JP2000514788A

JP2000514788A - 抗凝固剤

Info

Publication number: JP2000514788A
Application number: JP10503385A
Authority: JP
Inventors: クリンコウスキー，バレンタイン・ジェイ; スキャッチト，アーロン・エル; ワイリー，マイケル・アール
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-20
Publication date: 2000-11-07
Also published as: DE69716823T2; ES2185876T3; EP0816376B1; US6552038B1; US5863929A; ATE227306T1; DE69725354T2; ES2208516T3; EP0816376A1; DK0816376T3; ATE251176T1; US6160176A; DE69716823D1; US6008367A; WO1997049404A1; DE69725354D1; AU3496297A; US6034104A; PT816376E; CA2258915A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｇ−Ｒ（式中Ｘ，Ｙ，ＧおよびＲは明細書で定義した値を有する）の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩、そのような化合物若しくは塩を製造するための方法および中間体、そのような化合物若しくは塩を含む医薬的な組成物、並びに血栓塞栓症の疾病の処置のために、トロンビン阻害剤，凝固抑制剤および薬剤としてそれらを用いる方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】抗凝固剤本発明は、動物における有用な抗凝固剤であるトロンビン阻害剤に関するものである。特に、高い抗凝固活性を有するオルソ−ヒドロキシベンズアミジンに関する。従って、本発明は、新規なトロンビン阻害剤、活性成分としてその化合物を含む医薬的組成物、並びに静脈血栓症，肺塞栓症，動脈血栓症，特に心筋の虚血，心筋梗塞および脳血栓症，脈管形成および冠状動脈バイパス手術後のような一般的な超凝固状態および局所的な超凝固状態、並びに炎症性の進行に関係する如き一般的組織傷害等の血栓塞栓症の予防および処置のための抗凝固剤としてその化合物の使用に関するものである。加うるに、この薬剤はインビトロでの適用において抗凝固剤として有用である。血液の凝固である血栓症の過程は、複雑な蛋白質加水分解のカスケードによって誘起されてトロンビンの形成に至る。トロンビンは、血漿中で可溶性のフイブリノゲンのＡα−鎖およびBβ−鎖から活性ペプチドを蛋白質加水分解的に取り除き、不溶性のフイブリンの形成を開始する。抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与によって達成されている。凝固および血栓症の非経口的な薬理学的制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻害に基づく。ヘパリンは体内由来の抗トロンビンIII（トロンビンの主たる生理学的な阻害剤）の阻害効果を加速させることによってトロンビンに間接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で変化するので、そして表面に結合しているトロンビンはこの間接的なメカニズムに抵抗性であるようなので、ヘパリンは利き目のない処置となり得る。凝固検定は効能におよび安全性と関連していると信じられているために、ヘパリンのレベルは凝固検定（特に活性化部分トロンボプラスミン時間検定（ＡＰＴＴ））で監視しなければならない。クマリン類は、プロトロンビンおよびこのタイプの他の蛋白質の合成において翻訳後のガンマーカルボキシル化をブロックすることによってトロンビンの発生を妨げる。それらの作用の機構の故に、クマリン類の効果は投与後６−２４時間にゆっくりと発現するのみである。更にそれらは選択的な抗凝固剤ではない。マクリンも凝固検定（特にプロトロンビン時間（ＰＴ）検定）でもって監視する必要がある。最近、トロンビンの、強力で直接的な阻害を示す小さな合成分子に関心が起きて来ている。例えばRobert M．ScarboroughのAnnual Repots in Medicinal Chem istry，（１９５５）第３０巻７１〜８０頁を参照のこと。そこにはトロンビンの活性部位Ｓｅｒ−１９５の水酸基と相互作用をなすための分極可能な機能を欠く阻害剤は、活性部位阻害剤と称されている。炭素末端部分が未置換またはある種の置換されたアミジノフェニル（ベンズアミジン）部分を含む活性部位阻害剤がＥＰ６２３５９６，ＷＯ９４／２９３３６，ＷＯ９５／２３６０９およびＷＯ９５／３５３０９に例示されている。アミジノフェニル部分は強塩基性であり、その性質は良好な経口によるバイオアベリティを妨げる。例えばR．J．Misrd等、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，（１９９４）第４巻２１６５ −２１７０頁を参照のこと。そこには塩基性が弱いアルガトロバンアナログが、強められたＣａｃｏ−２細胞の浸透性で示されるように、より良い分配特性を示す一方で、有用なトロンビン阻害能を保持していることが示されている。下に論じる如く、本明細書に開示する化合物は、それらの特別に置換したアミジノフェニル部分の結果として改良された分配係数を示す一方で、有用なトロンビン阻害能を保持する。本出願の優先日の後に、ある置換されたアミジノフェニル化合物を開示する国際特許出願ＷＯ９６／２４６０９およびＷＯ９６／２５４２６が公開され、ＷＯ９６／２５４２６の実施例５３にはＤ−シクロヘキシルグリシル− Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ハイドロオキシフェニル］メチル− Ｌ−プロリンアミドジヒドロクロライドを含む。ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、一般的に受容される商業的な薬剤の小さい合成分子からの出現はいまだになく、並びにこの種の化合物に対する望みは続いているのも拘らず、トロンビンに選択的に作用して、かつ抗トロンビンIIIに関係なく、望ましくは経口により投与後直ちに阻害作用を及ぼして、止血を保つに必要とされる凝血の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性がいまだに存在している。本発明は、以下に定義する本発明の化合物が、経口投与により高い生物利用性を持ち得る強力なトロンビン阻害剤である発明を示すものである。本発明によれば、化学式ＩＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｇ−ＲＩ［式中、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−プロリニル，Ｄ−ホモプロリニル，Ｒ^m−（ＣＨ₂）_g −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−，であり；Ｒ^aはカルボキシまたはメチルスルフォニルであり；Ｒ^eはＮＨＲ^C，ＮＨＣＯＲ^CまたはＮＨＣＯＯＲ^eであり；Ｒ^Cは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは４−１０個の炭素の（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルラジカルであり；Ｔは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル，であり；ａは０，１または２であり；Ｑは−ＯＨ，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，または−ＮＨ−Ａであり；Ａは水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，Ｒ”ＳＯ₂−，Ｒ”ＯＣ（Ｏ）−，Ｒ”Ｃ（Ｏ）−，Ｒ”Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ₂）_g−Ｒ^mであり；ｇは１，２，または３であり；Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ’は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ”は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，１〜５個のフッ素を有する（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオロアルキル，−（ＣＨ₂）_a−Ｒ^mまたは未置換の若しくは置換されたアリールであって、アリールはフェニルか，ナフチルか、同一の若しくは異る、硫黄，酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−若しくは６ −員環の未置換の若しくは置換された芳香族の複素環式の環であるか、または同一若しくは異る、硫黄，酸素および窒素から選択する１個または２個のヘテロ原子を有する９−若しくは１０−員環の未置換若しくは置換縮合二環式芳香族の複素環式の基であり；Ｒ^mは−ＣＯＯＲ^b，−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル），−ＳＯ₃Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^b）₂またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒⁿは−ＣＯＯＲ^bまたはテトラゾール−５−イルであり；各Ｒ^bは独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；ａは１，２または３であり；ｍは０，１または２であり；ｎは０，１または２であり；Ｚは水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，ヒドロキシ，ハロまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフォニルアミノであり； −Ｙ−Ｇは、であり；ｒは０，１または２であり；Ｒ^gは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは −（ＣＨ₂）_p−Ｌ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’であり；Ｒ^pは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは −（ＣＨ₂）_p−Ｌ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’であり；ｐは０，１，２，３または４であり；Ｌは一つの結合，−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＨ−であり；ｑは０，１，２または３であり；並びにＴ’は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ₂，またはＡｒであってＡｒは未置換または置換されたアリールであり、アリールは、フェニル，ナフチルであるか同一の若しくは異った、硫黄，酸素および窒素から選択した一つまたは二つのヘテロ原子を有する５−若しくは６−員環の未置換の若しくは置換された芳香族複素環式の環であるか、または同一か若しくは異った並びに硫黄，酸素および窒素から選択した一つまたは二つの異種原子を有する９−若しくは１０−員環の未置換若しくは置換縮合二環式芳香族複素環式の基であり；Ｒ^yは−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＨ−であり；並びにＲ^zは結合であるか、またはＲ^yおよび３個の隣接する炭素原子と一緒になる場合は、その一つの原子か、−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＨ−となり得る５−８個の原子からなる飽和の炭素環式の環を形成するものであり； −Ｇ−Ｒは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒ，−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s −Ｒ，−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒまたは−（ＣＨ₂）_t−Ｏ−Ｒであり、ここでのｓは１または２であり、およびｔは１，２または３であり；並びにＲは０，１，２または３個のフッ素置換基を有する４−アミジノ−３−ヒドロキシフェニル基である］を有する化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩を提供する。化学式Ｉの化合物に加えて、本発明は、医薬的に受容し得る担体、希釈剤若しくは賦形剤と共に化学式Ｉの化合物をまたは医薬的に受容し得るそれらの塩を含む医薬的な組成物を提供する。本発明は、さらに、処置を必要としている哺乳動物に化学式Ｉの化合物のトロンビン阻害用量を投与することを含むトロンビンを阻害する方法を、提供する。本発明はまた、処置を必要としている哺乳動物に化学式Ｉの化合物の抗血栓用量を投与することを含む哺乳動物における血栓症の抑制方法を提供する。本発明は、トロンビンの新規な阻害剤、活性成分としてその化合物を含む医薬的な組成物、並びに静脈血栓症，肺塞栓病，動脈血栓症，特に心筋の虚血，心筋梗塞および脳血栓症，脈管形成および冠状動脈バイパス手術後のような一般的な超凝固状態および局所的な超凝固状態、並びに炎症の進行に関係する一般的な組織傷害のような血栓塞栓症の予防および処置のための抗凝固剤として、この化合物を用いることに関するものである。本明細書において、特記しない限り、次の定義を用いる：ハロはフッ素，塩素，臭素またはヨウ素である。アルキル，アルコキシ等は直鎖状の、および分岐の基のいずれをも意味するものであるが；「プロピル」のような個々のラジカルに言及する時は、直鎖状の鎖（「ノルマル」）のラジカルのみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は具体的に表示する。用語「５−若しくは６−員環の芳香族複素環式の環」は、１個若しくは２個の窒素原子；１個の硫黄原子；１個の酸素原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む安定した構造を与える如何なる５−若しくは６−員環をも意味する。その５−員環は２個の二重結合を有し、また６−員環は３個の二重結合を有する。用語「９−若しくは１０−員環の縮合二環式芳香族の複素環式基」とは、上述の５−若しくは６−員環のいずれかがベンゼン環に対して、または安定な構造を得える上に定義した方法で、６−員環の複素環式芳香族の環に対して、オルソの縮合しているいずれの二環式の基をも意味する。上述の複素環の多くは互変体の形で存在し得ることが認められるであろう。その形のすべては本発明の範囲に含まれる。Ａｒ若しくはＲ”の定義のために列挙した芳香族若しくは複素環式芳香族の基の各々は、独立に未置換であるかまたは１個若しくは２個の置換基で置換されるものであり、それらの置換基は、ハロ，ヒドロキシ，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，アミノ，モノ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アミノ，ジ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）アミノ，−（ＣＨ₂）_jＣＯＯＨ，メルカブト，−Ｓ（Ｏ）_h（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル），−ＮＨＳ（Ｏ）_h（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル），−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル），−Ｓ（Ｏ）_hＮＨ₂，−Ｓ（Ｏ）_hＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）若しくは−Ｓ（Ｏ）_hＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₂から独立に選択されて安定した構造を与えるものであり、ｈは０，１若しくは２であり、ｊは０，１，２，３若しくは４である。化学式Ｉの表示にあたり、基Ｘ−（ＣＯ）−のカルボニル官能基は、−Ｙ−基のアミンの官能基に結合する。ＺおよびＡが共に水素である基は、本明細書で時にはフェニルグリシルと言い、またＰｈｇと略す。Ａが例えばメチルである化合物は、Ｎ^α−メチル−フェニルグリシル基と言いまたＭｅＰｈｇと略す。Ｚが水素以外のものである置換された化合物は、その置換基のタイプと位置によって、例えば３’−クロロフェニルグリシルまたはＰｈｇ（３−Ｃｌ）と言う。ＺおよびＡが共に水素である基は、本明細書で時にはフェニルアラニルと言い、Ｐｈｅと略す。Ａが例えばメチルである化合物は、Ｎ^α−メチル−フェニルアラニル基と言いＭｅＰｈｅと略す。Ｚが水素以外のものである置換された化合物は置換基のタイプおよび位置によって、例えば３’−クロロフェニルアラニルまたはＰｈｅ（３−Ｃｌ）と言う。Ｒ’が水素である化合物は本明細書で時には、夫々１−および３−テトラヒドロ−イソキノリンカルボニルと言い夫々１−Ｔｉｑおよび３−Ｔｉｑと略す。Ｒ’が水素である場合、基、は、本明細書で時には、夫々１−および３−パーヒドロ−イソキノリンカルボニルと言い、夫々１−Ｐｉｑおよび３−Ｐｉｑと略す。曲線で示しているように、これらの置換基の色々な環縮合異性体が存在する。本発明は個々の異性体およびそれらの組合せのいずれをも意図する。ｒが０，１若しくは２である基、はアゼチジン−２−カルボニル，プロリニルまたはホモプロリニルと言い、夫々Ａｚｔ，ＰｒｏまたはｈＰｒｏと略す。基、は、４，５；５，５；６，５；７，５または８，５のタイプの飽和二環式のシステムを示す。３ａにおける立体化学はカルボニルに対してシスであり；他の橋頭の結合は、４，５および５，５のシステムが橋頭でシスでなければならないことを除けば、シスであってもトランスであってもよい。Ｒ^yおよびＲ^zの定義は、示されている３個の炭素原子を含む色々な環が４〜８個の原子の飽和の炭素環式のシステムであることを定める。環の原子はすべて炭素であるか、または環の原子の一つは、−Ｏ−，−Ｓ−および−ＮＨ−から選択されるヘテロ原子であってもよい。この定義はによって表わされるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸から誘導される部分を含む。本発明は、この部分の色々なシスおよびトランスの形を意図する。［２Ｓ−（２α，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から誘導される好ましい異性体は「Ｏｈｉ」と略し、によって表わす。ラジカルＹにおける星印は、天然のアミノ酸中の（Ｌ）に相当するキラル中心を表わす。ラジカルＸにおける星印は、Ｄまたは（ＤＬ）であるキラル中心を表わし；ラジカルＸにおける＃は（Ｌ）であるキラル中心を表わす。化学式Ｉのある化合物は、光学活性のラセミ若しくはジアステレオマーの形と同様に互変体の形またはシス−若しくはトランス−異性体を含む異性体の形で存在し得ること，または単離し得ることが理解されるであろう。本発明は、化学式の化合物を、いずれかの互変体の形でまたはそれらの混合体として含む。本発明が、個々のジアステレオマーの形と同様にジアステレオマーの混合物として、化学式Ｉの化合物を含むことを、並びに本発明が、個々の鏡像体の形と同様に鏡像体の混合物として、化学式Ｉの化合物を含むことを理解すべきである。いずれの混合物あるいはいずれの形もトロンビンに対し阻害する特性を有しており、個々の形を如何に製造し、若しくは単離されるか、並びに以下に記述した検査を含む標準的な検査で、トロンビンに対する阻害特性を如何に決定されるかは当業界でよく知られている。加うるに、化学式Ｉの化合物は多形性を示し得、あるいは水若しくは有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。本発明はまた、そのような多形の形体のいずれをも、いずれの溶媒和物をもあるいはそれらのいかなる混合物をも含む。ラジカル（それ単独であってもあるいは他のラジカルの部分としてであっても），置換基，ならびにその範囲に対する特別な値を以下に列挙したが、それは単に説明のためであり、それらの値は、他に定義した値若しくはそのラジカルおよび置換基について定義した範囲内の他の値を排除するものではない。（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基，（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基若しくは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルに対する特別な値はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル若しくはｔ−ブチルである。（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基に対する特別の値は、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシまたはｔ−ブチロキシである。（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基に対する特別な値は、シクロプロピル，シクロペンチルまたはシクロフェキシルである。（Ｃ₁−Ｃ₄）フッ化アルキル基に対する特別の値は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。アリールに対する特別の値は、フェニル，ナフチル，フリル，チエニル，ピリジル，インドリル，キノリニルまたはイソキノリニルである。上で定義した化学式Ｉの特別な化合物は、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が、Ｄ−ホモプロリニル、［式中Ｔはシクロヘキシル若しくはフェニルであり；ａは０若しくは１であり；Ａは、水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）スルホニル，（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）オキシ−カルボニル，（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニル若しくはカルボキシメチルである］、であり −Ｙ−Ｇが−ＮＲ^g−ＣＨ₂−Ｇ−，［式中Ｒ^gは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル若しくは−（ＣＨ₂）_q−フェニルであり；ｑは０，１，２若しくは３であり；およびｒが０，１若しくは２である］である化合物またはそれらの医薬的に受容し得る塩である。上で定義した化学式Ｉの好ましい化合物は、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が、［式中、Ｔはシクロヘキシルであり；ａは１であり；およびＡが水素，エチルスルフォニル若しくはカルボキシメチル、特にはカルボキシメチルである］であり、 −Ｙ−Ｇが、（ｒは、０若しくは１である）である化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩である。上で定義した化学式Ｉの化合物のいずれに対しても、−Ｇ−Ｒの特別な値は− −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒであり；−Ｇ−Ｒの好ましい値は、ｓが１すなわち−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒである−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒである。 −Ｇ−Ｒが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒであり、他の基が上で定義したもののいずれかを有する化学式Ｉの特別な化合物は、化学式Ｉａによって表わすことが出来る。尚ここでｆは０，１，２または３である。化学式Ｉの上で定義した化合物のいずれに対しても、Ｒに対する特別な値は４ −アミジノ−３−ヒドロキシフェニルまたは４−アミジノ−３−ヒドロキシ−２，５，６−トリフルオロフェニルであり；およびさらに特別な値は、４−アミジノ−３−ヒドロキシフェニルである。本発明の特別な化合物は、実施例１，２，３，４，５，９，１０または１１として、本明細書に記述したものの一つの化合物であり；好ましい化合物は、実施例１，３または５で、特には実施例３として記述したものまたは医薬的に受容し得るそれらの塩である。化学式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物の製造について化学の当業者がよく知っている製造方法を含む方法か、または本明細書に記述した新規な方法によって製造することが出来る。上で定義した化学式Ｉの化合物の、製造に関する新規な製造方法および中間体は、本発明のさらなる特徴を提供し、次の方法によって説明される。該方法においては特記しない限り、一般的なラジカルの意味は上にて定義したとうりである。一般に用いられる保護基によって官能基を保護して、次に保護基を除いて化学式Ｉの化合物を得ることが好ましく、または必要であると認められるであろう。（Ａ）−Ｇ−Ｒが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒである化学式の化合物の場合、化学式II Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ II の酸またはそれらの活性化された誘導体と、化学式・Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_s−Ｒ III のアミンとのカップリング。このカップリングは従来の方法を用いて行なう。例えば実施例１−Ｅに記述したように、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような、または例えば実施例５に記述した１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤を用いて行なう。（Ｂ）化学式IV Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ IV の酸または活性化したそれらの誘導体と、化学式ＶＨ−Ｙ−Ｇ−ＲＶのアミンとのカップリング。このカップリングは、（Ａ）で上述した方法の一つを用いることなどにより、従来の方法を用いて行なう。（Ｃ）ｆが０，１，２または３である化学式VIの対応する化合物のＮ−Ｏ結合の水素化分解。便利には、水素化分解は、酸性のアルコール水溶液中、雰囲気温度および雰囲気圧力または数バールの圧力の水素下で炭素上のパラジウム触媒を用いて行ない；生成物をその酸付加塩として単離する。上の方法のいずれの場合にも、保護基でもって官能基を保護している時は、その後保護基を除かねばならない。上の方法のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を必要とするときは、その後、生理学的に受容し得る対イオンを与える酸若しくは塩基でもって、化学式Ｉのそのような化合物の酸若しくは塩基の形に反応させることによって、または、例えば塩の対イオンを交換するような他の一般的ないずれの方法によって該塩を得る。１個またはそれ以上の官能基が保護されている化学式Ｉの化合物に相当する化合物は、本発明の他の態様を与える。そのような化合物は、化学式Ｉｐ（Ｐ^X）Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（Ｐ^Y）Ｙ−Ｇ（Ｐ^G）−Ｒ（Ｐ^R）Ｉｐの化合物として表わされ、保護基Ｐ^X，Ｐ^Y，Ｐ^GおよびＰ^Rの１個若しくはそれ以上を有するものであり、ここでＰ^XはＸ−Ｃ（Ｏ）−の１個の官能基（複数の官能基）に対する１個の任意の保護基（複数の保護基）であり；Ｐ^Yは−Ｙ−の１個の官能基（複数の官能基）に対する１個の任意の保護基（複数の保護基）であり；Ｐ^GはＧ−Ｒが−（ＣＨ₂）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒなる時のＧに対する任意のアミノ保護基であり；Ｐ^RはＲの官能基に対する１個の任意の保護基（複数の保護基）である。Ｐ^XおよびＰ^Yに対する典型的な値は、保護される官能基がカルボキシである時は、ｔ−ブチルエステル若しくはベンジルエステルを形成する基を、保護される官能基ガアミノである時は、ｔ−ブチルウレタン若しくはベンジルウレタンを形成する基を、そして保護される官能基がヒドロキシである時は、メチルエーテル，ｔ−ブチルエーテル若しくはベンジルエーテルを形成する基を含む。化学式Ｉのいくつかの化合物が、化学式Ｉの他の化合物の保護された同等のものに役立つものであることは認識されるであろう。例えば、Ａが−Ｒ”ＯＣ（Ｏ）−であってＲ”がｔ−ブチルである化学式Ｉの化合物は、実施例１に記述するようにＡが水素である化学式Ｉの化合物の保護された同等のものである。同様にＲ^mが−ＣＯＯＲ^bであって、Ｒ^bがｔ−ブチルである化学式Ｉの化合物は、Ｒ^mが−ＣＯＯＲ^bでありＲ^bが水素である化学式Ｉの化合物の保護された同等ものである。上述したように、本発明は上の化学式Ｉによって定義したトロンビン阻害化合物の医薬的に受容し得る塩を含む。本発明の特別のベンズアミジンは、多くの非毒性の無機および有機の酸のいずれかと反応して医薬的に受容し得る塩を形成するに十分な１個またはそれ以上の塩基性官能基を有している。酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，蓚酸，ｐ−臭化フェニルスルフォン酸，炭酸，コハク酸，クエン酸，安息香酸，酢酸などの有機酸である。従って医薬的に受容し得る塩の例は、硫酸酸，ピロ硫酸塩，重硫酸塩，重亜硫酸塩，リン酸塩，リン酸一水素塩，リン酸二水素塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，酢酸塩，プロピオン酸塩，デカン酸塩，カプリル酸塩，アクリル酸塩，蟻酸塩，イソブチル酸塩，カプリル酸塩，ヘプタン酸塩，プロピオン酸塩，蓚酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，ヤバチン酸塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，ブチン−１，４−ジオエート，ヘキシン−１，６−ジオエート，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，スルホン酸塩，キシレンスルホン酸塩，フェニル酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニルブチレート，クエン酸塩，乳酸塩，γ−ヒドロキシ酪酸塩，グリコレート，酒石酸塩，メタンスルフォン酸塩，プロパンスルフォン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸塩，ナフタレン−２−スルフォン酸塩，マンデル酸塩およびその他である。好ましい医薬的に受容し得る酸付加塩は、塩酸，臭化水素酸および硫酸のような鉱酸でつくられるものを含む。ＸまたはＹが、カルボキシ基のような酸性の部分を有する化学式Ｉの化合物の場合、医薬的に受容し得る塩は、医薬的に受容し得るカチオンを与える塩基で製造し得るが、その塩は、トリエチルアミン，モルホリン，ピペリジン並びにトリエタノールアミンのような生理学的に受容し得る有機の塩基から製造される塩と同様に、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム），アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム），アルミニウム塩並びにアンモニウム塩を含む。もし商業的に入手出来ない場合、化学式Ｉの化合物の製造のために必要な出発物質は、芳香族化合物および複素環式芳香族化合物の置換および変換を含む有機化学の標準的な技術から、既知の構造的に似た化合物の合成特にペプチド合成に類似した技術から、並びに上に記述した方法または実施例に記述した技術から選んだ方法によって製造することが出来る。出発物質の製造のために種々の順序がとれることは当業者らにとっては明らかである。新規な出発物質および方法は本発明のさらなる態様を与えるものである。化学式IIの出発物質である酸は、化学式IIｐ（Ｐ^X）Ｘ−Ｃ（Ｏ）−（Ｐ^Y）Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ IIｐの酸として表わすことが出来る。式中、Ｐ^XおよびＰ^Yは上で定義した任意の保護基である。便利には、化学式IIｐの酸を、任意に保護した化学式VII （Ｐ^X）Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ VII の酸を、化学式VIII Ｈ−（Ｐ^Y）Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＰ^C VIII のアミノ酸誘導体とカップリングすることにより製造することが出来るが、Ｐ^C が残っている場合には続いて保護基Ｐ^Cを除去する。式中、Ｐ^Cは水素であるか、または例えばメチル，エチル，ｔ−ブチル若しくはベンジルのようなカルボキシ保護基である。化学式IIIのアミンまたは化学式Ｖのアミンを製造するための好都合な一般的経路のあらましをスキームＩに記述する。スキーム中のＧ^aは、夫々基Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_s−若しくは基Ｈ−Ｙ−Ｇ−の潜在的または保護した形を表わし、ｆは０，１，２若しくは３である。スキームＩかくの如く、Shutske Kapplesの方法（J．Heterocyclic Chem．（１９８９年），第２６巻，１２９３−１２９８頁）によれば、化学式Ｘのオルソ−フルオロベンゾニトリルをアセトンオキシムのカリウムアニオンで処理して、化学式ＸＩに相当するオキシムを得る；オキシムの酸加水分解は、化学式ＸIIのアミンを与え、そのアミンはその場で環化して化学式ＸIIIの置換した３−アミノ−１，２− ベンズイソクサゾール誘導体を与える。化学式ＸIVのアミンを与えるために基Ｇ^a をＨ₂Ｎ−Ｃ（ＣＨ₂）_s−に変化させることも出来るし、あるいは化学式ＸＶのアミンを与えるためにＨ−Ｙ−Ｇに変化させることも夫々可能であり；（Ｃ）で上述したものと同様な方法を用いてベンズイソクサゾールの水素化分解すれば夫々化学式IIIまたは化学式Ｖのアミンを与える。あるいは、基Ｇ^aを変換して化学式IIIまたは化学式Ｖのアミンを与える前に、化学式ＸIIIベンズイソクサゾールを化学式ＸVIの相当する化合物に、最初に水素化分解することが好ましいかも知れない。実施例１−Ｄでおよび実施例２−Ｂで記述しているように、Ｇ^a（シアノとして）のＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−への変換は、水素化分解と同時に行なうことが出来て、このように化学式ＸIIIの化合物を化学式IIIのアミンと「ワンポット」によって変換することが出来る。化学式VIの出発物質は、例えば化学式ＸIV若しくは化学式ＸＶの化合物またはそれらの保護された誘導体を用いて、上述のものと類似の経路で製造することが出来る。本発明の化合物は、酸付加塩の形で最も良く単離される。上述したものの一つのような酸で形成した化学式Ｉの化合物の塩は、抗トロンビン剤の投与に対して、およびその薬剤の製剤の製造に対して医薬的に受容し得る塩として有用なものである。他の酸付加塩も、該化合物の単離および精製に調製され用いられ得る。本発明の新規な中間体の一つは、化学式IIIの化合物または塩および／またはそれらの保護された誘導体である。化学式IIIの特別な化合物は、ｓが１であり、化学式IIIａによって表わすことが出来るものである。ここでｆは０，１，２または３である。本発明の更なる態様は、トロンビン阻害剤の合成に際して出発物質として、上述の化学式III（若しくは化学式IIIａ）の化合物若しくは塩またはそれらの保護された誘導体を用いることにある。本発明のもう一つの態様として、トロンビン阻害剤における、特にペプチドミメチックなトロンビン阻害剤における新規な構造エレメントとして、化学式の新しい構造的な断片を提供する。式中のｆは０，１，２または３（特にはｆは０または３）である。本発明のもう一つの新規な中間体は、Ｇ^aがシアノであり、化学式ＸIIIａによって表わすことが出来る化学式ＸIIIの化合物である。式中のｆは０，１，２または３であり；特別にはｆは０または３である。上述の如く、化学式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体およびジアステレオマーもまた本発明の部分であると考えられる。そのような光学的に活性な異性体は、上述した方法によるそれらの夫々光学的に活性な前駆体から、またはラセミ混合物の分割によって製造することが出来る。この分割は、キラル試薬を用いて誘導体化して、クロマトグラフィにかけるかまたは、再結晶化することによって行うことが出来る。標準的な方法によりキラル補助物を取除けば、本発明の化合またはそれらの前駆体の実質的に光学的に純粋な異性体を得ることが出来る。分割に関するさらなる詳細は、Jacques,らによるEnantioners,Racemates,and Resolu tions, John Wiley ＆ Sono,１９８１年の中で得ることが出来る。本発明の化合物は、身体の自然の凝固溶解能に対して明らかな妨げもなく、血液凝固に関与する他のプロティナーゼおよび酵素活性のないプロティンにって、選択的なトロンビン阻害を行うものと信じられる（この化合物は線維素溶解現象に対する抑制効果は低い）。本発明の化合物はまた、前段階のアミジノフェニル化合物に対するトロンビン化合物について、一般的には高い選択性を示す。さらにそのような選択性は、血栓崩壊および線維素溶解現象に対する実質的な妨げなしに血栓崩壊剤と共に用いることが出来るものと信じられる。本発明はその態様の一つで、化学式Ｉのある化合物の有効な（トロンビン阻害の）用量を、処置を必要としている哺乳動物に投与することを含む呻乳動物におけるトロンビン阻害の方法を提供する。別の態様において、本発明は、化学式Ｉのある化合物の有効な（血栓塞栓疾患の治療および／あるいは予防の量）用量を、処置を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、血栓塞栓疾患を処置する方法を提供する。本発明の別の態様に於て、本発明は、化学式Ｉのある化合物の有効な（凝固を抑制する）用量を、処置が必要な哺乳動物に投与することを含む哺乳動物に於ける凝固の抑制方法を提供する。本発明によって意図されるトロンビン阻害、凝固抑制および血栓塞栓疾患は、医学的な治療および／または予防処置の両方を含む。さらなる態様によって、本発明はトロンビンの阻害が必要とされる状態の、人または他の動物における処置に関するものである。本発明の化合物は、血液および組織中における血栓症並びに過度凝固性の処置または予防において、人を含む哺乳動物に有用であると期待されるものである。これらの化合物が有用可能性を有する疾患は、血液並びに組織中の血栓症および過度凝固性の処置また予防においてである。処置および／または予防においてこれらの化合物が有効可能性を有する疾患は、静脈血栓症および肺塞栓症を、心筋の虚血，心筋梗塞，不規則な狭心症，血栓症に起因する卒中および末梢動脈血栓症のような動脈血栓症を含む。さらに、これらの化合物は冠状動脈疾患，脳動脈疾患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化症（疾患）の処置並びに予防に有望な有用性を持つ。さらにこれらの化合物は心筋梗塞における血栓崩壊剤と共に有用であると期待されている。さらにこれらの化合物は、血栓崩壊，経皮による横断内腔脈管形成（ＰＴＣＡ）および冠状バイパス手術の後の再閉塞に対する予防に有望な有用性を有する。さらに、これらの化合物は顕微外科手術後における再血栓症の防止に有望な有用性を持つ。さらにこれらの化合物は人工器官および心臓弁に関する抗凝固処理に於て有用なものであると期待されている。さらにこれらの化合物は、血液透析およびまき散らされた脈管内の凝固における抗凝固処置に有望なる有用性を持つ。さらに期待出来る有用性は、インビボで患者に用いられるカテーテルおよび機械装置の洗滌にあり、並びにインビトロでの血液，血漿および他の血液生成物の保存のための抗凝固剤としてもある。なおさらには、これらの化合物は、血液の凝固が基本的に関与するプロセスに、あるいは転移を含む癌，関節炎を含む炎症性疾患および糖尿病のような二次病状の原因になり得る他の病気において有望な有用性を持つ。抗凝固剤の化合物は、経口的に，非経口的にたとえば静脈注射（ｉｖ）によって、筋肉内注射（ｉｍ）によってまたは皮下注射（ｓｃ）によって投与する。治療および／または予防の効果を求めて、この発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、もちろん例えば投与する化合物，投与の速度，投与経路および処置する状態を含む患者を取り巻く特別な環境によって決定するものである。上の各利用にあたっての典型的な用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇの間にある。用量の管理は変えることが出来て、例えば予防的に用いる場合は、毎日一回の用量で投与してもよく、または毎日３若しくは５回の複数回の用量でも適する。危機的なケア状態では、本発明の化合物を静脈注射によって約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度にて、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ〜約５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で投与する。本発明の方法は、凝血溶解剤、例えば組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔ −ＰＡ），変性ｔ−ＰＡ，ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼといったものと共にも用いる。凝血が生じて動脈または静脈が部分的または全面的に閉鎖されるような場合、通常凝血溶解剤を用いる。本発明の化合物を溶解剤に先立ってあるいはそれ共にあるいはその使用後に投与し、より好ましくは凝血の形成が再度生じるのを防ぐためにアスピリンと共に投与する。本発明の方法は、また血小板凝集を抑制する血小板グリコプロティン受容体（ IIｂ／IIIａ）アンタゴニストと組合せても実施する。本発明の化合物は、凝血形成の発生若しくは再発生を防ぐために、IIｂ／IIIａアンタゴニストに先立って、または一緒に、またはその使用に続いて投与することが出来る。本発明の方法はまた、アスピリンと共にも実施する。本発明の化合物は、凝血形成の発生若しくは再発生を防ぐためにアスピリンに先立って、あるいは一緒に、あるいは、その使用に続いて投与することも出来る。上述の如く本発明の化合物は凝血溶解剤およびアスピリンと組合せて投与することが好ましい。本発明はまた、上述の治療方法に於ける使用のための医薬組成物を与える。本発明の医薬組成物は、医薬的に受容し得る担体，賦形剤，または稀釈剤と共に化学式Ｉの化合物の有効なトロンビン阻害量を含む。経口投与に対して、抗血栓症の化合物は、結合剤，潤滑剤，崩壊剤などのような賦形剤を含むゼラチンカプセルまたは錠剤の形に製剤する。非経口的な投与に対して、抗血栓症の化合物は、医薬的に受容し得る希釈剤例えば、生理食塩水（０．９パーセント），５パーセントのデキストロース，リンゲル溶液などに製剤する。本発明の化合物は約０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間の投与量を含む単位用量の製剤に製造することが出来る。この化合物は、例えば硫酸塩，酢酸塩または燐酸塩のような医薬的に受容し得る塩の形体にあるのが好ましい。単位用量の製剤の一つの例は、１０ｍｌの滅菌ガラスアンプル中で医薬的に受容し得る塩として５ｍｇの本発明の化合物を含む。単位用量の製剤の他の例は、滅菌アンプルに入れられた２０ｍｌの等張性生理食塩水中で医薬的に受容し得る塩として本発明の約１０ｍｇの化合物を含む。これらの化合物は、経口の，経腸の，経皮の，皮下の，静脈内の，筋肉内のおよび経鼻の手段を含む色々な経路で投与する。本発明の化合物は投与に先立って好ましく製剤する。本発明の他の態様は、医薬的に受容し得る担体，稀釈剤若しくは賦形剤と共に，化学式Ｉの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩または溶媒和物の有効量を含む医薬的な組成物である。そのような製剤における活性成分は、製剤の０．１パーセントから９９．９重量パーセントを含む。「医薬的に受容し得る」とは、担体，稀釈剤または賦形剤がその製剤の他の成分と相溶性でなければならず；その受容者にとって有害であってはならないことを意味する。この医薬組成物は、よく知られおよび容易に入手し得る成分を用いて既知なる方法によって製造される。本発明の組成物は、当業者によく知られた方法を用いて患者に投与した後に、活性成分をすばやく、持続的に、または徐々に放出していくように製剤することが出来る。本発明の組成物の製造において、活性成分は、通常担体と混合するか、または担体で稀釈するかカプセル，サシエ，紙若しくは他の入れ物の形にすることが出来る担体内に封入する。担体が稀釈剤の役を果す場合、それは活性成分に対してビヒクル，賦形剤または媒体としても働く固体，半固体または液状物質であり得る。かくの如く、これらの組成物は、錠剤，丸薬，粉末，薬用ドロップ，サシエ，カシエ剤，エリキシル，懸濁液，乳濁液，溶液，シロップ，エアゾール（固体としてまたは液状媒体中で），軟質および硬質ゼラチンカプセル，座薬，滅菌した注射液，滅菌して包装された粉末並びにその他の形体にすることが出来る。次の製剤例は説明的なものにすぎないものであって、いずれにしても本発明の範囲を限定するものではない。「活性成分」はもちろん、化学式Ｉに従う化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩または溶媒和を意味する。製剤例１：硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する：数量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥した澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ製剤例２：錠剤を下の成分を用いて製造する：数量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５０微結晶性のセルロース４００ヒュームド二酸化シリコン１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ成分を混合および圧縮して、各６６５ｍｇ重量の錠剤に成形する。製剤例３：次の組成を含むエアゾール溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００合計１００．００活性成分をエタノールと混合し、およびその混合物を少量のプロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して、充填装置に移し換える。次に必要量をステンレススチールのコンテナーに入れて、残りのプロペラントで稀釈する。その後バルブユニットをコンテナーに取りつける。製剤例４：各々が６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次の如く製造する：活性成分６０ｍｇ澱粉４５ｍｇ微結晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分，澱粉およびセルロースを４５番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合し、およびその後その混合物を１４番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通す。そのようにして得た顆粒を５０℃で乾燥して、１８番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチル澱粉，ステアリン酸マグネシウムおよびタルクは、予め６０番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通した後、顆粒に加え、混合した後に錠剤機の上でプレスをして、各１５ｍｇ重量の錠剤を得る。製剤例５：夫々８０ｍｇの活性成分を有するカプセルを以下のように製造する：活性成分８０ｍｇ澱粉５９ｍｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分，セルロース，澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、４５番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通して、２００ｍｇの重さの硬質カプセルにつめる。製剤例６：各２２５ｍｇの活性成分を含む坐薬を次のように製造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸のグリセライド２，０００ｍｇ合計２，２２５ｍｇ活性成分を６０番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通して、必要最小限の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセライド中に懸濁させる。その後混合物を公称２ｇ容量の坐薬鋳型に流し込み冷却する。製剤例７：５ｍｌ用量につき各々５０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を次のように製造する：活性成分５０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１．２５ｍｌ安息香酸溶液０．１０ｍｌ香料ｑ．ｖ．色素ｑ．ｖ．合計に対しての純水５ｍｌ活性成分を４５番メッシュのｕ．ｓ．ふるいに通してナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し滑めらかなペーストをつくる。安息香酸溶液，香料および色素を攪拌しながら少量の水で稀釈添加する。その後に十分な水を加え必要量を製造する。製剤例８：次のように静脈注射製剤を製造することが出来る：活性成分１００ｍｇ等張性生理食塩水１，０００ｍｌ上の成分溶液は、一般的には１分間当り１ｍｌの速度で患者に対して静脈投与する。効果的な、および経口的に活性なトロンビン阻害剤である本発明の化合物の能力を、次の検定の一つまたはそれ以上のもので評価する。この発明で与えられる化合物（化学式Ｉ）は、哺乳動物におけるトロンビンの作用を選択的に阻害する。トロンビンの阻害は、トロンビンが色原性基質，Ｎ− ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルジニル−ｐ−ニトロアニリド，Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する試験で測定するように、インビトロでのトロンビンのアミダーゼ活性の阻害によって示される。その試験は、５０μｌの緩衝剤（０．０３Ｍトリス，０．１５ＭＮａＣｌ，ｐＨ７．４）に、２５μｌのヒトのトロンビン溶液（精製した人間のトロンビン， Enzyme Research Laboratories，South Bend，インディアナ州，８ＮＩＨ単位／ｍｌでの）および２５μｌの試験化合物の溶液（５０％メタノール水溶液（ｖ：ｖ））を混合することにより行う。その後１５０μｌの色原性基質の水溶液（０．２５ｍｇ／ｌの）を加え、ｐ−ニトロアニリンの放出に対する４０５ｎｍにおける反応をモニターすることによって、その基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対する遊離のトロンビン濃度をプロットすることにより標準曲線を作成する。その後試験化合物について観察した加水分解速度を、標準曲線を用いて夫々の検定における「遊離のトロンビン」の値に変換する。結合したトロンビン（試験化合物に結合）は、この試験に用いられた既知の初期トロンビン量から各検定で観測した遊離のトロンビン量を差し引くことで算出する。各試験における遊離トロンビンの量は、加えた阻害剤（試験化合物）のモル数から結合トロンビンのモル数を差し引くことによって算出する。Ｋａｓｓ値は、トロンビンと試験化合物（Ｉ）の間の反応に対する仮定的な平衡定数である。Ｋａｓｓは試験化合物の濃度範囲に対して計算されるものであり、その平均値はモル当りのリットルの単位で報告される。一般的には、本発明の化学式Ｉのトロンビン阻害化合物は、０．１×１０⁶Ｌ／モル、またはより大きいＫａｓｓを示す。例えば、上で列挙した本発明の特に好ましい例の各々は、少くとも１００ ×１０⁶Ｌ／モルのＫａｓｓを有することが測定されている。実施例１，３および５の化合物は、夫々７７０×１０⁶Ｌ／モル，１，２００×１０⁶Ｌ／モルおよび１００×１０⁶Ｌ／モルのＫａｓｓを有することを見出した。ヒトのトロンビンに関する上記の方法に実質的に従って、そして他のヒトの血液凝固系統のセリーンプロテアーゼを用いておよび線維素溶解系統のセリーンプロテアーゼを用い、以下に示す適切な色原性基質を用いることによって、凝固因子セリーンプロテアーゼおよび線維素溶解性のセリーンプロテアーゼに関する本発明の化合物の選択性は、ヒトの血漿凝血線維溶解現象の本質的な不干渉性と同様に評価される。ヒトのＸ，Ｘａ，ＩＸａ，ＸＩａおよびＸIIａ因子は、Enzyme Research Labo ratories,South Bend,インディアナ州から購入し；ヒトのウロキナーゼは、Leo Pharmaceuticals,デンマークから購入し；組み換え活性化プロテインＣ（ａＰＣ）は、本質的には米国特許第４，９８１，９５２号に従ってEli L illy and Co．で製造される。色原性基質：Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ− Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘａ因子に対して）；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ− Ａｒｇ−Ｇ１ｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘａ因子基質としてＩＸａ因子検定に対して）；ピログルタミル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸＩａ因子およびａＰＣに対して）；Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸIIａ因子に対して）；並びにピログルタミル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ウロキナーゼに対して）；はKabi Vitrum，ストックホルム，スエーデンからまたはMidwest Biotech,Fishers,インディアナ州から購入する。ウシのトリプシンは、Worthmgton Biochemicals,Freehold,ニュージャージィ州から、ヒトの血漿カリクレインは、Kabi Vitrum，ストックホルム，スエーデンから購入する。血漿カリクレインに対する色原性基質Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ −ｐ−ニトロアニリドは、Kabi Vitrum，ストックホルム，スエーデンから購入する。ヒトのトロンビンおよびトリプシンに対する基質Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ −Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドは、商業的に入手し得る反応物質からペプチドカップリングの既知なる方法を用いて、本発明の化合物に対する上述の方法に従って合成するか、またはMidwest Biotech,Fishers，インディアナ州から購入する。ヒトのプラスミンはBoehringer Mannheim,インディアナポリス，インディアナ州から購入する；nt−ＰＡは、シングルチェイン活性レファレンスとしてAmeric an Diagnostica,Greenwich,コネチカット州から購入する；変性−ｔ−ｐＡ６（ｍｔ−ＰＡ６）は、当業者に既知なる方法（参照，Burck，他，J ．Biol．Chem．，第２６５巻，５１２０−５１７７頁（１９９０年））によってEli Lilly and Companyで製造される。プラスミンの色原性基質Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ｐＡ）の基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドは、Kabi Vitru m,ストックホルム，スエーデンから購入する。上述の色原性基質における３文字の記号Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｐｒｏ，Ａｒｇ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，ＬｅｕおよびＬｙｓは、それに相当するアミノ酸基イソロイシン，グルタミン酸，グリシン，プロリン，アルギニン，フェニルアラニン，バリン，ロイシンおよびリジンを夫々示すため使用している。トロンビン阻害剤は、好ましくは、ウロキナーゼ，組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）およびステプトキナーゼによって誘起される線維素溶解現象に危害を加えてはならい。ことことは、ストレプトキナーゼ，ｔ−ＰＡまたはウロキナーゼ血栓崩壊治療の補助としてのそのような薬剤の治療的使用にとって、並びに体内由来の線維素溶解現象をなくす（ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼに関して）抗トロンビン剤としてのそのような薬剤の使用にとって重要なものとなる。線維素溶解性のプロテアーゼのアミダーゼ活性を妨げないことに加えて、そのような線維素溶解システムに危害を加えないことは、ヒトの血漿凝血およびそれぞれの線維素溶解性プラスミノーゲンアクチベーターによるそれらの溶解を用いて研究することが出来る。原料イヌの血漿は、意識のある異種交配をした猟犬（両性ともにHazelton−ＬＲＥ，Kalamazoo，ミシガン州，アメリカ合衆国）の静脈穿刺から３．８パーセントのクエン酸塩中への注入によって得る。フィブリノーゲンはイヌの新鮮な血漿から調製し、ヒトのフィブリノゲンは先の方法および詳述に従って、画分Ｉ−２におけるイン・デート（Ｉｎ−ｄａｔｅ）のＡＣＤヒト血液から製造する。Smith ，Biochem ．J．，第１８５巻１−１１頁（１９８０年）；およびSmith，他，Bio chemistry ,第１１巻，２９５８−２９６７頁（１９７２年）。ヒトのフィブリノゲン（９８パーセント純度／プラスミンを含まない）はAmerican Diagnostica,G reenwich，コネチカット州からのものである。フィブリノゲンＩ−２調製物の同位元素による標識はすでに報告されたように行う。Smith，他，Biochemistry，第１１巻，２９５８−２９６７頁（１９７２年）。ウロキナーゼは、Leo Pharma ceuticals，デンマークより２２００プロー（Ploug）単位／バイアルで購入する。ストレプトキナーゼはHoechst−Roussel Pharmaceuticals，Soneruille，ニュージャージィ州から購入する。方法−ｔ−ＰＡによるヒトの血漿凝固溶解に対する影響ヒトの血漿は、０．０２２９ｕＣｉ１２５−ヨウ素で標識したフィブリノゲンを含む１００μｌのヒトの血漿に対して、５０μｌのトロンビン（７３ＮＩＨ単位／ｍｌ）を加えることによってマイクロ試験管中で生成させる。凝血の溶解は、５０μｌのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５０，１００若しくは１０００単位／ｍｌ）で凝血を覆って、室温で２０時間インキュベートすることによって調べる。インキュベーション後、その試験管をBeckman Microfugeの中で遠心分離にかける。ガンマーカウントを行うために２５μ１の上清を、１．０ｍｌ容量の０．０３Ｍトリス／０．１５ＭＮａＣｌ緩衝剤中に加える。１００パーセント溶解のコントロールのカウントはトロンビンを省くことによって得られる。トロンビン阻害剤は、その化合物を、１，５，および１０μｇ／ｍｌの濃度で覆った溶液中に含ませることにより、線維素溶解現象の妨害可能性を評価する。ＩＣ₅₀値の粗い概算は、データーが存在する点から線維素溶解剤のその特別な濃度に対して５０パーセントの溶解を表わす値まで直線的に外挿することで評価する。抗凝固活性原料イヌの血漿およびラットの血漿は、意識のある異種交配した猟犬（両性ともに、hazelton−ＬＲＥ，Kalamazoo，ミシガン州，アメリカ合衆国）からまたは麻酔をかけた雄のSprague−Dawleyラット(Harlan Sprague-Dawley,Inc．,インディアナポリス，インディアナリ州アメリカ合衆国)から３．８パーセントのクエン酸塩中へ静脈穿刺によって得る。フィブリノゲンは、先の方法および詳述に従って画分Ｉ−２としてイン・デートＡＣＤ人血から製造する。Smith，Biochem ．J ．，第１８５巻，１−１１頁（１９８０年）；およびSmith，他，Biochemistry, 第１１巻，２９５８−２９６７頁（１９７２年）。ヒトのフィブリノゲンはまた、純度９８％／プラスミンを含まないものとしてAmerican Diagnostica,Greenwi ch，コネチカット州から購入する。凝固剤ＡＣＴＩＮ，トロンボプラスチンおよびヒトの血漿は、Baxter Healthcare Corp．,Dade Division，マイアミ，フロリダ州から購入する。Parke−Davis（デトロイト，ミシガン州）からのウシのトロンビンを血漿の凝固検定のために用いる。方法抗凝固の測定凝固検定の方法はすでに記述された通りである。Smith，他，Thrombosis Rese arch ，第５０巻１６３−１７４頁（１９８８年）。CoAScreener凝集装置（Ameri can LABor,Inc.）をすべての凝集検定の測定に用いる。トロンビン時間（ＴＴ）は、０．０５ｍｌの生理的食塩水および０．０５ｍｌのトロンビン（１０ＮＩＨ単位／ｍｌ）を０．０５ｍｌの試験血漿に加えて測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、０．０５ｍｌの試験血漿を０．０５ｍｌのアクチン試薬と共に１２０秒間インキュベートし、続いて０．０５ｍｌのＣａＣｌ₂ （０．０２Ｍ）を加えて測定する。プロトロンビン時間（ＰＴ）は、０．０５ｍｌの生理的食塩水および０．０５ｍｌのトロンボプラスチン−C試薬を０．０５ｍｌの試験血漿に添加することにより測定する。ＴＴ，ＡＰＴＴおよびＰＴ検定に対する延長効果を測定するために、化学式Ｉの化合物を、広範囲の濃度にわたって人または動物の血漿に加える。直線外挿を行って、各検定に対する凝血時間を倍にするに必要な濃度を評価する。上に列挙した本発明の特に好ましい例の各々は、５０ｎｇ／ｍＬよりも少ないＴＴ値を有することが測定された。例えば、ＴＴについての夫々の値（ｎｇ／ｍＬでの）は、実施例１，３および５の化合物に対して６，６および２３であった。動物雄のSprague Dawleyラット（３５０−４２５ｇｍ，Harlan Sprague Dawley In c.,インデァナポリス，インディアナ州）にキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）で麻酔をし暖めたぬれ毛布（３７℃）の上に保つ。注入をするために頚静脈にカニューレを挿入する。動脈−静脈のシヤントモデル左頚静脈および右頚動脈に２０ｃｍ長のポリエチレンＰＥ６０の管をもったカニューレを挿入する。内腔に綿糸（５ｃｍ）を備えた中心断面が６ｃｍのより大きい管（ＰＥ１９０）を、動脈−静脈の短絡回路を完全につくるために、より長い部分の間にぴったりと合わす。注意深く糸を取り除き重さを秤る前に、血液を１５分間シャント中に循環させる。濡れた糸の重量を糸と血柱の合計重量から差し引く（参照J．R．Smita，Br J Pharmacd，第７７巻：２９頁，１９８２年）。動脈傷害のＦｅＣｌ₃モデル頚動脈を正中線の腹側の頚部の切開によって分離する。熱電対を各動脈の下に設置して、脈管温度を連続的にストリップチャート記録計の上に記録する。縦方向にカットした管のカフ（０．０５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４ｍｍ，Baxter M ed．グレードはシリコン）を熱伝対の上の各頚動脈のまわりに直接に置く。ＦｅＣｌ₃の６水化物を水に溶解してその濃度（２０％）をＦｅＣｌ₃のみの実重量によって表わす。動脈を傷つけ血栓病を惹き起すべく、熱伝対のプローブの上にある動脈を浸すために２．８５μｌをカフスの中へピペットで移す。動脈閉塞は急速な温度低下によって示される。閉塞までの時間は、分で報告され、ＦｅＣｌ₃ の使用と脈管温度の急速な低下との間の経過時間を表わす（参照K．D．Kurz Tro mb．Res．，第６０巻，２６９頁１９９０年）。自発的血栓崩壊モデルインビトロでのデーターによると、ペプチドのトロンビン阻害剤は、トロンビンを阻害し、より高濃では、プラスミンおよび組織プラスミノゲンアクチベーターのような他のセリンプロテアーゼも阻害し得ることを示している。それらの化合物がインビボで線維素溶解現象を抑制するかどうかを評価するために、標識別した全血の凝血を肺循環中に植え込んで自発的血栓崩壊速度を測定する。ラットの血液（１ｍｌ）を、ウシトロンビン（４ＩＵ，Parke Dauis）および¹²⁵Ｉで識別した人のフィブロゲン（５μＣｉ，ＩＣＮ）と急速に混合し、直ちにシリコン性チューブに入れ、３７℃にて１時間インキュベートする。熟成した血栓を、チューブより取り出し、１ｃｍのセグメントに切断し、通常の生理的食塩水中で３回洗滌して、各セグメントをガンマー計でカウントする。カウント数がわかっているセグメントを、その後に頚静脈に植え込んだカテーテル中に導入する。そのカテーテルの先端を右心房の近くまで進めて、凝血を肺循環へ排出する。植え込み後１時間で、心臓と肺を取り出して、別々にカウントする。血栓崩壊はパーセントで表わす。植え込んだ凝血の線維素溶解現象の溶解は、時間依存で生じる（参照J．P．Cloz el，Cardiovas．Pharmacol．，第１２巻；５２０頁，１９８８年）。凝固パラメーター血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、フィブロメーターで測定する。血液を頚部のカテーテルより試験採取して、クエン酸ナトリウム（３．８パーセント，血液９部に対し１部）を含むシリンジの中に集める。ＴＴを測定するために、ラットの血漿（０．１ｍｌ）を生理的食塩水（０．１ｍｌ）およびウシトロンビン（０．１ｍｌ，３０Ｕ／ｍｌトリス緩衝剤中；Parke Davis）と３７℃で混合する。ＡＰＴＴを測定するために、血漿（０．１ｍｌ）およびＡＰＴＴ溶液（０．１ｍｌ，Organo Teknika）を５分間（３７℃）で培養して、ＣａＣｌ₂（０．１ｍｌ，０．０２５Ｍ）を出発凝固物に加える。検査は二回り行い平均する。生物学的利用性の指標生物学的活性の尺度，血漿トロンビン時間（ＴＴ）は、ＴＴの増加は、元（Ｐ orent）の化合物だけに起因するトロンビン阻害の結果であると言う仮説のもとに、元の化合物の検定に代わるものとして役立つ。トロンビン阻害剤のＴＴに対する効果の時間的推移は、麻酔をかけているラットへのｉ．ｖ丸薬の投与後および絶食して意識のあるラットに経口処置をした後に測定する。血液の容積および、処理時間から処置の応答が処置前の値に戻る時間の時間推移を測定するに必要なポイントの数に限りがあるために、２つの母集団のラットを用いる。各サンプル母集団は交互に連続する時間の点を表わす。全時間の推移に対する平均のＴＴは、曲線の下の面積（ＡＵＣ）の計算に用いる。生物学的利用性の指標は下に示す式で計算されてパーセントで相対的な活性値として表わす。血漿ＴＴの時間推移についての曲線の下の面積（ＡＵＣ）を測定し投与量に対して調整する。この生物学的利用性の指標を「％相対的活性」と称する。化合物化合物の溶液は、日々新に生理的食塩水中で調製し、ボーラスとして注射（in ject）するか、注入（infuse）し、実験的摂動の１５分前に開始し、その期間続ける。その摂動は、動静脈シャントモデル中で１５分間であり、動脈傷害のＦｅＣｌ₃モデル中および自発的な血栓崩壊モデル中で６０分間である。ボーラス注射容量はｉ．ｖ．に対し１ｍｌ／ｋｇであり、ｐ．ｏ．に対して５ｍｌ／ｋｇであり、抽入（infnsion）容量は３ｍｌ／ｈｒである。統計結果は平均＋／−ＳＥＭとして表示する。統計的に有意の差異の検出には、一方向の分散分析を用い、それからどちらの平均値が異っているかを決定するためにDunnetの検定を用いる。等しい平均の帰無仮説の棄却に対する有意な水準はｐ＜０．０５である。動物雄の犬（ビーグル犬；１８ケ月−２歳；１２−１３ｋｇ、Marshall Farms、No cth Rose、ニューヨーク州１４５１６）を一晩絶食させて、投与後２４０分にPu rina保証のPrescription Diet（Purina Mills.St.Louis.ミズリー州）を与える。水は随意に利用出来る。室温は６６−７４°Ｆに保たれ；相対湿度は４５−５０パーセントに保ち０６００−１８００時間照明する。薬物動態学的モデル試験化合物を投与直前に、滅菌した０．９パーセントの生理的食塩水中に溶解し、５ｍｇ／ｍｌに調製し製剤する。経口強制飼養により、２ｍｇ／ｋｇの試験化合物の単一用量を犬に与える。血液試料（４．５ｍｌ）を頭部の静脈より投与後０．２５，０．５，０．７５，１，２，３，４および６時聞で採取する。試料をクエン酸化Vacutainer管に集めて、遠心分離によって血漿にするまで氷の上に保つ。血漿試料をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析する。試験化合物の血漿濃度を記録して薬物動態パラメーター：除去速度常数，Ｋｅ；総クリアランス，Ｃｌｔ；分配の容量，ＶＤ；最高血漿試験化合物濃度の時間，Ｔｍａｘ；Ｔｍａｘの試験化合物の最高濃度，Ｃｍａｘ；血漿ハーフライフ，ｔ_0.5；および曲線の下の領域，Ａ．Ｕ．Ｃ．；吸収された試験化合物の割合Ｆの算出に用いる。冠動脈血栓症の犬のモデル犬の外科的準備および器具は、Jackson，他，Circulation,第８２巻，９３０ −９４０頁（１９９０年）に記述されているようなものである。異種交配した犬（生後６−７ケ月、両性とも、Hazelton−ＬＲＥ，Kalamazoo、ミシガン州、アメリカ合衆国）をナトリウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ静脈注射での、ｉ．ｖ．）で麻酔をかけ、管を挿入して、部屋の空気を送り込むようにする。１回呼吸量並びに呼吸速度は、血液のＰＯ₂，ＰＣＯ₂およびｐＨが正常なる範囲内にあるよう調整する。皮下用の針状電極を、リードIIＥＣＧを記録するために挿入する。左頚静脈および共幹の頚動脈を左の中間より外側の首を切開して分離する。動脈の血圧（ＡＢＰ）を頚動脈に挿入した予め校正を行ったMillar変換器（モデル（ＭＰＣ−５００，Millar Instruments，Houston，テキサス州，アメリカ合衆国）で連続的に測定する。頚静脈に実験中血液の試料採取をするためにカヌーレを挿入する。加えるに、両後足の大腿部静脈に試験化合物を投与するためにカヌーレを挿入する。第５肋間の空間を開胸して、心臓を心臓周囲のクレードルに吊る。左のわん曲した冠状動脈（ＬＣＸ）の１から２ｃｍのセグメントを第１主部心室ブランチの近位で分離する。３−４ｍｍの長さの２ｂ−ゲージの針を先端につけたワイヤーの陰極（テフロン皮膜つき、３０ゲージの銀メッキの銅線）をＬＣＸ中に挿入して、動脈の脈管内膜表面に接触して置く（実験の終了時に確認した）。皮下（Ｓ．Ｃ．）部位に陽極を置いて刺激回路を完成させる。調整が可能なプラスチックの遮閉器を電極部分の上のＬＣＸのまわりに置く。予め校正した電磁的な流動探針（Carolina Medical Electronics、King、ノースカロリナ州、アメリカ合衆国）を、冠状動脈の血液流（ＣＢＦ）を測定するために、陰極に近いＬＣＸのまわりに置く。ＬＣＸの１０秒の機械的な閉塞の後に観察される充血の血流応答を４０−５０パーセント抑制するように遮閉器を調整する。データー取得システム（モデルＭ３０００、Modular Instruments、Malverm、ペンシルヴァニア州、アメリカ合衆国）によってすべての血行力学およびＥＣＧ測定を記録し並びに解析する。血栓の形成および化合物の投与レジメＬＣＸの内膜の電気分解傷害が陰極に対して１００μＡ直流を流すことによって生じる。電流を６０分間流した後、管が閉じようと閉じなかろうと電流を遮断する。ＬＣＸが全面的に閉じるまでは（ゼロＣＢＦおよびＳ−＋セグメントの増加として測定される）血栓の形成が自然に進行する。化合物の投与は、閉塞する血栓が１時間経過した後に始める。０．５および１ｍｇ／ｋｇ／時間の投与で本発明の化合物を２時注入することを血栓崩壊剤（例えば組織プラスミノゲン活性体，ストレプトキナーゼ，ＡＰＳＡＣ）の注入と同時に始める。再潅注は試験化合物の投与３時間後に行なう。血栓崩壊が成功した後冠状動脈の再閉塞はゼロＣＢＦと定義され、３０分以上続くものとする。血液学およびテンプレート出血時間の決定全血液細胞数，ヘモグロビンおよびヘマトクリット値は、クエン酸を加えた血液４０μｌの試料（１部のクエン酸：９部の血液）についてhematology analyzer（Cell−Dyn９００，Sequoia−Iurner．Mount View，カリホルニア州，アメリカ合衆国）で測定する。ジンジバルテンプレート出血時間は、SimplateII 出血時間装置（Organon Teknica，Durham，N．C．米国）で測定するその装置は犬の上または下の左あごの歯肉に２つの水平の切り口をつくるために用いる。夫々の切り口は３ｍｍ巾×２ｍｍ深さである。切り口が作られて、ストップウォッチによりどのくらい長く出血が起きるかを測る。切り口からにじみ出る血液を吸い取るために綿棒を用いる。テンプレート出血時間は切り込みから止血までの時間である。出血時間は、試験化合物の投与の直前（０分）、抽入して６０分、試験化合物の投与終時および実験の終了時に測定する。すべてのデーターは有意水準を定めるために、一方向の分散分析（ＡＮＯＶＡ）その後のStudent−Neuman−KuelsのPosthocのｔ検定によって解析する。実験中のタイムポイント間の有意差を決めるためには、繰り返し測定ＡＮＯＶＡを用いる。値は、少くともｐ＜０．０５の水準の統計的な差として決定する。全てのデーターは平均±ＳＥＭである。すべての研究はAmerican Physiclogical Scoci etyの指導原理に従って行なう。方法についてのより詳細はJackaon，他、J ，Car diovasc．Pharmacol ．,第２１巻，５８７−５９９頁，（１９９３年）に記述されている。相当するアミジノ−フェニル化合物を比較して、本発明の化合物は、ヒドロキシ基がアミジノ基にオルソに並んでおり、経口吸収の場合にずっとより好ましい生理学的化学的特性を有している。ｐＨ７．４におけるｌｏｇＤ（Ｄ＝オクタノール／水分布係数）［ｌｏｇＤ（７．４）］は、実施例５の化合物に対して［ｌｏｇＤ（７．４）＝１．９１］と観測されて、対照化合物の値［ｌｏｇＤ（７．４）＝３．８９］よりもはるかに好ましい値を示しており、その差［ΔｌｏｇＤ（７．４）］は対数で５．８０である。実施例３の化合物［ｌｏｇＤ（７．４）＝０．５５］に関しては、相当するアミジノフェニル化合物と比較して、対数で ΔｌｏｇＤ（７．４）＝１．１３を測定した。次の例は、本発明をさらに記述するために与えるものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。アミノ酸：Ａｚｔ＝アゼチジン−２−カルボン酸、Ｐｈｅ＝フェニルアラミン、ｈＰｒｏ＝ホモ−プロリン、Ｐｒｏ＝プロリン、Ｃｈａ＝β＝シクロヘキシルアラニン、Ｏｈｉ＝［２Ｓ−（２α，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロ−インドール−２−カルボン酸、（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１−Ｐｉｇ＝（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１−パーヒドロ−イソキノリンカルボキシレート、Ｓａｒ＝サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）。Ａｎａｌ＝元素分析Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢｎ＝ベンジルＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック塩化物ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチルｈ−ＢｕＬｉ＝ブチルリチウムＣｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル１８−Ｃｒｏｗｎ−６＝１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムハイドライドＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキシドＥｔ＝エチルＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法ＦＤ−ＭＳ＝フィールドディソープション質量分析法ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィーＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトルＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノールＩＲ＝赤外スペクトルＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィーＳＯ₂＝シリカゲルＴＥＡ＝トリエチルアミンＴＦＡ＝三フッ化酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴｓ＝トシル（ｐ−トルエンスルホニル）調製ＲＰＨＬＣに対して次のパラメーターを用いた：溶媒Ａ：０．０５％の塩酸水溶液（３Ｌの水の中に１．５ｍＬの濃塩酸）；溶媒Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：各実施例にて定義した通り；カラム：Vydac Ｃ１８−５ｃｍ×２５ｃｍ；流速：１０ｍＬ／分。特記しない限り、ｐＨの調整および仕上げは酸または塩基の水溶液で行った。¹ Ｈ−ＮＭＲは記述した化合物に対して満足なＮＭＲスペクトルを得たことを示している。ＩＲは記述した化合物に対して満足な赤外スペクトルを得たことを示している。実施例１Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド２塩酸塩Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌＡ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨの製造ジクロロメタン（３６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（５０．４ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（２２．３ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９．０ｇ，１８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）中の溶液として２部に加える。０℃で３時間攪拌の後に、Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２７．６ｇ，２４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．９ｇ，２３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から１０℃の間でさらに３時間攪拌した後、混合物を珪藻土の上で濾過した。濾過沈殿物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗滌して；その後一緒にした濾過液を真空で濃縮した。残渣の油状のものをエチルアセテート（１００ｍＬ）と０．６２５ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液（３２０ｍＬ）の間で分配した。層を分離して、有機相を０．６２５ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液（８０ｍＬ）で洗滌した。それから一緒にした重炭酸塩抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗滌した。その後水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）と共に攪拌して１２ＮＨＣｌ（ほぼ３７ｍＬ）で酸性にした。その層を分離して、酸性の水の相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルの最少量でスラリー化し、再度酢酸エチルで洗滌して、乾燥し５０．１ｇ（７３％）の白色粉末を得た。¹ ＨＮＭＲＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ３６９（Ｍ⁺）Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂に対する分析：訃算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，８．７５；Ｎ，７．６０；測定値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，８．９６；Ｎ，７．７５．Ｂ）２−フルオロテレフタロニトリルの製造４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ，１００ｍｏｌ），シアン化亜鉛（７ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を８０℃で４時間加熱した。トルエン（３００ｍＬ）および飽和したアンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて、層を分離した、有機層を飽和した塩化アンモニウムの水溶液で一度洗滌して、ブラインで２回洗滌した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで抽出した（１１ｇ，７５％）。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ１４６（Ｍ⁺）Ｃ₈Ｈ₃ＦＮ₂に対する分析：計算値：Ｃ，６５．７６；Ｈ，２．０７；Ｎ，１９．１７；実測値：Ｃ，６５．６９；Ｈ，２．３３；Ｎ，１９．０５．Ｃ）３−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルボニトリルの製造例攪拌しながらカリウムｔ−ブトキシド（８．４ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にアセトンオキシム（５．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、２−フルオロテレフタロニトリル（１０ｇ，６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えて；さらに２時間撹拌を続けた。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、溶媒を真空中で除いた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。層を分離して有機の相をブラインで一回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。この粗製の固体をＥｔＯＨ，濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液中に懸濁させた。混合物を２時間還流した。室温へ冷却後真空中で溶媒を除去した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理して、生成物をＥｔＯＡｃで３回水層を洗滌して抽出した。有機溶液をブラインで一度洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮によりピンク色の固体を得た（９．４ｇ，８６％）。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ１５９（Ｍ⁺）Ｃ₈Ｈ₅Ｎ₃Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，３．１７；Ｎ，２６．４０；実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，３．４４；Ｎ，２５．５８．Ｄ）４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミジン二塩酸塩の製造３−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルボニトリル（５ｇ，３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）および５ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて、混合物を４時間振盪機上で、４．１バールで水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して黄褐色の固体を得る。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過により集めた（３．２ｇ，４３％）。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ１６５（Ｍ⁺）Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，４０．３５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１７．６５；Ｃｌ，２９．７８実測値：Ｃ，４０．７５；Ｈ，６．１３；Ｎ，１５．９１；Ｃｌ，２８．２６．Ｅ）Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌの製造例Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ），４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミジン二塩酸塩（０．７１ｇ，３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、攪拌しながらベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、溶媒を真空で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡと塩化アンモニウムの飽和水溶液とに分配した。層を分離して有機の相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で一回およびブラインで２回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して、濃縮し残渣を得た。これにアニソール（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で３０分間攪拌し、真空でＴＦＡを除去した。残渣を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解してＥｔＯＡｃで２回洗滌した。粗製の生成物を真空中で濃縮して、ＨＰＬＣ方法１により９８／２Ａ／Ｂより５０／５０Ａ／Ｂのグラジエントを用い２．５時間にわたって精製した。望ましい生成物のみを含む画分（分析のＨＰＬＣによって判断する）のみを集め、濃縮して、凍結乾燥をして白色の粉末を得た（４８６ｍｇ，３５％）。¹ ＨＮＭＲＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ４１６．３（ＭＨ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，７．２２；Ｎ，１４．３４；実測値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，７．２８；Ｎ，１４．０７；実施例２Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシ−２，５，６−トリフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩の製造Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌＡ）３−アミノ−４，６，７−トリフルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール− ５−カーボンニトリルの製造攪拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１００ｍｌ）溶液にアセトンオキシム（８ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後に、テトラフルオロテレフタロニトリル（２０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を加えて；その混合物を一晩攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えてその溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとブラインの間に分配した。層を分離して有機相をブラインで一回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過および濃縮した。この粗製生成物をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で懸濁させ並びに濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。これを３時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃで３回水溶液の層を洗滌することによって抽出した。この有機の溶液をブラインで一度洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して濃縮し黄色の固体を得た。粗生成物をヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラディエント溶出によりシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（９．２ｇ，４３％）。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＣ₈Ｈ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，４５．０９；Ｈ，０．９５；Ｎ，１９．７２；Ｆ，２６．７４；実測値：Ｃ，４５．４７；Ｈ，１．１２；Ｎ，１９．３９；Ｆ，２７．６８．Ｂ）４−アミノメチル−２−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロベンズアミジンニ塩酸塩の製造３−アミノ−４，６，７−トリフルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−５ −カーボンニトリル（５ｇ，３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）および５ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えて、その混合物を４時間シエカーの上で４．１バールにて水素化した。触媒を濾過して濾液を濃縮し、白色の泡状のものを得た（７．４ｇ，１００％）。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ２１９（Ｍ⁺）Ｃ₈Ｈ₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，３２．９０；Ｈ，３．４５；Ｎ，１４．３８；Cl，２４．２８；実測値：Ｃ，３２．８０；Ｈ，４．００；Ｎ，１２．７５；Cl，２２．２２．Ｃ）Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌの製造実施例１−Ｅに記述したものと本質的には同等な方法によって、０．０４ｇのＤ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌを４−アミノメチル−２−ヒドロキシ−３，５，６−トリフルオロベンズアミジン二塩酸塩から製造した。¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４７０（ＭＨ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．９１；実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，６．０３；Ｎ，１２．８６；．実施例３Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−｛［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の製造ＨＯ₂ＣＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌＡ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂ＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨの製造Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ−ＨＣｌ（２０ｇ，５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に対してｔ−ブチル臭化アセテート（９．９ｇ，５６ｍｍｏｌ）を一度に加えて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。この混合物を８時間攪拌した。それからジ−ｔ−ブチルジカーボネート二炭酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を一度に加えて、さらに２４時間反応を攪拌した。溶媒を真空で除いて、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と１Ｍのクエン酸水溶液（５００ｍＬ）の間に分配した。層を分けて、有機の相を１Ｍのクエン酸水溶液で一度洗滌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回およびブライン（各々５００ｍＬ）で一回洗滌した。有機の相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して真空で濃縮した。コハク色のオイルをＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント（ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ）で抽出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分をあわせて濃縮し、無色のオイル状のものとしてＮ−（ｔ−ＢｕＯＯＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−ＯＢｒを１９．０ｇ（６６％）得たが、それは放置するとゆっくりと結晶化した。¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ５６６（Ｍ⁺）Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇に対する分析：計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．４７；Ｎ，４．９４；実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．１７．Ｈ−（ｔ−ＢｕＯＯＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ（１８．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２５０ｍＬ）に５％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｇ）を加えた。この溶液を真空で数回脱気して、攪拌しながら水素雰囲気下に２時間置いた。気泡を除き、珪藻土を加えて、スラリーを珪藻土のバット上で濾過した。濾液を真空で濃縮し、１３．２ｇ（８４％）のＮ−（ｔ−ＢｕＯ₂ ＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを白色の泡状のものとして得た。¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４７６（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇に対する分析：計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８；実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，７．７３；Ｎ，５．５９．Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂ＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１３ｇ，２７ｍｍｏｌ）をエタノール（７５０ｍＬ）中に溶解してＰｔＯ２（１３ｇ）を加えた。その懸濁物を４０℃の水素雰囲気下（４．１バール）で１６時間振盪した。その後触媒を濾過して、濾液を真空で濃縮し、１１．７ｇ（９０％）のＮ−（ｔ −ＢｕＯ₂ＣＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨを白色の泡として得た。ＩＲ¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４８３（Ｍ⁺）Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇に対する分析：計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，８．７７；Ｎ，５．８０；実測値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，８．９６；Ｎ，５．４８．Ｂ）ＨＯ₂ＣＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌの製造実質的に、実施例１−Ｅに記述した方法と同等の方法によって、０．２２ｇのＨＯ₂ＣＣＨ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌを製造した。¹ ＨＮＭＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４７４．３（ＭＨ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₅・１．５ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，５４．５７；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．２６；実測値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，６．９５；Ｎ，１３．０９．実施例４Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］−メチル］− １−［（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル］−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩の製造（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌ１−［（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−２−Ｃｂｚ−パーヒドロイソキノリン−１− イルカルボニル］−Ｌ−プロリン（［α］_D＝−３４．２°（Ｃ＝０．５ＭｅＯＨ））を、米国特許第５，４３０，０２３号の実施例２５，２３欄，２３行から２４欄，４６行に通して記載されているように得た。この化合物はやはりＣｂｚ −Ｄ−Ｃｉｓ［４ａＲ，８ａＲ］−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨとして既知である。Ｃｂｚ−（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ），４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミジン二塩酸塩（０．６６ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）の攪拌しているＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１，４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、溶媒を真空で除去した。生成した残渣を、ＥｔＯＡｃと塩化アンモニウムの飽和水溶液との間で分配した。層を分離して、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で１回およびブラインで２回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して、濃縮して残渣を得た。この残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解した。１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。スラリーを脱気して混合物を一晩水素雰囲中に置く。珪藻土を加えてスラリーを珪藻土のパッドの上で濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を９８／２Ａ／Ｂから３０／７０Ａ／Ｂのグラジエントを用い２．５時間かけて、ＨＰＬＣ方法１により精製した。純粋な生成物を含む画分（分析用ＨＰＬＣによって判断）を集め、濃縮して、凍結乾燥を行って白色粉末を得た（０．２２ｇ，１８％）。¹ ＨＮＭＲＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ４２８．３（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，７．０５；Ｎ，１３．９９；実測値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，７．３１；Ｎ，１４．００．実施例５Ｎ−エチルスルホニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌＡ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの製造Ｄ−フェニルアラニン（５０ｇ，３００ｍｍｏｌ）の攪拌しているＴＨＦ（４００ｍＬ）にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９２ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間攪拌後にその溶液を−７８℃に冷却して、Ｎ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にゆっくりとエタンスルホニル塩化物（３１ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を加えて、冷却浴を取り去る。２０時間攪拌の後、その溶媒を真空中で除き、残渣をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。水の相をジエチルエーテルで水洗し、固体のクエン酸で酸性にして、酢酸エチルで２回抽出した。混合している酢酸エチル抽出物をブラインで洗滌し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して６１ｇの濃厚な無色の油状のものを得た（７９％）。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ２５７（Ｍ⁺）Ｂ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｎの製造ＴＨＦ（１Ｌ）中にＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２５．７ｇ，１００ｍｍｏｌ），Ｐｒｏ−ＯＢｎ・ＨＣｌ（２６．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ（１３．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．５ｍＬ，２５０ｍＬ）を含む攪拌している懸濁液に０℃にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３ｇ，１２０ｍＬ）を加えた。２０時間攪拌した後、真空で溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと１Ｎクエン酸とに分配した。有機の相を１ＮＫＨＣＯ₃で２回、ブラインで２回洗滌し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階的なグラジェントで抽出した。画分を含む生成物を混ぜて真空で濃縮し、２９ｇ（６５％）の透明な濃厚なオイル状のものを得た。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４４４（Ｍ⁺）Ｃ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨの製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｎ（２８．５ｇ，６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５００ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加えた。容器を水素雰囲気中に移して置く。１６時間攪拌した後に、溶液を珪藻土上で濾過して、その後フィルターのパッドをメタノールで２回洗滌して濾過した。一緒にした濾液を真空中で濃縮して２２ｇ（９７％）の灰色がかった白色固体を得た。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ３５５（ＭＨ⁺）Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する分析：計算値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０；実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．６３．Ｄ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈｄ−Ｐｒｏ−ＯＨの製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液にＰｔＯ₂（５ｇ）を加えた。混合物を４．１バールおよび２０℃で高圧装置を用いて２０時間水素化した。その後その溶液を珪藻土を通して濾過して、濃縮し、８．１ｇ（８０％）の濃厚な油状のものを得た。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ３６１（ＭＨ⁺）Ｅ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・２ＨＣｌの製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．８７ｇ，２．４ｍｍｏｌ），４ −アミノメチル−２−ヒドロキシエチルアミジン二塩酸塩（０．６３ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）の攪拌している溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリピロリジノホスフオニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４ｇ．２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を１ＮＨＣｌとＥｔ₂Ｏとに分配した。層を分離して、水相をＥｔ₂Ｏで３回洗滌して真空で濃縮した。粗生成物を２．５時間にわたり９０／１０Ａ／Ｂから４０／６０Ａ／Ｂのグラジエントを用いてＨＰＬＣ方法１によって精製した。純粋の生成物を含む画分（分析用のＨＰＬＣにより判定して）を集め、濃縮して凍結乾燥をして白色粉末を得た（０．３０ｇ，２１％）。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ５０８（ＭＨ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・３ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３５；実測値：Ｃ，４６．３６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１１．２２．実施例６Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシ-２，５，６−トリフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌ実施例５に記述したものと実質的に同等な方法によって、０．５４ｇのＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−ＯＨ−４−（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌをＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび４−アミノメチル-２−ヒドロキシ−３．５．６−トリフルオロベンズアミジン二塩酸塩から出発して製造した。¹ ＨＮＨＲＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ５６２．２（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．０４；実測値：Ｃ，４５．５４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１１．０３．実施例７１−［Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−［２Ｓ（２α，３ａβ ，７ａβ）］−オクタヒドロインドール−２−カルボキシアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｆ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌＡ）［２Ｓ−（２α，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣｌ（Ｏｈｉ−ＯＥｔ−ＨＣｌ）の製造ＨＣｌガスを、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の攪拌しているエタノール（４００ｍＬ）懸濁液に通して泡立たせた。酸が完全に溶解してから、その溶液を還流した。１６時間後にその溶液を冷却して溶媒を真空中で除いた。残渣をジエチルエーテルと共に粉にして、生成した灰色の白色固体を濾過して集めヘキサンで洗滌して、一晩３０℃の真空乾燥器で乾燥した（２５．５ｇ，１００％）。この固体（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩をエタノール（４５５ｍＬ）中に溶かした。これに対して５％Ｐｄ／Ｃ（２５．５ｇ）を加えて、得られた懸濁液を８時間振盪機の上で４．１バールにて水素化した。この溶液を濾過して触媒を除き、濾液を固体を濾液を真空中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと共に粉にし、その結果得られた固体を濾過により分離して、１８．８ｇ（７３％）の白粉粉末を得た。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ１９７（Ｍ⁺）Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₂・ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，５６．５３；Ｈ，８．６３；Ｎ，５．９９；実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，８．４４；Ｎ，６．００．Ｂ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＯＥｔ実施例５に記述した方法と実質的には同等な方法によって、ＥｔＳＯ₂−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＯＥｔをＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＨＣｌ・Ｏｈｉ −ＯＥｔから製造した（５７％）。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４３６．１（Ｍ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｏ₅Ｓに対する分析：計算値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，７．３９；Ｎ，６．４２；実測値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，７．３１；Ｎ，６．２２．Ｃ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＯＨＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＯＥｔ（１２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のｐ −ジオキサン（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ（２．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。１６時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水に再溶解して、ジエチルエーテルで２回洗滌した。水相を５ＮＨＣｌで酸性にして、沈殿を濾過し、水で洗滌して、真空中で乾燥し、１０．１ｇ（９０％）の明るい黄色の固体を得た。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４０９．１（Ｍ⁺）Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓに対する分析：計算値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．８６；実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，７．００；Ｎ，６．６３．Ｄ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌの製造実施例５に記述した方法と実質的には同等な方法によって、４００ｍｇのＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−（ＮＨ）ＮＨ₂ ・ＨＣｌを得た。ＨＰＬＣ方法１（２．５時間で）８０／２０Ａ／Ｂから３０／７０Ａ／Ｂのグラジエントを用いた。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ５５６．１（ＭＨ⁺）Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌ・１．３Ｈ₂Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，６．４３；Ｎ，１０．７４；実測値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．７１．実施例８１−［Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−［２Ｓ−（２α ，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロインドール−２−カルボキシアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｏｈｉ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌＡ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｏｈｉ−ＯＨの製造実施例５−Ｄに記述した方法と実質的には同等なる方法によって、ＥｔＳＯ₂ −Ｄ−Ｃｈａ−Ｏｈｉ−ＯＨをＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏｈｉ−ＯＨから製造した（９５％）。ＩＲ¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４１５．３（ＭＨ⁺）Ｂ）ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ｏｈｉ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌの製造実施例５−Ｅに記述した方法を実質的には同等な方法によって、７４４ｍｇを得た。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ５６２．１（ＭＨ⁺）Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，５０．１５；Ｈ，７．３６；Ｎ，１０．４４；実測値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，６．９７；Ｎ，１０．４９．実施例９１−［Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−フェニルアラニル］−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｓ−アゼチジン−２− カルボキシアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｚｔ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌ実施例５に記述した方法と実質的には同等な方法によって３５０ｍｇを得た。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４８８．０（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・３ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．７３；実測値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．４９．実施例１０１−［Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｓ−アゼチジイン−２−カルボキシアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｃｈａ−Ａｚｔ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌ実施例５に記述した方法と実質的には同等なる方法により、２８４ｍｇを得た。¹ ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４９４．０（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２．５ＨＣｌ・０．９Ｈ₂Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，４５．９７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１１．６５；実測値：Ｃ，４６．２５；Ｈ，６．２７；Ｎ，１１．３１．実施例１１Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌ実施例５に記述した方法と実質的に同等な方法によって、１５１ｍｇを得た。 ¹ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ５０２．１（ＭＨ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・３ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，４５．１８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１０．９７；実測値：Ｃ，４５．１２；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．８５．実施例１２Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］サルコシンアミド塩酸塩の製造ＥｔＳＯ₂−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃−３−ＯＨ−４−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂・ＨＣｌ実施例５に記述した方法と実質的には同等な方法によって、１５１ｍｇを得た。 ¹ＨＮＨＲＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ４７６．１（ＭＨ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・２．５ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏに対する分析：計算値：Ｃ，４５．９０；Ｈ，５．６９；Ｎ，１２．１６；実測値：Ｃ，４５．７２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．０３．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ワイリー，マイケル・アールアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ラングウッド・ドライブ7725番

Claims

【特許請求の範囲】１．化学式ＩＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｇ−ＲＩ［式中Ｘ−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−プロリニル，Ｄ−ホモプロリニル，Ｒ^m−（ＣＨ₂）_g −ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−，であり；Ｒ^aはカルボキシまたはメチルスルフォニルであり；Ｒ^eはＮＨＲ^c，ＮＨＣＯＲ^cまたはＮＨＣＯＯＲ^eであり；Ｒ^cは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは４−１０個の炭素の（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルラジカルであり；Ｔは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル，であり；ａは０，１または２であり；Ｑは−ＯＨ，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，または−ＮＨ−Ａであり；Ａは水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，Ｒ”ＳＯ₂−，Ｒ”ＯＣ（Ｏ）−，Ｒ”Ｃ（Ｏ）−，Ｒ”Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ₂）_g−Ｒ^m−であり；ｇは１，２，または３であり；Ｂは水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ’は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；Ｒ”は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，１〜５個のフッ素を有する（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオロアルキル，−（ＣＨ₂）_a−Ｒ^mまたは未置換の若しくは置換されたアリールであり、アリールはフェニルか，ナフチルか、同一若しくは異った、硫黄，酸素および窒素から選択した１個または２個のヘテロ原子を有する５−若しくは６−員環の未置換若しくは置換された芳香族の複素環式の環であるか、または同一若しくは異った、硫黄，酸素および窒素から選択した１個または２個のヘテロ原子を有する９−若しくは１０−員環の未置換若しくは置換縮合二環式芳香族の複素環式の基であり；Ｒ^mは−ＣＯＯＲ^b，−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル），−ＳＯ₃Ｈ，−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^b）₂またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒⁿは−ＣＯＯＲ^bまたはテトラゾール−５−イルであり；各Ｒ^bは独立して水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；ｄは１，２または３であり；ｍは０，１または２であり；ｎは０，１または２であり；Ｚは水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，ヒドロキシ，ハロまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフォニルアミノであり； −Ｙ−Ｇ−は、であり；ｒは０，１または２であり；Ｒ^gは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，または−（ＣＨ₂ ）_p−Ｌ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’であり；Ｒ^pは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，または−（ＣＨ₂ ）_p−Ｌ−（ＣＨ₂）_q−Ｔ’であり；ｐは０，１，２，３，若しくは４であり；Ｌは結合，−Ｏ−，−Ｓ−，若しくは−ＮＨ−であり；ｑは０，１，２若しくは３であり；並びにＴ’は（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル，（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ₂，若しくはＡｒであり、ここでのＡｒは未置換若しくは置換されたアリールであり、アリールはフェニルか，ナフチルか，同一若しくは異った、硫黄，酸素および窒素から選んだ１個または２個のヘテロ原子を有する５−若しくは６−員環の未置換の若しくは置換された芳香族の複素環式の環であるか、または同一若しくは異った、硫黄，酸素および窒素から選んだ１個または２個のヘテロ原子を有する９−若しくは１０−員環の未置換若しくは置換縮合二環式の芳香族の複素環式の基であり；Ｒ^yは−ＣＨ₂−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−ＮＨ−であり；Ｒ^zは結合であるか、またはＲ^yおよび３個の隣接した炭素原子と一緒になった場合は、その一つの原子が、−Ｏ−，−Ｓ−若しくは−ＮＨ−となり得る５−８個の原子の飽和の炭素環式の環を形成するものであり； −Ｇ−Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s，−Ｒ，−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_s−Ｒ，−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ若しくは−（ＣＨ₂）_t−Ｏ−Ｒであって、（ｓは１若しくは２であり、ｔは１，２若しくは３である）；そしてＲは、０，１，２若しくは３個のフッ素置換基を有する４−アミジノ−３−ヒドロキシフェニル基である］を有する化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩。２．ハロがフッ素，塩素，臭素若しくはヨウ素であり；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基，（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基がメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル若しくはｔ−ブチルであり；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基がメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，若しくはｔ−ブチルオキシであり；（Ｃ₃−Ｃ₈ ）シクロアルキル基がシクロプロピル，シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり；（Ｃ₁−Ｃ₄）フルオロアルキル基がトリフルオロメチル若しくは２，２，２−トリフルオロエチル；およびアリールがフェニル，ナフチル，フリル，チエニル，ピリジル，インドリル，キノリニル若しくはイソキノリニルである請求項１に記載の化合物。３．Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が、Ｄ−ホモプロリニル，［式中、Ｔはシクロヘキシル若しくはフェニルであり；ａは０若しくは１であり；Ａは水素，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）スルフォニル，（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）−オキシ−カルボニル，（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルボニル若しくはカルボキシメチルである］であり、 −Ｙ−Ｇ−が、−ＮＲ^g−ＣＨ₂−Ｇ−，［式中、Ｒ^g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル，−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル若しくは−（ＣＨ₂）_q−フェニルであり；ｑは０，１，２若しくは３であり；ｒは、０，１若しくは２である］である請求項１または２に記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。４．Ｘ−Ｃ（Ｏ）−が、［式中、Ｔがシクロヘキシルであり；ａが１であり；およびＡが水素，エチルスルフォニル若しくはカルボキシメチルである］であり； −Ｙ−Ｇ−が、（式中、ｒは０若しくは１である）である請求項１，２若しくは３に記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。５．Ａがカルボキシメチルである請求項４に記載化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。６．−Ｇ−Ｒが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_a−Ｒである請求項１−５のいずれかに記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。７．ｓが１である請求項６に記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。８．Ｒが４−アミジノ−３−ヒドロキシフェニル若しくは４−アミジノ−３− ヒドロキシ−２，５，６−トリフルオロフェニルである請求項１−７のいずれかに記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。９．Ｒが４−アミジノ−３−ヒドロキシフェニルである請求項８に記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。１０．（ａ）Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，（ｂ）Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３ −ヒドロキシ−２，５，６−トリフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，（ｃ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，（ｄ）Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−１−［（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル］−Ｌ−プロリンアミド，（ｅ）Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，（ｆ）１−［Ｎ−メチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｓ−アゼチジン−２−カルボキシアミド，（ｇ）１−［Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｓ−アゼチジン−２−カルボキシアミドおよび（ｈ）Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドから選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩。１１．（ｉ）Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，（ii）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド，および（iii）Ｎ−エチルスルフォニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４− （アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド；から選択される請求項１０に記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩。１２．Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−３−ヒドロキシフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドである請求項１１に記載の化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩。１３．塩が、生理学的に受容し得る対イオンを与える酸による酸付加塩であるか、またはＸ若しくはＹが酸性の部分を有する化学式Ｉの化合物の場合に、アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，アルミニウム塩およびアンモニウム塩から選択する医薬的に受容し得るカチオンを与える塩基より製造した塩であるか、生理学的に受容し得る有機塩から製造した塩である実施例１−１２のいずれかに記載した化学式Ｉの化合物の医薬的に受容し得る塩。１４．医薬的に受容し得る担体，稀釈剤若しくは賦形剤と共に請求項１−１３のいずれかに記載した化学式Ｉの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩を含む医薬的組成物。１５．請求項１−１３のいずれかに記載した化学式Ｉの化合物または、医薬的に受容し得るそれらの塩のトロンビン阻害用量を、その処置が必要なる動物に対して投与することを含むトロンビンを抑制する方法。１６．請求項１−１３のいずれかに記載した化学式Ｉの化合物または、医薬的に受容し得るそれらの塩の抗血栓用量を、その処置が必要なる哺乳動物に対して投与することを含む哺乳動物における血栓症を抑制する方法。１７．請求項１−１３のいずれかに記載した化学式Ｉの化合物または、医薬的に受容し得るそれらの塩の有効投与量を、その処置を必要としている哺乳動物に対して投与することを含む哺乳動物における凝固を抑制する方法。１８．請求項１−１３のいずれかに記載した式Ｉの化合物またはその医薬的に受容し得る塩の製造方法であって、その方法は（Ａ）−Ｇ−Ｒが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｒである化学式Ｉの化合物の場合、化学式II Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ II の酸、若しくは活性化したそれらの誘導体を、化学式III Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_s−Ｒ III のアミンとカップリングすること；（Ｂ）化学式IV Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ IV の酸若しくは活性化したそれらの誘導体を、化学式ＶＨ−Ｙ−Ｇ−ＲＶのアミンとカップリングすること；または（Ｃ）ｆが０，１，２若しくは３である化学式VI の相当する化合物のＮ−Ｏ結合を水素化分解すること；その後、上の方法のいずれの場合にも官能基が保護基を用いて保護されている場合は、その保護基を除去すること；そしてその後、上の方法のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に受容し得る塩が必要な時は、そのような化学式Ｉの化合物の酸性若しくは塩基性の形を、生理学的に受容し得る対イオンを与える塩基若しくは酸と反応させるか、あるいは他のいずれの従来の方法によって得ること；を含む方法（特記しない限り基Ｘ，Ｙ，ＧおよびＲ、並びにそれらの構成要素は請求項１−９のいずれかに定義したいずれかの値を有する）。１９．ｓおよびＲが請求項１−９のいずれかで定義したいずれかの値を有する化学式III Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_s−Ｒ III のアミン。２０．Ｙ，ＧおよびＲが請求項１−９のいずれかで定義したいずれかの値を有する化学式ＶＨ−Ｙ−Ｇ−ＲＶのアミン。２１．ｆが０，１，２または３であり；Ｘ，ＹおよびＧが請求項１−９のいずれかに定義したいずれか値を有する化学式VI の化合物。２２．ｆが０，１，２または３である化学式IIIａのアミンである請求項１９に記載のアミン。２３．ｆが０または３である請求項２２に記載の化合物。２４．トロンビン阻害剤の合成において出発物質としての、請求項１９，２２若しくは２３に記載の化学式III若しくは化学式IIIａの化合物、若しくはそれらの塩または保護された誘導体の使用。２５．トロンビン阻害剤の中の構造要素としての、ｆが０，１，２または３である化学式の構造断片。２６．ｆが０または３である請求項２５に記載した構造断片。２７．ｆが０，１，２または３である化学式ＸIIIａの化合物。２８．ｆが０または３である請求項２７に記載の化合物。２９．本明細書に開示した発明。３０．実施例のいずれかに関して実質的に上に記載した化学式Ｉの化合物。３１．実施例のいずれかに関して、実質的に上に記載した化学式Ｉの化合物の製造方法。