SA96170106A - مشتقات حامض أميني جديدة - Google Patents
مشتقات حامض أميني جديدة Download PDFInfo
- Publication number
- SA96170106A SA96170106A SA96170106A SA96170106A SA96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A SA 96170106 A SA96170106 A SA 96170106A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pab
- aze
- compound
- mhz
- nmr
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- -1 alkoxyl halogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 12
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical group FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 40
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 11
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical class CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethyl monosulfide Natural products CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RILPIWOPNGRASR-RFZPGFLSSA-N (2R,3R)-2-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- RILPIWOPNGRASR-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-2-Hydroxy-3-methylpentanoic acid Natural products CCC(C)C(O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N (trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 XEMRAKSQROQPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAISIVODIOAIKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-hydroxybut-3-ynoic acid Chemical compound CCC(O)(C#C)C(O)=O RAISIVODIOAIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010064966 Myocardial oedema Diseases 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 101100533441 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) she-9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150108558 PAD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930010859 axane Natural products 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PTRFDJCNJQRIDN-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanamine Chemical class NC.NC(=O)C1=CC=CC=C1 PTRFDJCNJQRIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 150000000030 silines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 239000003869 thrombin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق هذا الاختراع بتوفير مركبات ثلاثي ببتيد للصيغه I :حيث تحتوي n , R4 , R3 ,R2 , R1 , q , p و B على معاني تم سردها في الوصف والتي تكون مفيده في صورة كوابح تنافسيه للبروتيازات شبه التربسين، مثل الثرومبيت، وبوجه خاص في معالجة الحالات التي يتطلب فيها كبح الثرومبين (مثلا حالات التخثر) أو في صوره عوامل تجلط مضاده .
Description
Y
مشتقات حامض أميني جديدة الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات جديدة مفيده صيدلياً , بوجه خاص كوابح تنافسيه لبروتيازات سيرين شبه تربسين ؛ بوجه خاص الثرومبين , استخدامهم كأدوية . تركيبات صيدلية تحتوي عليها وكذلك طرق صناعية لانتاجها 0 يعتبر تجلط الدم هو العملية الدليليه الموجوده في MS من وقف النزف (بمعنى منع فقد pull من وعاء تالف) وتخشثر الدم (بمعنى , تكون dala دمويه في وعاء دموي او في القلب ؛ واحياناً تؤدي الى أنسداد وعائي) ويعتبر التجلط نتيجة لسلسله معقده من التفاعلات الانزيميه . واحد الخطوات الاخيرة في هذه السلسله من التفاعلات هي تحويل بروثرومبين الانزيم الاولى الى ثرومبين أنزيم نشط . ٠ ويعتبر الشرومبين معروف Gl يعلب دوراً مركزياً في التجلط say. ينشط الصفيحات ؛ يؤدي الى تكدس الصفيحات ؛ يحول مولد الفبرين الى مركبات مستقله الجزيئات (موتمرات) من الفبرين , والتي تتبلمر تلقائياً الى بوليمرات فبرين وتنشط عامل ]3211 والذي يقوم بدوره بعمل ربط مستعرض للبوليمرات لتشكيل فبرين غير قابل للذوبان . بالاضافه لذلك ؛ ينشط الثرو مبين عامل V وعامل VIII مما . ايجابية للترومبين من البروثروميين "aus je Liban” يؤدي الى تولد Vo وبكيح تكدس الصفيحات وتكون والربط المستعرض للفبرين ,؛ قد يكون عتدئذ من المتوقع لكوابح الثرومبين الفعّاله ان تعكس نشاط مضاد للتخشثر . بالاضافه لذلك , قد يكون من المتوقع تعزيز النشاط المضاد للتخثر بواسطة الكبح الفعال لالية التغذية . المرتده الايجابيه ٠ وصفا ple للاختراع قد تم وصف التطور الاولي لكوابح الثرومبين ذات الوزن الجزيئي المنخفض بواسطة كلايسون في alga” فبرين تجلط (VA) “pull عدد 41٠٠5 . وقد سجل بلومباك واخرون (جريدة الاختبارات المعملية الطبيه ؛ عدد YE بالملحق (VAT) 84 VV كوابع ثرومبين على اساس تسلسل الحامض الاميتي حول موضع انشطار مولد قبرين سلسلة | Phe الفا . ومن بين تسلسلات الحامض الاميني التي تم مناقشتها , اقترح المؤلفون ان تسلسل Yo Val- Arg P9 - P2 - PI) - والمشار اليه Lad بعد بتسلسل 72-71 - 03 قد يكون v ob الاكثر فعاليه (لتصنيف كيفية تحديد الماده التحتيه راجع اسكتشن وبرجن 0 عده 7 حكا ا (VTA) عدد لا لاماي (VAY) مجموعه الابحاث البيوفيزيقيه اوميجا ؛ Bll وتكون مشتقات ثرومبين على اساس مشتقات ثنائي بيتيديل مع معروفه من براءة الاختراع الامريكية //1.ر21؟رء وطلب P1 - جواندين اميني الكيل . 1١١7/47 رقم WO براءة الاختراع الدولية ٠ وقد تم ايضاً تسجيل مشتقات ثنائي ببتيديل مترابطه هيكلياً ومتشابهه على سبيل رقم 9771/94 عن مركيات مع ؛ على WO المثال . يكشف طلب براءة الاختراع الدوليه بنزاميدات أميني مثيل , أميدينات الكيل اميني حلقية وجوانديتات JUL سبيل 1518. وتكشف براءة الاختراع الاوروبية رقم PL - الكيل اميني حلقيه في موضع
Plo عن مركبات ؛ مع على سبيل المثال , جواندينات الكيل أميني حلقيه في موضع ٠ وتحتوي ايضاً كوابح الثرومبين على اساس مشتقات الببتيديل , على جواتدينات اميدينو ببريدنيل) في = ١ = الكيل أميني حلقيه (مثلاً ؛ اما - ؟ أو 6 - اميني اثيل موضع - 11 وتكون معروفه في طلبات براءات الاختراع الاوروبية ارقام 26/771 . ؛ . .يلاعا ٠ وقد تم في البدايه مناقشة كوابح الثرومبين على اساس مشتقات ثلاثي ببتيديل مع الديهيد ارجنين في موضع - 11 في طلب براءة الاختراع الاوروبية رقم .18074 . وحديثاً , تم تسجيل مشتقات ببتيديل على اساس الديهيد أرجنين ؛ معدله في موضع P3- على سبيل المثال , تكشف براءة الاختراع الدوليه VAL /AY WO عن احماض هيدرو كسيل , طلبي براءة الاختراع الاوروبية رقم 0114707 . عن ثنائي = احماض . 13 - أمينية ؛ رقم 06 047. - عن 0 - احماض ماندليك مثيل في موضع YL
ICE PE SE SP DW كذلك تكون كوابح بروتيازات السيرين (مثلاً , الثرومبين) على حساسه للتركيز الالكتروني , معروفه ايضاً على سبيل المثال , تكشف براءة الاختراع عن ببتيديل الفا - استرات كيتون واميدات ؛ براءة NAO YAY الاوروبية رقم .4 74 عن كيتونات فلورو الكيل اميد , رقم . 677 LLY الاختراع الاوروبيه رقم Yo عن مركبات الفا ؛ بيتا ء دلتا - ثلاثي كيتون وكذلك براءة الاختراع الاوروبية رقم VY - .0 . عن الفا - مشتقات كيتون الكوكسي من الارجنين في موضع -11. وهناك كوابح اخرى , مختلفه هيكلياً . من بروتيازات سيرين شبه تربسين على اساس مشتقات حامض بوروتيك طرفيه - 0 من الارجنين ونظائر ايسو كبريت اليوروتيوم من ذلك المصدر تكون معروفه من براءة الاختراع الاوروبية رقم . 17 الله YL
وحديثاً , تم الكشف عن كوابح ثرومبين على اساس مشتقات ثلاثي ببتيديل في طلب براءة الاختراع الاوروبية رقم 717 VV وطلبات براءة الاختراع الدولية WO YF. 4/40 ,45 /ر77. . إ: وعلى آية حال , تبقى الحاجة الى كوابح فعاله لبروتيازات سيرين يشبه تربسين , مثل ٠ الشرومبين Lala lay للمركبات التي تكون متوفره احيائياً عن طريق الفم وانتقائية في كبح الثرومبين عن طريق بروتيازات السيرين الاخرى . ومن المتوقع ان تكون المركبات التي تعكس نشاط كابح تنافسي نحو الثرومبين ذات فائده خاصه كعوامل تجلط مضاده ومن هنا في المعالجة الدوائيه للتخثر والاضطرابات المتعلقه به . الوصف التفصيل : ٠ وفقاً للاختراع يتم توفير مركب الصيفه 1 : Re 0 ال" (CHy), (CH), 1 ب 1 م حيث ان © و 60 JAS بطريقه مستقله صفر ٠١ 7 ؟ أو 5 . ) اج تمثل 11 YY - ايبوكسي بروبيل أو 01-6 الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره ٠ مستبدله بواسطة هيدر وكسيل . - RO 4 RZ بطريقه مستقله تمثل Si(me)3 « H . نافيل , اتدوليل si CHRZI RZ? ين الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من الفلور او الهيدروكسيل ؛ أو 8 03 الكيل حلقي أو فينيل ؛ والذي تكون مجموعتيه الاخيرتين مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من Cg الكيل ,0-4 الكوكسيل , هالوجين ؛ Y. هيدرو كسيل , سيانو , نترو , ثلاثي فلورى مثيل 23ر0 لا أو ك0 C0) . 1 و 1822 بطريقه مستقله تمثل هكسيل حلقي أو فينيل . H Jas R23 .4ر0 الكيل أ تثع رم . RZ 4 بطريقه مستقله تمثل 11 أو Cig الكيل .
R* تمثل H +4 - © الكيل أو RM وب( (CHy ا تمثل 3 :© الكيلين مستبدل اختيارياً بواسطة Cg الكيل , هيدر وكسيل مثيلين أو اكسو. RY تمثل H أو Cpg الكيل . 0 5 تمثل صفر YoY n تمثل صقر EY 7١٠١ 3اتمثل جزيئي هيكلي للصيفه IVb « IVa أو 117 . Cc A NX A HN NH, HN NH, HN NH, IVa Vb Ve حيث ان ٠ 85 تمثل 117 , هالوجين أو 4 الكيل . وأا و 162 تمثل بطريقه مستقله رابط فردي ؛ أو CH . بشرط ان عندما تمثل 18 , 182 وى RY جميعها 11 Po تمثل صفر Ye تمثل 032(2) و 8 تمثل ١ : . و()8 Jaa فينيل غير مستبدل .. ٠ و( 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه IVa و 187 His ثم 6 لا تمثل صفر أو B (i) تمثل جزيء هيكلي للصيفه TVD و أ X25 كل منهما تمثل « 012 عندئذ فان لا تمثل صفر . و(ب) 13 تمثل هكسيل حلقي غير مستبدل Bo تمثل جزيء هيكلي للصيفه IVa و RO H Jia , عندكذ ol و لا تمثل صفر . : ٠ أو ملح مقبول صيدلياً مشتق من ذلك المصدر (فيما بعد يشار اليها في شكل "مركبات الاختراع") . وقد تعكس مركبات الاختراع مماثله في التركيب . وتكون كل الاشكال المماشله التركيب وخلائط ذلك المصدر داخل Glas الاختراع .
: وقد تحتوي مركبات الاختراع ايضاً على واحد أو اكثر من ذرات الكربون الغير Slat ولذلك قد تعكس ايسومريه قطييه و//أو متقطبه . وقد يتم فصل كل الايسومرات المتقطبه بأستخدام اساليب تقليديه , مثلاً . الفصل الكروماتوجرافي أو البلوره الجزيئيه . ويمكن مزل الايسومرات المجسمه المختلفه عن طريق فصل خليط © راسيمي او خليط اخر من المركبات بأستخدام اساليب البلوره التقليديه ؛ مثلاً البلوره الجزيئيه او HPLC وبديلياً يمكن تشكيل الايسومرات البصريه عن طريق تفاعل مواد الابتداء النشطه بصرياً والملائمه تحت الظروف التي سوف لا تسبب مراسمه UIST) الفاعليه البصريه) أو ايبيمريه او بواسطة الاشتقاق مع حامض يدوي متجانس يليه فصل الاسترات المتقطيه عن طريق وسائل تقليدية (مثلاً . HPLC ٠ الفصل الكروماتوجرافي فوق السليكا) . وتكون كل الايسومرات Conall مشموله داخل Glas الاختراع : وبالنسبه لجموعات الكيل alls قد his تعر RP RORY RD RT اق ترون اقم وحيث تكون RE , 183 و لا مستبدله بواسطة , مجموعات الكيل حلقي والتي قد تمثلها رو قط »٠ ومجموعات الكوكسيل والتي قد تستبدل بواسطتها 12 و 183 فقد Vo تكون خطيه yl متفرعه ؛ مشبعه او غير مشبعه . وقد تكون مجموعات الكيلين والتي قد تمثلها 57 , مشبعه أو غير مشبعه . وتشتمل مجموعات الهالوجين والتي قد تمثلها 15 أو تكون 1 و 183 مستبدله بواسطتها ؛ على فلور ؛ كلور ؛ بروم ويود . Jus, الخطوط النموذجيه فوق ذرة الكربون في جزيئات الصيغ IVa .170 أو (IVC ٠ على موضع ربط الجزيئات . وهناك اختصارات يتم ادراجها في نهاية هذا التحديد . وعندما تمثل 13 جزيء هيكلي للصنيفه IVa ,178 ءأو TVD حيث ان MS من أ و 12 تمثل CHy , تشتمل المركبات المفضله من الاختراع على تلك والتي فيها « تمثل .١ وعندما تمثل 13 جزيئي هيكلي للصيفه IVD والتي تمثل فيها أ رابط فردي و 2< Yo تمثل اما رابط فردي او 0132 , وتشتمل المركبات المفضله للاختراع تلك حيث « تمثل ؟. وعندما تمثل 13 جزيئي هيكلي للصيفه IVa , تشتمل المركبات المفضله للاشتراع على تلك حيث 5ج تمثل 11 . وتشتمل المركبات المفضله للصيفه 1 على تلك حيث : RI تمثل H أو مثيل . ٠ #تمثلصفر. 200 R? تمثل H ,01-4 الكيل أو فيتيل مستبدل اختيارياً ٠
و تمثل صفر ٠١ أو ؟. : 3 تمثل .© الكيل ؛ نافثيل , اندوليل , هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً أو فيتيل مستبدل اختياريا . ٍ Jia Y يتن « (CHp)3, (CHp)y أر R* 4. CHyCH (CH3) CHy تمخل 11 . م وتشتمل المركبات الاكثر تفضيلاً من الاختراع على تلك حيث : آي تمثل 11 . R? تمثل Juda , H اثيل او فينيل مستبدل اختيارياً . ؟ تمثل صفر . RY, تمثل فينيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً . ٠ وعندما تمثل (CHp)p Y , فان المركبات المفضله من الاختراع تشتمل على تلك حيث اها : ٍ (() 183 تمثل فينيل مستبدل ؛ أو (ب) RP تمثل فينيل غير مستبدل و 16 لا تمثل 15 . وتشتمل المركبات المفضله بوجه خاص من الاختراع على تلك حيث : ١٠ ©و و كلاً منها تمثل صفر . Jia RZ 11 . مثيل او اثيل . RO تمثل فينيل مستبدل اختيارياً او هكسيل حلقي مستبدل اختيارياً . تاتمثل CHy . تمثل ١ . VY, 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه 178 . RI, ,87 و RO تمثل جميعها 11 . وعندما تمثل 183 هكسيل حلقي أو فينيل « تشتمل البدائل الاختياريه المفضله على فلورو ؛ ثلاثي فلورو مثيل ؛ مثيلين SUS اوكسي ؛ ايثوكسي ؛ بروبوكسي وبوجه خاص هيدر وكسيل . مثيل و ميثوكسي . YO وتكون مركبات الاختراع والتي فيها الجزيئي ل pe
A
على شكل حرف - 8 مفضله . وتشير الخطوط التموجيه فوق ذرة النتروجين والكربون . في الجزيئي أعلاه موضع الربط تمثل صفر ؛ تكون المركبات المفضله من Py H و 17 كلا منهما R! وعندما تمثل : الاختراع عباره عن تلك حيث الجزيئي : 0 “She 9" (chy), ls . على شكل حرف 1# . ويشير الخط المتموج في الجزيئي أعلاه الى موضع الربط : وتشتمل المركبات المقضله للاختراع على ما يلي
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; \.
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab:
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab; \o - Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab; (Ph),C(OH)-C(0)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab:
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pic(cis-4-Me)-Pab; Y.
Ph(3,4-(-0-CHy-0-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab,
a وفقاً للاختراع تتوفر ايضاً عملية لتحضير مركبات الصيفه ] والتي تشتمل على . : مايلي | : 7 تقارن مركب الصيفه (1) 1 1
OH لا : (CH), (CH), boob : 71 كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيغه 183 and RZ RY, 0 , حيث تكون م 1 ’ H—N Y Vi (CH), —B py 2 حيث تكون Bandn, Y RY كما تم تحديدها من قبل ؛ أو (ب) Es رن مركب | لصيقه 1 . : 0 0 ض N Y vil أ (CHa), (CH,
LL
R Ro OH : 711] كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه Yand RP, RZ, RY, q, p حيث تكون
NoN- (CHp)y - 5 VIII . حيث تكون 12 و 3 كما تم تحديدها من قبل
\.
على سبيل JULI في وجود نظام تقارن (مثلاً كلوريد اوكساليل في (EDC.
DMF DCC أو (TBTU « قاعده ملائمه (مثلاً « بيريدنيل , DMAP أو (DIPEA ومذيب عضوي مناسب ؛ (مثلاً . ثنائي كلوروميثان , اسيتو نتريل أو (DMF ٍّ وتكون مركبات الصيفه 177 اما متوفره تجارياً ؛. معروفه تماماً فى ذلك المجال أو تتوفر
© بأستخدام اساليب معروفه . على سبيل المثال . مركبات الصيفه 17 حيث ان أ و 8 كلا منهما 11 pe و 0 كل منهما تمثل صفر و 3 تمثل نافثيل أو فينيل مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكشر من 4-:© الكيل , 4-:© الكوكسيل , هالوجين . هيدر وكسيل , سيانو , نترو , ثلاشي فلورو مثيل , 10600823 أو C(0) OR? قد يتم تحضيرها بواسطة تفاعل الديهيد الصيفه 12 :
أ IX | مين R32 حيث RO? تمثل نافثيل أو فيتيل مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من Cla الكيل , 01-4 الكوكسيل , هالوجين »هيدر وكسيل , sli نترى ؛ ثلاثي فلورى مثيل. 3 أر 0824 C0) أو OR? (0) و 123 و +12 تكون كما تم تحديدها من قبل مع كلوروفورم أو مركب X Gal f :
X \o سي حيث 18 تمثل H أو (CH3)3 Si على سبيل JUL في درجة حراره مرتفعه (مثلاً فوق درجة حرأ ره | لغرفه ولكن | قل من “oe \ درجة (oie في sda J عضوي مناسب 1
(مثلا « كلوروفورم) die | لضروره ¢ في وجود نظام Gia . متناسب Sis) « كلوريد ّ بنزيل - أمونيوم) ؛ يليه التحليل بالماء في وجود قاعدة مناسبه (مثلاً « 02013 . Ye وتكون مركبات الصيفه VII VI اما متوفره تجارياً ٠. معروفه تماماً فى ذلك المجال , أو متوقره بأستحّد el |( ليب معروفه ‘ على سيبيل J لمكا LS J رتب ٍ لصيفه 71 يمكن تشكيلها بواسطة تقارن ببتيد قياسى لمركب الصيغه XT : 1 H—N 7 Xi x1
١١ كما تم تحديده من VHT و لا كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه Rr حيث تكون
I قبل على سبيل المثال تحت ظروف مثل التي تم وصفها لتشكيل مركبات الصيقه كما هو أعلاه V بواسطة الصيفه VIT وبطريقه مشابهه يمكن تشكيل مركب الصيفه على سبيل المثال تحت ظروف مثل تلك التي وصفها من قبل لتشكيل مركبات الصيفه
Io معروفه تماماً في ٠ وتكون مركبات الصيفه 17111 ,135 ,35 و 351 اما متوفره تجارياً هذا المجال او متوفره بأستخدام اساليب معروفه . وقد يتم عمل تحويل مشترك بواسطة اساليب معروفه تماماً IX لبدائل مجموعه الفينيل في مركبات الصيفه . لذوي الخبره في هذا المجال . وقد يتم عزل مركبات الاختراع من خلائط التفاعل بها بأستخدام اساليب تقليديه ٠ أدراك ذوي الخبرة في هذا المجال انه في العملية التي تم وصفها أعلاه Tuna وسوف يتم قد تحتاج المجموعات الوظيفيه للمركبات الوسيطة الى الوقايه بواسطة مجموعات . واقيه وتشتمل المجموعات الوظيفيه التي من المرغوبه وقايتها على هيدر وكسيل حامض ٠ اميني وكربوكسيليك « وتشتمل مجموعات الوقايه المناسبه للهيدروكسيل على مجموعات ثلاثي الكيل سيليل وثنائي آريل الكيل سيليل (مثلاً , ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل PRY ثلاثي بوتيل ثنائي ثنائي فينيل سيليل أو ثلاثي ميثيل سيليل) -. ورباعي هيدرو - بيرائيل « وتشتمل مجموعات الوقايه المناسبه للاميتي ١اميديتو وجواندينو على ثلاثي بوتيلوكسي كربونيل أو بتزيلوكسي كربونيل , كذلك تشتمل .؟ مجموعات الوقايه المناسبه لحامض الكربوكسيليك على 01-6 الكيل او استرات بنزيل . ا وقد تحدث الوقايه ونزع الوقايه للمجموعات الوظيفية قبل أو بعد التقارن . وبوجه pala يمكن تحضير مركبات الاختراع بواسطة عمليات تشتمل على تقارن 17 = حامض أميني معالج بالاسيل أو N - حامض اميتي تحت الوقايه . وعند استخدام NYO حامض اميني تحت الوقايه يمكن اضافة مجموعه اسيل بعد تقارن ونزع وقاية ذره النتروجين التي يمكن تنفيذها بأستخدام طرق قياسيه لذلك . ويمكن ان تكون نتروجينات الاميديتو والجواندينو اما عباره عن احادي - أو ثنائي تم وقايته بأستخدام مجموعة أمين واقيه مثل كربونيل بتزيلوكسي - أو مجموعة كربوتيل رباعي - بوتيلوكسي ٠ ٠. ٠ ويمكن أزالة المجموعات الواقيه وفقاً للاساليب التي تكون معروفه تماماً لذوي الخبره في هذا المجال وكما يتم وصفه Lad بعد .
\Y وتكون بعض المواد الوسيطه والتي يمكن تشكيلها قبل مرحلة نزع الوقايه النهائيه َ . من أجل تشكيل مركبات الاختراع , جديدة : 18 ووفقاً للمزيد من سمات الاختراع يتم توفير مركب الصيفه
ُج 0 Ss 0 la N Y or 89 1 of | (CHR) RR 4 wd © حيث ان Bl تمثل جزيئى هيكلى للصيفه 170 ,178 أو IVE : تج : 0 0 D'N NHD’ NE - D'N NHD? vd Ve Ivf بتنزيلوكسي كربونيلوتكون TH Bad [35a أ و 1 بطريقه كما تم تحديدها من قبل , بشرط ان 12 and XR 0, Y, RY مو رغث
أو ى Jia yD? 11 . ٠ وتدل الخطوط التموجيه فوق ذرة الكربون فى جزيئات الصيغ IVD.
IVa أو IVC على موضع رابط أ لجزيئي : ويتم Ja SIL وصف استخدام المجموعات الوا قيه فى المجموعات الوا فيه فى الكيمياء العضويه” بأسم جى. دبليو. أف. مكومي ؛ دار نشر بليتم (VAVY) , و"المجموعات الواقيه في التركيب العضوي” طبعه ثانيه ؛ بأسم تي. دبليو. جبرين وبي جي أم وتز ء ويلي - Vo لتعلوم المشتركة (VAN)
\Y الاستخدام الطبي والصيدلي تعتبر مركبات الاختراع مفيده لانها تحتوي على نشاط دوائي ؛ لذلك يشار اليها في صورة عقاقير . ا ووفقاً لاحد المللامح الاخرى للاختراع يتم هكذا توفير مركبات الاختراع بفرض
ه الاستخدام كمقاقير . وبوجه خاص , تعتبر مركبات الاختراع كوابح lad للثرومبين , على سبيل المثال كما يظهر في الاختبارات التي يتم وصفها أدناه . وهكذا يكون من المتوقع ان تكون مركبات الاختراع مفيده في تلك الحالات حيث يكون كبح الثرومبين مطلوباً .
٠ وبهذا يشار الى مركبات الاختراع في معالجة او الوقايه من التخثر وفرط القابليه للتجلط في pull وانسجة الحيوانات بما يشتمل على الانسان . كذلك يتم الاشاره الى مركبات الاختراع في معالجة الحالات حيث يكون هناك فائض غير مرغوب فيه من الثرومبين بدون دلائل « على فرط القابليه للتجلط , على سبيل المثال في امراض الانحلال العصبي مثل مرض الزهايمر .
١ وتتضمن حالات المرض الخاص والتي يمكن ذكرها على علاج و/رأو الوقايه من التجلط الوريدي والجلطة الصدرية ؛ الجلطة الشرياتيه (على سبيل المثال دمور عضلة القلب نتيجة لانسداد الشريان التاجي , الذبحة الصدرية ؛ التجلط الشرياني hall والصدمة المبنيه على التجلط) والجلطة الناتجة من الاذين اثناء التذبذب الشرياني أو من البطين الايسر بعد جلطة كل عضلة القلب .
Y. وعلاوة على ells فانه من المتوقع ان تشتمل مركبات الاختراع الحالي على استخدامات في الوقايه من اعادة علاج الانسداد (على سبيل JULI التجلط) بعد أذابة i الجلطة ؛ أذابة الجلطة عن طريق المنظار او البلونه (PTCA) ؛ عمليات الوصل لتفادي جلطة في الشريان التاجي ؛ الجراحة المصغره الدقيقه او جراحة الاوعيه الدمويه بصفه عامه.
Yo وتتضمن التضميتات الاخرى على علاج والوقايه من التجلط المنتشر داخل الاوعيه الدمويه المسبب بواسطة البكتريا , الخبطات المتعدده , التسمم أو أي طريقه اخرى , المعالجة ضد التجلط عندما يكون الدم على أتصال مع الاسطح القربيه في الجسم he الطعم le sll القوالب الوعائيه , الاستره الوعائيه ؛ الصمامات الصناعيه الحيويه؛ والمكيانيكيه أو أي أجهزة طبيه اخرى « والمعالجة المضاده للتجلط عندما يكون الدم
© على اتصال بالاجهزة الطبية خارج الجسم مثل اثناء جراحة الاوعيه القلبيه بأستخدام
¢\ تنفس صناعي للقلب والرئه أو تحليل الدم . وبالاضافه الى تأثيرة على عملية التجلط فان ثرومبين معروف تنشيطه لعدد كبير من الخلايا (مثل الخلايا العدلة « الخلايا الاروميه الليفيه وخلايا العضلات (Teel ولهذا , فان مركبات الاختراع الحالي يمكن ان تكون نافعة للمعالجة او الوقايه من ٠ الضيق التنفسي المتلازم عند البالفين , التلف الصدري المعالج بالاشعه او العلاجي الكيماوي , الصدمة الملوثه , تسمم الدم « استجابات التفاعلات الالتهابيه ؛ والتي Gana وليس بصفه التحديد , على التورم , التنكرز الحاد او المزمن مثل مرض الشرايين القلبيه , مرض الشرايين المتعدد , مرض الشريان المحيطي ؛ الضرر الناتج بعد أذابة الجلطة . ومعاودة التضيق بعد اذابة الجلطة عن طريق المنظار او البلونه (PTCA) ٠ . كما ان مركبات الاختراع الحالي التي تكبح التيرسين و//أو ثرومبين يمكن ان تكون مفيده في علاج التهابات البنكرياس , وطبقاً الى جاتب اخر للاختراع Jal فقد تم توفير طريقة لعلاج الحالة حيث يكون كبح الثرومبين مطلوب حيث تشتمل الطريقه على تعاطي الكميه الفعّاله علاجياً من مركب الصيفغه 1 كما حددت . ٠ تحضيرات صيدلية وسوف يتم تعاطي مركبات الاختراع الحالي عن طريق الفم , عن طريق الشدق « عن طريق المستقيم ؛ عن طريق الجلد , الانف , القصبه الهوائيه الرئّتين , وبواسطة اي Gash غير معوي اخر أو بواسطة الاستتشاق , في شكل تحضيرات صيدليه مشتمله على المكون النشط كقاعده حره ؛ او ملح اضافي لحامض غير عضوي ؛ أو عضوي غير 3 سام مقبول صيدلياً » في شكل جرعة مقبوله صيدلياً , وبالاعتماد على الخلل والمريض -- المراد علاجه وطريقه التعاطي , فانه يمكن تعاطي المركبات عند جرعات متنوعه . ويمكن اتحاد مركبات الاختراع الحالي اي عامل مضاد للالتهاب مع اسلوب مختلف من الفعلء مثل حامض استيل سليسيلك لعوامل ضد الصفائح . تكلوبيدين كلوبيدوجرل ؛ ٠ مستقبل ثرو مبسوكسان ؛ و//أو كابحات ستيستاز ؛, مضادات مستقبل فيبرتوجين ؛ Yo كابحات بروستاسيلين , ميمتيك وكاباحات فوسف دايسترز . ويمكن اتحاد مركبات الاختراع الحالي مره اخرى مع حالات التخشثر مثل انسجة مستقبل بلازمينوجين (طبيعيه او متاشبه) ؛ ستربوكيناز , بروكيناز ؛ بروروكيتاز. مركب منشط بلزمينوجين ستربتى كيناز , غير المعزول (ASPAC) « منشطات بلازمينوجين sa all اللعابيه للحيوانات وما شاب+ ذلك be معالجة Y. الامراض التجلطيه , وبصفه خاصه احتشاء عضلة القلب .
\o ووفقاً لجانب اخر للاختراع الحالي فقد تم توفير تكويتة صيدلية مشتمله على مركب الصيغه 1 كما تم تحديدها من قبل أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك المصدر ؛ مع الخلط ّ . مع مخفف مقبول صيدلياً أو ناقل كما ان الجرعات اليوميه المناسبه لمركبات الاختراع الحالي للتداوي العلاجي للانسان مليجرام/كيلوجرام لوزن الجسم عند التعاطي عن ٠٠١ = .ر..1١ يمكن ان تتراوح من © وحوالي من ١..ر. - .5 مليجرام/كيلوجرام وزن الجسم عند التعاطي pill طريق . اللامعوي وتشتمل مركبات الاختراع الحالي على ميزه انها يمكن ان تكون أكثر فاعليه ؛ اقل تسمماً , ذات مدة أطول « لها نشاط او فاعليه ذات معدل أكبر أكثر احتمالية ؛ ذات آثار جانبيه أقل واكثر امتصاصاً من أي مركب اخر ويمكن ان تشتمل على خصائص ٠ . صيدليه تافعه اخرى من أي مركبات معروفه في المجال السابق بيولوجية ى| wl, baa] أختبار أ : (TT) تحديد زمن تجلط الثرومبين (T6769 لقد تم احتضان ثرومبين بشري في محلول فاصل (شركة سيجما الكيماوية Vo ميكرولتر لمدة دقيقة واحده . وتم بعد ذلك ٠٠١ lS ميكرولتر , محلول ٠٠١ ١ رلا + pH ميكرولتر , وقد تم قياس زمن ٠٠٠١ اضافة بلازما بشريه متجمعه عاديه ستراتيه . (KC 10, Amelung) التجلط بجهاز اتوماتيكي i وقد تم وضع مدة التجلط بالثواني مقابل تركيز الكابح « وتم تحديد 105011 هو . تركيز الكابح الذي ضاعف زمن تجلط الثرومبين للبلازما البشريه ٠. أختبار ب تحديد زمن ثرومبو بلستين المنشط جزئياً
PTT في البلازما الستراتيه البشريه العاديه المتجمعه مع الكاشف APTT لقدتم تحديد الاوتوماتيكي © المصنع بواسطة ستاجو . ولقد تم اضافة الكابحات . الى البلازما ميكرولتر بلازما) متبوع بكاشف ومحلول ١ ميكرولتر محلول كابح الى ٠١( Yo في الخليط بأستخدام محلل التجلط APTT كلوريد الكالسيوم وقد تم تحديد . وفقاً لتعليمات منتج الكاشف KC 10 (Amelung)
ولقد تم تسجيل زمن التجلط بالثواني مقابل تركيز الكابح في البلازما وقد تم تحديد APTT 1060 ؛ بواسطة النقل النسيجي . وقد تم تعريف 10508111 على انه تركيز الكابح في البلازما البشريه الذي ضعف من زمن ثرو مبوبلستين المنشط جزئياً .
0 أختبار = تحديد زمن الثروميين خارج الجسم الحي لقد تم فحص كبح الثرومبين بعد التعاطي الفمي او اللامعوي لمركبات الاختراع الحالي بمعدلات واعيه يوم او يومين قبل الاختبار حيث تم اعداد القسطره لعينة الدم من الشريان السباتي . ولقد تم سحب عينات pull في أوقات محدده في يوم التجربه
٠ بعد تعاطي المركبات داخل أنابيب بلاستيكيه مشتمله على جزء ١ من محلول سترات الصوديوم AY) + مول لكل لتر) و 4 أجزاء من الدم , ولقد تم الطرد المركزي للاتابيب للحصول على صفيحة بلازما ضعيفه , ولقد تم استخدام البلازما لتحديد زمن الثرومبين كما تم وصفه أدناه . ولقد تمتخفيف بلازما الفآر الستراتية ٠٠٠١ ميكرولتر بحوالي قر . ٠.١7 :
NO ميكرولتر محلول pala وقد البدء في بلازما التجلط بأضافة ثرو مبين بشري (1714 7 , شركة سيجما الكيماوية , الولايات المتحدة) في محلول pH 74 sala ٠ ميكوولتر ؛ ولقد تمقياس زمن التجلط Slam أوتوماتيكي (KC 10 , Amelung . Germany) . وحيثما يتم تعاطي مركب الصيفه Ja . قد تم تقدير تركيزات كابع الثرومبين النشط المناسب للصيفه 1 في بلازما الفأر بأستخدام
3 المنحنيات القياسيه المتعلقه بزمن الثرومبين في بلازما الفأر الستراتيه لتركيزات ا معروقه لكابح الثرومبين "النشط" المشابه المذاب في محلول ملحي . الاختيار د تحديد زمن الثرومبين في البول خازج الجسم الحي لقد تم وضع الفئران الحية في أقفاص تفاعل حيوي YE Bul ساعه وتبع ذلك تعاطي فمي
. من مركبات الاختراع الحالي Yo ولقد تم تحديد زمن الثرومبين على البول المجمع كما تم وصفه أدناه . ولقد تم أحتضان مركز ؛ أو SU ميكرولتر) مع بول Ver) البلازما البشريه الستراتيه المتجمعه مخففات من المحلول الملحي من ذلك المصدر ؛ لمدة دقيقه واحده ؛ ولقد تم البدء
\V من شركة سيجما » TVA) بشري Ata gym يتجلط ا لبلازما بواسطة تعاطي hr x . ميكرولتر) Veo pH 7.4) Sala لكيماوية) في محلول 1 ّ فقد تم تقدير تركيزات كابح الثرومبين النشط Ja وأينما يتم تعاطي مركب الصيفه المناسب للصيفه 1 في بول الفأر بواسطة استخدام منحنيات قياسيه تربط زمن التثرومبين في البلازما البشريه الستراتيه العاديه المتجمعه الى تركيزات معروفه 0 من كابح الثرومبين "النشط' المشابه المذاب في بول فار مركز (او مخففات محلول مع dels YE تزيد على sal لفار ا لكلى f ومع ضرب ناتج يول ٠ محلى من ذلك المصدر) فأنه يمكن حساب Jolt النشط المذكور سابقاً في SU تقدير التركيز الضئيل . كمية | لكابح النشط المفروز : ولقد تم توضيح الاختراع من خلال الامثله التاليه ٠ الامثله dale Lis jai خطوات ولقد تم تسجيل المطيافيه الكتليه على مقياس المطيافيه الكتليه القطبي الرباعي (FAB - MS) القلاثى فينجان 700 1187150 المؤود بسطح بينى كهربى منتشر المزود بسطح بيتي كهربي متتشر VG بلاتفورم IT ومقياس المطيافيه الكتليه ٠
BRUKER ACP 300 على 1301048 "HNMR ولقد تم اجراء مقاييس . (LC - MS) bid TH لمقاييس المطيافيه والتشغيل عند on. مع .52 و UNITY وكذلك فارين 136 وكذلك 47ر34 كيلوهيرتز على التوالى ؛, وكذلك عند TPA AT. YL AY حوالى ّ . كيلو هيرتز على التوالى AYO NA و ٠٠١ر8: Vo, 57 ذبذبات ١ مثال |. h- H - -Aze-Pab x H
Boc-Aze-OH (i) مول مع ay ¢ جرام \Y,Vo) ثنائي - ثلاثي بوتيل ثنائي كربونيت Lala لقد تم - L مول) من OV) التقليب في درجة حرارة الغرفه العاديه الى خليط من ار 0 جرام مول) من OV) وكذلك 4 .را جرام (H - Aze - OH) حمض كربوكسيليك — Y = ازيتيدين Yo تم sid dels. Sag. THF مل من \.. IF مل من الما Q, كريونا تأ لصوديوم فى في الفراغ وتم تخفيف الخليط بالماء والحمضلة ب 234 من سلفات THF أزالة هيدروجين بوتاسيوم , وتم بعد ذلك الاستخلاص مع كلوريد الميثيلين متبوع
م بالتجفيف (سلفات الماغتسيوم) كما ان تبخير المذيب قد أعطي متبقي والذي تم بلورته من كلوريد الميثيلين : البكسان ليعطي ٠١ GAY جرام )740( من بلورات عديمة اللون . ل "H-NMR (300 MHz; CDCly): 5 4.85-4.7 (brs, 1(,4.0-3-75 (m, 2), 2.65-2.35 (m, 2), 1.4 89 Aze Pab (Z) (ii) © عه ى لقد تم اضافة ٠٠٠ pl ya VY ,0) EDC مول) الى خليط من Vo ,AV) Boc - Aze - OH جرام 08 مول ؛ من الخطوة (i) أعلاه) « في درجة حرارة القرقه العاديه 1161 Pab )2( x - 11 VALYY) جرام ,اه مول تم تحضيرها وفقاً الى الطريقه الموضحه في براءة الاختراع العالمي 48/747771 (WO وكذلك DMAP )451 جرام 4٠١ مول) في اسيتونترل YY) مل) ٠ وبعد ١١ ساعه تم أزالة المذيب في الفراغ واستبدل بأسيتات الاثيل . وتم غسيل الخليط بالماء ومحلول مائي من حمض الستريك . وقد تم تجفيف الطبقه العضويه (سلفات الماغتسيوم) وتم ازالة المذيب في الفراغ ليعطي متبقي حيث يعطي Boc - Aze - Pab (7/ر7١١ جرام) عند البلوره من خليط كلوريد المليشيلين ؛ التولوين ؛ ثنائي ايسوبروبيل اثير واثير بتروليم . "H-NMR (300 MHz; CDCl3): 8 7.85-7.75 (d, 1), 745-72 (m, 7), 5.2 (5, 2), 4.7 (t, 1), 4.64.4 Vo (m, 2),3.95-3.8 (“q”, 1), 3.8-3.7 (g, 1),2.5-2.3 (m, 2), 1.4 (5, 9). H-Aze-Pab(Z) (iii) لقد تم اذابة )2( Boc - Aze - Pab )28,¥ جرام . "ر* مول ؛ من الخطوه )1( أعلاه في i خليط من ٠١ مل من حامض ثلاثي فلورى استيك و ٠١ مل من كلوريد الميثيلين . وبعد Y. ٠ دقيقه تم ازالة المذيب وحامض ثلاثي فلورو استيك في الفراغ وتم اذابة المتبقي في كلوريد الميثيلين . ولقد تم غسل الطبقه العضويه بحوالي ٠١ / من محلول كربونات الصوديوم والتجفيف (كربونات البوتاسيوم) . كما ان ازالة المذيب في الفراغ قد أعطى متبقي حيث أعطى (2) Aze - Pab - 11 (40.ر٠ جرام ١ © /) كبلورات عديمة اللون عند البلورة YO من كلوريد الميثيلين . "H-NMR (300 MHz, CD;0D): 8 7.85-7.75 (d, 2), 7.45-7.25(m, 7), 5.2 (s, 2), 4.5 (5, 2), 4.3 (d, (g, 1), 3.4-3.3 (m, 1), 2.7-2.5 (m, 1), 2.4-2.2 (m, 1). 3.65 ,)1
١ ف Ch-R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(z) - (iV) : لقدتم تحضيرها بالتطابق مع الطريقه الموضحه بواسطة كيلي ولاكور )22 Sunth . Comm. (VAY) 4 بالطريقه التاليه ؛ لقد تم اضافة كمية حفّازه من DMAP وبيردين (١17ر١. جرام ,4ر7 مول) في كلوريد الميثيلين )© مل) 114501 phoma.
SEY) ٠٠ر”مول) ٠ تدريجياً الى محلول من RS) - حامض هكسا هيدروماندليك oT) جرام :4ر١ مول) وقد تم تقليب التفاعل في درجة الغرفه العاديه لمدة ؛ ساعات . وتم تبريد التفاعل الى درجة صفر منّويه ؛ وتم اضافة خليط من (2) Pab - 26م - 11 (117ر . جرام ؛ را مول) ؛ من الخطوة (ii) أعلاه) وبريدين )500 VV «pla مول) وسمح للتفاعل بأن يدفئ في درجة حرارة الغرفه والتقليب طوال الليل .وقد تم اضافة ٠١ )رمن ٠ محلول حامض الستريك في الميثانول (Je) الى التفاعل . وبعد Cada Ve تمصب التفاعل داخل قمع Jad والتخفيف بحولي . مل من اسيتات الاثيل وتم أستخلاص الطبقه المائيه مع أسيتات الاثيل . وتم غسل الطبقات العضويه المتحده بمحلول البيكربونات المشبعه وتبع ذلك المحلول ot والتجفيف (504 (Nag . وبعد التبخير والفصل الكروماتوجرافي على Vo السليكاجل بأستخدام كلوريد الميثيلين : الميثانول ١( :49 الى 4 : 97 كشاطف فقد تم الحصول على المركب الفرعي )1 مليجرام 760 /) . MHz; CDCl;) 8 1.0-1.9 (m, 11 H), 2.4-2.7 (m, 2 H), 3.80 (d, 1 H), 4.055 300( يدور (m, 1 H), 4.3-4.5 (m, 2 H), 4.85-5.0 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 7.1-7.5 (m, 7 H), 7.65-7.8 (m, 2 H), 7.86 (bt, 1 H, minor diastereomer and/or rotamer), 8.33 (bt, 1 H, major diastereomer and/or rotamer) Y. ) 13C-NMR (75 MHz, CDCl,) amidine and carbonyl carbons: 6 174.8, 170.6, 168.0 and 164.5. Ch-(R.SICH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HCl (V) : po add اذابة Ch - (R,S) CH (OH) - C (O) - Aze Pab (Z) ).1 مليجرام ٠آأر. مول) من ‘ الخطوه (iv) أعلاه في الايثانول )0 مل) , واضافة © 7 000 و1101 )51+ مل « مركز) Yo ولقد تم هدرجة الخليط عند ضغط جوي لمدة ساعتين . وبعد الترشيح والتبخير تم Ladin المنتج من خلال استخدام RPLC التحضيري بأستخدام MNH4 OAc, 0,005 M HOAC) : CH3CN 0,005( بنسبه ؛ ١: كشاطف . وبعد التجفيف بالتبريد تم HCI (ag) Labial وتم تجفيف المحلول بالتجمد . كما كان المنتج المعطى حوالي Vo مليجرام (YY)
Y. "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to diastereomers and/or rotamers): 5 0.7-2.0 (m, 11 H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 2.65-2.9 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H, minor), - 4.03 (d, 1 H, major), 4.05-4.15 (m, 2 H, minor), 4.35-4.45 (m (bt), 2 H, major), 4.5-4.6 (m, 2
H), 5.20 (m, 1 H, minor, the major signal overlapping with the HOD signal), 7.5-7.65 (m, 2
H), 7.75-7.85 (m, 2 H). 0
BC-NMR (75 MHz; CDCl,) amidine and carbonyl carbons (diastereomers and/or rotamers): 6176.3,175.4,173.7, 173.3, 167.2 and 167.0. ١ مثال Ch-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl
Ch-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pa(Z) (i) .أ حامض - 08( (iv) ١ JULI لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقه الموضحه في . (7 ٠١( جرام NEAL ليعطي (Joe هكساهيدروماند ليك (من ١٠ر . جرام + هر
Ch-(RYCH(QH)-C(0)-Aze-Pab x HC] (ii) من (V) ١ لقد تمتحضير المركب للعنون وفقا للطريقه الموضحه في المثقال ؛ (i) مول) من الخطوه . ٠+ إر .- جرام Y) Ch - بق CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) \o (708) ) مليجرام oY حيث أعطي "H-NMR (300 MHz; D,0; the spectrum was complicated due to rotamers): 6 0.7-2.0 (m, 11
H), 2.25-2.4 (m, 1 H), 2.6-2.9 (m, 1 H), 3.79 (d, 1 H, minor), 4.02 (d, 1 H, major), 4.055 (m, 2 H, minor), 4.35-4.45 (m (bt), 2 H, major), 4.5-4.6 (m, 2 H), 5.19 (m, 1 H, minor, the major signal overlapping with the HOD signal), 7.5-7.65 (m, 2 H), 7.75-7.85 (m, 2 H). Y.
BC-NMR (75 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl carbons (rotamers): 171.9, 170.2, 169.8 and 163.8. مثال ؟ (E),C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC]
H-Aze-Pab(Z) x 2 HCI @ vo (ii) ١ (أنظر مثال Boc - Aze - Pab (Z) لقد تم تحضير المركب الفرعي بواسطة تفاعل القازي . ولقد تم تبخير خليط التفاعل بعد نصف HCI المشبع مع BtOAC أعلاه) مع . في ناتج كمي 11 - Aze - 80 )2( x 21101 ساعه ليعطى
§ N نك (7)طو-وعف-(0)0-(0)01 رط : إ: (ii) مول)؛ «oA برام ؛ HV) لقد تم تبريد خليط من حامض ثنائي اثيل جليكوليك - 18110 هر . مول ؛ من الخطوه 0 أعلاه)ء ٠ ¢ Iya .,Y4) H - Aze - Pab (Z) x 2 HCI
DIPEA في حمام ثلج . ولقد تم اضافة (Jo V0) DMF مول) في «SAAC جرام . YA) لعاديه f hal | 3, جرام 0 ارا مول) وتم تقليب خليط | لتفاعل في درجة حرا ٠ر 3 ١( [+] طوال الليل . وقد تم صب الخليط الناتج داخل 000 مل من الماء والاستخلاص ؟ مرات . من اسيتات الاثيل الما تي والماء ؛,والتجفيف NapHCO3 وقدتم غسل الطبقه العضويه المتحدة ب وا لتبخير + وقد ثم الفصل ! لكرو ماتوجرا في ا لوميضي للمنتج الخام على (Nay 5040) . )/4( ¢ كشاف ليعطي .¥ مليجرا THE السيليكاجل بأستخدا ¢ كلوريد ميثّيلين ٠ "H-NMR (400 MHz; CDCl): 6 8.04 (bt, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 5.17 (s, 2H), 4.90 (m, 1 H), 4.46 (dd, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 4.3-4.2 (m, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 1.8-1.5 (m, 4 H), 0.9-0.75 (m, 6 H). (E,C(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HC] (ii) من )0(١ لقد تمتحضير المركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المقال ٠ (i) .ر. صول « من الخطوة ٠ د80 ) .! مليجرام C (OH) - C (O) - Aze - Pab )( ٠ . (7 VA) مليجرام ٠١ أعلاه ليعطى "H-NMR (300 MHz; D,0; the spectrum was complicated due to rotamers): 6 7.80 (d, 2 H), 7.65-7.5 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H, minor rotamer) 4.90 (m, 1 H, major rotamer, 4.6-4.5 (m, 3
H), 4.11 (m, 1 H, rotamer), 3.70 (m, 1H, rotamer), 2.8-2.55 (m, 1 H), 2.35-2.15 (m, 1 H), Y. 1.9-1.6 (m, 4 H), 1.0-0.75 (m, 6 H).
BC.NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (rotamers): 6 178.3, 177.4, 175.0, 173.5, 167.2.
YY
¢ مثال (Ph), C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (Ph),C(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) من حامض (il) لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقة الموضحة في المثال ؟
VAL جرام , ./ر. مول) ليعطي آآار . جرام . 2M) ينزليك ° "H-NMR (300 MHz; D,0): 7.93 (bt, 1 H), 7.71 (d, 2 H), 7.54-7.15 (m, 17 H), 5.14 (s, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.23 (m, | H). (Ph), C(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HC] (ii) من (Vi) ١ ا وقدتم تحضير المركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المثال ٠ أعلاه) (i) دو( (١1١ر . جرام ر. مول) من الخطوه C (OH) - C (O) - Aze - Pab (Z) (474) ليعطي : . مليجرام "H-NMR (400 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: § 7.65-7.55 (m, 2
H), 7.4-7.1 (m, 12 H), 5.13 (m, 1 H, minor rotamer), 4.77 (m, 1 H, major rotamer), 4.43 ) 1
H), 4.40 (d, 1 H), 4.12 (m, 1 H, major rotamer), 4.05-3.9 (m, 1 H, plus 1 H minor rotamer), \o 2.55 (m, 1 H, minor rotamer), 2.39 (m, 1 H, major rotamer), 2.08 (m, | H).
BC-NMR (75 MHz, D,0) amidine and carbonyl carbons (rotamers): § 175.7, 174.9, 174.6, 173.4, 167.1 ٠ مثال |. تيعد 3(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI 0-CeH3-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) - (RS) أعلاه من (if) لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقة الموضحه في المثال ؟ (ZY) حامض هيدر وكسي اكتانويك (؟ار . جرام .هر . هول ليعطي ٠؟ر . جرام -" "H-NMR (400 MHz; CDCl,): 8 8.24 (bt, 1H, one diastereomer), 7.89 (bt, 1H, one Yo diastereomer), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5 H), 5.18 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1 H), 4.55-4.35 (m, 2 H), 4.2-4.0 (m, 3 H), 2.8-2.65 (m, 1 H), 2.6-2.4 (m, 1 H),2.0-1.2 (m,10 H), 0.9-0.8 (m, 3 H).
مس تلبه-د S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl (ii) من )( ١ لقد تم تحضير المبركب المعنون وفقاً للطريقه الموضحة في المثال مول « من YA. pla. SNE) 0 - و - Hyg (R,S) CH (OH) - ¢ دم - Aze - Pab (2)
CL (VA) مليجرام AA أعلاه) معطياً (i) الخطوة "H-NMR (400 MHz; D,0): § 7.7-7.6 (m, 2 H), 7.45-7.3 (m, 2 H),_5.03 (m, 1 H, one ° diastereomer) 4.74 (m, 1 H, one diastereomer overlapping with the water signal), 4.45-4.35 (m, 2 H), 4.3-4.1 (m, 2 H), 4.0-3.8 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 1 H), 2.3-2.1 (m, 1 H), 1.6-0.9 (m,
H), 0.75-0.65 (m, 3 H). “C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): 176.8,176.4,176.0,173.5,173.3,173.2, 167.2. \. + مثال . : Ph-(RYCH(OH)-C(O )-Aze-Pab
Ph-(RICH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) حامض - (BR) من (i) لقد تم تحضير المركب الفرعي وفقاً للطريقه الموضحة في المثال ؟ هر . مول) . ولقد تم تنقية المنتج الخام (٠١1ر . جرام) بواسطة ؛ ٠ جرام LVF) مائندليك ٠ الفصل الكرو ماتوجرافي الوميضي لمسحوق أبيض وتنقية (YY) جرام «AYA معطياً (Si - gel, THF : ETOAC (6 : 4)) . (HPLC) 7 ١ر١ حوالي - "H-NMR (499.803 MHz, CDCI): 3 8.14 بن 1H), 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (1, 41), 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.54 (broad s, 1H), 4.39 (d, X. 2H), 4.00 (q, 1H), 3.53 (q, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (broad s, 1H)
C-NMR (125.688 MHz; CDCly) (carboxylic and amidine carbons): 5 173.1, 170.3, 168.1, 164.5
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (ii) مول ؛ SYVE ١ مليجرام VV) Ph (R) CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) لقد تم اذابة Yo / مليجرام من 000 )£ مول YA وتم اضافة « )١٠: Y) الماء : THF أعلاه) في (i) من الخطوه وتم هدرجة المحلول الناتج لمدة تزيد على 7 ساعات . وتم ترشيح المحلول من خلال (Pd مل من «HEY or والتبخير الى التجفيف . وتم اضافة .؟ مل من الماء المحمضل 0
المساويه) الى المسحوق الابيض الناتج - وقد تم غسل المحلول الناتج Ca.2) IMBC1
AS ya لتبيريد L ا ثيل ‘ و لتجقيف obs مل من إٍ ثير ٠ 9 EtOAc لي © مل من | sans (HPLC) 7 AN / من مسحوق ابيض ونقاوه (7 AL) مليجرام VY: معطياً "H-NMR (399.968 MHz; D,0): 67.57 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.32 )5,3(, 7.27 )5, 1H), 7.25 (4, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.17 (s, IH, major), 5.09 (s, 1H, minor), 5.00 (dd, 1, minor), 4.38 (s,2, 0 major), 4.20 (dd, 1H, major), 3.98 (dd, 2H, minor), 3.97 (m, 1H, major), 3.75 (dd, 1H), 2.68 ١ (s, 1H, minor), 2.65 (m, 1H, minor), 2.35 (m, 1H, major), 2.1 2 (m, 1H, major), 2.03 (m, 1H, minor) 13C_NMR (111.581 MHz; D,0) (carbonyl and amidine carbons): 5 1 74.5, 173.2,172.5,172.4 7 مثال ٠ . Ph(4-CE)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI
Ph(4-CF,)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) - ء - (RS) من (ii) للطريقه الموضحة في ا مثال ؟ Gay لقرعي ١ تم تحضير المركب ail مول) وقد أعطي الفصل الكروماتوجرافي . SAC حامض ثلاشي فلورى ماندليك )51+ جرام من المسحوق الابيض (7 YY) جرام «LV )51 - 86 , 052 2ن : THF (6: 4) ا لوميضي \o "H-NMR (300 MHz; CDCLy): § 9.69.2 (b, 1H), 8.1 (bt, 1 H, diastereomer), 7.9 (bt, 1 H, diastereomer), 7.7-7.1 (m, 13 H), 5.16 (s, 2 H), 5.07 (s, 1 H, diastereomer), 4.98 (s, 1 H, diastereomer), 4.80 (m, 1 H), 4.54.2 (m, 2 H), 4.1-3.5 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 2 H)
BC-NMR (75 MHz; CDCl;), amidine and carbonyl carbons (diastereomers): 6 173.3, 172.4, 170.3, 168.3, 164.4 Y.
Ph(4-CF)(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl (ii) : من (VY لقد تم التحضير وفقاً للطريقه الموضحة في المثال مول ؛ء YY مليجرام ١77( Ph (4 - CF3) - (R,S) CH (OH) - C (O) - Aze - Pab (Z) vv معطياً coal أعلاه) لاعطاء المركب المعتون كمسحوق متبلور (i) من الخطوه . VA Vv.) مليجرام Yo
Yo "H-NMR (300 MHz; :رونا 6 8.84 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.73 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8.52 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 7.8-7.4 (m, 8 H), 5.46, 5.44, 5.30, 5.20 (singlets, 1 H, diastereomers/rotamers), 4.96 (m, 1 H, diastereomer/rotamer; other signals from the same proton overlapping with the HDO-signal), 4.6-4.0 (m, 4 H), 2.9-2.5 (m, 1H),24-2.1 (m, 1 H) 0
BC-NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): § 173.6,173.3,173.1, 173.0, 172.9, 167.0
A مثال Ph(4-OMe)-(R S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl ) Ph(4-OMe)-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) @ ٠ حامض - 4 RS) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً لطريقة ؟ )0( من ميثوكسى ماتندليك (ار. جم ٠ص مليمول . ويعطي الفصل الكروماتوجرا في من المسحوق | لابيض (7 \ v) مم Yv 0 : 0) EtOAc : MeOH , Si — pola) با لوميض : اشارات من الدياسترومر الاكبر , ١١ : 86 نسبة التقطب الايسو مرى 1
H-NMR (400 MHz; CDCl): & 9 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.45 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7 H), \o 7:13 (4,2 H, minor rotamer), 6.90 (d, 2 H, major rotamer), 6.82 (d, 2 H, minor rotamer), 5.21 (s, 2 H), 4.9-4.85 (m, 2 H; thereof a singlet at 4.89 (1 H)), 4.6-4.4 (m, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.81 (s,3 H), 3.55 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H) 13 Cy } C-NMR (100 MHz; CDCl,) amidine and carbonyl carbons: 6 173.6, 1 70.3,167.8, 164.6
Ph(4-OMe)-(R SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCI (ii) Y. من (V) يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال مليمول . من ... ٠+ مجم YV) Ph (4 - OMe) - (R,S) Ch (OH) - C (OH) - Aze - Pab 2( . من المسحوق الابيض (7 NA) خطوة )1( أعلاه) . يكون الناتج © مجم : اشارات من الدياسترومر الاكبر Ve : 49 مرى gras نسبة التقطب
دير (400 MHz; D,0): 6 7.7-7.6 (m, 2 H), 7.5-7.3 (m, 4 H), 7.18 (d, 2 H, rotamer), 6.97 (d, 2 H, rotamer), 6.9-6.85 (m, 2 H, rotamer}, 5.19 (s, 1 H, rotamer), 5.14 (s, 1 H, rotamer), 5.01 (m, 1 H, rotamer), 4.76 (m, 1 H rotamer), 4.48 (s, 1 H), 4.3-3.7 (m, 7 H, thereof 2 singlets at 3.78, 3.77 ( 3H)), 2.73 (m, 1 H, rotamer), 2.46 (m, 1 H, rotamer), 2.3-2.0 (m, 1 H)
BC-NMR (75 MHz, D0), amidine and carbonyl carbons (rotamers): 5 175.5, 174.1, 173.3, ° 173.1, 167.1, 167.0 4 مثال
Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl
Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(z) 1)
Yl يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في ٠ مليمول) . ويعطى Yor cpa حامض هيدرو كسيل ماتدليك 3 آر. - ) - RS) من (ii) . (7 \ Vv) هر ء جم ( \/AEtOAc/ EtOH « هلام - Si) الفصل الكرو ماتوجرا في بالوميض (d, 2 H, minor diastereomer/rotamer), 7.64 (d,2 H, 7.70 8 :([0ل MHz; 400( عير major diastereomer/rotamer), 7.5-7.0 (m, 7 H), 6.82 (d, 2 H, major diastereomer/rotamer), (d, 2 H, minor diastereomer/rotamer), 6.43 (d, 2 H, major diastereomer/rotamer), 5.30, \o 6.67 (singlets, 2 H, diastereomers/rotamers), 4.95-4.8 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m, 2 5.21 ,5.22 ,5.26 H), 4.0-3.7 (m, 2 H), 2.7-2.5, (m, 2 H) Ph(4-OH)-(R.S)CH(OH)-C(0O)-Aze-Pab x HC] (ii) يتم تحضير المركب ١ لفرعي المذكور بالعنوان وفقا Pda hall لتي تم وصفها في مثال (V) VA مجم 9 £) Ph (4 - OH) - (R,S) CH (OH) - C (0) - Aze - Pab (Z) (i) من 7 . من ا لمسحوق ا لابيض VA 4 3 مجم Yv: لناتج I. أعلاه) (i) مليمول ‘ من خطوه "H-NMR (600 MHz; D,0): 6 7.76, 7.72, 7.71, 7.68, 7.52,7.47,7.40,7.35,7.25, 7.1 9,711, 6.97, 6.82, 6.76, 6.73, 6.71 (doublets, 8 H, diastereomers/rotamers), 5.19 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.17 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5.14 (s, 1H, diastereomer/rotamer), 5.01 (m, 1 H. diastereomer/rotamer), 4.88 (m, 1 H, Yo diastereomer/rotamer; other signals from the same proton overlapping with the HDO-signal), 4.6-3.8 (m,4 H), 2.77 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.62 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.49 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) BC.NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (diastereomers and rotamers): 6 175.9, 174.8, 174.3, 173.3, 173.2, 172.9, 1 v
٠١ مثال Ph-CH,-(R)CH(QH)- -Aze-Pab x HCI ] . Ph-CH,- 5 0 :Aze-Pab( Z 0)
Y يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال . من 18- حامض فيثنلاكيتيك (10ر . جم .8ر١ مليمول) (i) © ٠ ر YA ( 3 : 1) THF 0 هلام « ج0100 -١ Si ) لكروما توجرا في با لوميض f ويعطي | لفصل
ANS
"H-NMR (500 MHz; CDCl;): 6 8.19 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.4-7.1 (m, 10 H), 5.19 (s, 2H), 4.73 (m, 1 H), 4.45-4.25 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.0-2.9 (m, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.14 (m, | H) ٠١
BCNMR (125 MHz; CDCl;), amidine and carbonyl carbons: § 174.5, 170.2, 167.9, 164.3
Ph-CH,-(RYCH(O})C(0)-Aze-Pab x HCl (ii) من (V) لتي تم وصفها في مثال ١ يتم تحضير المركب المذكور بالعتوان وفقا للطريقة من ٠ ار . مليمول ٠ جم ٠ (7آر Ph - CH2 - (R) CH (OH) - 0 (O) - Aze - Pab x HC1 . من المسحوق الابيض 0 0 Vv) خطوه )1( أعلاه) لانتاج درا١٠ مجم \o "H-NMR (600 MHz; D,0): 6 7.73 (d, 2 H, major rotamer), 7.62 (d, 2 H, minor rotamer), 7.5- 7.4 (m, 2 H), 7.4-7.2 (m, 5 H), 7.10 (m, 2 H, minor rotamer), 4.71 (m, 1 H, major rotamer), (m, 2 H), 4.34 (m, 1 H, minor rotamer), 4.14 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 4.5-4.4 ل (m, 2 H, major rotamer), 2.9-2.7 (m, 2 H, minor rotamer), 2.65-2.5 (m, 1 H, minor 3.05-2.95 rotamer), 2.5-2.3 (m, 1 H, major rotamer), 2.3-2.1 (m, 1 H) Y. . BC.NMR (75 MHz; D,0), amidine and carbonyl carbons (rotamers): 8 175.9, 175.0, 173.7, 173.2, 167.1, 166.8 ١١ مثال : Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab"
Boc-Pic-OH @ Ye بودانسكى فى "ممارسة تركيب الببتيد" sly بودانسكى . )0(١ يحضر وفقاً لطريقة . الاكسان كمذيب SUS من Yay THF سبرتجر - قيرلاج) بأستخدام 1 : 11 NMR (300 MHz; CDCl): § 5.0-4.8 (brd, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.0 (brs, 1 H), 2.20 (d, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.5-1.3 (s + m, 13H)
YA
Boc-Pic-Pab(Z) (ii) ١ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعتوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال
Loa أعلاه) (i) (7.ر؟ جم 0 4ر/ مليمول , من خطوة BoC - Pic - OH فيما سبق من (ii) (788) يعطي 04ر١ جم
FAB-MS m/z 495 01+ 1)" ° '"H NMR (400 MHz; :لماص 6 7.83 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.11 (m, 5H), 6.52 (bs, NH), 5.20 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.61-4.34 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H),2.79-2.64 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.7-1.3 (m, 14H)
H-Pic-Pab(Z) x 2 HCI (iii) ٠٠١ أعلاه) في (iD) 19ر3 مليمول « من خطوه aa) 504) Boc - Pic - Pab (7) يتم اذابه ٠ مشيعه ب 1101 . يبخر خليط التفاعل بعد نصف ساعه كى يعطى المركب EtOAc مل . كمي abi المذكور بالعتوان ‘FAB-MS m/z395(M + 1)" '"H NMR (300 MHz; D,0): 7.82 (d, 2H), 7.63-7.41 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 4.69-4.49 (AB- system centered at ق 4.59, 2H), 4.03 (dd, 1H),3.52 (bd, 1H), 3.10 (dt, 1H), 2.29 (dd, 1H), \o 2.08-1.61 (m, SH)
H-Pic-Pab(Z) (iv) يتولد المركب الفرعي المذكور بالعنوان عن طريق اذابة ثنائي الهيدروكلوريد من خطوه . و20 وتيبخير | لمذ يب | لعضوى ¢ i يليها | لاستخلاص بأستخد 2 NaOH أعلاه فى (iii)
Ch-(R)ICH(OH):-C(Q)-Pic-Pab(Z) (v) y_ من (DY يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقا للطريقه التي تم وصفها في مثال
H - Pic - Pab (Z) 9 مليمول) . A ر. جم؛ \e Y) هكسا هيد رومائد ليك yaaa - (R) أعلاه) . ويعطي الفصل الكروماتوجرافي (iV) مليمول ؛, من خطوه V5. Vena HEY) .)/ VA) مجم ١ مما يعطي (BtOAC ثم « (Y : ¥) أول ؛ تولوين 25002: Si بالوميض (هلام
Ya "H-NMR (300 MHz; CDCl): 8 7.82 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, TH), 6.63 ) X part of ABX-system,
NH), 5.21 (s, 2H), 5.14 (d, 1H), 4.46 (ABX-system, 2H), 4.26 (apparent s, 1H), 3.61 (bd, 1H), 3.52 (bd, 1H), 3.06 (dt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 1.92-1.0 (m, 14H), 0.95-0.8 (m, 1H) 13C.NMR (75 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: & 174.8, 170.3, 167.8 and 164.6. ~ Ch-(R)YCH(OH)-C(O)-Pic-Pabx HCl (vi) ٠ من (DN يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال أعلاه مما (V) ار . مليمول ¢ خطوه ٠ (من 04 مجم Ch - (R) - CH - (IH) C(O) - Pic - Pab . 0 £.) يعطي كا مجم
FAB-MS m/z 401 (M+ 1)" "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: 6 7.91-7.72 (m, ١ major and minor rotamer, 2H), 7.58 (d, minor rotamer,2H), 7.53 (d, major rotamer, 2H), 5.17 (apparent bs, major rotamer, 1H), 4.66-4.28 (m, 3H), 3 .96 (bd, major rotamer, 1H), 3.26 (bt, major rotamer, 1H), 3.05-2.88 (m, minor rotamer, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.0-0.75 (m, 16H) 13C_NMR (75 MHz; MeOD) amidine and carbonyl carbons at 8 175.86, 173.20, 168.53 (VW مثال Vo
Ch-CH,-(R)CH(OH)-C(Q)-Pic-Pab x H
Ch-CH,-(RYCH(OH)-C(O)OH 0) وروديوم فوق الوميتا (0/ار .جم) (pa¥o0V) يتم هدرجة محلول حامض فيتيلاكتيك . بدرجة آلمدة يومين Hy - .لال مل) وذلك فى ضغط جوي ) MeOH فى لجفا ف ليعطي | لمنتج في شكل | ia BL يرشح | لخليط من خلال هيفلو وييخر حتى Y. ١ -~ i
H-NMR (400 MHz; CDCl,): § 4.23 (bdd, 1H), 3.24 (apparent s, OH), 1.68 (bd, 1H), 1.63- 1.43 (m, 6H), 143-1.31 (m, 1H), 1.21-1.0 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 157 mg (0.91 mmol) 2H)
Y.
Ch-CH,=(R)CH(OH)-C(Q)-Pic-Pab(Z) (ii) ١ يتم تحضير العنوان الفرعي الموجود بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال اعلاه) و (ii) ١١ مجم ار . مليمول ؛ راجع مثال oY) H-pic-pab )2( x 21101 من (iv) مليمول , من خطوه ([)اعلاه) . يتم عمل . رح٠٠١ pas) oV) Ch-Ch2-(R) CH-(OH)-COOH يعطي Las (VV) تولوين : 2106 «si فصل كروماتوجرافي بالوميض للمنتج (هلام © : VAL FEL "H-NMR (300 MHz; CDCly): 8 7.72 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 7H), 6.90 (t, NH), 5.18 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (bd, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.10 (bt, 1H), 2.24 (bd, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.90 (bd, 1H), 1.80-1.05 (m, 12H), 1.05-0.75 (m, 3H)
PC-NMR (75 MHz; CDCl) amidine and carbonyl carbons: § 175.88, 170.43, 168.04 and \. 164.58.
Ch-CH,=(RICH(OH)-C(Q)-Pic-Pah x HC] (iii) 2 - «٠ - > اعلاه (V) ١ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (17مجم ,؛ ؟١ار. مليمول « من Ch - CHj - (R) CH(OH) - C(O) - عنم - pab )2( من | (/AY) poe fV اعلاه) مما يعطى (iD) خطوه ١٠١
FAB MS m/z 415 M + 7 "H-NMR (300 MHz; D,0) the spectrum was complicated due to rotamers: 58 7.85-7.71 (m, major and minor rotamer, 2H), 7.56 (d, minor rotamer. 2H), 7.50 (d, major rotamer, 2H), 5.12 - (apparent bs, major rotamer, 1H), 4.68-4.25 (m, 3H,partly hidden by HDO), 3.80 (bd, major rotamer, 1H), 3.24 (bt, major rotamer, 1H), 2.89 (bt, minor rotamer, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.92- Y. 0.82 (m, 17H), 0.60-0.40 (m, major rotamer, 1H)
C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons(rotamers): 5 177.10, 173.88, 173.07, 167.24 ١٠١ مثال Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-Pab x HCl Xe
\ H-Aze-OMe x HCI (i) يتم تيريد l (J Y.. ) MeOH لى درجة .ع 4a gia تحت جو محيط من | لارجون . يضاف كلوريد الشيونيل (١ر/اءجم 7971ر. مول) على شكل قطرات ثم يحرك خليط التفاعل في درجة = ٠١ مئوية لمدة Yo دقيقه بعدها يضاف OH - ع2 - 11 (. ر١٠جم ؛ 34000.ر. مول) ثم يتم تحريك الخليط في درجة حرارة الغرفه على مدى ليله . بالتالي يتم . من المركب المذكور بالعنوان )/1٠١( pa VY تبخير خليط التفاعل كي يعطي 'H NMR (400 MHz; CDCl3): 8 5.12-5.24 (m, 1 H), 4.08-4.29 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.65- 2.87 (m, 2 H).
Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-OMe (ii) (i) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للاجراء الذي تم وصفه في مثال ٠
K] )لوميلم١ 0 Cpa. JL. ) سيتيك ميثوكسي فينيل ١ الفا - حامض - ) - ١1 من pane YY .جم ١1ر7 مليمول « من خطوه )1( اعلاه) مما يعطي 500) 11 - Aze - OMe x HCI
NAD) 'H NMR (400 MHz; CDCL,): § 7.29-7.48 (m, 5 H), 4.71-5.08 (m, 2 H), 3.92-4.31 (m, 2 H), 3.69-3.83 (m, 3 H), 3.19-3.46 (m, 3 H), 2.13-2.65 (m, 2 H). \o
Ph-(RYCH{OMe)-C(O)-Aze-QH (iii) يتم إلى محلول ph - (R) CH(OMe) - C(O) - Aze - OMe ( ار . جم ١ر١ مليمول) من i خطوه (if) اعلاه في THF (١٠مل) اضافه محلول احادي هيدرات هيدروكسيد لثيوم VY) 50 .جم ؛ /ار١مليمول) في 1120 (7مل) of yay خليط التفاعل Val ساعات وبالتالي .؟ يتم تبخيره . يذاب المتبقي في 0 ثم يستخلص مع التولوين . يتم ضبط PH لطبقه . 0 حتى ؟ باستخدام HCI مائي يليه الاستخلاص مع اسيتات الاثيل (؛ مرات) . بعد ذلك يتم تبخير الطبقه العضويه المركبه لتعطي SYA .جم (97/) من المركب المذكور بالعتوان . "HNMR: )300 MHz; CDCl3): 5 7.30-7.50 (m, 5 H), 4.95-5.10 (m, 1 H), 4.80 (s, | H), 4.10- 4.35 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H). Yo
Ph-(R)CH(OMe)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (iv) : يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للاجراء الذي تم وصفه فى مثال (ii) من JY) 11- pab )2( x HCI .جم ١ ١ر١ مليمول) 5 Aze - OH - رم CH (OMe) - C - طم _ 5YO .جم ؛ Ve مليمول ؛ من خطوه (ii) اعلاه ليعطي 4 ار . (ZV) على شكل مسحوق ° ابيض . "H-NMR (400 MHz; CDCLy): 5 8.29 (m, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4-7.2 (m, 10 H), (s, 2H), 4.93 (m, 1 H), 4.69 (5, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.69 5.22 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCI )( ٠ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (V) ١ من pab (Z) - عتم - YA canny ١ 9) ph - (R) CH(OMe) - C(O) مليمول من خطوه (iv) ا علاه) مما يعطي ¢,.0 مجم ) A 7( في شكل مسحوق I بيض . TH - NMR - (400 MHz : CD30D , يصبح الفا - هيدروجين 826 وهيدروجين اليتزليك من الماندلات غير منظوره عن طريق اشاره - (CD3 OH : (m, 2 H), 7.6-7.4 (m, 2 H), 7.4-7.1 \o 57.8-7.6 (m, 5H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 4.3-4.0 (m, 2 H), 3.29 (5, 3 H), 2.7-2.5 (m, 1 H), 2.4-2.1 (m, 1 H) مثال ١) : Ph(3-OMe)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC] Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) , (i) .؟ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ (i) من (RUS) -7- حامض ميشوكسي ماندليك (./71مجم ؛ كر١مليمول) مما يعطى .72 مجم )71( ؛ بنسبة دياسترومريه ٠: ١ .
YY
FAB-MS m/z 531 (M+ 1)" "H-NMR (400 MHz, CDCl;): 6 8.14 (m, 1H, diastereomer), 7.87 (m, 1H, diastereomer), 7.8- - 7.0 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 1H, diastereomer), 4.88 (s, 1H, diastereomer), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.71 (s, 3H, diastereomer), 3.71 (m, 1H, diastereomer), 3.66 (s, 3H, diastereomer), 3.58 (m, 1H, ° diastereomer), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.32 (m, 1H, diastereomer), 2.20 (m, 1H, diastereomer).
C-NMR (100 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons (diastereomers): § 173.9, 173.0, 170.5, 170.4, 168.3, 168.2, 164.5.
Ph(3-OMe)-(R,SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl (ii) 2 La - - - ph من (Vv) وفقا للطريقه | لتى تم وصفهاً فى مثال Or | gue L يتم تحضير | لمركب المذ كور \. مليمول ,؛ من HEY مجم YY. ) (3-0Me) - R,S) CH (OH) - C (0) - Aze - pab (Z)
A لدياستروميه I لنسيه i خطوه )1( علاه) مما يعطي 7 مجم )7( من ا لمنتج . وتكون
A
FAB-MS m/z 397 (M+ 1)" "H-NMR (400 MHz; D,0; complicated due to (diastereomers/rotamers) and some \o impurities): 6 7.6-7.1 (m, 5H), 6.9-6.6 (m, 3H), 5.2-4.7 (m, 1 -2H), 4.4-3.7 (m, 4-5H), 3.63 (s, 3H, diastereomer/rotamer), 3.55 (m, 3H, diastereomer/rotamer), 2.5-2.3 (m, 1H) 2.2-2.0 (m, 1H).
C-NMR (75 MHz; D,0) amidine and carbonyl carbons (diastereomers/rotamers): § 175.8, ” 175.4,174.8, 174.6, 168.5. Y. : ٠١ مثال Ph(3-Me)-(R H(QH)- -Aze-Pab x HOA (R.S)-3-Methylmandelicacid ~~ (1) “eo aw > بك - = يتم تحريك خليط من ؟- مثيل بنزالديهيد (.ر7اجم١٠١ر. مول) وكلوريد بنزيل ثلاثي . Lagia ol مول) في 1013 (١٠١مل) فى درجة حراره ede 0. جم \ oY) اثيل امونيوم Yo على شكل قطرات إلى الخليط . وعند (JY 0) 1170 يضاف محلول 112011 )9 "جم) في
Ye اكتمال الاضافه يتم تحريك خليط التفاعل لمدة ساعه , يخفف باستخدام 1120 (ليعطي (الرقم PH يتم ضبط . )لم٠. X ©( الاثيل ALS ثم يستخلص مع اثير (Jat. باستخدام 112504 (مركز) يليه الاستخلاص باستخدام ١ الهيدروجيني) للخليط عند ثم (MgS04) .*مل) . يتم تجفيف الطبقه العضويه المركبه x 1) اثير ثنائي الاثيل تبخيرها . يعاد بلورة المنتج الخام (آر١اجم) من التولوين ليعطي رهجم (51/) من 6 . المركب المذكور بالعنوان
LC-MS m/z 165 01 - 11, 331 2M - 1) ٍ 1 (600 MHz; CD;0D): 5 7.10-7.28 (m,4 H), 5.08 (s, 1 H), 2.32 5,3 H).
Ph(3-Me)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab Z) (i)
Y يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ .جم ؛ ار١ مليمول , من خطوة )©( اعلاه) YY) من 5 , 08 -3- حامض مثيل ماندليك (i) . (7° £) .جم ayy مما يعطي
LC-MS m/z 515M + 1)* 'H NMR (400 MHz; CDCl3): 6 8.11-8.21 (t, NH), 6.97-7.89 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.83-5.00 (m, 2 H), 4.37-4.58 (m, 2 H), 3.50-4.11 (m, 2 H),2.39-2.71 (m2 H), 2.27-2.38 \o (m, 3 H).
Ph(3-Me)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA (iif) .جم ر٠١١( ph (3 - Me) - (R , S) CH(OH) - C (0) - Aze - pab (Z) يتم هدرجة خليط من مليمول) و . JY .¢ جم ET \ Y) أعلاة حا مض اسيتيك (ii) مليمول ¢ من خطوه ٠ SY . + الجوى لمدة bai all Layo مل) وذلك فى \ Y) جم) في ايثشانول ٠ أ ر 7.0) pd/c Y. ثم HOAc لمنتج فى J في 870 ويجفف با لتجميد مما يعطى منتج لزج . يتم اذا يه ثم يجفف مره اخرى بالتجميد . يكون الناتج HPLC: يجفف بالتجميد بواسطه مرشح من المركب المذكور بالعنوان (ZV) مجم١١7 عباره عن
Yo
LC-MS m/z 381 (M+ 1)" 'H NMR (400 MHz; D,0): 5 6.89-7.72 (m, 8 H), 4.79-5.23 (m, 2 H), 3.76-4.51 (m, 4 H), - 2.38-2.82 (m, 2 H), 2.15-2.27 (m, 3 H) 13 NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: & 181.21, 175.43, 174.38, 173.94, 173.23, 173.06, 172.16, 167.00 0 : 16 مثال Ph(3-QEN-(R.S)CH(OH)-C(0Q)-Aze-Pab x HOAc : حامض ايشوكسي ماتدليك -3- RS) )( يتم اذابة (5, 08 -7- خامض هيدر وكسي ماندليك (17لار .جم 77710 2مليمول) في asa مليمول) VAL aa Y TE) 122003 اسيتو تتريل (١٠٠مل) . يضاف بعدها ٠ . على شكل قطرات . يتم اتحسار خليط (doable OV ١ لم١ر١7( ddl يضاف ايوديد التفاعل لمدة ؟ ساعه وبالتالي يتم تبخيره . يذاب المتبقي في 1120 )¥0 مل) واسيتون (7مل) ثم يحرك الخليط في درجة حراره الغرفه لمدة § ساعات . يتم تبخير خليط التفاعل ثم استخلاص طبقه 1120 التاتجه باستخدام اسيتات الاثيل . بعدها يتم ضبط ثم يضاف المزيد من 1120 لاذابة الاملاح المشكله يستخلص SL 1611504 إلى ؟ مع 011 ١ محلول 1150 مع اسيتات الاثيل )¥ مرات) . يتم غسيل الطبقات العضويه المركبه ثم تبخيرها . بعدها يتم تعريض المتبقي إلى (NapSO4) تجفيفها , HPO باستخدام ٍّ ثم تبخير الجزيئات المحتويه (MHOAC . اسيتو نتريل : 700 ار /Y0) تحضيري 010 على المنتج يتم أستخلاص طبقه 1120 الناتجه مع اسيتات الاثيل )¥ مرات) ثم غسيل وتبخيرها . ويكون الناتج عباره (NapS04) « 1120 الطبقه العضويه المركبه باستخدام. ٠ . من المركب المذكور بالعنوان (YY) aa VAY عن LC-MS M/Z 195 04 -1(, 391 2M - 1), 587 (3M - 1) 'H NMR (400 MHz; CD;0D): ة 6.80-7.27 (m, 4 H), 5.08 (s, 1 H), 3.99-4.13 (m, 2 H) 1.34- 1.40 (t, 3 H).
Ph(3-OE0-(RSICH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (ii) Yo
يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ (id) من R,S) -؟- حا مض ايثوكسي sala ليك VA) \ ر.جم JA Vo . مليمول + من خطوه (i) اعلاه) مما يعطي paa¥ol )70¥( LC-MS m/z 545 (M+ 1)" 'H NMR (400 MHz; CDCly): 8 6.77-7.77 (m, 13 H), 5.16-5.21 (d, 2 H), 4.78-4.99 (m, 2 0 H), 4.27-4.51 (m, 2 H), 3.53-4.07 (m, 4 H), 2.21-2.60 (m, 2 H), 1.29-1.41 (m, 3 H). Ph(3-OE0-(R.SYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc (iii) يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (ii) Vo <I 83 من Pab (Z) - دعم - S) CH (OH) - C (O) ل - OEY) - )طم AY) \ ر .جم ٠ آر. ٠ مليمول , من خطوه (if) اعلاه) مما يعطي (ZN) pea VOV LC-MS m/z 411 (M+ 1) NMR (400 MHz; CD;0D): 7.71-7.79 (m, 2 H), 7.49-7.60 (m, 2 H), 7.19-7.30 (m, 1 يز H), 6.94-7.02 (m, 2 H), 6.81-6.90 (m, 1 H), 5.09-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.39- (m, 2 H), 3.93-4.35 (m, 4 H), 2.10-2.61 (m, 2 H), 1.32-1.40 (m, 3 H). 4.62 complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and Vo :0ر10 BC NMR (100.6 MHz; carbonyl carbons: 58 180.68, 174.30, 173.50, 173.07, 172.44, 172.26. مثال ١١7 : Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)- -Aze-Pab x HOA ٍِ (R.S)-3-Allyloxymandelic acid ١ )( : YL يذاب (5, 06 -؟- حامض هيدر وكسيل ماندليك (4.٠ر. مليمول في اسيتون جاف > JO) في جو محيط من النتروجين . يضاف بعدها بروميد آليل (9017ر.جم 0 ر/امليمول) و J Yv) K7CO3 اجم .0 ر/امليمول ثم يتم تحريك خليط Jelandl فى جو محيط من النتروجين لمدة ١١ ساعه . بعدها يتم تبخير خليط التفاعل , ثم اذابه المتبقي في 70(1120مل) واسيتون )1 (Jo ثم تحريك الخليط لمدة ساعتين (يلي التفاعل (HPLC Yo يتبخر الخليط ثم تستخلص طبقة الماء بأستخدام اسيتات اثيل . عند ذلك يتم J Gab PH bin لم & | لى Y باستخد ا م Le KHSO4 ثيه ثم تستخلص مع | سيتا بت اثيل )¥ مرات) . يتم غسيل الطبقه العضويه المركبه مع 1120 , (0702504 جاف وتتبخر vv (7X) .جم SIV لتعطي المنتج الفرعي المذكور بالعنوان في ناتج يبلغ '"H NMR (500 MHz; CDCl5): 8 6.87-7.30 (m, 4 H), 5.97-6.10 (m, 1 H), 5.26-5.44 (m, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 4.51-4.55 (d, 2 H).
Ph(3-OCH,CH=CH,)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (ii)
Y يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ )( .جم .مر . مليمول . من خطوه SV) حامض اليلوكسى ماندليك -3- (R, S) من (ii) . )/54( اعلاه) مما يعطى .71مجم 'H NMR (500 MHz; CDCL,): § 8.09-8.17 (t, NH), 6.79-7.87 (m, 13 H), 5.94-6.09 (m, 1 H), 3.20-5.44 (m, 4 H), 4.86-5.02 (m, 2 H), 4.32-4.62 (m, 4 H), 3.54-4.15 (m, 2 H), 2.30-2.74 (m, 2 H). \. Ph(3-OPr(m)-(R,SYCH(OH)-C(0O)-Aze-Pab x HOA¢ (iii) يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (iD) ٠١ من CHp) - 8 S) CH(OH) - C(O) - Aze pab (Z) = 00202 - 3( ند (اءر .جم ١٠ر . مليمول + من خطوه (ii) | علاه) مما يعطى A مجم (74v) . LC-MS m/z 425 (M +1)", 423 (M - 1) \o 'H NMR (500 MHz; D,0): 8 6.70-7.71 (m, 8 H), 470-525 (m, 2 H), 3.78-4.53 (m, 6 H), 2.05-2.80 (m, 2 H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 0.82-0.95 (m, 3 H). : ٠“ مثال Ph(3-OPr(iso)(RSICH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAC - (RS)-3-isopropoxymandelic acid (i) ¥. ١6 يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال 3 جم « 84 رء مليمول) 0 JY 0 ) ليك sila حامض هيدروكسيل —Y- (R 0 5) علاه من f 0) (/ا/ر جم ‘ 658 مليمول) وايوديد ايسوبيروبيل بن امل ٠ر7 \ مليمول) CspCO3 (AV) pa Y مما يعطي
LC-MS m/z 209 (M - 1) Yo 'H NMR (400 MHz; CD;0DY): § 6.81-7.25 (m, 4 H), 5.08 (s, | H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 1.28-1.32 (d, 6 H).
YA
Ph(3-OPr(i50))-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab(z) (ii) ٠ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال « مليمول . oY pane ye rv) ليك ala حا مض ايسوبروبوكسي -١- R , S) اعلاه من (ii) . VAL £) علاه) مما يعطي .1 مجم ١ )0( من خطوه
LC-MS m/z 559 + 0 "HNMR (400 MHz; CDCly): § 6.75-7.79 (m, 13 H), 5.18-5.24 (m, 2 H), 4.81-4.99 (m, 2
H), 4.31-4.58 (m, 3 H), 3.97-4.15 (m, 1 H), 3.55-3.77 (m, 1 H), 2.24-2.64 (m, 2 H), 1.23- 1.33 (m, 6 H).
Ph(3-OPr(i50))-(R,SYCH(QH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (iii) (i) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠
Cpe yn 0) ph (3-Opr (is0)) - 04 , S) CH(OH) - C (0) - Aze - pab (Z) اعلاه من (78%) pan ؛١ اعلاه) مما يعطي (ii) .مليمول ؛ من خطوه 5.40
LC MS m/z 425 M + BF "HNMR (400 MHz; CD;0D): § 6.81-7.80 (m, 8 H), 5.08-5.18 (m, 1 H), 4.74-4.80 (m, 1
H), 4.53-4.64 (m, 2 H), 4.41-4.51 (m, 1 H), 3.93-4.35 (m, 2 H), 2.23-2.60 (m, 2 H), 1.25- \o 1.32 (m, 6 H).
Bc NMR (100.6 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and ب carbonyl carbons: 6 181.10, 173.60, 173.15, 172.48, 166.39. : ٠1١ مثال Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc Y.
Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (i) ٠ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال مليمول) مما يعطي Ho ١ .جم HVA) -؟- حامض ميشثوكسى ماتدليك (R, S) اعلاه من (ii) (AV) مجم/٠.
Ya 'H NMR (500 MHz; CDCl): 6 8.16-8.22, (t, NH), 6.81-7.85 (m, 13 H), 5.16-5.20 (m. 2 ~ H),4.79-4.91 (m, 1 H), 4.35-4.49 (m,2 H), 3.84-4.02 (m, 2 H), 3.63-3.80 (m, 3 H), 3.32- 3.56 (m, 1 H), 2.21-2.57 (m, 2 H).
Ph(2-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (ii) (iii) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ . .جم قار 5 A) نط (2-OMe) - (R , S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z) أعلاه من . VAS \ ) مجم to اعلاه مما يعطى (i) من خطوه +٠ مليمول FAB-MS m/z 397 M+ 1)" 'H NMR (500 MHz; D0): ة 6.83-7.70 (m, 8 H), 4.71-4.97 (m, 1 H), 434-4551 (m, 2 H), 3.87-4.22 (m, 3 H), 3.67-3.75 (m, 3 H), 2.00-2.74 (m, 2 H). \.
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 179.96, 176.28, 174.97, 174.50, 173.44, 173.39, 173.29, 173.10, 167.12. : مثال .؟
Ph(3.5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOA: م Ph(3.5-diOMe)}-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) لتي تم وصفها في مثال ؟ ١ للطريقه Ea يتم تحضير المركب ! لفرعي المذكور بالعنوان + .جم SY \ ) ميثوكسي مائد ليك obs حامض -0.Y-(R,S) أعلاه من (ii) مما (VYE (VAVE) مليمول) , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها في التركيب ١ر٠ . 1/17 .جم oM يعطي Y. بز NMR (500 MHz; CDCl): 8 8.11-8.16 (t NH), 7.17-7.86 (m, 9 H), 6.41-6.49 (m, 3 H), 5.21-5.24 ) 2 H), 4.84-5.03 (m, 2 H), 4.29-4.66 (m, 2 H), 3.67-4.17 (m, 8 H), 2.32-2.72 (m, 2 H).
Ph(3.5-diOMe)-(R.SYCH(QOH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc ب) (iif) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مال Yo oY. pe \ 0) Ph (3,5 - diOMe) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z) أعلاه من . (7 Vo. ) مجم \Y. علاه) مما يعطي I (i) مليمول » من خطوه 'H NMR (500 MHz; D,0): 6 7.34-7.75 (m, 4 H), 6.44-6.66 (m, 3 H), 4.67-5.12 (m, 1 H), 3.97-4.55 (m, 5 H), 3.79 (s, 3 H), 3.71-3.74 (m, 3 H), 2.14-2.85 (m, 2 H).
PC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and ° carbonyl carbons: 181.17, 174.85, 173.92, 173.53, 173.09, 172.98, 182.90, 166.77. :؟١ مثال Ph(3-OMe 4-OH)-(R.SYCH(QH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc¢
Ph(3-OMe 4-OH)-(R H(OH)- -Aze-Pab(Z) (i) .\ يتم تقل المركب ١ لقرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقها لتى تم وصفها فى Gy Jia أعلاه من (R, S) -)- هيدرو كسيل -؟- حامض ميثوكسى ماندليك ) JY. .جم Vo. ( مما يعطي 4 مجم (ZV) .
LC - MS m/z 547 M + 1)", 545 (M - 1) 'H NMR (400 MHz; CDCl;): 6 8.07-8.15 (m, NH), 6.64-7.86 (m, 12 H), 5.20-5.27 (m, 2
H), 3.57-5.00 (m, 9 H), 2.31-2.74 (m, 2 H). \o ) Ph(3-OMe,4-O-(R.S)CH(OH)-C(Q )-Aze-Pab x HOAc (ii) بي - - - 7 يتم تحضير المركب المذكور بالعنؤان وفقا dda all لتي تم وصفها فى مثال (iii) Vo اعلاه من Cpe ye Ao) Ph (3-OMe , 4-OH) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - pab (Z) Vi ر٠ مليمول ٠ من خطوه )0 اعلاه مما يعطى /ادمجم VAL) .
FAB-MS m/z 413 (M +1)" Y. 'H NMR (500 MHz; D,0; complicated due to diasteremoers/rotamers): 5 6.66-7.83 (m, 8
H), 4.80-5.25 (m, 2 H), 3.88-4.59 (m, 4 H), 3.68-3.88 (m, 3 H), 2.1 0-2.85 (m, 2 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 8 182.01, 175.56, 174.43, 174.04, 173.20, 173.05, 166.90, 166.85.
مثال ؟؟: : Ph(2-F,5-CF,)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc بن Ph(2-F.5-CF;)-(R.S)CH[OH)-C(O)-Aze-Pab(Z} يتم تحضير المركب ! لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه ١ لتي تم وصفها في مثال ١ (ii) 0 اعلاه من )5 0 0 -؟- قلوروى -0 حا مض ثلاثي فلوروى Jie ماتدليك ٠ JV) جم ‘ J Y \ مليمول 0 po تحضيرها وفقا للطريقه | لتي تم وصفها في I" لمجموعه Ladd عية العضويه 1 ,؛ 7( مما يعطي ار .جم ) (VA ١ . FAB-MS m/z 587 (M +1)" 'H NMR (400 MHz; CDCly): 8 7.15-7.87 (m, 12 H), 5.19-5.30- (m, 2 H), 4.87-5.00 (m, 1 H), 4.36-4.60 (m, 3 H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 1 H), 2.32-2.72 (m, 2 H). \.
Ph(2-F,5-CF)-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOA (ii) (iii) Ve للطريقه أ لتي تم وصفها في مخال lay يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان
AY ر.جم ١ 0) Ph (2- F,5 - CF3) - (R, S) CH(OH) - C(O) - Aze - Pab (Z) اعلاه من . VA ٠ ) اعلاه مما يعطي با مجم (i) s glad من +٠ مليمول 'H NMR (500 MHz, D,0): 5 7.28-7.83 (m, 7 H), 5.43-5.65 (m, 1 H), 4.82-5.18 (m, 1 H), \o 3.97-4.56 (m, 4 H), 2.14-2.85 (m, 2 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 173.61, 173.33, 173.06, 172.83, 172.68, 1 72.62, 166.86, 164.27, 161.15, 160.92.
YY مثال |. 21-1555 ططواععفل(0)--(011) x HOA 24 (1) ١ لتي تم وصفهاً في مثال ١ للطريقه Ba لقرعي المذكور بالعتوان ١ يتم تحضير المركب cpa) A) اعلاه من (5 , 16 -؟- هيدر وكسيل -؟- حامض بوتانويك فينيل (i) . 0 \ 0) مليمول) .مما يعطي 4/امجم \ BE Yo
10-115 10/2 529 (M +1)", 527 (M - 1) "HNMR (400 MHz, :باط § 7.27-7.86 (m, 14 H), 5.22 (s, 2 H), 4.82-4.93 (m, 1 H) ل 4.39-4.57 (m, 2 H), 3.84-3.98 (m, 2 H), 2.02-2.64 (m, 4 H), 0.86-0.93 (m, 3 H).
Ph-(R,S)C(Et}(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (ii) اعلاه من (i) ٠١ ف يتم تحضير المركب المذكور وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (i) مليمول « من خطوه +N 50 ٠ (4.ر .جم 5 - 18 , 8( © (Et) (OH) - C(O) - Aze - pab 2( . اعلاه مما يعطي 77مجم )730( من المركب المذكور بالعنوان
FAB-MS علد 395 M+ 1)" '"H NMR (400 MHz; D,0): 7.27-7.84 (m, 9 H), 4.83-5.35 (m, 1 H), 3.89-4.60 (m, 4 H), 2.40-2.61 (m, 1 H), 1.95-2.30 (m, 3 H), 0.78-0.95 (m, 3 H). \. *C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 5 182.09, 175.79, 175.48, 173.53, 173.23, 167.05. مثال )؟:
Ph-(R.S)YC(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA¢
Ph-(R.SIC(Me)OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (i) Vo i cpae oY) اعلاه من (5) - )+( -؟- هيدر وكسي -7- حامض بروبيونيك فينيل (iD) 0 VARY] جم * \V مما يعطي )لوميلم١ oY 'H NMR (500 MHz; CDCly): 6 8.04-8.14 (t, NH), 7.17-7.80 (m, 14 H), 5.20 (s, 2 H), 4.76- 4.86 (m, 1 H), 4.31-4.50 (m, 2 H), 3.76-3.94 (m, 2 H), 2.19-2.44 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H). Y.
Ph-(R.SYC(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOA¢ (ii) (iii) ٠١ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (4.ر .جم ١1ار. مليمول) Ph - 8 , S) C(Me) (OH) - C(O) - Aze - pab )2( أعلاه من وتكون | لنسيه | لدياستروميه عا : قفا 0 (7vA) اعلاه) مما يعطى م مجم (i) من خطوه
'H NMR (500 MHz; D,0): 5 7.30-7.79 (m, 9 H), 3.99-4.82 (m, 5 H), 2.09-2.74 (m, 2 H), ~1.70-1.77 (m, 3 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: & 176.90, 176.34, 173.89, 173.48, 167.00. : Yo مثال °
Ph-(R)YCH(OH)-C(Q)-Aze-Pac x HOAc
H-Aze-Pac(Z) (i) . يليه مزج استخلاص قلوى BOC - Aze - pac (7)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(Q)-Aze-Pac(Z) (ii) ٠ لتي تم وصفها في ١ يتم تحضير المركب آ لقرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك .جم ٠ه . مليمول ؛ BAAR) Ph - (R) CH(OTBDMS) - C(O) OH اعلاه من (ii) ١ مثال ( \ AA4) ¢ لامريكي" I لكيمياء J مجتمع ١ وآخرون في جريدة Hamada ل Tas, ثم تحضيرها اعلاه ؛ التى تم (i) ور . مليمول ؛ من خطوه ٠ .جم oY 0) H- Aze - pab (Z) ي (a PAR 0 \ : 3 ) مض ثلاثي قفلوروى | سيتيك a : CH,Clp لتحريك في L Jas تنشيطها من \ ° . 0 0 مجم ١٠6٠١ دقيقه) مما يعطى ٠١ مل) لمدة \. 'H NMR (500 MHz; CDCl,): § 7.20-7.44 (m, 10 H), 5.22 (s, 1 H), 5.06-5.16 (in, 2 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 3.92-4.43 (m, 2 H), 2.88-3.12 (m, 2 H), 2.35-2.60 (m, 2 H), 1.25-2.10 : (m, 10 H), 0.84-0.94 (m, 9 H), 0.00-0.15 (m, 6 H)
Ph-(R)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pac x HOAc (iii) Y. (iii) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ر. جم + ر. مليمول ؛ ١ 1) Ph- (R) CH(OTBDMS) - C(O) - Aze - pab (Z) اعلاه من . 0 \ £) مما يعطى 0 \ مجم RPLC 9 علاه) مع | لتنقيه باستخدا | (ii) من خطوه
FAB-MS m/z 373 (M + 1)*
مثال ١؟ : :ِ Ph-(R)YCH(OH)-C(0Q)-Aze-Pig x HOAc ٍ Boc-Aze-Pig(Z) (i) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مماثله لتلك التي تم وصفها في © مشال (ii) ١ من OH - 28م - (aa) ,.¥) BOC ؟اره مليمول pale مثال ١ () اعلاه) و 0,\Y (aa LAV) H - Pig (2) x 2HCI مليمول , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها فى طلب براءة الاختراع الدوليه WO رقم (YAYYV/AE مما يعطي 4 آر اجم (51/) . 'H NMR (400MHz; CDCl,): 58 7.27-7.43 (m, 5 H), 5.12 ),2 H), 4604.67 (t, 1 H), 4166 (d, 2 H), 3.86-3.95 (m, 1 H), 3.74-3.82 (m, 1 H), 3.11-3.30 (m, 2 H), 2.78-2.89 (m, 2 H), أ (bs, 2 H), 1.71-1.83 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.15-1.29 ) 2 H). 2.33-2.52 H-Aze-Pig(Z) x 21101 (ii) يتم تحريك ,Y) BOC - Aze - Pig (Z) اجم ؛ در" مليمول ؛ من خطوه () اعلاه) في اسيتات اثيل مشيعه مع 101 (J=Vo) في درجة حرا ره ا لغرفه لمدة ساعه يتيخر خليط التفا Je ¢ يخفف L لماء ويستخلص بياستخد f م | لتولوين . يتم عمل تجفيف L لتجميد ١٠ لطبقه الماء لتعطي pa) se A0 )740( من المركب المذكور بالعنوان . '"H NMR (500 MHz; CD;0D): 8 732-746 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H), 4.99-5.05 (t, 1 H), 4.08- (m, 1 H), 3.91-3.99 (m, 3 H), 3.13-3.25 (m, 4 H), 2.79-2.88 (m, 1 H), 2.47-2.57 (m, | 4.16 H), 1.82-1.96 (m, 3 H), 1.26-1.40 (m, 2 H). : Ph-(R)CH(QTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z) (iii) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها في مثال (ii) Yo اعلاه من Ph - (R) CH (OTBDMS) -© )0( OH )42.1 .جم ٠ر١ مليمول) VY) 1 - Aze - pig )2( x 2Hcl .جم ؛ در١مليمول « من خطوه (iii) اعلاه مما يعطي مجم (VE) LC-MS m/z 508 (M+ 1), 530 (M + Na)"
م Ph-(RYCH(OH)-((O)-Aze-Pig x HOAc (iv) يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مال (iii) ٠١ ode! من (2) Ph - (R) CH (OH) - © )0( - Aze - pig (ار .جم ١ /1قار. مليمول . من خطوه (iV) أعلاه) مما يعطي ١/مجم )780( من المركب المذكور بالعنوان . (M + ° 374 علد LC-MS '"H NMR (400 MHz; CD,0D): 8 7.25-7.50 (m, 5 H), 5.15 (s, 1 H), 4.65-4.75 (m, 1 H), (m, 1 H), 3.80-4.00 (m, 3 H), 2.95-3.50 (m, 4 H), 2.05-2.50 (m, 2 H), 1.75-1.90 4.25-4.35 (m, 3 H), 1.15-1.30 (m, 2 H). مثال YY : عففتلء Ph-(RYCH(OH)-C(Q)-Pro-(R S)Hig H-(R.SHig(Z) x 2 HCI (i) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ () من )2( BOC - 8. , 5( Hig (تم تحضيرها lady للطريقه التي تم وصفها فى طلب براءة الاختراع الدوليه WO رقم 7/44؟؟24) . م Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn (ii) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها ] في مثال (1D) ١ من .1 -بنزيل استر برولين J HCL x 5 جم ١11ر4مليمول)و Ph - (R) CH (OTBDMS) - C )© OH |ّ (.ر جم ١٠0رلامليمول . وفقاً للطريقه التي تم وصفها بيواسطه Hamada و آخرون فى جريدة “"مجتمع | لكيميا أ لامريكيه . AAA) \ ( عدد YL 111 114) بما يعطي ٠ ر "جم )£08( 'H NMR (500 MHz; CDCl): 8 722-755 (m, 10100, 3.43 (s, LH), 5.15 (5, 2 1), 4.45-4.55 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.05-3.15 (m, 1 H), 1.65-2.15 (m, 4 H), 0.85-1.05 (m, 9 H), (m, 6 H). 0.00-0.22
Ph-(R)YCH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH (iif) يتم هدرجة خليط من CH (OTBDMS) - C (O) pro - OBn بق - oY) Ph اجم ‘ NA مليمول « من خطوه (ii) اعلاه) و ٠ ) pd/c ار (p= في ايثانول ) (JA. وذلك فى درجة Pha all لجوي لمدة [PY IPR ت يرشح خليط التفاعل بواسطه السيلين 0 ويتم تبخير ا لراشح ويكون ١ تلناتج Ba اجم )\ 74( من المركب المذكور بالعنوان . LC-MS 10/2 362 01 - ( MHz; CD;0D): 6 7.20-7.50 (m, 5 H), 5.45 (s, 1 H), 4.30-4.40 (m, 1 H), 500( 1 (m, 2 H), 1.75-2.30 (m, 4 H), 0.85-1.00 (m, 9 H), 0.00-0.20 (m, 6 H). 3.30-3.70 Ph-(RICH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R S)-Hig(Z) (iv) V- يتم تحضير المركب ١ لقرعي المذكور بالعتوان بطريقه مشابهه لتلك ١ لتي تم وصفها في adel (ii) Yo JUia من CH (OTBDMS) - C (0) pro - OH بع - oY Ph .جم ٠ مليمول من خطوه (iii) أعلاه) و oY H-(R,S) Hig (Z) x 2HC1 .جم ٠ مليمول « من خطوه )1( أعلاه مما يعطي JV .جم من pill الخام والذي يستخدم بدون المزيد من التنقيه فى \o الخطوه السايقه . LC-MS m/z 636 M+ 1)" BC NMR (100.5 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: 6 171.57, 171.20, 163.79, : .159.22 7 Ph-(R)YCH(OH)- -Pro-(R.SHig(Z) (Vv) 2 يتم تحريك خليط من Pro - 6 , S) Hig (Z) رمف pane JY) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C \ مليمسول) « من (iv) sasha أعلاه) TFA XK) ) .\ مل 0 7/7 في CH» Cly ( وذلك فى درجة حرارة الغرفه لمدة ¥ ساعات pis يعدها ضبط PH خليط التفاعل إلى 4 مع 122003 مائيه وبعدها يستخلص خليط التفاعل مع CHCl) . تجفف الطبقه العضويه GSU (NapSOy) ثم تبخر . يتم تنقيه المنتج Lall ¢ بيواسطه الفصل الكروماتوجرا في Yo بالوميض فوق عمود من هلام ا لسليكا ) 2 (p= والمخفف باستخد ام و00 ) (Jo Ve. EtOH : CHyCly 4¢ :0 ) با مل) و (JY PE A) EtOH : CH» Cly . ويكون الناتج مجم VAR)] من المركب ١ لفرعي المذكور بالعتوان .
LC-MS 10/2 522 0+ 1)*
C NMR (100.5 MHz; CDCl;) amidine and carbonyl carbons: § 172.21, 171.20, 163.64, _ 159.1
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R.S)Hig x HOAc (vi) (iii) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال © ¢ عار . مليمول pal (الاءر Ph - (R) CH (OH) - C (0) Pro - 68 , S) Hig (Z) اعلاه من . (7A . ) اعلاه مما يعطي £4 مجم Ww) من خطوه
LC - MS m/z 388 (M + 1)* 'H NMR (400 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers): 5 7.32-7.56 (m, 5
H), 5.37-5.52 (m, 1 H), 4.32-4.64 (m, 1 H), 3.57-3.75 (m, 2 H), 3.24-3.56 (m, 4 H), 2.89- \. 3.15 (m, 2 H), 1.25-2.80 (m, 9 H). “C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 181.92, 174.92, 173.69, 173.03. : YA مثال Ph-(RYCH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOA¢ \e
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-Dig(Z) رن يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها في .مليمول ؛ راجع طلب براءة 50.V .جم ؛ ر١8( 11 - Dig )2( اعلاه من (iD) Yo مثال Ph - (R) CH (OTBDMS) - © (0) Pro - (OH) رقم 771/44؟9؟)ى WO الاختراع الدوليه من المنتج pa oA اعلاه) مما يعطي (ii) YY (17ر .جم 1.8ر.مليمول « راجع مثال YL . الخام والذي كان يستخدم في الخطوه السابقه بدون المزيد من التنقيه
LC-MSm/z622(M +1)"
Ph-(RYCH(OH)-C(0)-Pro-Dig(Z) (ii) لى I (CH Clp قلو رق ا سيتيك ) 1 مل 9 7 في J, مض Laos يضا .جم .50 .مليمول , من خطوه ;YV0) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C )0( Pro - Dig (Z) Yo
EA
. ساعتين Bal اعلاه) في درجة صفر مئوية ثم تحريك الخليط فى درجة حرارة الغرفه () باستخدام و2200 مائيه ثم يستخلص مع A لخليط التفاعل إلى PH يتم ضبط جاف وتبخر . يتم عمل (N22S04) « مائيه NaCl تغسل الطبقه العضويه مع . CHCl عمود من هلام | لسليكا REY] (poa¥ o. ) ¢ لوميض للمنتج ألخا L فصل كرو ماتوجرا في من )///٠( في شكل آداه تصفيه مما يعطى مجم )٠: 4) CHaClp : MeOH باستخدام 0 . المركب المذكور بالعنوان '"H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.25-7.39 (m, 10 H), 5.32-5.37 (bs, 1 H), 5.08-5.19 (m, 2
H), 4.40-4.49 (m, 1 H), 4.21-4.35 (m, 2 H), 3.87-4.03 (m, 2 H), 3.71-3.79 (m, 2 H), 3.18- 3.32 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, | H), 2.61-2.73 (m, | H), 2.14-2.24 (m, 1 H), 1.62-2.07 (m, 8 \.
H).
Ph-(R)CH(OH)-C(Q)-Pro-Dig x HOAc (iii) (ii) ٠١ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال .جم 1171ر . مليمول , من خطوه ر١( Ph - (R) CH (OH) - © (0) Pro -Dig (Z) اعلاه من : ى| (7A) مجم١١١ اعلاه مما يعطي (i) 'H NMR (400 MHz; CD;0D): § 7.27-7.44 (m. 5 H). 5.34 (s, 1 H), 429-435 (m, 1 H), \o 4.17-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.83 (m, 2 H), 3.63-3.73 (m, | H), 3.25-3.34 (m, | H), 3.08-3.23 (m, 2 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 1.71-2.10 (m, 6 H). - نا NMR (100.6 MHz; CD;0D) amidine and carbonyl signals: 5 174.79, 173.26, 158.16. : مثال ؟؟
Ph-(RYCH(OH)- -(R or S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc and Y.
Ph-(R)YCH({OH)-C(O)-(S or R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc
R.S)-N-Bogc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (i)
Lag يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم تم Jala 6ر٠١ جم JA) (RS) -N- BOC - pic (cis -4-Me) - OH من (ii) ١ مثال آخرون فى جريدة الكيمياء Shuman تحضيرها وفقاً للطريقه التي تموصفها بواسطه Yo ٠ VA 1) فم مما يعطى 0 . 2 مجم , 00 Jac 0 a4 ٠. ) لعضويه f
£4 "FAB-MS m/z 509 (M + 1)" 'H NMR (400 MHz; CDCL,): § 7.25-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.45-4.50 (m, 2 H), 4.30- (m, 1 H), 3.15-3.70 (m, 2 H), 170-2.00 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15-1.30 (m, 1 H), 4.40 - (m, 3 H). 0.90-1.05 H-(R.S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (i) ٠ يذاب (R, S) - N - BOC - pic (cis -4-Me) pab (Z) ) .ار .جم بر . مليمول من خطوه (i) أعلاه وذلك في 011202 )© مل) . يضاف بعدها حمض ثلاثي فلورو اسيتيك )© مل) ثم يحرك الخليط sul 50 . ساعه . عند ذلك يتم تبخير خليط التفاعل ثم اذابة المتبقي في 011202 , غسله باستخدام NaCO3 , (048504 ثم يبخر . يتم تنقيه المنتج الخام عن ٠ طريق الفصل الكروماتوجرافي بالوميض فوق عمود هلام سليكا مع MeOH : 01202 4 : © ى ٠١ 4 ©0202 : MeOH . ويكون الناتج ..٠#مجم )£88( من المركب الفرعي المذكور بالعنوان . FAB-MS m/z 409 (M + 1)’ '"H NMR (500 MHz; CD;0D): 8 7.25-7.85 (m, 9 H), 5.15 (s, 2 H), 4.35-4.45 (m, 2 H), (m, 3 H), 1.85-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.65 (m, 2-H), 0.90-1.20 (m, 5 H). \o 2.55-3.60 Pho(R)CH(QTBDMS):C(O)-(R S)Pic(eis-4-Me)-Pab(Z) (ii) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان بطريقه مشابهه لتلك التي تم وصفها ٠ في مثال ¥ (iD) اعلاه من )2( (RS) pic (Cis - 4 - Me) - pad - 1.(11ر .جم ؛ i JV . مليمول « من خطوه (ii) أعلاه) VA) Ph - (R) CH (OTBDMS) - C (0) OH .جم ؛ 0 ١لار . مليمول , تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تموصفها بواسطه g Hamada آخرون في جريدة مجتمع الكيمياء الامريكيه (VAM) عدد ١١١ 0 114) مما يعطي pe ote من المنتج الخام والذي تم استخدامه في الخطوه السابقه بدون تنقيه . Ph-(RYCH(OQH)-C(0)-(R S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (iv) ّ يتم معالجة Ph - (R) CH (OTBDMS) - C (0) - (R , S) pic (cis -4- Me) pab (Z) SEL) Yo .جم plac من خطوة (iii) اعلاه) وذلك مع حامض (SUS فلورو اسيتيك (770 في ٠ 8202©)لمدة @lelw . يبخر خليط التفاعل ثم يتم تنقيه المتبقي بواسطه الفصل الكروماتوجرافي بالوميض فوق عمود هلام سليكا ثم شطفه باستخدام : 31202
0: ويكون الناتج عباره عن 0)مسجم (11/) من المركب )٠: 4 :9و : 4A) MeOH . الفرعي المذكور بالعتوان ا Ph-(R)CH(OH)-C(Q)~(R or S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc (A) and 00 )تن اطع 011(--)0(-)56 or R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc (B
Ph - (R) CH (OH) - C (0) - (R, S) pic (cis -4- Me) - pab (Z) يتم هدرجة خليط من 0 جم) فى ا يتا تول «ge 1. 70 ) pd/c كم كر + مليمول ¢ من خطوه 07 اعلاه و pa to ) "ساعه. يرشح خليط التفاعل ثم يبخّر BLE) al وذلك في درجة الضغط ا لجوي (Je A) اسيتوق /Y. « NH4O0AC ر.م ١( تحضيري RPLC لخام ل ١ الراشح وبيعدها يعرض المنتج : . حيث يتم فصل الدياسترومرات (Joao
B لمركب i مجم من AR و ٠: لدياستروميه بح J لنسيه L يكون | لناتج /امجم بالمقارته \. . 5: 4 بنسبه دياسترومريه تبلغ : مركب LC-MS m/z 409 1+ 407 M- ty "HNMR (500 MHz; D,0): 8 7.20-7.80 (m, 9 H), 5.65 (s, 1 H), 4.65-5.35 {m, 1 H), 4.40- 4.55 (m, 2 H), 3.85-4.00 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 2.65-3.15 (m, 2 H), 2.05-2.20 (m, | \o
H), 1.05-1.75 (m, 2 H), 0.70-0.90 (m, 3 H). : B مركب LC-MS m/z 409 M + 1 y, 407 M- 1) : "HNMR (500 MHz; :(0يط 57.25-7.80 (m, 9 H), 4.55-5.75 (m, 2 H), 4.35-4.50 (m, 3 H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 1.80-2.20 (m, 1 H), 0.70-1.70 (m, 6 H). XY. :. مثال Ph-(CH,),-(R)YCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC]
Ph-(CH,),-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0) لفرعي | لمذكور بالعنوان وفقاً للطريقه المشابهه لتلك التي تم ١! يتم تحضير المركب مليمول) SUA 0 .جم SEVE) 11 - Aze - pab )2( 21401 اعلاه من (if) وصفها في مثال ؟ Yo « ير . مليمول) ٠ ار .جم NY) هيدروكسي - حامض قيثنيل بوتريك —NX-(-)-R) و ؟مليمول) 508 pans SY) مثيل مورفولين - N .جم ,78ر١ مليمول) و ,EYY) TBTU (YY) مجم٠١١ مما يعطى (Ja V0) DMF في
ه١
LC-MS m/z 529 M + 1)", 527 (M - 1) 'H NMR (500 MHz; CDCl): & 8.17-8.25 (m, NH), 7.05-7.72 (m, 14 H), 5.16-5.22 (m, 2 . H), 4.71-4.88 (m, 1 H), 4.32-4.41 (m, 2 H), 3.92-4.04 (m, 2 H), 3.79-3.88 (m, 1 H), 2.62- 2.86 (m, 2 H), 2.29-2.57 (m, 2 H), 1.80-1.98 (m, 2 H). Ph-(CH,),-(RYCH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HCl (ii) ° } يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (V) ١ اعلاه من pab (Z) - عتم - AR Y) Ph - (CHp)» - (R) CH (OH) -¢ (O) رء.جم مليمول ؛ من خطوه . (7A £) pa VV علاه) مما يعطي 0
LC-MS لم 395 4+ 1)", (M - 1) برا NMR (400 MHz; CD,0D): § 7.77-7.77 (m, 9 H), 4.73-5.19 (m, 1 H), 4.40-4.62 (m, 2 ذأ H), 3.92-4.34 (m, 3 H), 2.48-2.84 (m, 3 H), 2.09-2.33 (m, 1 H), 1.83-2.05 (m, 2 H). هذا NMR (100.6 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: © 175.66, 174.80, 172.56, 172.49, 166.14, 165.87. :١ مثال 2-Naphthyl-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc \o : نا فثيل) حامض جليكوليك -Y) -(R,S)@
Vo لتي تم وصفها في مثال ١ لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه ١ يتم تحضير المركب . VA \) جم با مليمول) مما يعطى ١ر١١ جم \o oY Saget Gal —Y اعلاه من (1)
LC-MS m/z 201 (M-1)",403 2M - 1) 'H NMR (500 MHz; CD,0D): § 7.43-7.98 (m, 7 H), 5.29-5.35 (m, 1 H). Y. 2-Naphthyl-(R,S)YCH(OH)- -Aze-Pab(Z (ii) ر.مليمول . من ه٠ pe \ 1Y) نافثيل) حامض جليكوليك -7( —(R, 5( من del (ii) . 01 ٠ ) ا علاه مما يعطى مجم (i) خطوه oY © LC-MSm/z551 (M +1) 'H NMR (400 MHz; CDCl;): 6 7.18-7.91 (m, 16 H), 4.86-5.26 (m, 3 H), 4.05-4.60 (m, 3
H), 3.52-3.78 (m, 2 H), 2.24-2.73 (m, 2 H). 2-Naphthyl-(R,S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc (jij) اعلاه (iii) Vo لتي تم وصفها فى مثال Fadia pall يتم تحضير المركب المذكو بالعنوان وفقا 0 c مليمول HEA .جم BAY), 2- naphthyl - (R, S) CH (CH) - C (O) - Aze - pab (Z) من . (/AN) اعلاه مما يعطى ا “مجم (ii) من خطوه
LC-MS لص 417 (M+ 1“ "HNMR (500 MHz; CD;0D): ة 7.28-7.96 (m, 11 H), 5.30-5.40 (m, 1 H), 3.95-4.82 (m, 5
H), 2.09-2.59 (m, 2 H). \.
YY مثال 3:Indolyl-CH,-(R.S)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOAc 3-Indolyl-CH,-(R.S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0) اعلاه (ii) لتي تم وصفها في مثّال ؟ ١ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقا للطريقه مليمول) مما يعطى ٠٠ اندوليل) حمض لاكتيك ( الآر.جم = ¥) Y= (R,S) من Vo (80) .جم YY '"H NMR (500 MHz; :لباو § 6.57-7.80 (m, 14 H), 5.24 (s, 2 H), 4.59-4.83 (m, 1 H), 4.19-4.51 (m, 3 H), 3.69-3.99 (m, 2 H), 3.03-3.36 (m, 2 H), 2.31-2.56 (m, 2 H). 3-Indolyl-CH,-(R.SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc بن اعلاه (iii) Vo يتم تحضير المركب المذكو بالعنوان وفقا للطريقه التي تم وصفها في مثال XY. اار. جم؛ } 3- indolyl - يتن - (R , S) CH (OH) - C )0( - Aze - pab (Z) من . (7A . ) مليمول ¢ من خطوه )1( اعلاه مما يعطى 0/امجم . oY .
oy © FAB-MS m/z420 (M+ 1)" '"H NMR (500 MHz; D,0): 6 7.00-7.75 (m, 9 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 3.74-4.51 (m, 5 H), . 3.00-3.28 (m, 2 H), 1.95-2.42 (m, 2 H)
PC NMR (75.5 MHz; 10:0: complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 179.38, 176.19, 175.56, 173.06, 166.78. 0 (YY مثال (CH;),CH-(R)CH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x HOA (CH;),CH-(R)CH(OH)- -Aze-Pab(Z) بن لتي تم وصفها في مثال ؟ ١٠ للطريقه Ba لفرعي المذكور يبالعتوان ١ يتم تحضير المركب ر .جم رأ مليمول) مما ١ Y) -؟- حامض هيدر وكسيل ايسوفاليريك (R) اعلاه من (i) | ٠ . (7 \) مجم \A يعطي يرا NMR (300 MHz; CDCl): 6 8.25-8.40 (t, NH), 7.15-7.90 (m, 9 H), 5.20 (s, 2 H), 4.85- 4.95 (m, 1 H), 4.30-4.55 (m, 2 H), 4.05-4.25 (m, 2 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 1.65-2.75 (m, 3
H), 0.70-1.05 (m, 6 H). (CH;),CH-(R)YCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (ii) \o (iii) \o J للطريقه | لتي تم وصفها في مثا Es, O | gaa L لمذكور J لمركب f يتم تحضير ّ در.جم؛ء 1A) (CH3)2 CH - (R) CH (OH) - C (0) - Aze - pab (Z) أعلاه من . (7¥Y) علاه) مما يعطي ل مجم | (i) ر. مليمول :5 من خطوه \o 'H NMR (300 MHz; D,0): 6 7.45-7.80 (m, 4 H), 4.85-5.25 (m, 1 H), 4.45-4.65 (m, 2 H), 4.30-4.40 (m, 1 H), 3.80-4.10 (m, 2 H), 2.60-2.80 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 1.90-2.05 ص (m, 1 H), 0.70-1.00 (m, 6 H). هذا NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to rotamers) amidine and carbonyl carbons: 182.37, 176.34, 175.38, 173.84, 173.26, 167.16. 1 Ye Jia (CH,),CH-(CH,),-(R,SYCH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc Ye of (CH,),CH-(CH,),«(R.SYCH(OH)-C(0Q)-Aze-Pab(Z) (i) ١ لفرعي المذكور بالعنتوان وفقا للطريقه ! لتي تم وصفها في مثال ١ يتم تحضير المركب مليمول) مما يعطي 0 SAA Cpe \ Y) حا مض ايسوليوسيك -(R, S) من adel (if) . VARY] جم ٠ J \ 0 '"H NMR (300 MHz; CDCl): 6 7.15-7.80 (m, 9 i), 5.20 (s, 2 H), 4.85-4.95 (m, 1 H), 4.35- 0 4.55 (m, 2 H), 3.85-4.20 (m, 3 H), 2.40-2.80 (m, 2 H), 1.75-2.10 (m, 1 H), 1.20-1.55 (m, 2
H), 0.75-1.00 (m, 6 H). (CH,),CH-(CH,),-(R.SYCH(OH)-C -Aze-Pab x HOA (ii) (iif) Vo يرجى تقل المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها في مثال
Cpe \Y) (CH3)p CH-(CH2)2 - (R, S) CH (OH) - C (O) - عتم - pab (Z) اعلاه من \. . 0 با ) peo AR من خطوه )0 اعلاه) مما يعطي +٠ الآ . مليمول '"H NMR (400 MHz; D,0): 5 7.63-7.69 (m, 2. 7.37-7.46 (m, 2 H), 4.72-5.12 (m, 1 H), 4.40-4.46 (m, 2 H), 4.17-4.31 (m, 2 H), 3.90-4.02 (m, 1 H), 2.50-2.69 (m, 1 H), 2.11-2.27 (m, 1 H), 1.12-1.72 (m, 3 H), 0.61-0.85 (m, 6 H).
BC NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and \o carbonyl carbons: 6 176.97, 1 76.80, 176.61, 176.19, 173.38, 173.28, 173.17, 173.10, 166.78, 182.02. : : Yeo مثال h(3- -(R H(OH)- -Pro-Pab x HCI
H-pro-pab (Z) 0( VY. ١ لتي تم وصفها في مثال ١ لقرعي المذكور بالعنوان وفقا للطريقه ١ يتم تحضير المركب . ستخلاصي قلوي I يليه مزج Boc - pro - pab (Z) من (i)
00 Ph(3-OH)-(R.SYCH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (if) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ٠ (ii) اعلاه من (RS) -7- حامض هيدر وكسيل el udu ile (19ر .جم ١ كر١مليمول) و H - pro - pab (2) (17ر .جم 4 18ر١ مليمول , من خطوه (i) اعلاه) مما يعطي pao) )71( 0 من المركب المذكور بالعنوان . FAB-MS m/z 531 (M+ 1)" Ph(3-OH)-(R S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HCI (ii) يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال (v) اعلاه من Ph (3-OH) - (R, S) CH (OH) - C )0( - pro - pab (Z) )5.0 .جم :16 .ر . مليمول ؛ Ve من خطوه (ii) اعلاه مما يعطي .مجم (AVE) FAB-MS m/z 397 (M + 1)" 13C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 175.36, 175.13, 172.92, 167.13. مثال + : Ph(3.5-diOMe)~(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAC \o Ph(3,5-diOMe)-(R.S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (i) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في Co Yl (i) اعلاه من Y= (RLS) *- حامض ثنائي ميشوكسي ماندليك (4.ر.جم ؛ 4؟ر . مليمول ؛ تم تحضيرها وفقاً للطريقه التي تم وصفها في عمليه التركيب NAVE) (vv 1 ى pab (Z) - متم - 11 VY) ر .جم HEY. .مليمول « راجع مثال (i) Yo مما يعطي pa) NAL! "HNMR (500 MHz; CDCI): § 7.70-7.80 (t, NH), 7.08-7.50 (m, 9 H), 6.30-6.50 (m, 3 H), H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 4.25-4.70 (m, 3 H), 3.60-3.80 (m, 6 H), 3.35-3.55 (m, ١ 2 ,3) 5.20 H), 2.95-3.25 (m, 1 H), 1.70-2.25 (m, 4 H).
أن Ph(3,5-diOMe)-(R,SYCH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc (ii) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال Vo (iii) أعلاه من diOMe) - (R , S) CH (OH) - C (0) - pro - pab (Z) - 3,5( 215 (71.ر .جم ؛ oD \ . مليمول « من خطوه (i) أعلاه (مما يعطى oY مجم (£vY) . 'H NMR (500 MHz; D,0): § 7.23-7.80 (m, 4 H), 6.41-6.65 (m, 3 H), 5.35-5.45 (m, 1 H), ° (m, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.10-3.75 (m, 5 H), 1.70-2.35 (m, 4 H). 4.35-4.60 13C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 8 175.28, 175.05, 174.03, 173.46, 172.80, 172.73, 167.11, 166.95. ١7 | : : Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc \. Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(z) ~~ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعتوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ (ii) اعلاه من (5 , 14) -؟- la مض ميشوكسى مائد ليك oY) .جم « 20 \ مليمسول) 9 pab (2) - 11-000 )2,0 جم ١٠ ١ مليمول ؛ راجع مثال (D) Yo اعلاه) مما يعطي 04١مجم NAD TEAL FAB-MS m/z 545 M + 1)* 'H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.77-7.84 (m, 2 H), 7.01-7.48 (m, 8 H), 6.80-6.91 (m, 3 H), - (m, 2 H), 5.06-5.11 (m, 1 H), 4.30-4.72 (m, 3 H), 3.68-3.79 (m, 3 H), 3.38-3.57 3.20-5.24 (m, 1 H),2.91-3.17 (m, 1 H), 1.68-2.31 (m, 4 H), Ph(3-OMe)-(R.S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc Gi) y. يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان Lid للطريقه التي تم وصفها في مثال (ii) Vo أعلاه من Ph (3-OMe) - (R , S) CH (OH) - C (O) -.pro - pab (Z) (1.ر .جم ؛ ١ار .مليمول , من IY VS )6 اعلاه مما VAL) PES LW I LC-MS m/z 411 (M+ 1( 409 M - 1) I . HNMR (400 MHz; D,0): 6.81-7.84 (m, 8 H), 5.47 (s, 1 H), 4.35-4.59 (m, 3 H), 3.60- Xo (m, 4 H), 3.07-3.29 (m, 1 H), 1.74-2.37 (m, 4 H). 3.88 ov : : مثال م
Ph(3.4-(-0-CH,-0-))-(R.S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Ph(3.4-(-0-CH,-0-)-(R:S)CH(QOH)-C(Q)-Aze-Pab(Z) (i) يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تموصفها في مثال ؟ «pe oY . ) ليك sala حا مض مثيلين ثنائى | كس —-£.Y-(R, 5) من del (ii) ° (VAVE) مليمول) « تم تحضيرها وَفقاً للطريقه التي تم وصفها في عمليه التركيب ١٠ . )/54( مما يعطى ؟؟ر .جم (VE 'H NMR (400 MHz; acetone-dy): 8 6.68-8.12 (m, 12 H), 5.94-6.05 (m, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 3.81-5.12 (m, 6 H), 2.30-2.54 (m, 2 H). : :
Ph(3.4-(-0-CH,-O-)-(R.SICH(OH)-C(Q)-Aze-Pab x يروو ~~ (I) ٠ (ii) ٠١ يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال متك - ©0) - 3,4) 75 (٠ار .جم ؛ -0-)) - (R, S) CH (OH) - C (0) Aze - pab )2( , اعلاه من . (7) pa VY ا علاه) مما يعطي i) s glad مليمول + من 0 oY . 'H NMR (500 MHz; D,0): 5 6.64-7.80 (mm, 7 H), 5.91-6.01 (m, 2 H), 4.80-5.24 (m, 2 H), 3.88-4.57 (m, 4 H), 2.11-2.84 (m. 2 H). Vo
C NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 6 176.03, 175.70, 175.07, 174.82, 168.86. : + مثال Ph(3-OMe.4-QH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Ph(3-OMe4-OH)-(R S)ICH(OH)}-C(Q)-Pro-Pab(Z) ~~ (i) ٠ يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ حامض ميشوكسي ماندليك (20ر.جم ؛ -٠7- اعلاه من (5 , 18 -2- هيدر وكسيل (id) مما يعطي (i) Yo جع مثال I, ¢ جم مر "مليمول VY) H - pro - pab (7) و )لوميلم١ر ٠ . )/1( "مجم
? oA ~ FAB-MS m/z 561 (M + 1)* "HNMR (400 MHz; CDCL): 5 6.62-7.84 (m, 12H), 5.20-5.25 (m, 2 H), 4.15-5.08 (m, 3
H),3.42-3.84 (m, 4 H), 2.91-3.25 (m, 1 H), 1.66-2.37 (m, 4 H),
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,SYCH(OH)-C(O )-Pro-Pab x HOA¢ (ii) (iif) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال .ر .جم ؛ tA) Ph (3-OMe , 4-OH) - (R , S) CH (OH) - © )0( - pro - pab (Z) اعلاه من (0, 0) pa YY علاه) مما يعطي | (i) مليمول ‘ من خطوه se a
FAB-MS m/z427 (M + 1)* 'H NMR (400 MHz; D0): § 6.72-7.83 (m, 7 H), 5.42 (s, 1 H), 4.38-4.68 (m, 3 H), 3.55- 4.10 (m, 4 H). 3.09-3.29 (m, 1 H), 1.72-2.37 (m, 4 H). '. *C NMR (75.5 MHz; D,0) amidine and carbonly carbons: § 175.12, 173.25, 167.09. : 6. مثال Ph-(R.S)C(Et)(OH)-C(Q)-Pro-Pab x HOAc
Ph-(R.S)C(EtYOH)-C(O)-Pro-Pab(Z) بن يتم تحضير المركب الفرعي المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال ؟ ١ -؟- هيدر وكسيل -؟- حامض بوتانويك فيتيل (1؟ر.جم ؛ (RS) اعلاه من (ii) i اعلاه مما (1) Yo راجع مثال لوميلم١ر. «pa (1/ار 11 - pro - pab (Z) .ر؟"مليمول) | (70) يعطي مجم
FAB-MS m/z 543 (M + 1)" 'H NMR (400 MHz; CDCLy): § 7.24-7.88 (m, 14 H), 5.23 (5, 2 H), 4.44-4.81 (m, 3H), v. 2.98-3.25 (m, 2 H), 1.49-2.32 (m, 6 H), 0.85-0.95 (m, 3 H).
Ph-(R.S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc 0 (iii) Vo يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان وفقاً للطريقه التي تم وصفها في مثال .جم ١٠ر .مليمول ؛ من 5.00) Ph- (R, S) CEL) (OH) - © )0( - pro - pab )2( اعلاه من . )/177( مجم١؛ خطوه (ث) اعلاه مما يعطى Yo
04
FAB-MS m/z 409 (M + 1)" 'H NMR (400 MHz; D,0): 87.33-7.82 (m, 9 H), 4.38-4.60 (m, 3 H), 3.19-3.71 (m, 2 H), 1.54-2.34 (m, 6 H), 0.73-0.90 (m, 3 H).
Bc NMR (75.5 MHz; D,0; complicated due to diastereomers/rotamers) amidine and carbonyl carbons: 8 182.05, 176.42, 175.73, 175.59, 174.70, 1 74.47, 167.18. ° . : 2 \ مثال ووجد ان جميعها del A فى اختبار ٠١ لى ! ١ يتم اختيار مركبات الامثله من . يعكس قيمه 105011 بما يقل عن آر. ميكرومتر
"
اختصارات : : a - مائي Ace - حامض كربوكسيليك Copal Y= Boc - ثلاثي - بيوتيل كربونيل
Bn oo = بتزيل ا Bu = بيوتيل Ch = هكسيل Sila DCC | = ثنائي هكسيل كاربوديميد حلقي
=DIPEA ثنائي ايسو بروبيل اثيل امين
N,N -< 0206 ٠ بيزدين اميني ثنائي مثيل DMF = ثنائي مثيل فورماميد ALS YY = EDC مثيل اميني بروبيل) Y= هيدر وكلوريد اثيل كار بوديميد Et - اثيل 3 = ايثانول
h Vo = ساعه HC = حامض هيدروكلوريك HOAC = حامض اسيتيك
H-Dig - ١-اميديتو -؟- ازنيدين امينو اثيل
sil Y= H-Dig(Z) اثيل -N) -١٠- بتزيل هيدر وكسيل كاربونيل اميدينو) ازبيدين
.| ج1113 = --١ اميدينو -؟- بيروليدين اميتو اثيل ّ -١ = H-Hig(Z) امينو اثيل -N) -١- بنزيلوكسي كربونيل اميدينو) بيروليدين -١ - H-Pig اميدينو -؟- بيريدين امينو مثيل ببريدين sal -١ = H-Pig(Z) اثيل -N) -١- بنزيلوكسي كربوتيل اميدينو) ببريدين -١ - H-Pab اميدينو -)- بنزين امينو اثيل
ial —£ = H-Pab(Z) Yo اثيل -١- (11- بنزيلوكسي كربوتنيل اميديتو) بنزين HPLC = فصل كرو ماتوجرافي للسائل بدرجة آداء عاليه Me = مثيل Ph = بنزيل RPLC = فصل كروماتوجرافي للسائل بدرجة آداء عاليه وطور انعكاس
ثلاثي - بيوتيل ثنائي مثيل سليل TBDMS يل) رباعي -١- (بنزو ثلاثي آزول - © - Juba رباعي -N',N',N,N] = TBTu ِ فلوروبورات اليورونيوم رباعي هيدروفوران = THF رباعي هيدروبيرانيل = THP oo
0 ثلاثي مثيل سليل = TMS
WSCI = كاربوديميد قابل للذوبان في الماء
= كار بونيل بنزيلوكسي
وتحتوي البدايات 5,8 , أو ) على معانيها العاديه : عادي , ايسووثانوي وثلاشي . وتكون ٠ الكيمياء الملجسمه للأحماض الامينيه بالاهمال (5) مالم يتم ذكر غير ذلك .
Claims (1)
- +عتاصر الحمايهِ :1 مركب الصيفه -١ ١ 0 3 A Sh Y Y (CH), (CHy), fr des"7 حيثان qu pf تمثل بطريقة مستقله صفر YN ؟ أو 6 . د تمثل 11 VY = ايبوكسي بروبيل أو 01-6 الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره 7 مستبدله بواسطة هيدروكسيل . V “8و R3 بطريقه مستقله تمثل 11 Si(me)s ؛ نافيل ١اتدوليل Cig 51 CHRZIR2Z A الكيل والذي تكون مجموعته الاخيره مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من القفلور او 8 الهيدروكسيل ؛ أو 8 - و© الكيل حلقي أو فينيل ؛ والذي تكون مجموعتيه الاخيرتين ٠ مستبدله بواسطة واحد أو أكثر من Crag الكيل ؛ 01-4 الكوكسيل . هالوجين ؛ ١ هيدرو كسيل , سيانو , نترو ؛ ثلاشي فلورى مثيل NH) R23 أو C0) OR? . ay روا و 18 بطريقه مستقله تمثل هكسيل حلقي أو فينيل . Cp 4 H Jas 23 ay الكيل أ تثع رم . ١4 824 و 1825 بطريقه مستقله تمثل H أو Clg الكيل . ’ Cy 4. Haas RY Vo الكيل Ji أ وى( (CHy لا تمثل و. :© الكيلين مستبدل اختيارياً بواسطة Cg الكيل , هيدر وكسيل مثيلين ١١ أو اكسو. مد RA مثل لا أبن الكيل . 4 5 تمثل صفر YOY < تمثل صفر EY 7,٠١ : YY 3 تمثل جزيئي هيكلي للصيفه IVb « IVa أو 178 .aly 0 0 ٍ HN NH, Po HN NH, a Vb ve Of Gas YY . الكيل grasa 11 تمثل RS ve CH تمثل بطريقه مستقله رابط فردي + أو X2 وأا و Yo 2 و (CHp)p تمثل Yo تمثل صفر 17 , H جميعها RY و 182 , R! بشرط ان عندما تمثل YR : ١ تمثل YY . و(83)1 تمثل فينيل غير مستبدل YA ثم 2 لا تمثل صفر أو His 18 و IVa و( 13 تمثل جزيئي هيكلي للصيغه YA عندئذ فان CH , و أ36 و 362 كل منهما تمثل IVD تمثل جزيء هيكلي للصيفه B Gi) Y.ٍ . ي لا تمثل صفر YY RY و IVa تمثل جزيء هيكلي للصيفه Bo غير مستبدل ila هكسيل Jia RY و(ب) YY . صفر Jia عندئذ فان 8 لا oH Jia YY . أو ملح مقبول صيدلياً مشتق من ذلك المصدر J : حيث تمثل 183 إما ١ مركب وفقاً لعنصر الحمايه ١ ole فينيل مستبدل )( " فينيل غير مستبدل ؛ (HES لا RY (ب) شرط أن YF (CH تمثل Y عندما تكون ؛ عندما تكون 13 تمثل جزيئي هيكلي من ١ حيث « تمثل ١ *-مركب وفقاً لعنصر الحمايه ١ . 032 تمثل XP من أ و 3S حيث في الجزيئي الاخير IVD أو IVC, IVa الصيغ Y+ Oe حيث « تمثل ؟ عندما تمثل 13 جزيئي هيكلي ١ لعنصر الحمايه Tay مركب -+ ١ حيث فى هذا الجزيئى ل تمثل رابط فردي و “© تمثل إما رابط فردي أو IVD الصيفه ٠" كين. |» IVa جزيئى هيكلى للصيغه B عندما تمثل 11 JAGR حيث ١ مركب وفقاً لعنصر -* ١.11 تمثل RY إلى 0 حيث ١ من عناصر الحمايه من oY مركب وفقاً + ١. صفر JAP حيث VU إلى ١ مركب وفقاً لأى من عناصر الحمايه من -# ١ ,CH)3,CHp)p « 032 تمثل Y حيث V إلى ١ مركب وفقاً لأى من عناصر الحمايه من + ١ 12 (و0111)01 CHy i. حيث أ18 تمثل 11 أو مثيل A إلى ١ من عناصر الحمايه من oF مركب وفقاً -4 ١. 11 مركب وفقاً لعنصر الحمايه 8 حيث أ18 تمثل -٠١ ١. أو ؟ ٠١ حيث » تمثل صفر ٠١ إلى ١ وفقاً لي من عناصر الحمايه من بكرم-١١ ١. حيث 8 تمثل صفر ١١ مركب وفقاً لعنصر -١١ ١ AF ١ مركب وفقاً (oF من عناصر الحمايه من ١ إلى ١١ حيث 18 تمثل H 4- © الكيل أو " فينيل مستبدل اختيارياً . VE ١ مركب وفقاً لعنصر \Y حيث 8 تمثل H , مثيل ؛ اثيل أو فينيل مستبدل | اختيارياً . —Vo ١ مركب وفقاً oY من عناصر الحمايه من ١ إلى VE حيث 83 تمثل 01-4 الكيل ؛ "| تافثيل , اتدوليل , هكسيل حلقى مستبدل اختيارياً .qo حيث 13 تمثل فينيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي Vo مركب وفقاً لعنصر -1+ ١ . مستبدل اختيارياً Y 12 , و كل منها تمثل 5p حيث ان ١١ إلى ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحمايه من vy مثيل أو اشثيل , 3 تمثل فنيل مستبدل اختيارياً أو هكسيل حلقي مستبدل H تمثل |" SRY RD تمثل جزيئي هيكلي من الصيفه 178و 3 , ١ Jian, CHy اختيارياً , 7 تمثل |" JH جميعها تمثل 87 8 حيث 1 تكون مستبدله بواسطه واحد ١١ إلى ١ من العناصر من oY مركب وفقاً -18 ١ يشوكسي fe أو أكثر من فلوروى ¢ ثلاثي فلورو مثيل ¢ مثيلين ثنا بي | كسي Y بروبوكسي ؛ هيدروكسي , مثيل أو ميثوكسي عندما يمثل فنيل مستبدل اختيارياً " . ؛ أو هكسيل حلقى مستبدل اختيارياً حيث 183 تكون مستبدله بواسطه واحد أو اكثر من VA مركب وفقاً لعتصر الحمايه -14 0 ١ . هيدروكسيل ؛ مثيل وميثوكسي Y حيث يكون الجزيئي ١9 إلى ١ .؟- مركب وفقاً لأي من العناصر من ١ RY A + Y .8- شكل حرف de ¥ : حيث يكون الجزيئى Yo إلى ١ مركب وفقاً لأى من العناصر من -؟١ ١ 0 ava HY (chy), Y 8:R . منها 11 و 7 تمثل صفر JSR? GR! شكل حرف - # وعندما تمثل Je ¥١ ؟؟- مركب وفقاً لعنصر ١ والذي يكون عباره عن : Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; Y Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 1 0 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 31 Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; 0 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; 1 Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)- Aze-Pab; v Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0O)-Aze-Pab; A Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Aze-Pab; q Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab; \. (Ph),C(OH)-C(0)-Aze-Pab; | ١١ Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; \Y د : Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pic(cis-4-Me)-Pab; Ve Ph(3,4-(-0-CH,-0-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab; Vo Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; \ ل Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; or Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab. ‘A ١ ؟؟- Gla صيدليه تشتمل على مركب كما هو محدد في أي من عناصر الحمايه من ١ . Y إلى YY :أو ملح مقبسول صيدلياً من ذلك المصدر ؛ في خليط مع مساعد مقبول ¥ صيدلياً أو مخفف أو ماده حامله كذلك . VE ١ مركب كما هو محدد في أي من عناصر الحمايه من ١ إلى YY ؛ أو ملح مقبول " صيدلياً من ذلك المصدر , بغرض الاستخدام كدواء . ١ 9؟- مركب كما هو محدد في أي من العناصر من ١ إلى YY أو ملح مقبول صيدلياً من "| ذلك المصدر , للأستخدام في معالجه الحالات التي يتطلب فيها كبح الثرومبين . -7١ ١ مركب وفقاً لاي من العناصر من ١ إلى YY ؛ أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك " المصدر , بغرض الاستخدام في معالجة التخثر .Celli أو ملح مقبول صيدلياً من YY إلى ١ مركب وفقاً لاي من العناصر من vy ١ . المصدر ؛ للاستخدام كعامل تجلط مضاد |" أو ملح مقبول « YY م - استخدام مركب كما شنى محدد فى اي من ا لعناصر من \ إلى \ صيدلياً من ذلك المصدر في صوره مقوم نشط في تصتيع دواء لمعالجة الحالات التي ¥ . يتطلب فيها كبح الثرومبين " . ؛ حيث تكون الحاله عباره عن التخثر YA 4؟- الاستخدام وفقاً لعنصر ١ أو ملح مقبول صيدلياً من ذلك YY إلى ١ مركب وفقاً لاي من العناصر من -7.0 ١ . المصدر , في شكل مقوم نشط في تصنيع عامل تجلط مضاد Y طريقه لمعالجه الحاله التى يتطلب فيها كبح الترومبين والتى تشتمل على تعاطى -©١ ١ SEXY إلى ١ مقدار فعال صيدلياً من مركب كما هو محدد في أي من العناصر من Y . ملح مقبول صيدلياً من ذلك المصدر , لشخص يعانى من ؛ أو عرضه لمثل هذه الحالات |" . حيث تكون الحاله عباره عن التخثر YY طريقه وفقاً لعنصر YY ١ حيث تكون الحاله عباره عن ارتفاع معدل التجلط فى , YY طريقه وفقاً لعنصر © ١ الدم والانسجه. " : ؟- عمليه لتحضير مركب كما هو محدد فى عنصر \ و | لتى تشتمل على ما يلى \ : 7 Gall تقارن مركب (i Y 0 Rt v (CH,), (CH), LL R R : 71 كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه RP and RZ RY , 6, حيث تكون م €A Rr! - A vi 0 (CH), —B J تحديدها من قبل ؛ أو piles Bandn,Y , 4 حيث تكون 1 : VII Gal | رن مركب Es و" (ب) 0 3 الل" ْ N Y vil A ب on 1 RR 4 OH : 77117 كما تم تحديدها من قبل مع مركب الصيفه Yand R3, RZ RY , حيث تكون م, و 4 N,N - (CHp)p, - B VII ٠ A محددةه فى عنصر Pe كما 3 sn حيث تكون A : Ia مركب | لصيفه —Yo \ 0 8 اليد A NT y ta Y he cw 1 2 3 CH, ا R rR و a Ha) : IVE تمثل جزيئي هيكلي للصيغه 170 .178 أو BY plea ¥حأ إ ع x} x? . NT ~ D'N NHD? WN NHD? 018 NHD? ivd Ve Ivf 1 2 - ب سا cet . -4D ° 17 بطريقه JH Soe Lit. ينزيلوكسي كريوتيل وتكون XZ and XR 0, Y RY RP RZ RY gp 0 كما تم تحديدها من قبل , بشرط ان Dl ov 1 لاتمثل ي1.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502487A SE9502487D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | New amino acid derivatives |
| SE9502505A SE9502505D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9502504A SE9502504D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9503923A SE9503923D0 (sv) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | New amino acid derivatives |
| SE9504349A SE9504349D0 (sv) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | New amino acid derivatives |
| GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96170106A true SA96170106A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=27547251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96170106A SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 1996-06-22 | مشتقات حامض أميني جديدة |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6051568A (ar) |
| EP (1) | EP0836615B1 (ar) |
| JP (1) | JP4107682B2 (ar) |
| KR (1) | KR100435008B1 (ar) |
| CN (1) | CN1147504C (ar) |
| AR (1) | AR003440A1 (ar) |
| AT (1) | ATE238342T1 (ar) |
| AU (1) | AU709710B2 (ar) |
| BR (1) | BR9609447A (ar) |
| CA (1) | CA2226256C (ar) |
| CZ (1) | CZ298487B6 (ar) |
| DE (1) | DE69627659T2 (ar) |
| DK (1) | DK0836615T3 (ar) |
| EE (1) | EE04500B1 (ar) |
| ES (1) | ES2197240T3 (ar) |
| HK (1) | HK1008995A1 (ar) |
| HU (1) | HUP9802315A3 (ar) |
| IL (1) | IL122813A0 (ar) |
| IS (1) | IS2081B (ar) |
| MX (1) | MX9800146A (ar) |
| MY (1) | MY116539A (ar) |
| NO (1) | NO324092B1 (ar) |
| NZ (2) | NZ509474A (ar) |
| PL (1) | PL185606B1 (ar) |
| PT (1) | PT836615E (ar) |
| RU (1) | RU2176645C2 (ar) |
| SA (1) | SA96170106A (ar) |
| SI (1) | SI0836615T1 (ar) |
| SK (1) | SK284695B6 (ar) |
| TR (1) | TR199800009T1 (ar) |
| WO (1) | WO1997002284A1 (ar) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| AU3496297A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| JP2003529528A (ja) | 1998-04-24 | 2003-10-07 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| AU1185400A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acylazetidine derivatives |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| KR100639274B1 (ko) * | 1999-01-13 | 2006-10-27 | 아스트라제네카 아베 | 신규 아미디노벤질아민 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 용도 |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| ES2311538T3 (es) * | 2000-08-16 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados amidino y su uso como inhibidores de trombina. |
| US6433186B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| SE0102921D0 (sv) * | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6528503B2 (en) * | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2436176A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| UA78195C2 (uk) * | 2001-08-30 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| ZA86746B (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| TW201303B (ar) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| AU663169B2 (en) * | 1992-03-04 | 1995-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kft | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| TW223629B (ar) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5519193A (en) | 1992-10-27 | 1996-05-21 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| AU1025795A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| HUT77390A (hu) * | 1994-11-24 | 1998-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására |
| MX9706069A (es) * | 1995-02-17 | 1997-10-31 | Basf Ag | Nuevos inhibidores de la trombina. |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-22 SA SA96170106A patent/SA96170106A/ar unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103292A patent/AR003440A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 IL IL12281396A patent/IL122813A0/xx unknown
- 1996-07-02 CN CNB961967811A patent/CN1147504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 EE EE9700354A patent/EE04500B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 TR TR1998/00009T patent/TR199800009T1/xx unknown
- 1996-07-02 SK SK1804-97A patent/SK284695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 AT AT96922355T patent/ATE238342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 EP EP96922355A patent/EP0836615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 SI SI9630615T patent/SI0836615T1/xx unknown
- 1996-07-02 HU HU9802315A patent/HUP9802315A3/hu unknown
- 1996-07-02 DE DE69627659T patent/DE69627659T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 MX MX9800146A patent/MX9800146A/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 JP JP50507197A patent/JP4107682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 CA CA002226256A patent/CA2226256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 AU AU63253/96A patent/AU709710B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 DK DK96922355T patent/DK0836615T3/da active
- 1996-07-02 PT PT96922355T patent/PT836615E/pt unknown
- 1996-07-02 WO PCT/SE1996/000878 patent/WO1997002284A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-02 RU RU98102188/04A patent/RU2176645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 ES ES96922355T patent/ES2197240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700054A patent/KR100435008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 NZ NZ509474A patent/NZ509474A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 BR BR9609447A patent/BR9609447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-02 PL PL96324483A patent/PL185606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 NZ NZ311854A patent/NZ311854A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 US US08/687,466 patent/US6051568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 CZ CZ0421297A patent/CZ298487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-05 MY MYPI96002787A patent/MY116539A/en unknown
-
1997
- 1997-12-22 IS IS4639A patent/IS2081B/is unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980015A patent/NO324092B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HK HK98109754A patent/HK1008995A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 US US09/537,344 patent/US6337343B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/995,564 patent/US6617320B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,349 patent/US6921758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA96170106A (ar) | مشتقات حامض أميني جديدة | |
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3453357B2 (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| JP4237824B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用 | |
| US5780631A (en) | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors | |
| TW585853B (en) | Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| RU2262508C2 (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| KR100483869B1 (ko) | 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 | |
| JPS6345252A (ja) | プロリン誘導体 | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment |