JP2010515729A - チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、チャネル活性化プロテアーゼの調節に有用な化合物および医薬組成物、および、プロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼを含むが、これに限定されないチャネル活性化プロテアーゼと関連する状態の処置、軽減または予防におけるそのような化合物の使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００７年２月２３日出願の米国仮出願番号６０／８９１,４７４、および２００７年１月１０日出願の米国仮出願番号６０／８８４,３３４に関連し、その各々は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
技術分野
本発明は、一般にチャネル活性化プロテアーゼ(ＣＡＰ)阻害剤に関する。
背景技術
プロスタチンは、種々の哺乳動物組織に存在するトリプシン様セリンプロテアーゼである。それは、細胞の細胞外膜上に発現されるが、また、精液、尿および気道表面液体のような体液中にも分泌され得る膜アンカー型プロテアーゼである。プロスタチン(ＰＲＳＳ８)は、マトリプターゼ、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼのようなプロテアーゼ類と共に、アミロライド感受性上皮性ナトリウムチャネル(ＥＮａＣ)の活性を刺激し得る。これらの酵素の阻害は、上皮イオン輸送、それ故、上皮膜を通過する液性ホメオスタシスの変化を誘導し得る。例えば、腎臓におけるＣＡＰ阻害は利尿を促進すると考えられ、一方気道におけるＣＡＰ阻害は、肺における粘液および痰の排出を促進する。腎臓におけるＣＡＰ阻害は、それ故高血圧の処置に治療的に使用し得る。気道におけるＣＡＰ阻害は、呼吸器分泌の停留を阻止し、これは、そうしなければ罹患者が二次的細菌感染を起こしやすくなる。
本発明の開示
本発明は、化合物、医薬組成物およびそのような化合物のチャネル活性化プロテアーゼ類(ＣＡＰ)調節における使用方法を提供する。例えば、本発明の化合物および組成物は、プロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、および好中球エラスターゼの調節に使用し得る。
一つの局面において、本発明は、式(１)：
Figure 2010515729
 〔式中、
Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ２は環Ａ上の任意の位置の置換基であり；
Ｊは５−１２員単環式または縮合炭素環式環、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ含有ヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリール環である。ただし、Ｊはトリアゾリルではなく；
Ｂは
Figure 2010515729
 または(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であり；
Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−(ＣＯ)−であり；
Ｒ１はハロ、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、または所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；または所望により置換されていてよい炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
あるいは、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して所望により置換されていてよい５−１２員炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または
Figure 2010515729
 であり、ここで、ＰはＣまたはＮであり、そして環Ｅは、Ｐと一体となって所望により置換されていてよい５−１２員単環式または縮合環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
各ＲはＨ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは０−６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−６であり；
ｘは０−４である；
ただし、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３が一体となってＮＨ２を形成するときＲ４はピペリジニルであり；そして
さらに、Ｂが(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であるとき、Ｒ５はピペリジニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記式(１)において、Ｊはチオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、インダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり得る。他の例において、Ｒ２はフェニルまたはシクロヘキシルであってよく、その各々は所望によりハロ、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、または所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、例えば所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。
一つの態様において、本発明は、式(２)：
Figure 2010515729
 〔式中、
Ｒ２およびＪは、独立して所望により置換されていてよい６員アリールであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であるか；またはＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
(ＣＲ２)の各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−２である。〕
の化合物を提供する。
上記式(１)および(２)において、Ｙは結合、ＳＯ２または−Ｏ−(ＣＯ)−であり得る。他の例において、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６であり、ここで、各ｌは０−１であり；そしてＲ、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。
上記式(１)および(２)において、Ｒ４は所望により置換されていてよい５−６員炭素環式環、ヘテロ環式環、アリール、ヘテロアリール、または
Figure 2010515729
 であり、ここで、ＰはＣまたはＮであり、そして環Ｅは、Ｐと一体となって、所望により置換されていてよい５−６員単環式を形成する。例えば、Ｒ４は所望により置換されていてよいピペリジニル、シクロヘキシル、フェニル、
Figure 2010515729
 であり得る。
特定の例において、式(２)のＲ３はＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。いくつかの例において、ＹはＳＯ２である。他の例において、Ｒ４は所望により置換されていてよいピペリジニルである。さらに他の例において、ＪおよびＲ２は、独立して所望により置換されていてよいフェニルである。例えば、Ｊは１−３個のＲ１(すなわち、ｘが１−３である)で置換されていてよく、そしてＲ２は、所望によりハロで置換されていてよい。
他の局面において、本発明は、式(１)または(２)の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、チャネル活性化プロテアーゼを調節する方法であって、システムまたは哺乳動物に、治療的有効量の式(１)または(２)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含み、これによりチャネル活性化プロテアーゼを調節する、方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼを阻害する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、治療的有効量の式(１)または(２)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を投与することを含み；ここで、該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼであり、当該投与により該チャネル活性化プロテアーゼを阻害する、方法を提供する。特定の例において、本発明はプロスタチンを阻害する方法を提供する。
他の局面において、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼが仲介する状態を軽減または処置する方法であって、細胞または組織系または哺乳動物に、有効量の式(１)または(２)を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、所望により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含み；ここで、該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼであり、当該投与により、該状態を処置する、方法を提供する。
さらに、本発明は、チャネル活性化プロテアーゼが仲介する状態の処置に使用するための、式(１)または(２)の化合物を提供する。本発明はまた、チャネル活性化プロテアーゼが仲介する状態の処置用医薬の製造における、式(１)または(２)の化合物の、所望により第二の治療剤と組み合わせた使用を提供する。
特定の例において、本発明の化合物は、プロスタチン仲介状態の処置に使用し得る。一つの態様において、第二の治療剤は、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅであり、式(１)または(２)の化合物の前に、同時に、またはその後に投与する。いくつかの例において、本発明の化合物は、気管支上皮細胞、特にヒト気管支上皮細胞に投与する。
本発明の化合物を使用して軽減または処置し得る状態の例は、イオン輸送上皮を通過する体液の移動または呼吸器組織における粘液および痰の蓄積、またはそれらの組み合わせと関連する状態を含み、これに限定されない。いくつかの例において、本発明の化合物を使用して関与し得る状態は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、肺癌腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器感染である。
定義
“アルキル”は、部分および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素を意味し、直鎖でも分枝鎖でもよい。ここで使用する所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてよく(例えば、ＣＦ３)、またはＮＲ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換された１個以上の炭素を有してよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール類、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
“アリール”は、炭素原子含有単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルであってよい。“アリーレン”はアリール基由来の二価ラジカルを意味する。
ここで使用する“ヘテロアリール”は、上記アリールで定義の通りであり、ここで、１個以上の環員がヘテロ原子である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含み、これに限定されない。
ここで使用する“炭素環式環”は、所望により、例えば、＝Ｏで置換されていてよい、炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環である。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これに限定されない。
ここで使用する“ヘテロ環式環”は、上記炭素環式環で定義の通りであり、ここで、１個以上の環炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環式環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る)を含み得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含み、これに限定されない。
特記しない限り、置換基が“所望により置換されていてよい”と考えられるとき、該置換基が、例えば、所望によりハロゲン化されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ(モノおよびジ置換アミノ基を含む)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボニル、炭素環式、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、ヒドロキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、スルホニル、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホニル、およびその保護された化合物から個々におよび独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい基であることを意味する。上記置換基の保護された形を形成し得る保護基は当業者に既知であり、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994(これらは、その全体を引用により本明細書に包含させる)のような参考書に見ることができる。
ここで使用される用語“共投与”または“組み合わせ投与”は、選択した複数治療剤の単独患者への投与を包含することを意味し、複数治療剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。
ここで使用する用語“医薬組み合わせ物”は、複数活性成分の混合または組み合わせから得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用剤が、一つの物または投与量として患者に同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用剤を、患者に別々の物として、同時に、一度にまたは具体的時間制限なく連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で複数活性成分の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
用語“治療的有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める、生物学的または医学的応答を、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトで誘発する対象化合物の量を意味する。
対象化合物の“投与”および／または“投与する”なる用語は、処置を必要とする個体への、本発明の化合物のプロドラッグを含む本発明の化合物の提供を意味すると理解すべきである。
ここで使用する用語“処置する”、“処置し”および“処置する”は、疾患および／またはその随伴症状を緩和または軽減する方法を意味する。
用語“プロスタチン”はまた：ヒトチャネル活性化プロテアーゼ(ｈＣＡＰ)；チャネル活性化プロテアーゼ−１；およびＰＲＳＳ８、MERPOPS ID S01.159も意味し得る。
本発明の実施方法
本発明は、化合物、医薬組成物およびチャネル活性化プロテアーゼ類(ＣＡＰ)の調節のための当該化合物の使用方法を提供する。
一つの局面において、本発明は、式(１)：
Figure 2010515729
 〔式中、
Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ２は環Ａ上の任意の位置の置換基であり；
Ｊは５−１２員単環式または縮合炭素環式環、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ含有ヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリール環である。ただし、Ｊはトリアゾリルではなく；
Ｂは
Figure 2010515729
 または(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であり；
Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−(ＣＯ)−であり；
Ｒ１はハロ、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、または所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；または所望により置換されていてよい炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
あるいは、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して所望により置換されていてよい５−１２員炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または
Figure 2010515729
 であり、ここで、ＰはＣまたはＮであり、そして環Ｅは、Ｐと一体となって所望により置換されていてよい５−１２員単環式または縮合環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
各ＲはＨ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
ｌは０−６であり；
ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−６であり；
ｘは０−４である；
ただし、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３が一体となってＮＨ２を形成するときＲ４はピペリジニルであり；そして
さらに、Ｂが(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であるとき、Ｒ５はピペリジニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(２)：
Figure 2010515729
 〔式中、
Ｒ２およびＪは、独立して所望により置換されていてよい６員アリールであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であるか；またはＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
(ＣＲ２)の各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−２である。〕
の化合物を提供する。
あるいは、上記式(１)および(２)におけるｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して０−６でよい。特定の例において、式(１)のｋは２−３であり、そしてＪはヘテロアリール、例えばチオフェニルである。他の別の態様において、式(１)および(２)のＹは−ＣＯ−であってよい。
上記式の各々において、Ｊはまた
Figure 2010515729
 から成る群からも選択してよく、ここで、１個以上のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳ(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)から選択されるヘテロ原子であり、残りのＺ１−Ｚ７原子はＣＨである。
いくつかの例において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の少なくとも２個がＮ、ＮＲ、ＯまたはＳ(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)から選択されるヘテロ原子であり、Ｚ１−Ｚ７原子の残りがＣＨである。
各所望により置換されていてよい部分がハロ、＝Ｏ、アミノ、グアニジニル、アミジノ、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルで置換されていてよい上記式(１)および(２)において、その各々は所望によりハロゲン化されていてよく、または所望によりＮ、ＯまたはＳ；ＣＯ２Ｒ８、−Ｏ−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８；−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ８、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、または−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２−Ｒ８；またはそれらの組み合わせで置き換えられまたは置換されていてよく、ここで、各Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、または所望により置換されていてよい炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールである。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の全ての適切な同位体化合物(isotopic variations)も含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含し得る同位元素の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位元素、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを含み、これに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位元素が取り込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位元素を、その製造の容易さおよび検出能のために使用し得る。他の例において、２Ｈのような同位元素での置換が、インビボ半減期延長または必要量減少のような大きな代謝安定性に由来する治療的利点を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、一般に、適切な同位体反応材を使用して通常の方法で製造され得る。
本発明の化合物および組成物は、チャネル活性化プロテアーゼの調節に有用であり得る。本発明の化合物および組成物を使用して調節し得るチャネル活性化プロテアーゼ類の例は、プロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼを含み、これに限定されない。本発明の化合物はまた、上皮性ナトリウムチャネルのようなイオンチャネルの活性を刺激するプロテアーゼ類の活性も阻害し得て、ＣＡＰ関連疾患の処置に有用であり得る。
薬理学および有用性
本発明の化合物は、チャネル活性化プロテアーゼ、特にプロスタチンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼ類の活性を調節し、そしてそれ自体、プロスタチンが、例えば、疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
チャネル活性化プロテアーゼ、特にプロスタチンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼが仲介する疾患は、上皮膜を通過する体液の制御と関連する疾患を含む。例えば、気道表面液体の体積は、粘液線毛クリアランスおよび肺の健康維持の重要なレギュレーターである。チャネル活性化プロテアーゼの阻害は、気道上皮の粘膜側への体液蓄積を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸組織(肺気道を含む)における粘液および痰の蓄積を防止する。このような疾患は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染(急性および慢性；ウイルスおよび細菌)および肺癌腫のような呼吸器疾患を含む。チャネル活性化プロテアーゼ類が仲介する疾患はまた、上皮通過に係る異常体液制御と関係し、恐らくその表面を保護する表面液体の生理学的異常が関与する呼吸器疾患以外の疾患、例えば口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)(ドライ・アイ)も含む。さらに、腎臓におけるＥＮａＣのＣＡＰ制御は利尿の促進に使用でき、それにより、血圧低下作用を誘発する。
慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬治療後の気道過敏性の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含めて、タイプまたは起源に関わりなく、気管支炎の治療に適用可能である。
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後誘発される喘息を含む。喘息はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば発端または初期喘息患者として特定され、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、４歳または５歳未満の対象の“喘鳴幼児症候群”と呼ばれる状態を含む。
チャネル活性化プロテアーゼが仲介する疾患の処置のための、プロスタチン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適性は、下記のおよび当分野で既知の方法に従うアッセイに従いチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の阻害効果を決定することにより試験し得る。
上述したところに従い、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記疾患または障害の何れかを予防もしくは処置する方法を提供するものであって、当該方法は該対象に治療的有効量の式(１)もしくはは(２)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。上記の如何なる使用においても、必要な投与量は、投与方法、処置すべき特定の状態および所望の効果により変化する。(下記“投与および医薬組成物”の項参照)。
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常かつ許容される何れかの方法で、その治療的有効量を、単独または１種以上の治療剤と組み合わせて投与する。
本発明のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤はまた、他の治療剤と組み合わせて使用するための共治療剤としても有用である。例えば、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅ治療剤と組み合わせて使用し得る。チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤および他の治療剤は、同一または異なる医薬組成物として製剤し得る。チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、他の治療剤と固定された薬物組成で混合してよく、またはそれを、他の治療剤と個別に、前に、同時にまたは後で投与してよい。本組み合わせ物は、特に前記のような嚢胞性線維症または閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような医薬の治療活性の増強剤として、または、このような医薬の必要投与量または可能性のある副作用を低下させる手段として有用であり得る。
適当な抗炎症性治療剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、または国際特許出願ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(例えば、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載されたステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(ARIFLO(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(登録商標)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(登録商標)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；およびアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８(その各々はその全体を引用により本明細書に包含させる)に記載のものを含む。
適当な気管支拡張性治療剤は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、フォルモテロール、カルモテロール、またはその薬学的に許容される塩；およびＷＯ００／７５１１４に記載の式(１)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、式：
Figure 2010515729
 の化合物、ＷＯ０４／１６６０１の式(１)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３およびＷＯ０４／８０９６４(その各々はその全体を引用により本明細書に包含させる)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
適当な気管支拡張性治療剤はまた、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレート、さらにＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５(その各々はその全体を引用により本明細書に包含させる)も含む。
適当な双機能性抗炎症性および気管支拡張性治療剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン治療剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１(その各々はその全体を引用により本明細書に包含させる)に記載のものを含む。
適当な抗生物質は、マクロライド系抗生物質、例えばトブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
適当なＤＮａｓｅ治療剤は、選択的にＤＮＡを開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高純度溶液であるドルナーゼアルファ(PULMOZYMEＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の治療に使用される。
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤と抗炎症性治療剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)、およびＵＳ６１６６０３７、ＷＯ００／６６５５８、ＷＯ００／６６５５９、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３(その各々はその全体を引用により本明細書に包含させる)に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
本発明に従うプロスタチンにより仲介される疾患の処置において、本発明の遊離形または薬学的に許容される塩形のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤または液体形態で、非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液で、または鼻腔内に、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤の形で、適当な鼻腔内送達デバイス、例えば当分野で既知の鼻スプレーのようなものを使用して、または、特にネブライザーと共に使用する、吸入により、投与し得る。
チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に医薬組成物で投与し得る。このような組成物は乾燥粉末、錠剤、カプセル剤および液剤だけでなく、注射剤、輸液または吸入懸濁剤であってよく、それは他の製剤成分および当分野で既知の技術を使用して製造し得る。
遊離形または薬学的に許容される塩形態のチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の投与量は、活性成分の活性および作用時間、処置すべき状態の重症度、投与形態、対象の種、性別、民族的起源、年齢および体重および／またその個々の条件のような種々の因子に依存し得る。約７５kgの体重の温血動物、特にヒトに、投与、例えば経口投与するための典型的１日投与量は、約０.７mg〜約１４００mg、より具体的には約５mg〜約２００mgと概算される。この投与量は、例えば、１回量でまたは、例えば、５〜２００mgの数分割投与量で投与してよい。
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含んでよく、そして、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１個以上の増量剤、例えばラクトースを含んでよい。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有するチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を、所望により、所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品効果の劣化からの保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムと共に含み得る。本組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁されたチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤を含み得る。
本発明は、吸入可能な形態の、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば微粉化形態の式(１)または(２)の化合物を提供する。本発明はまた吸入可能形態の本発明の化合物を含む吸入薬；吸入可能形態の本発明の化合物を吸入デバイスと共に含む医薬品；および吸入可能形態の本発明の化合物を含む吸入デバイスも提供する。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、実施例に例示する方法に従い、製造し得る。
ここに記載する反応において、反応性官能基は、それが最終産物に存在すべきときは(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基)、それらが反応へ望まれない関与をしないように、当分野で既知の保護基を使用して保護し得る。慣用の保護基を標準的な技法に従い使用してよく、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩としてまた製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩形態を使用して製造し得る。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、各々対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造し得る。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより、対応する遊離塩基に変換し得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸に変換し得る。
酸化されていない形の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で処理することにより製造し得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、誘導体化されている本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより適当なプロドラッグを製造し得る。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の形成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John WileyおよびSons, Inc., 1999に見ることができる。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)に好都合に変換でき、または、溶媒和物は本発明の方法実施中に形成される。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により好都合に製造できる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させ、ジアステレオ異性化合物のペアを形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の異性体として製造できる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行ってもよいが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分割し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離し得る。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的手段により、分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
要約すると、本発明の化合物は、実施例に例示の通りに製造でき、式(１)および(２)は、次のものを含む方法により製造できる：
(ａ)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｂ)所望により本発明の化合物の塩形態の非塩形態への変換；
(ｃ)所望により本発明の化合物の酸化されていない形の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｄ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形態のその酸化されていない形への変換；
(ｅ)所望により本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分離；
(ｆ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｇ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の非誘導体化形態への変換。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または以下の実施例に開示のとおり、製造し得る。当業者は、上記の変換は本発明の化合物の製造の単なる代表例であって、他の既知の方法を同様に使用してよいことを認識しよう。本発明を、次の中間体(参考化合物)および本発明の化合物の製造を説明する実施例によってさらに例示するが、限定するものではない。
参考化合物１
Figure 2010515729
１−Ｂ：４−ピペリジンエタノール(１−Ａ)(５ｇ、３９.７mmol)をＴＨＦ(１２０mL)に溶解する。トリエチルアミン(５.６mL、４０mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却する。Ｂｏｃ２Ｏ(９.５９ｇ、４４mmol)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を酢酸エチル(１２０mL)に溶解する。溶液を０.１Ｎ ＨＣｌ(３ｘ１００mL)および塩水(１ｘ１００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、１−Ｂを透明油状物として得る。
１−Ｃ：トリクロロイソシアヌル酸(２.６６ｇ、１１.４６mmol)を、アルコール１−Ｂ(２.３９ｇ、１０.４２mmol)のＤＣＭに添加し、溶液を撹拌し、０℃に維持し、続いて触媒量のＴＥＭＰＯを添加する。添加後、混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)で濾過する。有機相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、続いて１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させて、１−Ｃを得る。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.72(1H, s), 4.07-4.01(2H, m), 2.70-2.57(2H, m), 2.35-2.31(2H, m), 2.05-1.94(1H, m), 1.64-1.46(2H, m), 1.39(9H, s), 1.30-1.02(2H, m)。
１−Ｄ：Ｃｂｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(２.８ｇ、８.４５mmol)のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、１,１,３,３−テトラメチル−グアニジン(１.０２２ml、８.１４mmol)を添加する。１０分後、アルデヒド１−Ｃ(１.７６ｇ、７.７６mmol)を添加する。溶液を次いで０℃で１時間氷浴に入れ、次いで室温に温め、さらに１時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン０〜１００％を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−Ｄを白色固体として得る。MS m/z 333.2(M + 1), 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.33(5H, m), 6.63(1H, t, J = 8 Hz), 6.30(1H, bs), 5.12(2H, s), 4.10-4.04(2H, m), 3.73(3H, s), 2.67-2.62(2H, m), 2.14(2H, t, J = 6.8 Hz), 1.63-1.46(3H, m), 1.43(9H, s), 1.14-1.06(2H, m)。
１−Ｅ：Parr容器に１−Ｄ(１ｇ、２.３１mmol)およびＭｅＯＨ(１００mL)を窒素下に入れる。溶液を、３サイクルの真空および窒素バブリングに付し、触媒(Ｒ,Ｒ)−エチル−ＤｕＰＨＯＳ−Ｒｈ(ＣＯＤ)トリフラートを添加する(３０mg、０.０４mmol)。混合物を、６０psiの水素ガス下に、室温で２４時間置く。１−Ｅへの変換は、２４時間後＞９９％ｅ.ｅ.で起こり、溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製する。
１−Ｆ：中間体１−ＥをＭｅＯＨに溶解する。溶液を窒素でフラッシュし、Ｐｄ／炭素(５％ｗｔ、Degussa)を添加する。混合物を５０psiの水素ガス下に、室温で置き、２４時間振盪する。混合物を窒素でフラッシュし、Celite(登録商標)で濾過する。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた有機溶液を真空で濃縮する。ヘキサンを添加し、次いで残ったメタノールを共沸蒸留するために蒸発させて、１−Ｆを油状物として得て、それを次いでさらに精製せずに次工程に使用した。MS m/z 201.4(M + 1 - Boc), 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.06-3.97(2H, m), 3.63(3H, s), 3.36-3.31(1H, m), 2.63-2.50(2H, m), 1.70-1.61(1H, m), 1.61-1.43(3H, m), 1.36(3H, s), 1.55(6H, s), 1.34-1.15(3H, m), 1.02-1.97(2H, m)。
１−Ｇ：粗１−Ｆ(０.６ｇ、１.９９mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、２,４,６−コリジン(３１５mg、２.３８mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.１７０ml、２.１９mmol)を溶液に添加し、２時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、溶液を１Ｍ ＮａＨＳＯ４(２×２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−Ｇを得る。MS m/z 279.4(M + 1 - Boc), 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 5.60-5.42(1H, m), 3.99-3.96(3H, m), 3.68(3H, s), 2.86(3H, m), 2.60-2.54(2H, m), 1.79-1.77(1H, m), 1.60-1.45(2H, m), 1.35(9H, s), 1.35-1.26(3H, m), 1.16-0.95(2H, m)。
１−Ｈ：化合物１−Ｇ(０.７０ｇ、１.８４mmol)をジオキサン(７mL)に溶解し、水(４mL)に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２３２mg、５.５５mmol)を添加する。反応混合物を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させる；残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、参考化合物１を白色固体として得る。MS m/z 265.4(M + 1 - Boc), 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.97(1H, broad s), 5.44(1H, d, J = 8.8 Hz), 4.15-3.90(3H, m), 2.94(3H, s), 2.77-2.55(2H, m), 1.88-1.87(1H, m), 1.78-1.58(3H), 1.42-1.37(12H, m), 1.16-0.94(2H, m)。
参考化合物２
Figure 2010515729
 中間体１−Ｅを、化合物１−Ｈを得るのに使用したのと同じ方法に従い、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで鹸化する。MS m/z 421.5(M + 1), 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.75(1H, broad s), 7.26-7.41(5H, m), 5.39(1H, s), 5.10(2H, s), 4.41-4.34(1H, m), 4.46-4.03(2H, m), 2.68-2.61(2H, m), 1.94 -1.82(1H, m), 1.78-1.53(3H, m), 1.44(9H, s), 1.44-1.19(3H, m), 1.09-1.03(2H, m)。
参考化合物３
Figure 2010515729
３−Ｂ：化合物３−Ａ(２ｇ、９.２８mmol)をＣＢｒ４(４.４６ｇ、１３.４７mmol)およびトリフェニルホスフィン(３.２８ｇ、１２.５４mmol)とＴＨＦ(０.２Ｍ)中で合わせ、溶液を一夜撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、溶媒を蒸発させる。トリフェニルホスフィンオキシドの大部分が、この粗混合物の大量のエーテルへの添加により沈殿する。濾過および濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、化合物３−Ｂを得る。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.05-3.99(1H, m), 3.83-3.78(1H, m), 3.27-3.24(2H, m), 2.84-2.77(1H, m), 2.66-2.59(1H, m), 1.91-1.74(2H, m), 1.67-1.56(1H, m), 1.42(9H, s), 1.32-1.20(2H, m)。
３−Ｃ：３−Ｂ(１ｇ、３.６mmol)およびＫＣＮ(２８１mg、４.３mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)中の混合物を、一夜、還流下撹拌する。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解し、連続的に１Ｎ ＮａＨＳＯ４(２×５０mL)および塩水(２×５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗物質をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、化合物３−Ｃを油状物として得る。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.83-3.78(1H, m), 3.78-3.69(1H, m), 2.87-2.73(2H, m), 2.28-2.15(2H, m), 1.84-1.72(2H, m), 1.61-1.52(1H, m), 1.42-1.15(11H, m)。
３−Ｄ：３−Ｃ(７５０mg、３.３４mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５ml)を−７８℃で添加する。この混合物を室温に到達させ、室温で１時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水(０.２mL)、１５％ＮａＯＨ水性(０.２mL)および水(０.５mL)を連続的に添加する。ＭｇＳＯ４添加後、混合物を徹底的に撹拌し、濾過する。溶媒の蒸発により、化合物３−Ｄを無色油状物として得る。この化合物をさらに精製せずに次工程に使用する。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.78-3.67(1H, m), 3.67-3.64(1H, m), 2.81-2.71(1H, m), 2.71-2.50(1H, m), 2.24-2.09(2H, m), 1.79-1.66(2H, m), 1.56-1.48(1H, m), 1.39-1.13(11H, m)。
３−Ｅ：この化合物を、３−Ｄから、参考化合物１−Ｄの製造について記載した方法に準じて製造する。
３−Ｆ：この化合物を、３−Ｅから、参考化合物１−Ｆの製造について記載した方法に準じて製造する。
３−Ｇ：この化合物を、３−Ｆから、参考化合物１−Ｇの製造について記載した方法に準じて製造する。
３−Ｈ：この化合物を、３−Ｇから、参考化合物１−Ｈの製造について記載した方法に準じて製造する。
参考化合物４
Figure 2010515729
４−Ｂ：Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステルヒドロクロライド(５.００ｇ、２０.５mmol)およびＤＩＥＡ(８.７mL、５１.２５mmol)をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、室温で撹拌する。メシルクロライド(１.６７mL、２１.５２mmol)を滴下し、反応物を６時間、室温で撹拌する。ＴＨＦを蒸発させる；粗残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水(１００mL)、１Ｎ ＨＣｌ(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、エチルエステルを得る。
４−Ｃ：エチルエステル４−Ｂをジオキサン(５０mL)に溶解し、室温で撹拌する。水(２０mL)に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１.００mg、２４mmol)を添加し、反応物をエチルエステルが消失するまで(ＴＬＣおよびＬＣＭＳで)撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ(５０mL)および１Ｎ ＨＣｌ(５０mL)に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ４(２×５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配)で精製して、参考化合物４を白色粉末として得る。
参考化合物５
Figure 2010515729
 Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン(１.０ｇ、３.５８mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、水(１８μL、０.７２mmol)を、ＮａＨ(鉱油中６０％分散；１０.０mmol)のテトラヒドロフラン(１２mL)懸濁液に、内部温度を２０℃に維持しながら、２０分にわたり滴下する。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、ジメチルスルフェート(１.０５mL、６.４４mmol)を温度を２０℃に維持しながら、２０分にわたり添加する。反応物を２時間撹拌し、その後、内部温度を２０℃に維持しながら、３０％水酸化アンモニウム(６mL)で１０分間クエンチする。撹拌をさらに１時間続ける(ジメチルスルフェートの完全な溶解を確実にするため)。混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)で希釈する。有機層を分離し、水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させて、参考化合物５を白色固体として得る。
参考化合物６
Figure 2010515729
６−Ｂ：Ｄ−ホモフェニルアラニンエチルエステルヒドロクロライド(６−Ａ)(２５.０ｇ、１０２.５mmol)を１０％水性ＥｔＯＨ(５００mL)に溶解する。触媒量の５％Ｒｈ／Ｃを添加し、反応物をＨ２雰囲気(１０００psi)下に置き、撹拌し、５０℃に加熱する。１８時間後、反応物を室温に冷却し、Ｈ２ガス供給を外し、容器を大気圧にする。触媒をCelite(登録商標)で濾過し、溶媒を真空で除去して、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニンエチルエステルヒドロクロライドを白色粉末として得る。
６−Ｃ：この化合物を、６−Ｂから、参考化合物４−Ｂの製造について記載した方法に準じて製造する。
６−Ｄ：この化合物を、６−Ｃから、参考化合物４−Ｃの製造について記載した方法に準じて製造する。
参考化合物７
Figure 2010515729
７−Ａ：Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニンエチルエステルヒドロクロライド(３.８３ｇ、１８.０mmol)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(Ｃｂｚ−ＯＳｕ)(４.４９ｇ、１８.０mmol)を、ＴＨＦ(６０mL)および水(２０mL)含有丸底フラスコに添加する。混合物を室温で撹拌し、Ｅｔ３Ｎ(１０.１mL、７２.０mmol)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌する。透明溶液をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させて、所望の生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する。
７−Ｂ：この化合物を、７−Ａから、参考化合物４−Ｃの製造について記載した方法に準じて製造する。
参考化合物８
Figure 2010515729
８−Ｂ：微粉化ＫＯＨ(１９.４ｇ、０.３４６mol)をＤＭＳＯに溶解し、室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ、８−Ａ)(１０ｇ、４３.３mmol)をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解し、添加し、反応混合物を、さらに１０分間、０℃で撹拌する。次に、４−クロロベンジルクロライド(３３ｇ、０.２０４mol)を添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌する。その後、氷浴を外し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌する。反応混合物を水(３００mL)に注ぎ、反応容器をさらなる量の水(３００mL)で濯ぐ。合わせた水性層をエーテル(２×３００mL)で抽出し、廃棄する。水性層を８７％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２.３に酸性化し、次いでエーテル(３×３００mL)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を水(２×４００mL)および塩水(２×４００mL)で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(勾配０〜１００％)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物８−Ｂを透明油状物として得る。MS m/z 256.1(M + 1 - Boc);1H NMR(DMSO-D6, 400 MHz) δ 7.39-7.31(4H, m), 4.52-4.40(2H, m), 4.16-4.10(2H, m), 3.48-3.41(2H, m), 2.40-2.30(1H, m), 2.03-1.94(1H, m), 1.39-1.34(9H, m)。
８−Ｃ：ＴＦＡのジクロロメタン(５０／５０)溶液を８−Ｂに添加し、混合物をＢｏｃが完全に無くなるまで撹拌する。反応混合物を次いで真空で濃縮し、粗残渣をさらに精製せずに次工程に使用した。MS m/z 256.1(M + 1);1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.32(1H, broad s), 7.16-6.93(4H, m), 4.41-4.12(4H, m), 4.10-3.75(2H, m), 3.70-3.53(1H, m), 3.51-3.30(1H, m), 2.38-2.24(1H, m), 2.06-1.88(1H, m)。
８−Ｄ：中間体８−Ｃ を２００mlの１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(１：１)溶液に添加する。ＮａＨＣＯ３(１７.９ｇ、０.２１３mol)、続いてＦｍｏｃ−Ｃｌ(１２ｇ、４６.３mmol)を添加する。混合物を一夜撹拌する。溶液を次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、８−Ｄを白色固体として得る。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11(1H, broad s), 7.77-7.66(2H, m), 7.58-7.52(2H, m), 7.42-7.21(8H, m), 4.54-4.26(4H, m), 4.24(1H, t, J = 7.2 Hz), 4.23-4.10(1H, m), 3.69-3.61(2H, m), 2.50-2.38(1H, m), 2.24-2.12(1H, m)。
参考化合物９
Figure 2010515729
 上記反応スキームの反応剤および条件は：(ａ)ＳＯＣｌ２(３.０当量)、ＭｅＯＨ、０℃、１００％；(ｂ)メシルクロライド(１.２当量)、Ｅｔ３Ｎ(３.０当量)、ｃａｔ。ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、２３℃、７９％；(ｃ)Hoveyda-Grubbs複分解触媒(８mol％)、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン(３.０当量)、ＤＣＭ、４０℃、５１％；(ｄ)ＬｉＯＨ、ジオキサン類、Ｈ２Ｏ、２３℃、１００％。
９−Ａ：Ｄ−アリルグリシン(５.０３ｇ、４３.７３mmol、１.０当量)を、メタノール(７０mL)の懸濁液中、氷水浴中でスラリー化する。塩化チオニル(９.６mL、１３１.１９mmol、３.０当量)を１０分間にわたり滴下する。反応物を室温に温め、ＬＣ／ＭＳで完了を判断する。溶媒を蒸発させ、得られた９−Ａの白色固体を直接次工程に使用する。
９−Ｂ：Ｄ−アリルグリシンメチルエステルヒドロクロライド(９−Ａ、７.２０ｇ、４３.７３mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１８mL、１３１.１９mmol、３.０当量)およびＤＭＡＰ(１０mg、触媒)をＴＨＦ(１１０mL)に溶解し、室温で撹拌する。メシルクロライド(４.０mL、５２.４８mmol、１.２当量)を滴下し、反応物を６時間、室温で撹拌する。ＴＨＦを蒸発させる；粗残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、水(１００mL)、１Ｎ ＨＣｌ(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、９−Ｂを黄色油状物として得る。
９−Ｃ：無水ジクロロメタン(１０mL、０.１Ｍ)を、シリンジを介して９−Ｂ(２.１５ｇ、１０.３７mmol、１.０当量)およびHoveyda-Grubbs第二世代複分解触媒[(１,３−Ｂｉｓ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムIIジクロライド)(５１０mg、０.８１５mmol、８mol％)]に窒素雰囲気下添加する。Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレンピペリジン(６mL、３１.１１mmol、３.０当量)をシリンジを介して添加し、反応物を還流コンデンサーに付け、４０℃で１２時間撹拌する。反応がＬＣ／ＭＳで完了後、反応混合物を自動化シリカゲル精製(０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)により直接精製して、９−Ｃを暗緑色油状物として得る。MS m/z 277.2(M-Boc + 1)。
参考化合物９：９−Ｃの鹸化を、参考化合物４について記載した先の方法に準じて行う。
参考化合物１０
Figure 2010515729
 参考化合物１０を、参考化合物８の製造について記載した方法に準じて製造する。
実施例１
Figure 2010515729
１−Ａ：ＰＡＬ樹脂の充填：５−シアノ−２−メチルアミノ−チオフェン(３当量)を、樹脂(１meq／ｇ)のＤＭＦ溶液に、ＡｃＯＨ(８当量)存在下添加する。混合物を１時間振盪し、その後ＮａＨ(ＡｃＯ)３(３当量)を添加し、混合物を一夜反応させる。樹脂を次いでＤＭＦ(×２)、ＤＣＭ(×２)、ＭｅＯＨ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｂ：Ｆｍｏｃ保護アミノ酸８−Ｄ(３当量)を、２００mgの樹脂１−ＡのＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ(３.５当量)およびＤＩＣ(３.５当量)存在下添加する。混合物を３時間振盪する。樹脂をＤＭＦ(×２)、ＤＣＭ(×２)、ＭｅＯＨ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｃ：樹脂を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液中、３０分間浸透し、ＤＭＦ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｄ：アミノ酸を、樹脂１−Ｃに１−Ｂと同じ方法を使用してカップリングさせる。
１−Ｅ：ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(４０当量)およびＤＩＥＡ(４０当量)のＤＭＦ溶液を、樹脂１−Ｄに添加し、混合物を一夜振盪する。樹脂をＤＭＦ(×２)、ＤＣＭ(×２)、ＭｅＯＨ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｆ：樹脂１−ＥのＤＣＭ溶液に、酢酸無水物(１０当量)を添加する。混合物を２時間振盪し、次いでＤＣＭ(×２)、ＤＭＦ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｇ：樹脂１−Ｆを無水ＴＨＦ(×２)で洗浄し、その後ＳｍＩ２(ＴＨＦ中０.１Ｍ)を窒素下添加する。混合物を２時間振盪し、樹脂をＤＭＦ(×２)、ＭｅＯＨ(×２)ＤＭＦ(×２)およびＤＣＭ(×２)で洗浄する。
１−Ｈ：最終化合物１−Ｈを、ＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ(４５：４５：１０)の溶液の存在下での樹脂からの開裂により得る。濾液を真空で濃縮し、アセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ−ＡＣＮ勾配)で精製する。凍結乾燥後、１−ＨのＴＦＡ塩を白色粉末として得る。MS m/z 639.5(M + 1);1H-NMR(CD3CN, 400 MHz) δ 9.30(1H, s), 7.89(1H, s), 7.72(1H, d, J = 4 Hz), 7.36-7.26(4H, m), 7.09(1H, d, J = 4 Hz), 6.06(1H, d, J = 8 Hz), 4.60-4.41(5H, m), 4.33-4.21(1H, m), 4.11-4.05(1H, m), 3.82-3.65(2H, m), 3.29-3.27(2H, m), 2.86(3H, s), 2.86-2.76(2H, m), 2.46-2.36(1H, m), 2.15-2.07(1H, m), 1.75-1.68(2H, m), 1.63-1.46(2H, m), 1.46-1.31(2H, m), 1.31-1.27(3H, m)。
実施例２−３１
実施例２−３１を、実施例１について記載した方法に準じて合成する。
実施例３２
Figure 2010515729
 反応物３２−Ａを、ベンジルアミンおよびＰａｌ−樹脂から、実施例１−Ａの製造について記載した方法に準じて製造する。中間体３２−Ｂを、固定化３２−Ａから、実施例１−Ｂの製造について記載した方法に準じて製造する。中間体３２−Ｃおよび３２−Ｄを、各々支持体結合３２−Ｂおよび３２−Ｃから、各々実施例１−Ｃおよび１−Ｄの製造について記載した方法に準じて製造する。最終化合物３２−Ｅを、実施例１−Ｈの製造について記載した方法に準じて、３２−Ｄの樹脂からの開裂により製造する。
実施例３３−５４
実施例３３−５４を、実施例３２について記載した方法に準じて合成する。
実施例５５
Figure 2010515729
 ５５−Ａ：化合物１−Ｈ(１.９ｇ、５.２mmol)を、メチルエステル８−ＣのＨＣｌ塩(１.６ｇ、５.２mmol)、ＰｙＢＯＰ(３.７９ｇ、７.２８mmol)およびＤＩＥＡ(２.７mL、１５.６mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に添加する。混合物を一夜撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液(２×５０mL)、ＮａＨＣＯ３飽和(２×５０mL)および塩水(１×５０mL)で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製し、化合物５５−Ａを白色固体として得る。MS m/z 616.2(M + 1)。
５５−Ｂ：メチルエステル５５−Ａ(２.２ｇ、３.７２mmol)をジオキサン(２０mL)に溶解し、室温で撹拌する。水(５０mL)に溶解したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(４６７mg、１１.１２mmol)を添加し、反応物をメチルエステルが消失するまで撹拌する(ＴＬＣおよびＬＣＭＳで)。溶液を１Ｍ ＮａＨＳＯ４の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、化合物５５−Ｂを白色粉末として得る。MS m/z 602.2(M + 1);1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.33(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4 Hz), 5.87(1H, d, J = 9.6 Hz), 4.43-4.57(4H, m), 4.29-4.32(1H, m), 3.95-4.17(4H, m), 3.87-3.93(1H, m), 3.60-3.64(1H, m), 2.89(3H, s), 2.58-2.64(2H, m), 2.45-2.51(1H, m), 2.15-2.51(1H, m), 1.48-1.70(3H, m), 1.44(9H, s), 1.22-1.35(2H, m), 0.95-1.10(2H, m)。
５５−Ｃ：化合物５５−Ｂ(６０mg、０.１mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(５５mg、０.１４mmol)、ＤＩＥＡ(０.０３５ml、０.２mmol)、および２,５−ジクロロベンジルアミン(２３mg、０.１３mmol)を添加する。混合物を一夜、室温で撹拌し、次いで連続的に１Ｍ ＮａＨＳＯ４(１０ml)、ＮａＨＣＯ３飽和(１０ml)および塩水(１０ml)で洗浄する。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次工程に直接使用する。MS m/z 659.2(M + 1 - Boc)。
５５−Ｄ：５５−ＣのＤＣＭ溶液に、５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液を添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製する。溶媒の凍結乾燥後、化合物５５−ＤのＴＦＡ塩を白色粉末として得る。MS m/z 659.2(M + 1);1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.30(1H, bs), 8.56(1H, bs), 7.31(1H, d, J = 2 Hz), 7.07-7.27(6H, m), 5.88(1H, d, J = 8.4 Hz), 4.26-4.57(6H, m), 3.93-4.02(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 3.47-3.86(1H, m), 3.21-3.34(5H, m), 2.74(3H, s), 2.49-2.88(4H, m), 2.17-2.36(2H, m), 1.18-1.73(9H, m)。
実施例５５−７０
実施例５６−７０を、実施例５５について記載した方法に準じて合成する。
表１は、実施例１−７０に記載の式(１)の化合物を示す。
Figure 2010515729
Figure 2010515729
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Figure 2010515729
Figure 2010515729
アッセイ
チャネル活性化プロテアーゼの阻害が仲介する疾患の処置のためのプロスタチン阻害剤のようなチャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の適性は、チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤の：(１)Shipway et al.; Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 324(2):953-63に記載の方法を使用した、適当な生化学アッセイ形式を使用した、天然の、単離された、精製または組み換えチャネル活性化プロテアーゼにおける；および／または(２)Bridges et al.; American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology 2001; 281(1):L16-23;およびDonaldson et al.; Journal of Biological Chemistry 2002; 277(10):8338-45に記載された方法を使用した、適当な単離細胞またはコンフルエント上皮における、イオンチャネル／イオン輸送機能に対する阻害効果を測定することにより試験し得る。
生化学アッセイ
組み換えヒトプロスタチンおよびマトリプターゼおよびモルモットプロスタチンを、Shipway et al., Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63に開示された方法に従い作製する。組み換え酵素を、試験化合物または媒体を含む電解質緩衝液中、９６または３８４ウェルプレートのような適当な多ウェルアッセイプレートでインキュベートする。酵素と化合物または媒体混合一定時間後、適当な蛍光ペプチド基質をアッセイ混合物に添加する。基質が活性酵素により開裂されるため、蛍光(適当な蛍光リーダーを使用して測定)が上昇し、基質のターンオーバー率(すなわち酵素活性)を、故に、任意の化合物の阻害効果を定量し得る。試験化合物の効果を、酵素活性の５０％減弱をもたらす濃度として表す(Ｋｉ)。
一般に、本発明の化合物は、０.１nM〜５μMのＫｉ値を有し得る。いくつかの例において、本発明の化合物は、０.１nM〜５００nM；０.１nM〜５０nM；０.１nM〜５nM；または０.１nM〜０.５nMのＫｉ値を有し得る。特定の例において、本発明の化合物は、０.１nM〜０.５nM；０.５nM〜５nM；５nM〜５０nM；５０nM〜５００nM；または５００nM〜５μMのＫｉ値を有し得る。さらに他の例において、化合物は、０.１nM未満または５μMを超えるＫｉ値を有し得る。
上皮性イオン輸送
ヒト気管支上皮細胞を、Danahay et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36に記載の方法に従い培養する。適切に分化したら(尖端−空気界面確立後１４−２１日目)、上皮細胞を、媒体、アプロチニン(２００μg／ml)または試験化合物で９０分間処理する。次いで上皮を、上皮の尖端側の媒体、アプロチニンまたは試験化合物の濃度を維持しながら、Danahay et al., supraに記載のようなチャンバーに入れる。次いで短絡回路電流(ＩＳＣ)を、上皮を０ミリボルトに電圧制限することにより測定する。次いでアミロライド感受性ＩＳＣを、上皮の尖端表面へのアミロライド(１０μM)の添加により測定する。試験化合物の効果を、アミロライド感受性ＩＳＣのアプロチニン感受性成分の５０％阻害を誘発する濃度として表す。
一般に、本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ５０値を有し得る。いくつかの例において、本発明の化合物は、１nM〜１μM；またはより具体的に１nM〜１００nMのＩＣ５０値を有し得る。さらに他の例において、本発明の化合物は、１００nM〜１μM、または１μM〜１０μMのＩＣ５０値を有し得る。さらに他の例において、化合物は、１nM未満または１０μMを超えるＩＣ５０値を有し得る。
気管電位差(インビボ)
モルモットを、ハロタンおよびＮ２Ｏのような短時間作用型吸入麻酔を使用して麻酔する。短時間作用型麻酔下、経口胃ゾンデを口腔咽頭(oropharangeal)経路を介して気管に挿入する。気管に入ったら、適当な水性ベースの希釈剤中の小容量(５０−２００μl)の媒体または試験化合物を気道内に滴らす。次いで動物を十分に歩行するまで回復させる。あるいは、試験化合物を、エアロゾルまたは乾燥粉末投与を介して動物に投与してよい。投与一定時間後、動物を、ケタミンおよびキシラジンのような適当な麻酔を使用して外科的に麻酔させる。気管を次いで暴露し、プラスチック寒天架橋電極を気管内腔に挿入する。参照電極も、動物の首の筋肉の層に挿入する。次いで気管電位差を、Takahashi et al., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6に記載のような適当な高インピーダンス電圧計を使用して測定する。試験化合物の効果を、気管電位差の感受性要素の５０％減少を誘発する用量として表す。
ここに記載の実施例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または変化が当業者には示唆され、本出願の精神および権限の範囲内および添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることは理解すべきである。ここに引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的で引用により本明細書に包含させる。

Claims (21)

  1. 式(１)：
    Figure 2010515729
     〔式中、
    Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−Ｒ２は、環Ａ上の任意の位置の置換基であり；
    Ｊは５−１２員単環式または縮合炭素環式環、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ含有ヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリール環である。ただし、Ｊはトリアゾリルではなく；
    Ｂは
    Figure 2010515729
     または(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であり；
    Ｙは結合、−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−(ＣＯ)−であり；
    Ｒ１はハロ、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲＣ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６、または所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；または所望により置換されていてよい炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
    あるいは、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
    Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して所望により置換されていてよい５−１２員炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または
    Figure 2010515729
     であり、ここで、ＰはＣまたはＮであり、そして環Ｅは、Ｐと一体となって所望により置換されていてよい５−１２員単環式または縮合環を形成し；
    Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であり；
    各ＲはＨ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり；
    ｌは０−６であり；
    ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−６であり；
    ｘは０−４である；
    ただし、ＮＨ−Ｙ−Ｒ３が一体となってＮＨ２を形成するときＲ４はピペリジニルであり；そして
    さらに、Ｂが(ＣＲ２)ｋ−Ｒ５であるとき、Ｒ５はピペリジニルである。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｊがチオフェニル、チアゾリル、フェニル、ピリジル、インダゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−ＳＯ２Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６、−(ＣＲ２)ｌ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または−(ＣＲ２)ｌ−ＯＲ６であり；ここで、ｌの各々が０−１であり；そしてＲ、Ｒ６およびＲ７が、独立してＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２がフェニルまたはシクロヘキシルであり、その各々は所望によりハロ、ＳＯ２(Ｃ１−６アルキル)、または所望によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が所望により置換されていてよいピペリジニル、シクロヘキシル、フェニル、
    Figure 2010515729
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｙが結合、ＳＯ２または−Ｏ−(ＣＯ)−ある、請求項１に記載の化合物。
  7. 該化合物が式(２)：
    Figure 2010515729
     〔式中、
    Ｒ２およびＪは、独立して所望により置換されていてよい６員アリールであり；
    Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは−(ＣＲ２)ｌ−Ｒ５であるか；またはＮＨ−Ｙ−Ｒ３は一体となってＮＨ２を形成し；
    (ＣＲ２)の各ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
    ｍ、ｎおよびｐは、独立して１−２。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２およびＪが、独立して所望により置換されていてよいフェニルである、請求項７に記載の化合物。
  9. ｘが１−３である、請求項７に記載の化合物。
  10. ＹがＳＯ２である、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ３がＣ１−６アルキルまたは所望により置換されていてよいベンジルである、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｒ４が所望により置換されていてよいピペリジニルである、請求項７に記載の化合物。
  13. 該化合物が次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
    Figure 2010515729
  14. 治療的有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  15. 細胞または組織系または哺乳動物におけるチャネル活性化プロテアーゼを阻害するための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用であって、ここで、チャネル活性化プロテアーゼがプロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、使用。
  16. 細胞または組織系または哺乳動物におけるチャネル活性化プロテアーゼが仲介する状態を処置するための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用であって、所望により当該化合物は第二の治療剤と組み合わせられており；ここで、該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタチン、ＰＲＳＳ２２、ＴＭＰＲＳＳ１１(例えば、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｂ、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ)、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ３、ＴＭＰＲＳＳ４(ＭＴＳＰ−２)、マトリプターゼ(ＭＴＳＰ−１)、ＣＡＰ２、ＣＡＰ３、トリプシン、カテプシンＡ、または好中球エラスターゼである、使用。
  17. 該状態がイオン輸送上皮を通過するる体液の移動または呼吸器組織における粘液および痰の蓄積と関連する状態である、請求項１６に記載の使用。
  18. 該状態が嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、肺癌腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息または呼吸器感染である、請求項１６に記載の使用。
  19. 該第二治療剤が抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質またはＤＮａｓｅであり、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の前に、同時にまたは後に投与する、請求項１６に記載の使用。
  20. 該チャネル活性化プロテアーゼがプロスタチンである、請求項１５または１６に記載の使用。
  21. 該細胞または組織系が気管支上皮細胞を含む、請求項１５または１６に記載の使用。
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