko 30 000 cpm/uzorak) , PDE izoenzim-specifični aditivi niže detaljno opisani, navode koncentracije inhibitora i alikvota otopine enzima u ukupnom volumenu uzorka od 200 μl. Serija razrjeđenja spojeva u skladu s izumom je pripremljena u DMSO i dalje razrijeđena u uzorcima [1:100 (v/v)], da se dobije tražena krajnja koncentracija inhibitora u DMSO koncentraciji od 1% (v/v), koja za njezin dio ima samo kratak učinak na PDE djelovanje.
Nakon predinkubacije na 37°C kroz 5 minuta, reakcija počinje dodavanjem substrata (cAMP ili cGMP). Uzorci se inkubiraju na 37°C kroz daljnih 15 min. Rakcija se završi dodavanjem 50 μl 0.2 N HC1. Nakon hlađenja na ledu kroz 10 min i dodavanja 25 μg 5'-nukleotidaze (zmijski venom od Crotalus atrox), smjesa se ponovo inkubira na 37°C kroz 10 min i uzorci se potom apliciraju u QAE Sephadex A-25 kolone (uzorak volumena 1 ml). Kolone se eluiraju s 2 ml 30 mM amonij formata (pH 6.0). Radioaktivnost eluata se mjeri i korigira s odgovarajućom slijepom probom (mjereno u prisutnosti denaturiranog proteina); vrijednost slijepe probe je manja od 5% ukupne radioaktivnosti. U navedenom slučaju omjer hidrolizirane nukleotide prelazi 30 % originalne koncentracije substarta.
PDE3 (cGMP-inhibiran) ispitan je u homogenatu humanih trombocita (vidi Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) upotrebom cAMP ili cGMP kao substrata.
PDE4 (cAMP-specifični) ispitan je u citosolu humanih polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) [izolirani iz koncentrata leukocita, vidi Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 34_4, 682-690] upotrebom cAMP kao substrata. PDE3 inhibitor motapizon (1 μM) se koristi za supresiju PDE3 aktiviteta koji potječe od kontaminiranih trombocita IC50 vriejdnost se određuje iz koncentracij a-inhibici ja krivulje nelinearnom regresijom.
Metoda B:
cDNA za PDE3A1 (GB br. U36798) je izoliran u drugom koraku upotrebom PCR. A 3' terminalni cDNA fragment PDE3A1 je amplificiran iz cDNA masne stanice (Clonotech, Palo Alto) upotrebom primera OZ 458 (5'-AAAGTCGACTCACTGGTCTGGCTTTTGG -3') i OZ 457 (5'- GTCGACCAGGTGCCCTCGCTA-3') . 5' terminalni fragment cDNA PDE3A1 je amplificiran iz Placenta cDNA (Clonotech, Palo Alto) upotrebom primera OZ 455 (5'-ATGGCAGTGCCCGGCGACGCT -3') i OZ 456 (5'-GTCGACTTTGCTTTTTAGCCT -3'). PCR produkti su klonirani u pPCR2.1-Topo (Invitrogen, Groningen, NL) pod standardnim uvjetima (upute proizvođača). 3' fragment se isjeće s Hindll i klonira u Hindll mjesto konstrukta koji nosi 5' fragment. Cijeli ORF se subklonira u pBackPak9 (Clontech, Palo Alto) upotrebom EcoRI. Aminokiselina 12 je aspartinska kiselina slična u sekvenciji GB br. AJ005036, aa 69 i aa 110 su odgovarajući serin i glicin slične u obje sekvencije GB br. AJ005036 i GB br. M91667. PDE4B2 (GB br. M97515) je poklon prof. M.Conti (Stanford Universitγ, USA). On je amplificiran iz originalnog plazmida (pCMV5) preko PCR s primerima Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') i RblO (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') i kloniran u pCR-bac vektor (Invitrogen, Groningen, NL).
Rekombinirani bakulovirus se proizvede načinom homologne rekombinacije u SF9 stanicama insekta. Ekspresija plazmida ima kontraučinak na Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ili baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) upotrebom standardnog protokola (Pharmingen, Hamburg). Supernatant WT virus-free rekombiniranog virusa je odabran upotrebom metode analize plakova. Nakon toga, supernatant visokog titra virusa se proizvodi amplifikacijom 3 puta. PDEs se ekspresira u SF21 stanicama s infekcijom 2xlO6 stanica/ml s MOI(multiplicitv of infection) između 1 i 10 u serum-free SF900 mediju (Life Technologies, Paislev, UK). Stanice se kultiviraju na 28°C kroz 48-72 sati, nakon čega se sakupe u kuglice kroz 5-10 min na 1000 g i 4°C.
SF21 stanice insekta se resuspendiraju, na koncentraciju aproksimativno 107 stanica/ml, u led-ohlađenom (4°C) puferu za homogenizaciju (20 mM Tris, pH 8.2, sadržava sljedeće dodatke: 140 mM NaCl, 3.8 mM KC1, lmM EGTA; 1 mM MgCl2, 10 mM β-merkaptoetanola, 2 mM benzamidina, 0.4 mM Pefablock, 10 μM leupeptina, 10 μM pepstatin A, 5 μM inhibitora tripsina) i razoriti s ultrazvukom. Homogenat se potom centrifugira kroz 10 min na 1000xg i supernatant se čuva na -80°C sve do upotrebe (vidi dolje). Sadržaj proteina se određuje Bradfor-ovom metodom (BioRad, Minhen) upotrebom BSA kao standarda.
PDE3A1 i PDE4B2 aktivitet se inhibira s navedenim spojevima u modificiranom SPA (scintillation proximity assay) testom, nabavljenim od Amersham Biosciences (vidi uputu za upotrebu „fosfodiesteraza [3H]cAMP SPA enzimska analiza, oznake TRKQ 7090"), izvodi se u mikrotitarskim pločama s 96 bunarića (MTP's). Test volumen je 100 μl i sadržava 20 mM Tris pufera (pH7.4), 0.1 mg BSA(bovine serum albumin)/ml, 5 mM Mg+2, 0.5 μM cAMP (uključujući oko 50,000 cpm [3H]cAMP), lμl razrijeđenog određenog spoja u DMSO i u suvišku rekombiniranog PDE (1000xg supernatant, vidi gore) da bi se osiguralo 10-20% cAMP i pretvorilo u navedenim eksperimentalnim uvjetima. Finalna koncentracija DMSO u analizi (1% v/v) u suštini ne djeluje na aktivitet ispitivanog PDEs. Nakon predinkubacije od 5 min na 37 °C, reakcija počinje s dodavanjem substrata (cAMP) i inkubira se kroz daljnjih 15 min; nakon toga se prekida s dodavanjem SPA beads (50 μl). U skladu s uputama proizvođača, SPA beads treba predhodno resuspendirati u vodi, tako da razrjeđenje bude 1:3 (v/v) u vodi; razrjedena otopina isto sadržava 3mM IBMX za osiguravanje potpunog prekidanja aktiviteta PDE. Nakon što se beads sedimentira (>30 min), MTP's se analizira u komercijalno dostupnom priboru za detekciju luminiscencije. Odgovarajuća IC5o vrijednost spojeva za inhibiciju PDE aktiviteta se određuje iz krivulje koncentracija-učinak na način ne-linearne regresije.
Određena inhlbicijska vrijednost za spojeve u skladu s izumom slijedi iz sljedeće Tablice 1, u kojoj brojevi spojeva odgovaraju brojevima primjera.
Inhibicijska vrijednost spojeva 1-22 i 27 određeni su u skladu s Metodom A. Inhibicijska vrijednost spojeva 23-26, 28 i 29-31 određena je u skladu s Metodom B.
Tablica 1
Inhibicijsko djelovanje PDE4 i PDE3 [mjereno kao –logIC50 (mol/l)]
[image]

Claims (13)

1. Spojevi naznačeni time, da su formule 1 [image] u kojoj R1 je vodik ili 1-4C-alkil, R2 je vodik ili 1-4C-alkil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) [image] gdje R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom, R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom, R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom, R7 je 1-4C-alkil i R8 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje su R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiro-spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s kisikom ili atomom sumpora, R9 je 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S (O) 2-(CH2)n-R11, -(CH2)m-S(O)2-R12, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C (O)-R15, Aril1 ili (Aril2)-1-4C-alkil R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, R11 je fenil ili -N(R16)R17, R12 je -N(rl6)R17, R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alkil, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil, 4-etil-piperazin -2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, R17 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i s uključuvanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c) [image] gdje R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil, dimetil-amino-1-4C-alkil, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substiutiran s fluor, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono-ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il, tiazolil, imidazolil, furanil, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil, n je cijeli broj od 1 do 4, m je cijeli broj od 1 do 4, i soli tih spojeva.
2. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da je R1 vodik R2 vodik ili 1-4C-alkil R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) [image] gdje R4 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom, R5 je 1-4C-alkoksi R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežito substituiran s fluorom, R7 je metil i R8 je vodik, ili gdje R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su oni vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten, R9 je 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S (O)2-(CH2)n-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15 ili (Aril2)-1-4C-alkil, R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, R11 fenil, R13 je alkil, fenil, piridil, 2,4,6-triklorfenil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, R16 je vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R17 je 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil ili R16 i R17 i s ukjljučivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil, 1-pirolidinil-, 1-piridinil, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c) [image] gdje R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, 2-metoksifenil, 1,1-difenilmetil ili N-metil-piperidin-4-il, R18 je halogen, nitro, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom ili 1-4C-alkoksikarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, Aril2 je piridil, fenil ili fenil substitutiran s R18 i/ili R19, m je cijeli broj od 1 do 2, n je cijeli broj od 1 do 2, i soli tih spojeva.
3. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da u njima R1 je vodik, R2 je vodik ili metil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) [image] gdje R4 je 1-2C-alkoksi R5 je 1-2C-alkoksi R9 je -S(O)2-R10, -S(O)2-|CH2)2-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15 ili (aril2)-1-2C-alkil R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 R11 je fenil, R13 je 1-4C-alkil, fenil, 2,4,6-triklorfenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, R16 je vodik ili 1-4C-alkil, R17 je 1-4C-alkil, ili R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-piperazinil-prsten dormule (c) [image] gdje R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, 2-metoksifenil ili 1,1-difenilmetil, R18 je halogen, cijano, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežno substituiran s fluorom, R19 je 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, Aril2 je piridil ili fenil, m je 1, n je 1, i soli tih spojeva.
4. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da su R1 je vodik, R2 je vodik ili metil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) [image] gdje R4 je metoksi, R5 je metoksi i R9 je acetil, morfolin-4-ilakrbonil, piridin-3-ilmetil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-ilkarbonil, 4-metil-piperazin-1-ilkarbonil, 5-dimetilamino-nafitalen-1-sulfonil, 2-(morfolin-4-il)-2-okso-etil, benzoil, 4-metilbenzensulfinil, metilsulfonil, 4-klorbenzen-sulfonil, benzilsulfonil, 4-metoksibenzensulfonil, benzensulfonil, 2,5-dimetoksibenzensulfonil, 2-cijano-benzensulfonil, tiofen-2-ilsulfonil, 2-fluor-benzensulfonil, 2-trifluormetoksibenzensulfonil, dimetilaminosulfonil, benzoil, piridin-3-ilkarbonil, 2,4,6-triklorbenzenkarbonil, tert-butilaminokarbonil, dimetilaminokarbonilmetil, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil, 2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)-etanoil, 2-[4-(2-metoksifenil)piperazin-1-il]etanoil ili 2-[4-(1,1-difenilmetil)piperazin-1-il]etanoil i soli tih spojeva.
5. Spojevi naznačeni time, da su formule 1 [image] u kojoj R1 je vodik ili 1-4C-alkil, R2 je vodik ili 1-4C-alkil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) [image] gdje R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom, R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koj je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom, R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom, R7 je 1-4C-alkil i R8 je vodik ili 1-4C-alkil, ili gdje su R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiro-spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s kisikom ili atomom sumpora, R9 je vodik, 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -S (O)2-(CH2)n-R11, -(CH2)m-S(O)2-R12, -C(O)R13, -C (O)-(CH2) n-R14, -(CH2)m-C(O)-R15, Aril1 ili (Aril2)-1-4C-alkil R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il, N(R16)R17, tiofenil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, R11 je-N(R16)R17, R12 je -N(R16)R17, R13 je 1-4C-alkil, hidroksikarbonil-1-4C-alikl, fenil, piridil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili N(R16)R17, R14 je -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili 19 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 1-piperazinil-prsten formule (c) [image] gdje R21 je 1-4C-alkil, pirid-4-il, pirid-4-ilmetil, dimetil-amino-1-4C-alkil, dimetilaminokarbonilmetil, N-metil-piperidin-4-il, 4-morfolino-etil ili tetrahidrofuran-2-ilmetil, R18 je halogen, nitro, cijano, karboksil, 1-4C-alkil, trifluormetil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, aminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonilamino ili mono-ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il, tiazolil, imidazolil, furanil, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1, 2,3-tiadiazol-4-il)fenil, n je cijeli broj od 1 do 4, m je cijeli broj od 1 do 4, i soli tih spojeva.
6. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 5, naznačeni time, da su R1 je vodik, R2 je vodik ili 1-4C-alkil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) gdje [image] R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom, R5 je 1-4C-alkoksi, R6 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom, R7 je metil i R8 je vodik, ili gdje su R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten, R9 je vodik, 1-4C-alkil, -S(O)2-R10, -C(O)R13, -(CH2)m-C(O)-R15, Aril1 ili (Aril2)-1-4C-alkil R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il ili N(R16)R17, R13 je 1-4C-alkil, fenil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19 i/ili R20, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, fenil ili fenil substiutitan s R18 i/ili R20, ili R16 i R17 zajedno i s uključuvanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil, 1-piperidinil-, 1-heksahidroazepino- ili 4-metil-piperazin-lil-prsten R18 je halogen, nitro, cijano, 1-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarboni1, R19 je halogen, amino, nitro, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R20 je halogen, Aril1 je pirimidin-2-il, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-il, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il, piridil, fenil ili fenil substituiran s R18 i/ili R19, Aril2 je piridil, fenil substituiran s R18 i/ili R19, 2-okso-2H-kromen-7-il ili 4-(1, 2, 3-tiadiazol-4-il)fenil, m je cijeli broj 1 do 2 i soli tih spojeva.
7. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 5, naznačeni time, da su R1 je vodik, R2 je vodik ili metil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) [image] gdje R4 je 1-2C-alkoksi, R5 je 1-4C-alkoksi, R6 je 1-2C-alkoksi, R7 je metil i R8 je vodik, R9 je vodik, -S(O)2-R10, -C(O)R13, -(CH2) m-C (O)-R15 ili (Aril2)-1-4C-alkil R10 je 1-4C-alkil, 5-dimetilaminonaftalin-1-il ili N(R16)R17, R13 je 1-4C-alkil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il ili -N(R16)R17, R15 je -N(R16)R17, R16 i R17 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R16 i R17 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil prsten, 1-piperidinil prsten ili 4-metil-piperazin-1-il prsten, Aril2 je piridil ili fenil, m je 1, i soli tih spojeva.
8. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 5, naznačeni time, da su R1 je vodik, R2 je metil, R3 predstavlja derivate fenila formule (a) [image] gdje R4 je metoksi, R5 je metoksi i R9 je acetil, morfolin-4-ilkarbonil, piridin-3-ilmetil, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil ili morfolin-4-il-2-okso-etil i soli tih spojeva.
9. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevima 1 do 5 naznačeni time, da se koriste za tretiranje bolesti.
10. Farmaceutski sastavi naznačeni time, da sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevima 1 do 5 s upotrebom farmaceutskih pomoćnih materijala i/ili nosača.
11. Upotreba spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevima 1 do 5 za proizvodnju farmaceutskih sastava naznačen time, da se koriste za tretiranje poremećaja zračnih putova.
12. Metoda za tretiranje oboljenja koja se mogu tretirati aplikacijom PDE4 inhibitora pacijenatima, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju navedenim pacijentima koji trebaju terapijski aktivnu količinu spoja formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1 ili 5.
13. Metoda za tretiranje poremećaja zračnih putova u pacijenata, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju navedenim pacijentima terapijski učinkovite količine spoja formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1 ili 5.
HR20050199A 2002-08-10 2005-03-01 Novi derivati piridazinona HRP20050199A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017976 2002-08-10
PCT/EP2003/008677 WO2004018451A1 (en) 2002-08-10 2003-08-06 Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050199A2 true HRP20050199A2 (hr) 2006-04-30

Family

ID=31896826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050199A HRP20050199A2 (hr) 2002-08-10 2005-03-01 Novi derivati piridazinona

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060167001A1 (hr)
EP (1) EP1556369A1 (hr)
JP (1) JP2005538138A (hr)
AU (1) AU2003251693A1 (hr)
CA (1) CA2494650A1 (hr)
HR (1) HRP20050199A2 (hr)
IS (1) IS7717A (hr)
PL (1) PL373146A1 (hr)
WO (1) WO2004018451A1 (hr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03007310A (es) 2001-02-15 2003-12-04 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona piperidino como inhibidores pde4.
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
US7494990B2 (en) 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
NZ571429A (en) 2006-04-21 2011-09-30 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosine A2A receptor agonists
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2010515729A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
RS52074B (en) * 2007-05-16 2012-06-30 Nycomed Gmbh PIRAZOLONE DERIVATED AS PDE4 INHIBITORS
WO2009074575A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112012008061A2 (pt) 2009-08-20 2016-03-01 Novartis Ag compostos de oxima heterocíclica
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
AU2012220572A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
AR086915A1 (es) * 2011-06-17 2014-01-29 Nycomed Gmbh Derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida y composiciones farmaceuticas que los contiene
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3134396B1 (en) 2014-04-24 2019-09-18 Novartis AG Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06501941A (ja) * 1990-10-16 1994-03-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング アリールピリダジノン
US5716954A (en) * 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
ES2193508T3 (es) * 1997-01-15 2003-11-01 Altana Pharma Ag Ftalizinonas.
ATE258930T1 (de) * 1997-12-15 2004-02-15 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
ATE270278T1 (de) * 1998-03-14 2004-07-15 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv hemmer
PL354979A1 (en) * 1999-10-25 2004-03-22 Altana Pharma Ag Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
CA2388121A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
AU6233201A (en) * 2000-06-05 2001-12-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
MXPA03007310A (es) * 2001-02-15 2003-12-04 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona piperidino como inhibidores pde4.
MXPA03009583A (es) * 2001-04-25 2004-02-12 Altana Pharma Ag Ftalazinonas novedosas.
KR20030089723A (ko) * 2001-04-25 2003-11-22 알타나 파마 아게 피페라지노-유도체 및 이것의 ｐｄｅ4 억제제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PL373146A1 (en) 2005-08-22
JP2005538138A (ja) 2005-12-15
CA2494650A1 (en) 2004-03-04
EP1556369A1 (en) 2005-07-27
IS7717A (is) 2005-02-28
WO2004018451A8 (en) 2004-05-06
US20060167001A1 (en) 2006-07-27
WO2004018451A1 (en) 2004-03-04
AU2003251693A1 (en) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050199A2 (hr) Novi derivati piridazinona
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003260376A1 (en) Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
HRP20050227A2 (en) Novel benzonaphthyridines
AU2002234634A1 (en) Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
CZ20033206A3 (cs) Nové ftalazinony
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
US7820669B2 (en) 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
WO2005075457A1 (en) Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050728

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn