PL185606B1 - Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania, nowe związki pośrednie i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185606B1 PL185606B1 PL96324483A PL32448396A PL185606B1 PL 185606 B1 PL185606 B1 PL 185606B1 PL 96324483 A PL96324483 A PL 96324483A PL 32448396 A PL32448396 A PL 32448396A PL 185606 B1 PL185606 B1 PL 185606B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- pab
- halogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 11
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 291
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 hydroxy, fluoro, chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 19
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 abstract 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 179
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 34
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N diethylglycolic acid Natural products CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002345 thrombinlike Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RRDPWAPIJGSANI-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1CCCCC1 RRDPWAPIJGSANI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N (S)-atrolactic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OCC(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTGXUHKUFFOQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)C(O)=O)=C1 ASTGXUHKUFFOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITECRQOOEQWFPE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)C(O)=O)C=C1 ITECRQOOEQWFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRDADVRIYVCCY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)C(O)=O JKRDADVRIYVCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000014785 Bergenia crassifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000004972 Bergenia crassifolia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N D-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical group COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethanol Chemical group [2H]C([2H])([2H])O OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej C1 -C4 -alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, Y oznacza C1 -C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1 - C4 -alkilem, aR 3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1 -C4 -alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe yryzeklizzae pochodne peptydylowe, ich zastosowanie, sposób ich weiwarzrnir, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny. Azycekliczae pochodne peptydylowe są współzawodniczącymi inhibitorami teepseaopodoCayzh proterz selenowych, a zwłaszcza trombiny.
Krzepnięcie krwi jest kluczowym procesem związanym zarówno z hemostazą (czyli zapobieganiem utracie krwi z uszkodzonych naczyń), jak i z zekrzzpicą (czyli z tworzeniem się skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych lub w sercu, czasami prowadzącemu do zaczopoąynia naczyń).
Krzepnięcie jest wynikiem złożonej sekwencji reakcji enzematycraezh. Jednym z końcowych etapów w tej sekwencji reakcji jest przekształcenie proenzymu peoteombiay w aktywny enzym trombinę.
Wiadomo, że trombina odgrywa zasadniczą rolę w procesie krzepnięcia. Aktywuje ona płytki krwi, co prowadzi do ich agregacji, przekształca fiCreaogen w monomery fibeycowe, polimeryzujące samorzutnie w polimery fibrynowe, oraz aktywuje czynnik XIII, który z kolei sieciuje polimery z utworzeniem nierozpuszczalnej fibreay. Ponadto trombina aktywuje czynnik V i czynnik VIII, prowadząc do wytwarzania trombiny z proieombiay na zasadzie „dodatniego sprzężenia zwrotnego”.
Należałoby się spodziewać, że dzięki hamowaniu agregacji płytek krwi oraz tworzeniu i sieciowaniu fibryny skuteczne inhibitory trombiny będą wykazywać działanie przeciw-zakrzzpowz. Dodatkowo należy się spodziewać, że działanie przeziwzakrzepowz będzie zwiększ^e przez skuteczne hamowanie mechanizmu dodatniego sprzężenie zwrotnego.
Inhibitory o małej masie cząsteczkowej opisał Clazsson w Blood Coagul. FibiMioL (i994) 5,4ii.
' Blomback i inni (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl, i07, 59, (i969)) donieśli o inhibitorach trombiny z sekwencją aminokwasów zlokalizowaną w pobliżu miejsca rozszczepienia łańcucha ι^ιτ^ζ™ Ac. Autorzy ci sugerują, ze wśród omówionych sekwencji aminokwasów sekwencja PheWal-Arg (P9-P2-Pi, zwana dalej sekwencją P3-P2-Pi) byłaby najsknteczniejszem inhibitorem (klasyfikacja specyficzności substratów, patrz Schzchtzn i Bergen Biophys. Rzs. Commun. (i967)27, i57 i (i968) 32,898).
Inhibitory trombiny typu pochodnych dipeptydylowych z ugrupowaniem α,ω-amino-alkilogurnideae w pozycji Pi znane są z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4346076 i z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/i i i 52. Donoszono również o zbliżonych budową pochodnych dipeptydylowezh. Przykładowo w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 94/29336 ujawniono związki np. z ugrupowaniami amiaomztylobenzamidyn, cyklicznych aminorlkiloamidea i cyklicznych aminoalkilognanidyn w pozycji Pi, a w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0648780 ujawniono związki np. z ugrupowaniami zekliczaezh amiaoalkilognynidea w pozycji Pi.
Inhibitory trombiny typu pochodnych pzptydelowezh, mające trkżz w pozycji Pi ngenpowrniz cyklicznej amiaoalkilognyaideay, np. 3- lub 4-ymiaomzielo-1-ymidenopipzredene, zcccz są z europejskich zgłoszeń patentowych nr 046823i, 0559046 i 064i779.
Inhibitory trombiny typu pochodnych ieipeptedylowech z ugrupowaniem argininokaebo-aldehydu w pozycji Pi po raz pierwszy ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0i85390.
Ostatnio doniesiono o pochodnych peptydylowych z ugrupowaniem argininokarbo-aldehydu, zmodyfikowanych w pozycji P3. Przykładowo w publikacji międzynarodowego zgłoszenie patentowego WO 93/i8060 ujawniono hedeoksekwasy, w europejskim zgłoszeniu
185 606 patentowym nr 0526877 kwasy dezaminowane, a w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0542525 kwasy O-metylomigdałowe w pozycji P3.
Znane są również inhibitory proteaz serynowych, np. trombiny, zawierające ugru-powania elekrofilowych ketonów w pozycji Pi. Przykładowo w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0I952I2 ujawniono peptydylo α-ketoestry i amidy, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0362002 fluoroalkiloamidoketony, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0364344 związki α ,β,δ-triketonowe, a w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0530I67 pochodne α-alkoksyketonowe argininy w pozycji Pi.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego 029388I znane są inne, różniące się budową, inhibitory trypsynopodobnych proteaz serynowych, typu pochodnych kwasu boronowego z ugrupowaniem argininy na końcu C i ich analogi izotiouroniowe.
Ostatnio inhibitory trombiny typu pochodnych tripeptydylowych ujawniono w euro-pejskich zgłoszeniach patentowych nr 06693I7, 0686642 i 0648780 i w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 95/35309, WO 95/23609 i WO 94/29336.
Jednakże ciągle istnieje zapotrzebowanie na skuteczne inhibitory trombinopodobnych proteaz serynowych, takich jak trombina. Szczególnie potrzebne są związki biodostępne przy podaniu doustnym i selektywnie hamujące trombinę wśród innych proteaz serynowych. Należy oczekiwać, że związki wykazujące współzawodniczące działanie hamujące w stosunku do trombiny będą szczególnie użyteczne jako środki przeciwkrzepliwe, a zatem przydatne w leczeniu zakrzepicy i pokrewnych zaburzeń.
Nieoczekiwanie okazało się, iż skutecznymi inhibitorami trombinopodobnych proteaz serynowych, takich jak trombina, są zgodne z wynalazkiem nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I
w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyj^o^^rą grupę nitrową metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)RIa i C(O)OR1i), Ri* oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C(O)R’i, Ri i Rrc niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-Cą-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Y oznacza CH2, (CH2)2, (CH2)s, CH2CH(CH3)CH2, CH?C(=O)CH? lub CH2C(=CH2)CH2, aR2 oznacza atom wodoru.
Korzystniejszymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Y oznacza CH2, (CH2)2 lub CH2C(=CH2)CH2.
185 606
Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, metyl, metoksyl, grupa aminowa, grupa nitrowa, trifluorometyl, metylenodioksyl, etoksyl i propoksyl.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, jeden lub dwa atomy fluoru, atom chloru, metyl, metoksyl i metyleno-dioksyl.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym Y oznacza CH2.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym węgiel α-aminokwasu w ugrupowaniu
ma konfigurację S.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym węgiel a w ugrupowaniu
HO o wzorze Ib H R ma konfigurację R.
Linie faliste w powyższych ugrupowaniach o wzorach Ia i Ib oznaczają miejsce wiązania tych ugrupowań.
Korzystnymi związkami według wynalazku są konkretne związki wybrane z grupy obejmującej
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,
Ph(3-Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab,
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,
Ph(3,5-di0Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab,
Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O.)-Aze-Pab,
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,
Ph (3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,
Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab i Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab.
Grupy Ci-C4-alkilowe mogą być liniowe lub rozgałęzione, nasycone i nienasycone. Grupy CrC3-alkilenowe mogą być nasycone i nienasycone.
Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I, którym Ri, R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się jako lek, szczególnie
185 606 w leczeniu stanu wymagającego hamowania trombiny, w leczeniu zakrzepicy oraz jako lek przeciwkrzepliwy.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I, w którym R R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się jako substancję czynną do wytwarzania leku do leczenia stanu wymagającego hamowania trombiny, szczególnie zakrzepicy oraz nadkrzepliwości krwi i tkanek.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I, w którym R R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się jako substancję czynną do wytwarzania leku przeciwkrzepliwego.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I, w którym R r2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polega na tym, że
a) związek o ogólnym wzorze II
HO
CH 0H
II w którym R ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o ogólnym wzorze III
HN γ
HN
III w którym R2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie; albo
b) związek o ogólnym wzorze IV
R‘
HO
2 · w którym R , R i Y mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o ogólnym wzorze V
185 606
w którym r3 ma wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także zabezpieczonych pochodnych peptydylowych, czyli nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze X
w którym R1, r2, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, a D1 i D2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub benzyloksykarbonyl, przy czym D1 i d2 nie oznaczająjednocześnie atomów wodoru.
Ponadto wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, rozcieńczalnik lub nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym r1 R, r3 i Y mają wyżej podane znaczenie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki według wynalazku mogą wykazywać tautomerię. Wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie postacie tautomeryczne związków i ich mieszaniny.
Związki według wynalazku mogą także zawierać jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla, a zatem mogą wykazywać izomerię optyczną i/lub diastereoizomerię. Wszystkie diastereoizomery można rozdzielać z użyciem znanych sposobów, np. chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej. Różne stereoizomery można wyodrębnić przez rozdzielanie racematu lub innych mieszanin związków, z użyciem znanych sposobów, np. krystalizacji frakcyjnej lub HPLC. Alternatywnie pożądane izomery optyczne można wytworzyć drogą reakcji odpowiedniego, optycznie czynnego związku wyjściowego, w warunkach nie powodujących racemizacji lub epimeryzacji, albo przez wytwarzanie pochodnych, np. z homochiralnym kwasem, z następującym po tym rozdzielaniem estrów diastereoizomerycznych z użyciem znanych sposobów (np. HPLC, chromatografia na krzemionce). Wynalazek swoim zakresem obejmuje wszystkie stereoizomery.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku sprzęganie prowadzi się np. w obecności układu sprzęgającego, np. chlorku oksalilu wDMF, EDC, DCC lub TBTU, odpowiedniej zasady, np. pirydyny, DMAP lub DIPEA, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. dichlorometanu, acetonitrylu lub DMF.
185 606
Związki o wzorze II są dobrze znane z literatury lub są dostępne w handlu, albo można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami.
Przykładowo związki o wzorze II, w którym R oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej CrC4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, metylenodioksyl, grupę nitrową, trifluorometyl, N(H)R i C(O)OR, można wytworzyć drogą reakcji aldehydu o wzorze VI
RrCHO VI w którym R oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C-C4-alkil, CC4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, metylenodioksyl, grupę nitrową trifluorometyl, NfHlR^ lub C(O)OR , gdzie R i R mają wyżej podane znaczenie, ze (i) ze związkiem o wzorze VII
RCN VH w którym R oznacza atom wodoru lub (CH3)3Si, np. w podwyższonej temperaturze, np. powyżej temperatury pokojowej, ale poniżej 100°C, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chloroformu, i w razie potrzeby w obecności odpowiedniego katalizatora, np. chlorku benzyloamoniowego, a następnie hydrolizy w obecności odpowiedniej zasady, np. NaOH; albo (ii) z chloroformem, np. w podwyższonej temperaturze, np. powyżej temperatury pokojowej, ale poniżej 100°C, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chloroformu, i ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, np. chlorku benzylo-amoniowego, a następnie hydrolizy w obecności odpowiedniej zasady, np. NaOH;
(iii) ze związkiem o wzorze VIII 's' Μ VIII w którym M oznacza Mg lub Li, a następnie utleniającego rozszczepienia (np. drogą ozonolizy lub rozszczepienia katalizowanego osmem lub rutenem) w warunkach dobrze znanych fachowcom; albo (iv) z tris(metylotio)meionem wwarunkach dabrzeznanycn fachowcom,anastapme hydrolizy w obecności odpowiedniej zasady.
Związki o wzorach III i IV są dobrze znane z literatury lub są dostępne w handlu, albo można je wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo związki o wzorze III można wytworzyć drogą typowego sprzęgania peptydów w reakcji związku o wzorze IX
H-N
un
IX * * * w którym R i Y mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze V, np. w takich samych warunkach, jak opisane dla syntezy związków o wzorze I.
Podobnie związki o wzorze IV można także wytworzyć drogą typowego sprzęgania peptydów w reakcji związku o wzorze IX, ze związkiem o wzorze w, np. w takich samych warankach, jak opisane dla syntezy związków o wzorze I.
185 606
Związki o wzorach V, VI, VII, VIII i IX są dostępne w handlu albo są dobrze znane z literatury, albo można je wytworzyć z użyciem znanych sposobów. Podstawniki grupy fenylowej w związkach o wzorach II, IV i VI można przeprowadzać jedne w drugie z użyciem znanych sposobów.
Związki według wynalazku można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej zmyciem znanych sposobów.
Dla fachowców zaznajomionych z procesami opisanymi powyżej jest zrozumiałe, że grupy funkcyjne związków pośrednich mogą wymagać zabezpieczenia grupami zabezpieczającymi.
Grupami funkcyjnymi, których zabezpieczenie jest pożądane, są grupy hydroksylowe, aminowe, amidynowe i karboksylowe. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupę hydroksylową są trialkilosilil i diaryloalkilosilil, np. t-butylodimetylosilil, t-butylodifenylosilil lub trimetylosilil, oraz tetrahydropiranyl. Odpowiednią grupą zabezpieczającą grupy hydroksylowe przy sąsiednich atomach węgla jest O,O'-izopropyliden. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupy aminowe i amidynowe sąt-butyloksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl. Atomy azotu grup amidynowych mogą być zabezpieczane jedną lub dwiema grupami. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupę karboksylową są CrC6-alkil lub ugrupowanie estru benzylowego.
Zabezpieczanie i usuwanie grup zabezpieczających może się odbywać przed reakcją sprzęgania lub po niej.
W szczególności związki według wynalazku można wytworzyć przez sprzęganie N-acylowanych aminokwasów lub N-zabezpieczonych-aminokwasów. Gdy stosuje się Nzabezpieczony aminokwas, grupę acylową można przyłączyć po reakcji sprzęgania, zaś grupę zabezpieczającą można usunąć później z użyciem znanych sposobów.
Grupy zabezpieczające można usuwać z użyciem znanych sposobów, jak to opisano w dalszej części opisu.
Niektóre zabezpieczone pochodne związków o wzorze I, w których są zabezpieczone atomy azotu grup amidynowych, które można wytworzyć przed ostatecznym etapem odbezpieczenia prowadzącym do wytworzenia związków według wynalazku, są związkami nowymi.
Stosowanie grup zabezpieczających jest w pełni opisane w „Protective Groups in Organie Chemistry” pod redakcją J.W.F. McOmie'ego, Plenum Press (1973) i w „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie 2, T.W. Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Dla fachowców w tej dziedzinie jest zrozumiałe, że chociaż takie zabezpieczone pochodne związków o wzorze I mogą nie być farmakologicznie aktywne jako takie, to po podaniu pozajelitowym lub doustnym mogą podlegać w organizmie metabolizmowi, z utworzeniem farmakologicznie aktywnych związków według wynalazku. Zatem związki takie mogą być uważane za „proleki”. Wszystkie proleki związków o wzorze I są objęte zakresem wynalazku.
Zabezpieczonymi pochodnymi związków o wzorze I, szczególnie użytecznymi jako proleki, są związki o wzorze X.
Związki według wynalazku są użyteczne, ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną. Dlatego zalecane sąjako farmaceutyki.
W szczególności związki według wynalazku są silnymi inhibitorami trombiny, jak to np. zademonstrowano w niżej opisanych testach.
Należy się więc spodziewać, że związki według wynalazku są uzyteczne w stanach chorobowych, w których wymagane jest hamowanie trombiny.
Związki według wynalazku są zatem wskazane w leczeniu lub profilaktyce zakrzepicy i nadkrzepliwości krwi i tkanek u istot żywych, włącznie z człowiekiem.
Związki według wynalazku są zalecane również do leczenia stanów chorobowych, w których występuje niepożądany nadmiar trombiny bez oznak nadkrzepliwości, np. przy zwyrodnieniach nerwów, takich jak choroba Alzheimera.
Poszczególne stany chorobowe, które mogą być tu wymienione jako nadające się do tego leczenia i/lub profilaktyki to zakrzepica żył i zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, np.
185 606 w zawale mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy, udarze spowodowanym zakrzepicą i zakrzepicy tętnic obwodowych, i ogólnoustrojowe zatory, zwykle pochodzące z przedsionka w związku z migotaniem komór lub z lewej komory po pełnościennym zawale mięśnia sercowego.
Ponadto należy się spodziewać, że związki według wynalazku znajdą zastosowanie w profilaktyce reokluzji (czyli zakrzepicy) po trombolizie, przezskórnej śródnaczyniowej plastyce tętnic wieńcowych (PTCA), operacjach zakładania wieńcowych połączeń omijających i ogólnie przy mikrochirurgii i chirurgii naczyń.
Dalsze wskazania obejmują leczenie i profilaktykę uogólnionego wykrzepiania wewnątrz-naczyniowego powodowanego przez bakterie, urazów mnogich, zatruć lub innych podobnych stanów; zmniejszanie krzepliwości w przypadku kontaktu krwi z ciałami obcymi w organizmie, takimi jak przeszczepy naczyniowe, rurki umieszczone w naczyniach, cewniki naczyniowe, mechaniczne i biologiczne protezy zastawkowe lub inne urządzenia medyczne; oraz zmniejszenie krzepliwości w przypadku kontaktu krwi z urządzeniami medycznymi poza organizmem, takimi jakie występują przy chirurgii sercowo-naczyniowej z zastosowaniem mechanicznych płuco-serc lub w hemodializie.
Wiadomo, że oprócz wpływania na proces krzepnięcia trombina aktywuje dużą liczbę komórek (takich jak krwinki białe obojętnochłonne, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i komórki mięśni gładkich). Dlatego też związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu lub profilaktyce idiopatycznego zespołu błon szklistych i zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, zwłóknienia płuc po radioterapii lub chemioterapii, szoków septycznych, posocznicy, reakcji zapalnych obejmujących, lecz nie wyłącznie, obrzęki, ostrą i przewlekłą miażdżycę tętnic, taką jak choroba wieńcowa, choroby tętnic mózgowych, choroby tętnic obwodowych, uszkodzenia reperfuzyjnego i nawrotu zwężenia po przezskórnej śródnaczyniowej plastyce tętnic wieńcowych (PTCA).
Związki według wynalazku hamujące trypsynę i/lub trombinę mogą być także użyteczne w leczeniu zapalenia trzustki.
Związki według wynalazku można stosować do leczenia stanów chorobowych, w których wymagane jest hamowanie trombiny. Leczenie to polega na podawaniu osobom cierpiącym lub podatnym na te stany terapeutycznie skutecznej ilości zdefiniowanych powyżej związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki według wynalazku mogą być normalnie podawane doustnie, podskórnie, pod-policzkowo, doodbytniczo, przezskórnie, donosowo, przez tchawicę, oskrzela lub dowolną inną drogą pozajelitową albo przez inhalację, w formie preparatu farmaceutycznego zawierającego substancję czynną jako wolną zasadę lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z nietoksycznym kwasem organicznym lub nieorganicznym, w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawkowanej. W zależności od choroby i od leczonego pacjenta oraz od sposobu podawania leku preparat może być podawany w różnych dawkach.
Związki według wynalazku mogą być także łączone z dowolnymi środkami przeciw-krzepliwymi o różnym mechanizmie działania, np. ze środkami hamującymi działanie płytek, takimi jak kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel, inhibitory receptorów trombo-ksanu i/lub inhibitory syntetazy, antagoniści receptorów fibrynogenu, mimetyki prosta-cykliny i inhibitory fosfodiesterazy.
Związki według wynalazku mogą być także łączone ze środkami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny lub rekombinowany), streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, anizolowany streptokinazowy kompleks aktywacyjny plazminogenu (ASPAC), aktywatory plazminogenu z gruczołu ślinowego zwierząt itp., i używane w leczeniu chorób zakrzepowych, zwłaszcza zawału mięśnia sercowego.
Odpowiednia dzienna dawka związków według wynalazku przy leczeniu ludzi wynosi około 0,00i-i00 mg/kg masy ciała przy podawaniu doustnym i 0,00i-50 mg/kg masy ciała przy podawaniu pozajelitowym.
W porównaniu do związków znanych ze stanu techniki, związki według wynalazku są skuteczniejsze, mniej toksyczne, dłużej działające, łatwiej absorbowane oraz mają szerszy zakres działania i wykazują mniej skutków ubocznych.
185 606
Czynność związków według wynalazku przebadano z zastosowaniem poniżej podanych testów.
Test A. Oznaczenie czasu krzepnięcia wywoływanego trombiną (TT).
100 pl ludzkiej trombiny (T 6769, Sigma Chem Co) w roztworze buforowym o pH 7,4 i 100 pl roztworu inhibitora inkubowano jedną minutę. Następnie dodano 100 pl zwykłego ludzkiego osocza zbieranego z kwasem cytrynowym i w urządzeniu automatycznym (KC 10, Amelung) mierzono czas krzepnięcia.
Wykreślano zależność czasu krzepnięcia (s) od stężenia inhibitora i przez interpolację wyznaczano IC50TT.
IC50TT to stężenie inhibitora zwiększające dwukrotnie czas krzepnięcia wywoływanego trombiną w ludzkim osoczu.
Test B. Oznaczenie czasu częściowej aktywacji tromboplastyny (APTT).
APTT oznaczano w zwykłym ludzkim osoczu zbieranym z kwasem cytrynowym, za pomocą reagentu PTT Automated 5, wytwarzanego przez Stago. Inhibitory dodawano do osocza (10 pi roztworu inhibitora do 90 pl osocza), po czym dodawano reagentu i roztworu chlorku wapnia. APTT oznaczano w mieszaninie, stosując analizator krzepliwości KC10 (Amelung), zgodnie z instrukcją producenta reagentu. Wykreślano zależność czasu krzepnięcia (s) od stężenia inhibitora w osoczu i przez interpolację wyznaczano IC50APTT.
IC50APTT jest zdefiniowane jako stężenie inhibitora w ludzkim osoczu, powodujące dwukrotne zwiększenie czasu częściowej aktywacji tromboplastyny.
Test C. Oznaczanie czasu krzepnięcia wywoływanego trombiną in vivo
Hamowanie trombiny po doustnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku badano u nieuśpionych szczurów, którym na dzień lub dwa dni przed eksperymentem założono cewnik do pobierania próbek krwi z tętnicy szyjnej. W dzień eksperymentu w określonych czasach po podaniu związku pobierano próbki krwi do plastykowych rurek, zawierających 1 część roztworu cytrynianu sodu (0,13 mola na litr) i 9 części krwi. Rurki odwirowywano, w celu uzyskania osocza pozbawionego płytek. Osocze używano do określenia czasu krzepnięcia wywoływanego trombiną w sposób opisany poniżej.
100 pl osocza szczurów z kwasem cytrynowym rozcieńczano 100 pl 0,9% fizjologicznego roztworu soli i rozpoczynano koagulację osocza przez dodanie 100 pl ludzkiej trombiny (T 6769, Sigma Chem Co) w roztworze buforowym o pH 7,4. Czas krzepnięcia mierzono w urządzeniu automatycznym (KC 10, Amelung, Niemcy).
W przypadku podawania związku o wzorze X stężenie odpowiedniego aktywnego inhibitora trombiny o wzorze I w osoczu szczura oceniano z użyciem krzywych wzorcowych obrazujących zależność czasu trombinowego w zlanym cytrynianowanym osoczu szczura od znanych stężeń odpowiedniego „aktywnego” inhibitora trombiny rozpuszczonego w fizjologicznym roztworze soli.
Test D. Oznaczenie czasu trombinowego w moczu ex vivo
Przytomne szczury umieszczono w klatkach metabolicznych na 24 godziny po doustnym podaniu związków według wynalazku. Czas trombinowy oznaczono na pobranych próbkach moczu w poniżej opisany sposób.
Zlane normalne cytrynianowanę osocze ludzkie (100 pl) inkubowano ze stężonym moczem szczurzym lub jego roztworami rozcieńczonymi fizjologicznym roztworem soli przez 1 minutę. Krzepnięcie osocza zapoczątkowywano przez podanie trombiny ludzkiej (T 6769, Sigma Chem Company) w buforowanym roztworze (pH 7,4, 100 pl). Czas krzepnięcia mierzono w zautomatyzowanym aparacie (KC 10, Amelung).
Związki z poniżej podanych przykładów 1-60 zbadano w powyższym teście A i stwierdzono, że wszystkie uzyskane wartości IC50TT są poniżej 0,3 pM.
W przypadku podawania związku o wzorze X stężenie odpowiedniego aktywnego inihibitora trombiny o wzorze I w moczu szczura oceniano z użyciem krzywych wzorcowych obrazujących zależność czasu trombinowego w zlanym normalnym cytrynianowanym osoczu ludzkim od znanych stężeń odpowiedniego „aktywnego” inhibitora trombiny rozpuszczonego w stężonym moczu szczurzym (lub rozcieńczonym fizjologicznym roztworem soli). Ilość wydzielonego aktywnego inhibitora można obliczyć mnożąc całkowitą produkcję moczu
185 606 szczurzego w ciągu 24 godzin przez oznaczone średnie stężenie tego aktywnego inhibitora w moczu.
Poniżej podane przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.
Stosowane w przykładach skróty mają następujące znaczenia:
Aze = kwas azetydyno-2-karboksylowy
Boc = t-butyloksykarbonyl Bn = benzyl Ch = cykloheksyl
DCC = dicykloheksylokarbodiimid DIPEA = diizopropyloetyloamina DMAP = N,N-dimetyloaminopirydyna DMF = dimetyloformamid
EDC = chlorowodorek C-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-amidu
Et = etyl
EtOH = etanol
HCl = kwas solny
HOAc = kwas octowy
HOSu = N-hydroksysukcynimid
H-Dig = C-amidyno-3-aminoetyloazetydyna
H-Dig(Z) = 3-aminoetylo-C-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)azetydyna
H-Pac(Z) = 4-amiInometylo-C-(N-benzylok.sykaΓbonyloamidyno)cykloheksan
H-Pic = kwas pipekolinowy
H-Pig = i-amidynod-aminometylopiperydyna
H-Pig(Z) = 3-ammometylo-C-(N-benzyloksykarbonyIoamidyno)piperydyna
H-Pab(Z) = 4-ammometylo-C-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)benzen
PCC = chlorochromian pirydyniowy
HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa
Me = metyl
Ph - fenyl
RPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa z odwróconym układem faz
Su = sukcynimid
TBDMS = t-butylodimetylosilil
TBTU = tetrafluoroboran (N,N,N',N'-tetrametylo-O-(benzotriazol-C-ilo)uroniowy
THF =tetrahydrofuran
TM = trimetylosilil
Z = benzyloksykarbonyl
Przedrostki n, s, i oraz t mają swoje zwykłe znaczenie: normalny, izo, Il-rzędowy i IIIrzędowy. Aminokwasy miały z reguły stereochemię S, o ile nie podano inaczej.
Przykład i
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Boc-Aze-OH
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do mieszaniny 5,777 g (57 mmoli) kwasu L-azetydyno-2-karboksylowego (H-Aze-OH) i 6,04 g (57 mmoli) węglanu sodowego w 50 ml wody i I00 ml THF dodano diwęglanu di-t-butylu (i3,75 g, 63 mmole). Po 60 godzinach THF usunięto pod próżnią, a mieszaninę rozcieńczono wodą i zakwaszono ją 2M wodorosiarczanem potasowym. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość poddano krystalizacji z chlorku metylenu/heksanu i otrzymano i0,87 g (95%) bezbarwnych kryształów.
’H NMR (300 MHz; CDCE): δ 4,85-4,7 (br s, i), 4,0-3,75 (m, 2), 2,65-2,35 (m, 2), i,4 (s, 9).
(ii) Boc-Aze-Pab(Z)
Do mieszaniny Boc-Aze-OH (i.0,87 g, 54 mmole, z powyższego etapu (i)), H-Pab(Z)· HCl (i8,3i g, 57 mmoli, wytworzonego sposobem opisanym w WO 94/29336) i DMAP (9,9 g,
185 606
8i mmoli) w acetonitrylu (270 ml) dodano w temperaturze pokojowej EDC (C3,5 g, 70 mmoli).
Po i6 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i zastąpiono go octanem etylu. Mieszaninę przemyto wodą i wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i po krystalizacji z chlorku metylenu, toluenu, eteru diizopropylowego i eteru naftowego otrzymano Boc-Aze-Pab(Z) (C7,83 g).
Ch NMR (300 MHz; CDCE): δ 7,85-7,75 (d, C), 7,45-7 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,7 (t, C), 4,64,4 (nm 2), 3,95-3,8 li, 3,8-3,7 (q, 1'(rn, 22, M (s, 9).
(iii) H-Aze-PatyZ)
Boc-Aze-Pab(Z) (2,44 g, 5,2 mmola, z powyższego etapu (ii)) rozpuszczono w miesza-ninie C0 ml kwasu trifluorooctowego i C0 ml chlorku metylenu. Po 30 minutach rozpuszczalnik i kwas trifluorooctowy usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Fazę organiczną przemyto i0% roztworem węglanu sodowego i wysuszono nad węglanem potasowym. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość poddano krystalizacji z chlorku metylenu i otrzymano H-Aze-Pab(Z) (1,095 g, 57%) w postaci bezbarwnych kryształów.
iH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,85-7,75 (d, 2), 7,45-7,25 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,5 (s, 2),
4,3 (d, i), 3,65 (q, i), 3,4-3,3 (m, i), 2,7-2,5 (m, i), 2,4-2,2 (m, i).
(iv) Ch-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze3Pab(Z)
Związek ten wytworzono następującym sposobem zgodnie ze sposobem opisanym przez Kelly i LaCour (Synth. Comm. 22, 859 (C992)). Do roztworu kwasu (R,S)-heksa-hydromigdałowego (0,30 g, C,9 mmola), katalitycznej ilości DMAP i pirydyny (0,3C g, 3,9 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) wkroplono TMSCI (0,42 g, 3,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano katalityczną ilość DMF (3 krople z 2 ml strzykawki), a następnie dodano chlorku oksalilu (0,25 g, 2,0 mmola) . Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez i godzinę, a następnie dodano mieszaninę H-Aze-Pab(Z) (0,67 g, C,8 mmola, z powyższego etapu (iii)) i pirydyny (0,50 g, 6,3 mmola), a potem pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i całość mieszano przez noc. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano i0% roztworu kwasu cytrynowego w metanolu (6 ml) i po 30 minutach mieszaninę reakcyjną wlano do rozdzielacza, a następnie rozcieńczono 30 ml octanu etylu i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu i chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/metanolem (99: i do 92:8) otrzymano związek tytułowy z tego etapu (60 mg, 6%).
'H NMR (300 MHz, CDCfe): δ C,0-C,9 (m, CCH), 2,4-2,7 (m, 2H), 3,80 (d, CH), 4,054,25 (rn 1 CH) 1 4,344,5 2H, 1.4,85-5,0 (m , CH, , 5I8 (s , 2H, , 7'17,,5 (ną 7H, 1 (m 1
2H), 7,86 (bt, IH, poboczny diastereoizomer i/lub rotamer), 8,33 (bt, CH, główny diastereo-izomer i/lub rotamer).
13C NMR (75 MHz, CDCE) amidynowe ikarbonylowe atomy węgla: δ i74,8, i70,6, 168,0 i C64,5.
(v) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Ch-(R,S)CH(OH)3C(O)-AZe-Pab(Z) (60 mg, 0,i2 mmola, z powyższego etapu (iv)) rozpuszczono w etanolu (5 ml), a potem dodano 5% Pd/C i HCl (0,1 ml, stężony). Mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 godziny. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymany produkt oczyszczono drogą preparatywnej RPLC z użyciem (0,005M NH4OAC, 0,005M HO-Ac)/CH3CN (4:C)) jako eluenta. Po liofilizacji dodano HCl (wodny roztwór) i ten roztwór poddano liofilizacji i otrzymano I5 mg (3C%) związku tytułowego.
Ch NMR (300 MHz, D2O) widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów i/lub rotamerów): δ 0,7-2,0 (m, CCh), 2,25-2,4 (m, CH), 2,65-2,9 (m, CH), 3,79 (d, CH, sygnał poboczny), 4,03 (d, CH, sygnał główny), 4,05-4,15 (m, 2H, sygnał poboczny), 4,35-4,45 (m (bt), 2H, sygnał główny), 4,5-4,6 (m, 2H), 5,20 (m, CH, sygnał poboczny, sygnał główny nakłada się z sygnałem HÓD), 7,5-7,65 (m, 2h), 7,7δ-7,8δ (m, 2H).
185 606 13C NMR (75 MHz, CDCh) amidynowe i karbofalowe atomy węgła (diastereoizomery i/lub rotamery): δ 176,3, 175,4, 173,7, 173,3, 167,2 i 167,0.
Przykład 2
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ch-(R)CH(0H)-C(0)-Aae-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (iv) z kwasu (R)-heksahadromigdalowego (0,60 g, 3,8 mmola) i otrzymano 0,15 g (10%).
(ii) Ch-(R)CH(OH)-Ć(O)-Aae-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z.Ch(R)CH(OHn-C(On-Aze-Pab(Z) (0,12 g, 0,24 mmola, z powyższego etapu (i)). Wydajność: 52 mg (54%).
Ή NMR (300 MHz, D20 widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów: δ 0,7-2,0 (m, 11H), 2,25-2,4 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, sygnał poboczny), 4,02 (d, 1H, sygnał główny), 4,05-4,15 (m, 2h, sygnał poboczny), 4,35-4,45 (m (bt), 2H, sygnał główny), 4,5-4,6 (m, 2H), 5,19 (m, 1H, sygnał poboczny, sygnał główny nakłada się z sygnałem HOD), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H).
3C NMR (75 MHz, CDCh) amidynowe i karbonylowe atomy węgła (rotamery): δ 171,9, 170,2, 169,8 i 163,8.
Przykład 3 (Et)2C(OHn-C(O)-Aae-Pab · HCl (i) H-Aze-Pab(Z) · 2 HCl
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono drogą reakcji Boc-Aze-Pa^Z) (patrz powyższy przykład 1 (ii)) z EtOAc nasyconym gazowym HCl. Po pół godzinie mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano H-Aze-PafyZ) · 2 HCl z wydajnością ilościową.
(ii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Mieszaninę kwasu dietyloglikolowego (0,13 g, 0,80 mmola), H-Aze-PatyZ) · 2 HCl (0,39 g, 0,88 mmola, z powyższego etapu (i)), TBTU (0,28 g, 0,88 mmola) w DMF (15 ml) ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano DIPEA (0,41 g, 3,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskaną mieszaninę wlano do 500 ml wody i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją chlorkiem metylenu/THF. Wydajność: 30 mg (δ%).
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,04 (bt, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35-7,2 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 2,66 (m, 1H),
2.44 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 4H), 0,9-0,75 (m, 6H).
(iii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aae-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (v) z (Ef)2-C(OH)-C(O)-AzePab · HCl (30 mg, 0,063 mmola z powyższego etapu (ii)). Wydajność: 19 mg (79%).
*H NMR (300 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów): δ 7,80 (d, 2H), 7,65-7,5 (m, 2H), 5.43 (m, 1H, poboczny rotamer), 4,90 (m, 1H, główny rotamer),4,6-4,5 (m, 3H), 4,11 (m, H, rotamer), 3,70 (m, 1H, rotamer), 2,8-2,55 (m, 1H), 2 35-2,15 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,0-0,75 (m, 6H).
t3C NMR (75 MHz, CDCh) amidynowe i karbonylowe atomy węgla (rotamery): δ 178,3, 177,4, 175,0, 173,5, 167,2.
Przykład 4 (Ph)2C(OH)-CrOVAze-Pab · HCl (i) (Ph)2C(OH)-Ć(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu difenyloglikolowego (0,18 g, 0,80 mmola). Wydajność: 0,16 g (35%).
'H NMR (300 MHz, D2O): δ 7,93 (bt, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54-7,15 (m, 17H), 5,14 (s, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 1H),
2.44 (m, 1H), 2,23 (m, 1H).
(ii) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aae-Pab · HCl
185 606
Związek tytułowy z wytworzono sposobem z przykładu i (v) z (Ph)2C(OH)- C(O)-AzePab(Z) (0,16 g, 0,28 mmola, z powyższego etapu (i)). Wydajność: 90 mg (68%).
Ή NMR (400 MHz, D2O) widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów: δ 7,65-7,55 (m, 2H), 7,4-7,I (m, I2H), 5,13 (m, IH, poboczny rotamer), 4,77 (m, IH, główny rotamer), 4,43 (d, IH), 4,40 (d, IH), 4,i2 (m, IH, główny rotamer), 4,05-3,9 (m, IH, plus IH poboczny rotamer), 2,55 (m, iH, poboczny rotamer), 2,39 (m, IH, główny rotamer), 2,08 (m, iH).
13C NMR (75 MHz, D2O) amidynowe ikarbonylowe atomy węgla (rotamery): 5 i75,7,
174,9,174,6, 173,4, 167,1.
Przykład 5 n-C6Hi3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) n-C6H,3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)2-hydroksykaprylowego (0,13 g, 0,80 mmola) i otrzymano 0,25 g (61%).
’H NMR (400 MHz, D2O): · 8,24 (bt, 1H, pojedynczy diastereoizomer), 7,89 (bt, 1H, pojedynczy diastereoizomer), 7,8-7,75 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,55-4,35 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 3H), 2,8-2,65 (m, 1H), 2,6-2,4 (m, 1H), 2,0-1,2 (m, 10H), 0,9-0,8 (m, 3H).
(ii) n-C6Hi3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (v) zn-C 6Hi3-(R,S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (0,14 g, 0,28 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 88 mg (78%).
9h NMR (400 MHz, D2O): δ 7,7-7,6 (m, 2 H), 7,45-7,3 (m, 2H), 5,03 (m, 1H, pojedynczy diastereoizomer), 4,74 (m, 1H, sygnał pojedynczego diastereoizomeru nakładał się z sygnałem wody), 4,45-4,35 (m, 2h), 4,3-4,1 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 2'3-2,1 (m, 1H), ‘,6-0,9 (m, ‘0)), 0,75-0,65 (m, 3H).
f3C NMR (75 MHz, D2O) amidynowe i karbonylowe atomy węgla (diastereoizomery i rotamery): 5 176,8, 176,4, 176,0, ‘73,5, ‘73,3,173,2, 167,2.
Przykład 6
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (i) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R)migdałowego (0,12 g, 0,8 mmola). Surowy produkt (0,315 g) oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, THF/EtOAc (6:4)). Wydajność: 0,‘28 g (32%) białego proszku o czystości 91,2% (HPLC).
lH NMR (499,803 MHz, CDCla): δ 8,‘4 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (t, 4H),
7,28 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,79 (dd, 1H), 4,54 (szeroki s, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,00 (q, 1H), 3,53 (q, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (szeroki s, 1H).
C NMR (125,688 MHz, CDO3) (amidynowe i karboksylowe atomy węgla): δ 173,1, ‘70,3, 168,1,664,5.
(II) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (107 mg, 0,214 mmola, z powyższego etapu (i)) rozpuszczono wTHF/woda (2:‘), dodano 37 mg Pd/C (4% mol. Pd) i otrzymany roztwór poddano uwodornianiu przez 6 godzin. Roztwór przesączono przez hyflo i odparowano go do sucha. Do otrzymanego białego proszku dodano 20 ml wody, a następnie całość zakwaszono zttóyciem 0,42 ml 1M HCl (około 2 równoważniki). Otrzymany roztwór przemyto 5 ml EtOAc ‘0 ml eteru dietylowego i poddano dwukrotnej liofilizacji. Wydajność: 72 mg (84%) białego proszku o czystości 91% (HPLC).
*H NMR (399,968 MHz, D2O): δ 7,57 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 3H), 7,27 (s, 1H),
7,25 (d, 1H), 7,19(m, 1H), 547 (Ss 1H, ssggaa głóvmn), 5,θ0 (s, 1H, ssgnaa poooczny), 5,00 (dd, 1, sygnał poboczny), 4,38 (s, 2, sygnał główny), 4,20 (dd, 1H, sygnał główny), 3,98 (dd, 2H, sygnał poboczny), 3,97 (m, ‘H, sygnał główny), 3,75 (dd, IH), 2,68 (s, ‘H, sygnał poboczny), 2,65 (m, IH, sygnał poboczny), 2,35 (m, IH, sygnał główny), 2,‘2 (m, 1H, sygnał główny), 2,03 (m, 1H, sygnał poboczny).
185 606 13C NMR (111,581 MHz, D2O)(amidynowe ikarbonylowe atomy węgla): 5 174,5,
173,2, 172,5, 172,4.
Przykład 7
Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3(ii) z kwasu (R,S)-4-trifluorometylomigdałowego (0,19 g, 0,88 mmola). Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, ClRCb/THF (6:4)) otrzymano 0,13 g (26%) białego proszku.
*H NMR (300 MHz, CDCl,): δ 9,6-9,2 (b, 1H), 8,1 (bt, 1H, diastereoizomer), 7,9 (bt, 1H, diastereoizomer), 7,7-7,1 (m, 13H), 5,16 (s, 2H), 5,07 (s, 1H, diastereoizomer), 4,98 (s, 1H, diastteeeizomee), 4,80 (m, ΙΗ) 4,5-4,2 (m, 2Η),4,ΐ13,5 (m, 2H), 2,5^--^,źi (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl,) amidynowe ikarbonylowe atomy węgla (diastereo-izomery): 5 173,3,172,4,170,3,168,3,164,4.
(ii) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph(4-CF,)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (133 mg, 0,23 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznego proszku. Wydajność 77 mg (70%).
]H NMR (300 MHz, D2O): δ 8,84 (m, 1H, diattereoizomee/rotamer)l 8,73 (m, 1H, diαttereoizomer/eotamer)l 8,52 (m, 1H, diatteeeoizomer/rotαmee), 7,8-7,4 (m, 8H), 5,46, 5,44, 5,30, 5,20 (singlety, 1H, diasteeeoizomery/eotamery), 4,96 (m, 1H, diastereoizomer/eotamer, inne sygnały od tego samego protonu nakładają się z sygnałem HDO), 4,6-4,0 (m, 4H), 2,92,5 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 1H).
’3C NMr (75 MHz, D2O) amidynowe i karbonylowe atomy węgla (diαtteeeoizo-mery/rotamery): δ 173,6, 173,3,173,1 173,0,172,9,167,0.
Przykład 8
Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3(ii) z kwasu (R,S)4-metoksymigdałowego (0,18 g, 1,0 mmola). Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy; EtOAc/MeOH (95:5)) otrzymano 27 mg (17%) białego proszku.
Stosunek diastereoizomerów (85:15), sygnały pochodzące od głównego diαtteeeoizomeeu:
‘H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 8,19 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, poboczny rotamer), 6,90 (d, 2H, główny rotamer), 6,82 (d, 2h, poboczny rotamer), 5,21 (s, 2H), 4,9-4,85 (m, 2 H, od nich singlet przy 4,89 (1 H)), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H). ·
C NMr (100 MHz, CDCl,) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 173,6, 170,3, a67,0l 164,6.
(ii) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (v) z Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (27 mg, 0,05 mmola, z powyższego etapu (i)). Wydajność: 15 mg (68%) białego proszku.
Stosunek diastereoizomerów (85:15), sygnały pochodzące od głównego diastereoizomeru:
*H NMR (400 MHz, D2O): 8 7,7-7,6 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, rotamer), 6,97 (d, 2H, rotamer), 6,9-6,85 (m, 2H, rotamer), 5,19 (s, 1H, rotamer), 5,14 (s, 1H, rotamer), 5,01 (m, 1H, rotrmer), 4,76 (m, 1H, rotimer), 4,48 (s, 1H), 4,3-3,7 (m, 7H, od nich dwa singlety przy 3,78,3,77 (3H)), 2,73 (m, 1H, rotamer), 2,46 (m, 1H, rotamer), 2,3-2,0 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, D2O) amidynowe i karbonylowe atomy węgla (rotameey): δ 175,5,
174,1, 173,3, 173,1, 167,1, 167,0.
Przykład 9
Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-4hydeoktymigdsłowego (0,34 g, 2,0 mmola). Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, EtOAc/EtOH (9:1)) otrzymano 0,18 g (17%).
185 606 *H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, 2H, poboczny dicstzeeoizomze/eoicmze),i 7,64 (d,
2H, główny diasierzoizomze/eotamzr), 7,5-7,0 (m, 7H), 6,82 (d, 2H, główny diastzreo-izomee/eoiamee), 6,67 (d, 2H, poboczny diastereoizomer/rotamer), 6,43 (d, 2H, główny diasteezoizomer/roiymee), 5,30, 5,26, 5,22, 5,2i (singlety, 2H, diastzreoizomzee/rotamery),
4,95-4,8 (m, 2H), 4,i5-4,05 (m, 2H), 4,0-3,7 (m, 2H), 2,7-2,5, (m, 2H).
(ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pcb · HCl
Związek tytułowy z tego etrpu wytworzono sposobem z powyższego przykładu i (v) z Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Azz-Prb(Z) (94 mg, 0,i8 mmole, z powyższego etapu (i)). Wydajność: 37 mg (49%) białego proszku.
Ή NMR (600 MHz, D2O): δ 7,76, 7,72, 7,7i, 7,68, 7,52, 7,47, 7,40, 7,35, 7,25, 7,i9,
7,ii, 6,97, 6,82, 6,76, 6,73, 6,7i (dublety, 8H, diasteeeoizomzry/roiameee), 5,i9 (s, iH, dia-stzrzoizomer/eoiymzr), 5,i7 (s, iH, diastereoizomer/rotcmer), 5,i4 (s, iH, diasteezoizo-mzr/eotamer), 5,0i (m, iH, dicsterzoizomee/eotamee), 4,88 (m iH, diastzrzoizomzr/rotcmzr, inne sygnały od tego srmzgo protonu nakładają się z sygnałem z HDO), 4,6-3,8 (m, 4H), 2,77 (m, iH, diastzeeoizomzr/eoiymer), 2,62 (m, iH, diystzreoizomzr/rotcmzr), 2,49 (m, iH, dia-stereoizomze/eoiemzr), 2,3-2,i (m, iH).
,3C NMR (75 MHz, D2O) amideaowe i kerbonylowz atomy węgla (diasteezoizomzee i rotcmzee): δ i75,9, i74,8, i74,3, i73,3, i73,2, 172,9, i67,i.
Przykład I0
Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tzgo ztcpu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R)fzaelomlekowego (0,25 g, i,5 mmola). Po chromatografii rzutowej (żel kezzmionkoąe, CH2G2/THF (6:4)) otezymcno 0,28 g (36%).
'H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,i9 (m, iH), 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, -2H), 7,4-7,i (m, I0H), 5,i9 (s, 2H), 4,73 (m, iH), 4,45-4,25 (m, 2H), 4,i9 (m, iH), 3,86 (m, iH), 3,i8 (m, iH), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,42 (m, iH), 2,i4 (m, iH).
13C NMr (I25 MHz, CDCl3) amideaowz i krebonylowz atomy węgla: δ i74,5, i70,2, 167,9, 164,3.
(ii) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu i (v) z Ph-CH2-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (0,22 g, 0,43 mmole, z powyższego etapu (i)) i otrzymano i0i,5 mg (57%) białego proszku.
*H NMR (600 MHz, D2O): δ 7,73 (d, 2H, główny rotcmer), 7,62 (d, 2H, poboczny TOtcmer), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,i0 (m, 2H, poboczny TOtemer), 4,7i (m, iH, główny rotrmer), 4,5-4,4 (m, 2H), 4,34 (m, iH, poboczny TOtcmer), 4,i4 (m, iH), 4,03 (m, iH), 3,53 (m, iH), 3,05-2,95 (m, 2H, główny rotamer), 2,9-2,7 (m, 2H, poboczny rot^er), 2,65-2,5 (m, 1h, poboczny TOtcmer), 2,5-2,3 (m, iH, główny rot^er), 2,3-2,i (m, iH).
iC NMR (75 MHz, D2O) amidynowz i kerbonylowz atomy węgla ^tameTy): 8 i75,9,
175,0, i73,7, 173,2, i67,i, i66,8.
Przykład ii
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Piz-PaC (i) Boc-Pic-OH
Związek wytworzono sposobem podanym przez M. Badans^ i A. Bodcaszky („The Peaztisz of Peptide Synthzsis”, Spriager-Veelcg) z użyciem jako rozpuszczalnika THF zamiast dioksanu.
‘H NMR (300 MHz. CDCM: δ 5.0-4,8 (br d, iHV 4.0 fhr s. iHV 3.0 (br s, iH), 2,20 id. iH), i,65 (m, 2H), i,5-i,3 (s + m, i3H).
(ii) Boc-Piz-PaC(Z)
Związek tytułowy z tego etrpu wytworzono sposobem z powyższego przykładu i (ii) zpowersrego Boc-Pic-OH (2,02g, 8,8 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano i ,59 g (44%).
FAB-MS m/z 495 (M+i)+
185 606
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,83 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,36-7,11 (m, 5H), 6,52 (bs,
NH), 5,20 (s, 2H), 4,81-4,72 (m, 1H), 4,61-4,34 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 1H), 2,79-2,64 (m,
1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 1,7-1,3 (m, 14H).
(iii) H-Pic-Pab(Z) · 2 HCl
Boc-Pic-Pab(Z) (1,59 g, 3,25 mmola, z powyższego etapu (ii)) rozpuszczono w 100 ml EtOAc nasyconego HCl. Po pół godzinie mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano ilościowo związek tytułowy.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
Ή NMR (300 MHz, D2O): δ 7,82 (d, 2H), 7,63-7,41 (m, 7H), 5,47 (s, 2H), 4,69-4,49 (układ AB z centrum przy 8 4,59, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,52 (bd, 1H), 3,10 (dt, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,08-1,61 (m, 5H).
(iv) H-Pic-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono drogą rozpuszczenia dichlorowodorku z powyższego etapu (iii) w2M NaOH, a następnie mieszaninę wyekstrahowano CH2G2, a potem organiczny rozpuszczalnik odparowano.
(v) Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Pio-Pαb(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R)heksahydromigdałowego (0,152 g, 0,96 mmola) i H-Pic-Pab(Z) (0,417 g, 1,06 mmola, z powyższego etapu (iv)). Po chromatografii rzutowej (zel krzemionkowy, pierwsza elucja EtOAc/toluenem (3:2), a następnie EtOAc) otrzymano 90 mg (18%).
*H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,82 (d, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 6,63 (t, część X układu ABX, NH), 5,21 (s, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,46 (układ ABX, 2H), 4,26 (pozorny s, 1H), 3,61 (bd, 1H), 3,52 (bd, 1H), 3,06 (dt, 1H), 2,30 (bd, 1H), 1,92-1,0 (m, 14H), 0,95-0,8 (m, 1H).
’3C NMR (75 MHz, CDCl·}) amidynowe ikarbonylowe atomy węgla: δ 174,8, 170,3, 167,8 i 164,6.
(vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (v) z Ch-(R)CH(OH)-C(O)Pic-Pab(Z) (59 mg, 0,11 mmola, z powyższego etapu (v)) i otrzymano 19 mg (40%).
FAB-MS m/z 401 (M+1)+ *H NMR (300 MHz, D2O) widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów: δ 7,91-7,72 (m, główny i poboczny rotamer, 2H), 7,58 (d, poboczny rotamer, 2H), 7,53 (d, główny rotamer, 2H), 5,17 (pozorny bs, główny rotamer, 1H), 4,66-4,28 (m, 3H), 3,96 (bd, główny rotamer, 1H), 3,26 (bt, główny rotamer, 1H), 3,05-2,88 (m, poboczny rotamer, 1H), 2,39-2,20 (m, 1H), 2,0-0,75 (m, 16H).
c NMR (75 MHz, MeOD) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: 8 175,86, 173,20,
168,53.
Przykład 12
Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab · HCl (i) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)H
Roztwór kwasu fenylomlekowego (2,57 g) i rodu na tlenku glinowym (0,75 g) w MeOH (170 ml) poddano uwodornianiu pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa przez 2 dni. Mieszaninę przesączono przez hyflo, odparowano do sucha i otrzymano produkt z ilościowo wydajnością.
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,23 (bdd, 1H), 3,24 (pozorny s, OH), 1,68 (bd, 1H), 1,631,43 (m, 6H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,21-1,0 (m, 3H), 0,95-0,75 (m, 157 mg (0,91 mmola) 2H).
(ii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 1 (iv) zH-PicPab(Z) · 2 HCl (353 mg, 0,76 mmola, patrz powyższy przykład 11 (iii)) iCh-CH2(R)CH(OH)-COOH (157 mg, 0,91 mmola, z powyższego etapu (i)). Ten produkt poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, EtOAc/toluen (7:3)) i otrzymano 92 mg (22%).
Ή NMR (300 MHz, CDCl·,): δ 7,72 (d, 2H), 7,46-7,1 (m, 7H), 6,90 (t, NH), 5,18 (s, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,45 (bd, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,73-3,47 (m, 2H), 3,10 (bt, 1H), 2,24 (bd, 1H),
2,15-2,0 (m, 1H), 1,90 (bd, 1H), 1,80-1,05 (m, 12H), 1,05-0,75 (m, 3H).
nC NMR (75 MHz, CDCI3) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,88, 170,43, 168,04 i 164,58.
185 606 (iii) Ch-Cii2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-I’ab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu i (v) z Ch-CH2(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) (62 mg, 0,ii3 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 47 mg (92%).
FAB-MS m/z 4i5 (M+i)+ *H NMR (300 MHz, D2O) widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów: δ 7,85-7,7i (m, główny i poboczny rotamer, 2H), 7,56 (d, poboczny rotamer, 2H), 7,50 (d, główny rotamer, 2H), 5,i2 (pozorny bs, główny rotamer, iH), 4,68-4,25 (m, 3H, częściowo przesłonięty przez HDO), 3,80 (bd, główny rotamer, iH), 3,24 (bt, główny rotamer, IH), 2,89 (bt, poboczny rotamer, iH), 2,25 (m, IH), i,92-0,82 (m, i7H), 0,60-0,40 (m, główny rotamer, 1H).
nC NMR (75 MHz, D2O) amidynowe ikarbonylowe atomy węgla (rotamery): δ C77,CO, i73,88, i73,07, i67,24.
Przykład i3
Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) H-Aze-OMe · HCl
W atmosferze argonu MeOH (200 ml) ochłodzono do -40°C, a następnie wkroplono chlorku tionylu (47,i g, 0,396 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w-i0°C przez 35 minut. Dodano H-Aze-OH (i0,0 g, 0,099 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymano i6,i g (i00%) związku tytułowego.
*H NMR (400 MHz, CDCb): δ 5,i2-5,24 (m, iH), 4,08-4,29 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65-2,87 (m, 2H).
(ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-0Me
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu i (ii) z kwasu R(-)α-metoksyfenylooctowego (0,60 g, 3,6 mmola) i H-Aze-OMe · HCl (0,55 g, 3,6 mmola, z powyzszego etapu (i)) i otrzymano 0,32 g (34%).
Ή NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,29-7,48 (m, 5H), 4,7i-5,08 (m, 2H), 3,92-4,3i (m, 2H), 3,69-3,83 (m, 3H), 3,i9-3,46 (m, 3H), 2,i3-2,65 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH
Do roztworu Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe (0,32 g, i,2 mmola, z powyższego etapu (ii)) wTHF (i0 ml) dodano roztworu monohydratu wodorotlenku litu (0,07i g, i,7 mmola) w H2O (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i wyekstrahowano toluenem. Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH 3 zużyciem wodnego roztworu HCl, a następnie wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne odparowano i otrzymano 0,28 g (92%) związku tytułowego.
łH NMR (300 MHz, CDCb): δ 7,30-7,50 (m, 5H), 4,95-5,i0 (m, iH), 4,80 (s, iH),
4,i0-4,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,40-2,80 (m, 2H).
(iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu i (ii) z H-Pab(Z) · HCl (0,36 g, i,0 mmola) i Ph-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH (0,25 g, i,0 mmola, z powyższego etapu (iii)) i otrzymano związek tytułowy 0,39 g (76%) w postaci białego proszku.
Ή NMR (400 MHz, CDCl·,): δ 8,29 (m, IH), 7,77 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4-7,2 (m, i0H), 5,22 (s, 2H), 4,93 (m, iH), 4,69 (s, iH), 4,44 (m, 2H), 4,i5 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,69 (m, iH), 2,42 (m, iH).
(v) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu i (v) z Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-AzePab(Z) (0,i5 g, 0,29 mmola, z powyższego etapu (iv)) i otrzymano 50,4 mg (4i%) białego proszku.
iH NMR (400 MHz, CD3OD, sygnał z α-wodoru Aze i sygnał benzylowego wodoru z migdałami były przesłonięte przez sygnał CD3OH): δ 7,8-7,6 (m, 2H), 7,6-7,4 (m, 2H), 7,47,i (rn, 5IH) 4,6-4,4 (m, 2ΗΧ 4,3-4,0 (m, 2ΗΧ 3,29 (s, 33H, 2,7-2,5 (m, UH 6^,i (m, HH·
185 606
Przykład 14
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-Ć(O)-Aae-Pab · HCl (i) Ph(3-0Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)3-metoksymigdałowego (270 mg, 1,5 mmola) i otrzymano 340 mg (43%) związku o stosunku diastereoizomerów (1:1).
FAB-MS m/z 531 (M+1)+ ‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,14 (m, 1H, diastereoiaomec), 7,87 (m, 1H, diastereoizomer), 7,8-7,0 (m, 10H), 6,9-6,7 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,96 (s, 1H, eiasteceoizomer),
4,88 (s, 1H, diastereoizomer), 4,85-4,7 (m 1H), 4-,zt-4-,2 (^, 2H), 4,05-3,9 (m, 1H)i 3,71 s 3Ho diastereoizomer), 3,71 (m, 1H, diastereoizomer), 3,66 (s, 3H, diastereoiaomer), 3,58 (m, 1H, diastereoizomec), 2,5-2,35 (m, 1H), 2,32 (m, 1H, diastereoiaomer), 2,20 (m, 1H, diastereoiaomer). l3C NMR (00 MHz, D2O) amidynowe i karbonylowe atomy węgla (diastereoiaomecy):
δ 173,9, 173,0, 170,5,170,4,168,3, 168,2, 164,5.
(ii) Ph(3 -OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (v) z Ph(3-OMe)(R,S)CH(OH)-Ć(O)-Aae-Pab(Z) (230 mg, 0,43 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 126 mg 267%) produktu o stosunkudiasteieoizomerów (1:1).
FAB-MS m/z 397 (M+1)+ *H NMR (400 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność (diastereoizomerów/rotamerówn i pewnych zaniecaaszbaeń): δ 7,6-7,1 (m, 5H), 6,9-6,6 (m, 3H), 5,2-4,7 (m, 1-2H), 4,4-3,1 (m, 4-5H), 3,63 (s, 3H, diastereoiamer/rotamec), 3,55 (m, 3H, diastereoiaomer/cotamec), 2,5-2,3 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCh) amidafowe i karbonylowe atomy węgla (diasteceoizomera/rotamecy): δ 175,8, 175,4, 174,8, 17-4,6, 168,5.
Przykład 15
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-3-metalomigdałowy
Mieszaninę 3-metylobenaaldehadu (12,0 g, 0,1 mola) i chlorku benzalotcietalo-amonowego (1,23 g, 0,005 mola) w CHCh (6 ml) mieszano w56°C ido tej mieszaniny wkroplono roztwór NaOH (25 g) wH2O (25 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (dodano 400 ml) i wyekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml). Odczyn mieszaniny doprowadzono do wartości pH 1 z użyciem H2SO4 (stężony), a następnie wyekstrahowano ją eterem dietylowym (6 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO.4 i odparowano. Surowy produkt- (11,6 g) poddano rekrystalizacji z toluenu i otrzymano 8,47 g (51%) związku tytułowego.
LC-MS m/z 165 (M-1)', 331 (2M-1)' *H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 7,10-7,28 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
(ii) Ph(3-Me)-(R,S)ĆH(OHn-C(O)-Aze-Pab(Z)
Zwiąąek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)3-metylomigdałowego (0,22 g, 1,3 mmola, z powyższego etapu(i)) i otrzymano 0,37 g (54%).
LC-MSm/z515(M+1)+
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,11-8,21 (t, NH), 6,97-7,89 (m, 13H), 5,18-5,24 (m, 2H), 4,83-5,00 (m, 2H), 4,37-4,58 (m, 2H), 3,50-4,11 (m, 2H), 2,39-2,71 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 3H).
(iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-Ć(O)-Aae-Pab · HOAc
Mieszaninę Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,105 g, 0,20 mmola, z powyższego etapu (ii)), kwasu octowego (0,02 g, 0,20 mmola) i Pd/C (5%, 0,14 g) w etanolu (12 ml) poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Surowy produkt (97 mg) rozpuszczono w H2O i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano lepki produkt. Ten produkt rozpuszczono w HOAc i poddano ponownej liofilizacji, lecz nie uzyskano żadnej
185 606 poprawy. Ten produkt rozpuszczono w H2O, przesączono przez filtr HPLC i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 67 mg (76%) związku tytułowego.
LC-MS m/z 381 (M+1)+
Ή NMR (400 MHz, D2O): δ 6,89-7,72 (m, 8H), 4,79-5,23 (m, 2H), 3,76-4,51 (m, 4H),
2,38-2 82 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 3H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoinomerów/rotamerów) amidynowe ikariony-lowe atomy węgla: δ 181,21, 175,43, ‘74,38, 173,94, ‘73,23, ‘73,06, ‘72,16, 167,00.
Przykład I6
Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-3-etoksymigdałowg
Kwas (R^-J-hydroksymigdałowy (0,7‘2 g, 4,236 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (15 ml) i dodano K2CO3 (2,34 g, 16,94 mmola), a potem wkroplono jodek etylu (1,03 ml, 12,7‘ mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O (25 ml) i acetonie (6 ml) , a potem mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymaną warstwę H2O wyekstrahowano octanem etylu. Odczyn warstwy H2O doprowadzono do pH 2 z użyciem wodnego roztworu KHSO4 i dodano więcej H2O w celu rozpuszczenia wytworzonej soli. Ten roztwór wodny trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono (N2SO4) i odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej RPLC (25 % acetonitryl/75% 0,‘M HOAc) i frakcje zawierające produkt odparowano. Otrzymaną warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono (N2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 182 mg (22 %) związku tytułowego z tego etapu.
LC-MS M/Z 195 (M-1)', 39I (2M-‘)', 587 (3M-1)’ *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,80-7,27 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), I,341,40 (t, 3H).
(ii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-etoksymigdałowego (0,‘78 g, 0,907 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 259 mg (52%).
LC-MS m/z 545 (M+1)+
9h NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,77-7,77 (m, 13H), 5,16-5,2‘ (d, 2H), 4,78-4,99 (m, 2H), 4,27-4,51 (m, 2H), 3,53-4,07 (m, 4H), 2,21-2,60 (m, 2H), 1,29-1,41 (m, 3H).
(iii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Ane-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu ‘5 (iii) z Ph(3-OEt)-R,S)CH(OH)-C(O)-Ane-Pab(Z) (0,182 g, 0,33 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano I57 mg (‘00%).
LC-MS m/z 41‘ (M+1)+ lH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,71-7,79 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,81-6,90 (m,-1H), 5,09-5,18 (m, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H), 4,39-4,62 (m, 2HJ, 3,93-4,35 (m, 4H), 2,10-2,63_(,, 2H), 132-1,40 (m, 3H).
1JC NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoinomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ ‘80,68, 174,30, ‘73,50, 173,07, 172,44, 172,26.
Przykład ‘7
Ph(3 -OPr(y))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Ane-PaO · HOAc (i) Kwas (R,S)-3-alliloks>ymigdałowy
W atmosferze azotu kwas (R,S)-3-hydroksymigdałowy (0,504 g, 3,0 mmola) rozpuszznoyc w bezwodnym acetonie (25 ml), a następnie dodano bromku allilu (0,907 g, 7,5 mmola) i bezwodnego K2CO3 (1,031 g, 7,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez I6 godzin. Mieszaninę reakcyjną, odparowano, a pozostałość rozpuszczono w H2O (25 ml) i acetonie (6 ml), a potem mieszaninę mieszano przez 2 godziny (reakcję śledzono metodą HPLC). Mie185 606 szaninę odparowano i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH 2 z użyciem wodnego roztworu KHSO4 i trzykrotnie wyekstrahowano ją octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,175 g (28 %) związku tytułowego z tego etapu.
'H NMR (500 MHz, CDCE) δ 6,87-7,30 (m, 4H), 5,97-6,10 (m, CH), δ,263δ,44 (m, 2H), 5,20 (s, CH), 4,51-4,— (d, 2H).
(ii) Ph(3-OCH2CH=CH2MR,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-aliloksymigdałowego (0,167 g, 0,8 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 260 mg (58 %).
Ct NMR (500 MHz, CDCE): δ 8,09-8,17 (t, NH) , 6,79-7,87 (m, C3H), 5,94-6,09 (m, CH), 5,20-5,44 (m, 4H), 4,86-5,02 (m, 2H), 4,32-4,62 (m, 4H), 3,54-4,15 (m, 2H), 2,30-2,74 (m, 2H).
(iii) Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)3C(O)-Aze-Pab(Z) (0,06 g, 0,1 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 47 mg (97 %).
LC-MS m/z 425 (M+C)+, 423 (M-C)' *H NMR (500 MHz, D2O); δ 6,70-7,71 (m, 8H), 4,70-5,25 (m, 2H), 3,18-4,53 (m, 6H), 2,05-2,80 (m, 2H), 1,56-1,75 (m, 2H), 0,82-0,95 (m, 3H).
Przykład 18
Ph(3-OPr(izo))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-3-izopropoksymigdałowy
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 16 (i) z kwasu (R^s-hydroksymigdałowego (0,70 g, 4,16 mmola), Cs2CO3 (5,87 g, C6,65 mmola) jodku izopropylu (1,25 ml, 12,49 mmola) i otrzymano 62 mg (7 %).
LC-MS m/z 209 (M-C)'
CH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,81-7,25 (m, 4H), 5,08 (s, CH), 4,53-4,64 (m, CH), 1,28-1,32 (d, 6H).
(ii) Ph(3 -0 Pr(izo))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-izopropoksymigdałowego (0,063 g, 0,3 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 60 mg (34%).
LC-MS m/z 559 (M+C)+ JH NMR (400 MHz, CDG3): δ 6,75-7,79 (m, C3H), δ,i83δ,24 (m, 2H), 4,81-4,99 (m, 2H), 4,31-4,58 (m, 3H), 3,97-4,15 (m, CH), 3,55-3,77 (m, CH), 2,24-2,64 (m, 2H), 1,23-1,33 (m, 6H).
(iii) Ph(3-OPr(izo))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3-OPr(izo))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,05 g, 0,090 mmola, z powyzszego etapu (ii)) i otrzymano 41 mg (94 %).
LC-MS m/z 425 (M+C)+
CH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,81-7,80 (m, 8H), 5,08-5,18 (m, CH), 4,74-4,80 (m, CH), 4,53-4,64 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, CH), 3,93-4,35 (m, 2H), 2,23-2,60 (m, 2H), 1,25-1,32 (m, 6H).
nC NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 181,10, 173,60,
173,15, 112,488 1 C6,39.
Przykład 19
PhS2-OMe)-(R,S)CHSOH)-CSO)-Aze-Pab · HOAc (i) Płh2-OMe)-(]RS)C(OH)-C(O)-Aze3Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-2-metoksymigdałowego (0,C8 g, 1,0 mmola) i otrzymano 80 mg (C7 %).
185 606
8h NMR (500 MHz, CDCb): δ 8,i6-8,22, (t, NH), 6,8i-7,85 (m, I3H), 5,i6-5,20 (m,
2H), 4,79-4,9i (m, iH), 4,35-4,49 (m, 2H), 3,84-4,02 (m, 2H), 3,63-3,80 (m, 3H), 3,32-3,56 (m, CH), 2,2i-2,57 (m, 2H).
(ii) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu i5 (iii) z Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-PabSZ) (0,08 g, 0,i5 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 45 mg (71 %).
FAB-MS m/z 397 (M+i)+
8h NMR (500 MHz, D2O): δ 6,83-7,70 (m, 8H), 4,7i-4,97 (m, CH), 4,34-4,5C (m, 2H), 3,87-4,22 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 2,00-2,74 (m, 2H).
13C nMr (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ C79,96, C76,28, C'7^4,91, 874,50, C73,44, C73,39, C73,29, C73,i0, C67,i2.
Przykład 20
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3,5-dimetoksymigdałowego (0,28 g, C ,0 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w Synthesis (8974) 724) i otrzymano 0,38 g (62 %).
CH NMR (500 MHz, CDCb): δ 8,CC-8,C6 (t, NH), 7,87-7,86 (m, 9H), 6,4C-6,49 (m, 3H), 5,28-5,24 (d, 2H), 4,84-5,03 (m, 2H), 4,29-4,66 (m, 2H), 3,67-4,C7 (m, 8H), 2,32-2,72 (m, 2H).
(ii) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyzszego przykładu C5 (iii) z Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,85 g, 0,27 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 120 mg (100 %).
8h NMR (500 MHz, D2O): δ 7,34-7,75 (m, 4H), 6,44-6,66 (m, 3H), 4,67-5,C2 (m, CH), 3,97-4.55 (na, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,7C-3,74 (m, 3H), 2,C4-2,85 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ C8C,C7, C74,85,
873,92, 173,33, ,73,00, (72,98, ,82,90, 166/,7.
Przykład 28
PhS3-OMe,4-OH)-SR,S)CHSOH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Ph(3-0Me,4-0H)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-4-hydroksy-3-metoksymigdałowego (0,20 g, 8,0 mmola) i otrzymano 89 mg (86%).
LC-MS m/z 547 (M+8)+, 545 (M-C)'
8H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,03-8,C5 (m, NH), 6,64-3,86 (m, C2H), 5,20-5,27 (m, 2H), 3,57-5,00 (m, 9H), 2,3C-2,34 (m, 2H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 85 (iii) z Ph(3-OMe,4-0)H)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,085 g, 0,86 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 57 mg (78 %).
FAB-MS m/z 483 (M+8)+
7h NMR (500 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów): δ 6,66-7,83 (m, 8H), 4,80-5,25 (m, 2H), 3,88-4,59 (m, 4H), 3,683,88 (m, 3H), 2,80-2,85 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ C22,0C, 875,56, 174,43, 874,04, C-^, 873,05, 666,90, 866,85.
Przykład 22
Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab HOAc (i) Ph(2-F,5-CF33-((RS)CH(OH)-C(O)--Ae-Pab(^
185 606
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-2-fluoro-5-trifluorometylomigdałowego (0,3 g, 12 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w Org. Synth. Coli. 1336) i otrzymano 0,32 g (51 %).
FAB-MS m/z 587 (M+1)+
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,15-7,87 (m, 12H), 5,19-5,30 (m, 2H), 4,87-5,00 (m, 1H), 4,36-4,60 (m, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 2,32-2,72 (m, 2H).
(ii) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) Z Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (Z) (0,15 g, 0,26 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 110 mg (90 %).
Ή NMR (500 MHz, D2O): δ 7,28-7,83 (m, 7H), 5,43-5,65 (m, 1H), 4,82-5,18 (m, 1H), 3,91-4,56 (m, 4H), 2,14-2,85 (m, 2H).
DC NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 173,61, 173,33, 173,06, 17:^,8^, 112,28, 177,62,166,86,164,22,161d5, 1 60,99.
Przykład 23
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-2-hydroksy-2-fenylomasłowego (0,18 g, 1,0 mmola) i otrzymano 79 mg (15 %).
LC-MS m/z 529 (M+1)+, 527 (M-1)' *H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,27-7,86 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,82-4,93 (m, 1H),
4.39- 4,57 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 2H), 2,02-2,64 (m, 4H) 0,66-0,93 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,08 g, 0,15 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 62 mg (90 %) związku tytułowego.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+ *H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,27-7,84 (m, 9H), 4,83-5,35 (m, 1H), 3,89-4,40 (m, 4H),
8.40- 2,61 (m, 1H), a,97-2,30 (m, 3H), 0,78-0,95 (m, 3H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,79,
175,48, 173,53, 173,23, 167,05.
Przykład 24
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (S)-(+)-2-hydroksy-2-fenylopropionowego (0,20 g, 1,2 mmola) i otrzymano 0,17 g (31 %).
H NMR (500 MHz, CDCh): δ 8,04-8,14 (t, NH), 7,17-7,80 (m, 14H), 5,20 (s, 2H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,31-4,50 (m, 2H), 3,76-3,94 (m, 2H), 2,19-2,44 (m, 2H), 1,70 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,08 g, 0,16 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 48 mg (78 %) o stosunku diastereoizomerów: (85:15).
Ή NMR (500 MHz, D2O): δ 7,30-7,79 (m, 9H), 3,99-4,82 (m, 5H), 2,09-2,74 (m, 2H), 1,70-5577 (m, 3H).
UC NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 176,90, 176,34, 173,89, 173,48, m^.
P zzykaad 55
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac · HOAc (i) Boc--A;;e-OSu
Mieszaninę Boc-Aze-OH (5 g, 25 mmoli) i HOSu (2,88 g, 25 mmoli) w 25 ml THF ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano EDC (4,3 ml, 25 mmoli) i roztwór mieszano
185 606 przez noc. Roztwór odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto
KHSO4 (wodny roztwór, 0,3M), Na2CO3 (wodny roztwór, 10 %), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Po krystalizacji z octanu etylu/eteru naftowego otrzymano 3,78 g (51 %) związku tytułowego z powyższego etapu.
lH NMR (300 MHz, CDCl,): δ 4,89 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (s, 4H), 2,67 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
(ii) Boc-Aze-Pac(Z)
Mieszaninę H-Pac(Z) · 2 HCl (0,227 g, 0,63 mmola), Boc-Aze-OSu (0,194 g, 0,65 mmola) i trietyloaminy (0,2 ml, 1,4 mmola) w 10 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po odparowaniu, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przesączono przez złoże Celitu i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu/THF (2:1). Eluent odparowano, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodćą wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,250 g (81 %) związku tytułowego z powyższego etapu.
‘H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,4-7,2 (m, 5H) , 5,05 (s, 2H), 4,55 (bt, 1H), 3,85 (bq, 1H), 3,72 (bq, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,10 (m, 11) , ‘,9-1,7 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 11H, od nich s przy 1,37, 9H), 1,0-0,8 (m, 2H).
(iii) H-Aze-Pac(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (i) z Boc-Aze-Pac(Z) (z powyższego etapu (ii)) przez obróbkę drogą ekstrakcji zasadą.
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,236 g, 0,89 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Hamada i in., J. Am. Chem. Soc., (1989) 111, 669) i H-Aze-Pac(Z) (0,25 g, 0,53 mmola, z powyższego etapu (iii), wcześniej aktywowany przez mieszanie w CHCf/kwasie trifluorooctowym (1: 1, 10 ml) przez 30 minu) i otrzymano 160 mg (48 %).
lH NMR (500 MHz, CDCL): δ 7,20-7,44 (m, 10H), 5,22 (s, 1H), 5,06-5,16 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,92-4,43 (m, 2H), 2,80-3,a2 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 2H), 1,25-2,10 (m, 10H), 0,84-0,94 (m, 9H), 0,00-0,15 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) (0,16 g, 0,25 mmola, z powyższego etapu (iv)) i po oczyszczeniu drogą RPLC otrzymano 15 mg (14 %).
FAB-MS m/z 373 (M+1)+
Przykład 26
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig · HOAc (i) Boc-Aze-Pig (Z)
Związek tytułowy wytworzono sposobem z przykładu 1 (ii) z Boc-Aze-OH (1,03 g, 5,12 mmola, patrz powyższy przykład 1(i)) i H-Pig(Z) · 2 HCl (1,86 g, 5,12 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w WO 94/29336) i otrzymano 1,24 g (51 %).
‘H NMR (400 MHz, CDCl,): δ 7,27-7,43 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,60-4,67 (t, 1H), 4,164,26 (d, 2H), (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,11-3,30 (m, 2H), 2,70-2,09 (m, 2H),
2,33-2,52 (bs, 2H), 1,71-1,83 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,15-1,29 (m, 2H).
(ii) H-Aze-Pig(Z) · 2 HCl
Boc-Aze-Pig (Z) (1,2 g, 2,53 mmola, z powyższego etapu (i)) w octanie etylu nasyconym HCl (75 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez ‘ godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano toluenem. Warstwę wodną poddano liofilizacji i otrzymano 1,085 g (96 %) związku tytułowego.
*H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,32-7,46 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,99-5l05 (t, 1H), (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 3H), 3,13-3,25 (m, 4H), 2,79-2,08 (m, 1H), 2,47-2,57 (m,
1H), 1,82-1,96 (m, 3H), 126-1,40 (m, 2H).
(iii) Ph- (R)CH(OTBDMS)-C(O)4Aze-Pig(Z)
185 606
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 25(iv) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,401 g, 1,5 mmola) i H-Aze-Pig^) · 2 HCl (0,672 g, 1,5 mmola, z powyższego etapu step (iii)) i otrzymano 350 mg (46 %).
LC-MS m/z 508 (M+1)+, 530 (M+Na) (iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig(Z) (0,1 g, 0,197 mmola, z powyższego etapu (iv) ) i otrzymano 81 mg (95 %) związku tytułowego.
LC-MS m/z 374 (M+1)+
H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,50 (m, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,65-4,75 (m, H), 4,25-4,35 (m, H), 3,80-4,00 (m, 3H), 2,95-3,50 (m, 4H), 2,05-2,50 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,15-1,30 (m, 2H).
Przykład 27 (i) PP--R)CH(OIH)C(O))IPo-((RS))fig i HOAc (i) H-(R,S)Hig(Z) · 2 HCl
Związek tytułowy z tego etapu watworaofo sposobem z powyższego przykładu 3 (i) z Boc-(R,S)Hig(Z) (wytworzonego sposobem opisanym w WO 94/29336).
(ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBf
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu (ii) z estru benzylowego L-proliny · HCl (2,0 g, 8,26 mmola) i Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)0H (2,0 g, 7,51 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Hamada i in., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669) i otrzymano 2,0 g (59 %).
*H NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,22-7,55 (m, 0H), 5,45 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,45-4,55 (m, H), 3,70-3,82 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 4H), 0,85-1,05 (m, 9H), 0,000,22 (m, 6H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
Mieszaninę Ph-(R)ĆH(OTBDMs)-Ć(O)-Pro-OBf (1,9 g, 4,19 mmola, z powyższego etapu (ii)) i Pd/C (10 %, 0,21 g) w etanolu (80 ml) poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,36 g (91 %) związku tytułowego.
LC-MS m/z 362 (M-1)’ *H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,20-7,50 (m, 5H), 5,45 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,30-3,70 (m, 2H), 1,75-2,30 (m, 4H), 0,85-1,00 (m, 9H), 0,00-0,20 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 25(iv) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH (0,36 g, 1 mmol, z powyższego etapu (iii)) i H-(R,S)Hig(Z) · 2 HCl (0,36 g, 1 mmol, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,63 g surowego produktu, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
LC-MS m/z 636 (M+1)+ I3C NMR (00,5 MHz, CDCh) amidanowe i karbonylowe atomy węgla: δ 171,57, 171,20,163,79,159,22 (v) Ph-(R)C-H(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)
Mieszaninę Ph-(R)ĆH(OTBDMS)-Ć(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0,63 g, 1 mmol, z powyższego etapu (iv)) i TFA ( 0 ml, 20 % w CH2Ch) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 9 z użyciem wodnego roztworu K2CO3 i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano CH2O2. Polącaone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie na żelu krzemionkowym (40 g) z elucją CH2Ch (100 ml), CHhCbAEtOH (95:5, 100 ml) i CH2Ch/EtOH (9:1, 300 ml) i otrzymano 138 mg (26 %) związku tytułowego z powyższego etapu.
LC-MS m/z 522 (M+1)+ *3c NMR (100,5 MHz, CDCh) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 172,21, 171,20,163,64, 159,11 (vi) Ph-(R)CH(αH)-Ć(On-Pco-(R,S)Hig · HOAc
185 606
Zwyżek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z Ph-(R^H^H^C^-Pro^R^Hig^ (0,071 g, 0,i4 mmola, z powyższego etapu (v)) i otrzymano 49 mg (80 %).
LC-MS m/z 388 (M+i)+ „ ’H NMR (400 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność dirstzeeoizomzeów/roirmzrów): δ 7,32-7,56 (m, 5H), 5,37-5,52 (m, iH), 4,32-4,64 (m, iH), 3,573,75 (m, 2H), 3,24-3,56 (m, 4H), 2,89-3,35 (m, 2H), 1,25-2,80 (m, 9H).
13C NMR (75 MHz, D2O, widmo było skomplikowane zz względu na obecność diestzreoizomzeów/roiymerów) ymideaowe i karbo^^we atomy węgla: δ '81,92, i74,92, i73,69, 173,03.
Przykład 28
P^^CH^H^C^-Pro-Dig · HOAc (i) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 25 (iv) z H-Dig(Z) (0,14 g, 0,507 mmola, patrz WO 94/29336) i Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH (0,23 g, 0,608 mmola, patrz powyższy przykład 27 (iii)) i otrzymano 316 mg surowego produktu, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
LC-MS m/z 622 (M+3)+ (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)
Do Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) (0,335 g, 0,506 mmola, z powyższego etapu (i)) dodano w 0°C kwasu trifluoeooztowego (6 ml, 20 % w CH2G2) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przzz 2 godziny. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 8 z użyciem wodnego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano ją CH2G2. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Surowy produkt (250 mg) poddano chromatografii rzutowej w kolumnie na żzlu krzemionkowym z elucją CH2G2/MZOH (9:3) i otrzymano 380 mg (70 %) związku tytułowego.
‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,25-7,39 (m, 10H), 5,32-5,37 (bs, iH), 5,08-5,39 (m, 2H), 4,40-4,49 (m, iH), 4,21-4,35 (m, 2H), 3,87-4,03 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,00-3,30 (m, UH , 2,6i-2,73 (m, 'H, 2,34-2,24 (m, iH), 1,62-2,01 (m, 8H).
(iii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu i5 (iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Peo-Dig(Z) (0,14 g, 0,276 mmola, z powyższego etapu (iii)) i otrzymano '12 mg (94%).
uh NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,27-7,44 (m, 5H), 5,34 (s, iH), 4,29-4,35 (m, iH), 4,17-4,25 (m, 2 H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 3H), 3,08-3,23 (m, 2H), 2 79-2,90 (m, 1H), 1,71-2,10 (m, 6H).
i3C nMr (100,6 MHz, CD3OD) ^^dynowe i karbonylowe sygnały: δ 174,79, '73,26, '58,16.
Przykład 29
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R lub S)Pic(cis-4-Me)-Pcb · HOAc i
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S lub R)Pic(cis-4-Me)-Pcb · HOAc (i) ^,3)^^4^(08-4^)^^)
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (ii) z (R,S)-N-Boc-PictyisM-MehOH (0,88 g, 4,1 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Shumcnc i in., J. Org. Chzm. ('990), 55, 738) i otrzymano 405 mg (19%).
FAB-MS m/z 509 (M+')+ ‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,25-7,90 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,15-3,70 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,15-1,30 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 3H).
(ii) H^R^Pictyis-ł-MehPa^Z)
W CH2G2 (5 ml) rozpuszczono (R,S)-N-Boz-Pic(cis-4-Mz)-Pab(Z) (0,40 g, 0,79 mmole, z powyższego ztcpu (i)), a następnie dodano kwasu irifluoeooztowego (5 ml) i mieszaninę mieszano przzz 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano, c pozostałość rozpuszczono w CH2G2, przemyto wodnym roztworem Na2CO3, wysuszono (MgSOą) i odparowano. Ten
185 606 surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie na żelu krzemionkowym z elucją CHCh/MeOH (95:5) i CHCh/MeOH (9:1) i otrzymano 300 mg (94%) związku tytułowego z powyższego etapu.
FAB-MS m/z 409 (M+1)+
9h NMR (500 MHz, CDCl·,): δ 7,25-7,85 (m, 9H), 5,15 (s, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 2,55-3,60 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,35-1,65 (m, 2H), 0,90-1,20 (m, 5H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z H-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pa0(Z) (0,290 g, 0,7‘ mmola, z powyższego etapu (ii)) i Pb-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH (0,189 g, 0,71 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Hamada i in., J. Arn. Chem. Soc., (i989) 111, 669) i otrzymano 0,40 g surowego produktu, którego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(iv) Ph-(R)CH(C^^^C^(O)(Rlf))Iic^^<iii^^^M^e>-^a0(Z)
Ph-(R)CH-(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,40 g, surowy produkt z powyższego etapu (iii)) poddano działaniu kwasu trifluorooztcwego (20% w CH2Ch) w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/MeOH (98:2, 95:5 i 9:1) i otrzymano 45 mg (‘‘%) związku tytułowego z powyższego etapu.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R lub SjPic^is-l-Mej-Pab · HOAc i Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S lub R)Pic(cis-4-Me)-Pa) · HOAc
Mieszaninę Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,045 g, 0,083 mmola, z powyższego etapu (iv)) i Pd/C (5 %, 0,06 g) w etanolu (8 ml) poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Surowy produkt poddano preparatywnej RPLC (0,iM NH4OAC; 30% acetonitryl) w celu rozdzielenia diastereoizcmerów. Otrzymano 7 mg związku 29A o stosunku dijstereoinomerów > 99:1 i ‘1 mg związku 29B o stosunku diastereoinomerów 98:2.
Związek 29A:
LC-MS m/z 409 (M+‘)+, 407 (M-1)Ή NMR (500 MHz, D2O): δ 7,20-7,80 (m, 9H), 5,65 (s, 1H), 4,65-5,35 (m, 1H), 4,404,55 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, IH), 3,65-3,15 (m, 1H), 2,65-3,15 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), ‘,05-1,75 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 3H).
Związek 29B:
LC-MS m/z 409 (M+1)+, 407 (M-1)ΉNMR (300 MHz, D2O): δ 7,25-7,80 (m, 9H), 4,55-5,75 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 1H), 0,70-1,70 (m, 6H).’
Przykład 30
Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Ane-Pab · HCl (i) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z H-Aze-PjO(Z) · 2 HCl (0,434 g, 0,988 mmola) i kwasu (R)-(-)-2-hycdOksy-4-fenylomasłowego (0,‘62 g, 0,898 mmola), TBTU (0,433 g, ‘,348 mmola) i N-metylomorfoliny (0,363 g, 3,59 mmola) w DMF (‘5 ml) i otrzymano ‘05 mg (22 %).
LC-MS m/z 529 (M+3)+, 527 (M-‘)Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 8,17-8,25 (m, NH), 7,05-7,72 (m, 14H), 5,16-5,22 (m, 2H), 4,71-4,88 (m, 1H), 4,32-4,41 (m, 2H), 3,92-4,04 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 2,62-2,86 (m, 2H), 2,29-2,57 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H).
(ii) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Ane-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph-(CH2)2-(R)CH(oH)-C(O)-Ane-Pab(Z) (0,‘12 g, 0,212 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 77 mg (84 %).
LC-MS m/z 395 (M+‘)+, 393 (M-I)‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,77-7,77 (m, 9H), 4,73-5,19 (m, 1H), 4,40-4,62 (m, 2H), 3,92-4,34 (m, 3H), 2,48-2,84 (m, 3H), 2,09-2,33 (m, 1H), ‘,83-2,05 (m, 2H).
185 606 'c NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,66, C74,80, 172,56, 172,49, C66,C4,
165,87.
Przykład 31
23Nafylo-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze3Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-(2-naftylo)glikolowy
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (i) z 2-naftaldehydu (15,6 g, C00 mmoli) i otrzymano 12,37 g (6C %).
LC-MS m/z 201 (M-C)- 403 (2M-C)'
Ct NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,43-7,98 (m, 7H), δ,29-δ,35 (m, CH).
(ii) 2-Naftylo-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze3Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)3(2-nafylo)glikolowego (0,162 g, 0,8 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 266 mg (60%).
LC-MS m/z 551 (M+C)+ ’H NMR (400 MHz, CDCE): δ 7,18-7,91 (m, C6H), 4,86-5,26 (m, 3H), 4,05-4,60 (m, 3H), 3,δ2-9,28 (m, 2H), 2,28-2,73 (m, 2H) (iii) 2-Naftylo3(R,S)CH(OH)-C(O)-Azc3Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15(iii) z 2-naftylo-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze-Pab(Z) (0,266 g, 0,48 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 202 mg (88%).
LC-MS m/z 417 (M+C)+
CH NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,28-7,96 (m, CCH), 5,30-5,40 (m, CH), 3,95-4,82 (m, 5H), 2,09-2,59 (m, 2H).
Przykład 32
3-Indolilo-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze3Pab · HOAc (i) 9-Indolilo-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)3Aze3Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)33-(3-indolilo)mlekowego (0,21 g, 1,0 mmola) i otrzymano 0,22 g (45%).
Ch NMR (500 MHz, CDCfe): δ 6,57-7,80 (m, 14H), 5,24 (s, 2H), 8,59-4,83 (m, CH), 4,C9-4,5C (m, 3H), 3,69-3,99 (m, 2H), 3,03-3,36 (m, 2H), 2,3l32,56 (m, 2H).
(ii) 3-Indolilo-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z 33indolilo-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,11 g, 0,20 mmola, z powyższego etapu (i) i otrzymano 75 mg (80 %).
FAB-MS m/z 420 (M+C)+
Ή NMR (500 MHz, D2O): δ 7,00-7,75 (m, 9H), 4,61-4,71 (m, CH), 3,74-4,δC (m, 5H), 3,00-3,28 (m, 2H), 1,95-2,42 (m, 2H).
'C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 179,38, 176,C9, 175,56, 173,06, 166,78.
Przykład 33 (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze3PabSZ)
Związek tytułowy z tego etapu wytwOrzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (Rj^-hydroksyizowalerianowego (0,12 g, C,0 mmola) i otrzymano 68 mg (16%).
CH NMR (300 MHz, CDCE): δ 8,25-8,40 (t, NH), 2,iδ-7,90 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,854,95 (m, 1H), 4,30-4,55 (m, 2H), 4,05-8,2δ (m, 2H), 3,75-3,90 (m, CH), 1,65-2,75 (m, 3H), 0,70-1,05 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) (CH3)2CH-(R)CH(oH)3C(O)-Aze3Pab(Z) (0,068 g, 0,15 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 13 mg (23%).
185 606 lH NNM (300 MHz,D2O): δ δ^^ (m, 4H), 4,85-5,25 (m, CH), 4,45-4,65 (m, 2H),
4,30-4,40 (m, CH), 3,20-4,80 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, CH), 2,20-2,35 (m, CH), C^-O^ (m,
1H), 0 70-8,00 (m, 6H).
13C NMR (75,5 MHz, CDCb) widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ C2O,37, C26,34, C75,32, 873,84, Ι—,Οό, 867,86.
Przykład 34
SCH3)2CH-(CH2-2-(R,S)CH(OH--C(O--Aze-Pab · HOAc (i) (CH3)2CH- (CHo),- (R,S)CH(OH)-C(O--Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-izoleucynowego (0,82 g, 0,88 mmola) i otrzymano 0,85 g (36%).
'H NMR (300 MHz, CDCb): δ 7,85-7,80 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), (m, CH),
4,35-4,55 (m, 2H), 3,85-4,20 (m, 3H), 0,40-2,80 (m, 2H), 8,75-2,80 (m, CH), 8,20-8,55 (m, 2H), 0,75-8,00 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(CH2-2-(R,S)CH(OH--C(O--Aze-Pab HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 8 5 (iii) z (CHbbC.H(CH2)2-(R,S)CH(OH--C(O--Aze-PabSZ) (0,83 g, 0,27 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,11 g (100%).
8H NMR (400 MHz, D2O): δ 3,63-7,60 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, OH), ^O^CO (m, CH),
4,40-4,46 (m, OH), 4,C2-4,38 (m, 2H), 3,00-4,00 (m, CH), 0,50-0,69 (m, CH), 2,18-2,27 (m, CH), 8JO-CJO (m, 3H), 0,61-0,85 (m, 6H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów- amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ C26,02, 876,20, 876,68, 17^,1^^, 73,38, 1 73,38, , 73,37,, 73,30, 176,73,, 82,22/
Przykład 35
Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-CSO--Pro-Pab · HCl (i) Boc-Pro-Pab(Z) · HCl
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 8 (ii) z Boc-Pro-OH (80,2 g, 47,4 mmola) i H-Pab(Z) · HCl (85,9 g, 48,2 mmola) i otrzymano 21,74 g (95,5 %).
FAB-MS m/z 488 (M+C)+
CH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,0-7,8 (m, 2H), 7,5-7,25 (m, 7H), 5,87 (s, 2H), 4,64,85 (m, 3H), 3,6-3,35 (m, 2H), O^-OJ (m, Ch), 0,8-8,8 (m, 3h), 8,5-8,3 (dwa szerokie singlety, rotamery Boc, 9H).
(ii) H-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z przykładu 3 (i) z Boc-ProPab(Z) · HCl (z powyższego etapu (ii)) przez obróbkę drogą ekstrakcji zasadą.
(iii) Ph(0-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-hydroksymigdałowego (0,05 g, 8,5 mmola) i H-Pro-Pab(Z) (0,63 g, 8,65 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 58 mg (6%) związku tytułowego.
FAB-MS m/z 538 (M+8)+ (iv) - Ph(3-OH)-(R,S-CH(OH--C(O)-Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 8 (v) z Ph(3-OH)-(R,S-CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,05 g, 0,094 mmola, z powyższego etapu (iii)) i otrzymano 30 mg (74%).
FAB-MS m/z 397 (M+8)+ 'C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 875,36, C25,83, 872,02, 167,18'
Przykład 36
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab · HOAc (i) PP0,55fiOMe)-((RS)CH(O]H<CO) -Pro-Pifo)/.)
185 606
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3,5-dimetoksymigdałowego (0,08 g, 0,38 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w Santhesis (1974), 724) i H-Pro-Pab(Z) (0,6 g, 0,42 mmola, patrz przykład 35 (ii)) i otrzymano 61 mg (28%).
Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,70-7,80 (t, NH), 7,08-7,50 (m, 9H), 6,30-6,50 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,00-5,10 (m, H), 4,25-4,70 (m, 3H), 3,60-3,80 (m, 6H), 3,35-3,55 (m, 1H), 2,95-3,25 (m, H), ,70-2,25 (m, 4H).
(ii) P^(^3,5-^O^<^^^S^^^(O^-C(O)-Pro-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 5 (iii) z Ph(3,5diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,06 g, 0,10 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 35 mg (72 %).
‘H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,23-7,80 (m, 4H), 6,41-6,65 (m, 3H), 5,35-5,45 (m, 1H),
4,35-4,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,10-3,75 (m, 5H), 1,70-2,35 (m, 4H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoiaomerów/cotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,28, 175,05, 174,03, 73,46, 172,80,172,73, 67,11,166,95.
Przykład 37
Ph(3-OMe)-(R(S)CH(OH)-Ć(O)-Pro-Pab · HOAc (i) Ph(3-O Me)-(R,S)ĆH(OHn-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-metoksymigdałowego (0,27 g, 1,5 mmola) i H-Pro-Pab(Z) (0,57 g, 1,5 mmola, patrz powyższy przykład 35 (ii)) i otrzymano 158 mg (20%).
FAB-MS m/z 545 (M+1)+ ’H NMR (400 MHz, CDCh): δ Οοι, 2)0, ^O-^S/m, HH) , 6,80-6, 1 Οπ,
3H), 5(28-5(24 (m, 2H), 5,06o5,CC (m, 1H), 4,30-4,72 (m, 3H), 3(68-3,79 (m, 3H), 3,38-3,57 (m, H), 2,9C-3(17 (m, 1H), 1,68-2,31 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe)-(R(S)CH(OH)oC(O)-PcooPab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3-OMe)-(R(S)ĆH(OH)oC(O)-ProoPab(Z) (0,06 g, 0,11 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 39 mg (75 %).
LC-MS m/z 411 (M+1)+ 409 (M-1)’ *H NMR (400 MHz, D2O): δ 6(81o7,84 (m, 8H), 5,47 (s, 1H), 4(35o4(59 (m, 3H), 3,603,88 (mi 4H)i 3,07-3,29 (m, 1H)i 1,74o2(37 (m, 4H).
Przykład 38
Ph(3(4-(-O-CH2-O-))-(R,S)ĆH(OH)oĆ(O)oAze-Pab · HOAc (i) Ph(3(4-(-O-CH2-O-))-(R(S)CH(OH)oĆ(O)-Aae-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R(S)-3,4ometalefodioksamigdałowego (0,20 g, 1,0 mmol, wytworzonego sposobem opisanym w Syfthesis (1974) 724) i otrzymano 0,22 g (44%).
*H NMR (400 MHz, aceton^): δ 6(68-8(12 (m, 12H), 5(94-6,05 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 3,81-5,12 (m, 6H), 2,30-2(54 (m, 2H).
(ii) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R(S)ĆH(OH)oC(O)-AzeoPab · HOAc
Związek tytułowy wytworaofo sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3(4-(-O-CH2oO-))o(R(S)ĆH(oH)-C(O)-Aze-Pab (Z) (0,11 g, 0,20 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 72 mg (76%).
*H NMR (500 MHz, D2O): δ 6,64o7,80 (m, 7H), 5,91-6(01 (m, 2H), 4,80-5,24 (m, 2H), 3,88-4,,57 (m, 4H), 2,11-2(84 (m, 2H).
C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoiaomerów/rotamerów) amieyfowe i karbonylowe atomy węgla: δ 176(03, 175,70, C75,07( 174,42,, 68,86.
Przykład 39
Ph(3-OMe,4-OH)-(R(S)CH(OH)-Ć(O)oPcooPab · HOAc (i) Pl^-3-01Me^^^--^)H)0(^S))^(^((^)^)n0^((^)n-P·cm0^aj)(^)
185 606
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-4-hydroksy-3-metoksymigaαłowego (0,40 g, 2,0 mmola) i H-ProPab(Z) (0,76 g,
2.0 mmola, patrz przykład 35(ii)) i otrzymano 132 mg (12%).
FAB-MS m/z 561 (M+1)+ *H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,62-7,84 (m, 12H), 5,80-7,25 (m, 2 H), 4,15-5,08 (rn, 3H), 3,42-3,84 (m, 4H), 2,91-3,25 (m. 1H), 1,46-2,37 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Prc-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,048 g, 0,09 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 23 mg (55 %).
FAB-MS m/z 427 (M+1)+ ‘H NMR (400 MHz, D2O): δ 6,72-7,83 (m, 7H), 5,42 (s, 1H), 4,38-4,46 (m, 3H), 3,554,10 (m, 4H), 3,09-3,29 (m, 1H), 1,72-2,37 (m, 4H).
13C nMr (75,5 MHz, D2O, amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 17542, 173,25, 167,09.
Przykład 40
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab · HOAc (i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-2-hydrcksy-2-fenylomjsłowego (0,36 g, 2,0 mmola) i H-Pro-Pab(Z) (0,76 g, 2.0 mmola, patrz powyższy przykład 35(ii)) i otrzymano 51 mg (5%).
FAB-MS m/z 543 (M+1)+ ‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,24-7,88 (m, 14H), 5,23 (s, 2H), 4,44-4,81 (m, 3H), 2,96-3,27 (m, 2H), 1,49-2,32 (m, 6H), 0,85-0,95 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph-(R,S)C(Et) (OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,055 g, 0,1 mmola, z powyzszego etapu (i)) i otrzymano 34 mg (72%).
FAB-MS m/z 409 (M+1)+.
*H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,33-7,82 (m, 9H), 4,38-4,40 (m, 3H), 3,19-3,71 (m, 2H), 1,54-2,34 (m, 6H), 0,73-0,90 (m, 3H).
‘3C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 182,05, 176,42, 175,73,175,59,174,70, 174,47, 147,16.
Przykład 41
Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-3,7-dimetylomigdalowy
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (i) z 3,5-dimetylobenzaldehydu (5,0 g, 37 mmoli) i otrzymano 2,8 g (42%).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,05 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).
(ii) Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3,5-dimetylomigdałowego (0,27 g, 1,5 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,403 g (51%).
FAB-MS m/z 529 · (M+1)+.
Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 6,85-7,88 (m, 12H), 5,22-5,84 (m, 2H), 4,84-5,03 (m, 2H), 4,43-4,42 (m, 2H), 3,77-4,a3 (m, 2H), 2,25-2,74 (m, 8H).
(iii) Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,102 g. 0,194 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 74 mg (84%).
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
Ή NMR (400 MHz, D2O): δ 6,74-7,82 (m, 1H), 4,80-5,27 (m, 2H), 3,87-4,42 (m, 4H), 2,20-8,87 (m, 8H).
185 606 13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 182,07, 175,60, 174,49,
174,37, 173,96,173,23,173,09,173,05,172,93,166,98,166,90.
Przykład 42
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc (i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-nitromigdałowego (0,30 g, 1,5 mmola) i otrzymano 0,40 g (48%).
LC-MS m/z 545 (M+l)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,16-8,22 (m, 13H), 5,18-5,23 (m, 2H), 4,85-5,15 (m, 2H), 4,08-4,60 (m, 3H), 3,65-3,81 (m, 1H), 2,31-2,71 (m, 2H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,102 g, 0,19 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,074 g (89%).
LC-MS m/z 382 (M+l)+ *H NMR (400 MHz, D2O): δ 6,58-7,82 (m, 8H), 4,80-5,25 (m, 2H), 3,60-4,60 (m, 4H), 2,12-2,88 (m, 2H).
I3C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 181,96, 175,27, 174,25, 173,84,173,19,173,01,166,93.
Przykład 43
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Do mieszaniny Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,100 g, 0,18 mmola, patrz przykład 42 (i)) i CH2C12 (10 ml) dodano anizolu (0,030 g, 0,27 mmola) i kwasu trifluorometanosulfonowego (0,138 g, 0,92 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano H2O i odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 9 z użyciem wodnego roztworu Na2CO3. Pod próżnią usunięto CH2CI2 i pozostałą warstwę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym (3x5 ml), a następnie poddano liofilizacji. Surowy produkt poddano preparatywnej RPLC i otrzymano po liofilizacji 62 mg (60%) związku tytułowego.
’H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,38-8,31 (m, 8H), 4,83-5,50 (m, 2H), 4,03-4,57 (m, 4H), 2,17-2 86 (m, 2H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 181,5,173,84, 173,39,
173,15, 173,04,172,96,172,80, 166,85.
Przykład 44
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab · HOAc (i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH) -C(O) -Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-nitromigdałowego (0,30 g, 1,5 mmola) i H-Pro-Pab(Z) · 2 HCl (0,75 g, 1,65 mmola, patrz powyższy przyłdad 35 (ii)) i otrzymano 0,61 g (73 %).
LC-MS m/z 560 (M+lf lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,26-8,23 (m, 13H), 5,20-5,28 (m, 3H), 4,33-4,73 (m, 3H), 3,46-3,68 (m, 1H), 2,92-3,14 (m, 1H), 1,79-2,33 (m, 4H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,104 g, 0,19 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 64 mg (76%).
LC-MS m/z 396 (M+l)+ ’H NMR (400 MHz, D2O): δ 6,74-7,82 (m, 8H), 5,34-5,40 (m, 1H), 4,35-4,58 (m, 3H), 3,09-3,78 (m, 2H), 1,75-2,35 (m, 4H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 182,04, 175,38, 175,18, 173,12, 173,04,167,07.
185 606
Przykład 45
Ph(33NO2)3(R lub S)CH(OH)-C(O)-Pro3Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 43 z Ph(3-NO2)3 -(R,S)CH(OH)3C(O)3Pr03PabqZ) (0,117 g, 0,21 mmola, patrz powyższy przykład 44 (i)). Pewne fTakcje zatężono i otrzymano 23 mg (45%) związku o stosunku diastereoizomerów > 99:1. LC-MS m/z 424 (M-C)'; 426 (M+C)+ 'H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,3i-8,95 (m, 8H), 5,50-5,71 (m, CH), 3,6834,δ7 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, CH), 1,76-2,42 (m, 4H).
C NMr (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,21, 173,98, '72,58, 172,18, 167,12,
166,82.
(Wcześniejsze frakcje zatężono i otrzymano 22 mg (43 %) epimeru powyższego związku o stosunku diastereoizomerów > 99:1).
Przykład 46
Ph(3,4-(3O-CH2-O3))-(R,S)CH(OH)-C(O)3Pro3Pab · HCl (i) Ph(3,4-(3O-CH23O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)3Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyzszego przykładu 3 (ii) z kwasu (R^^A-metylenodioksymigdałowego (0,20 g, C,0 mmola, wytworzonego sposobem opisanym w Synthesis (1974) 124) i H-Pro-Pab(Z) · 2 HCl (0,35 g, 0,91 mmola, patrz powyzszy przykład 35 (ii)) i otrzymano 80 mg (16%).
FAB-MS m/z 559 (M+C)+
Ch NMR (500 MHz, CDCE): δ 6,69-7,89 (m, C2H), 5,91-6,04 (m, 2H), 4,90-5,28 (m, 2H), 3,00-3,6C (m, 6H), C,95-2,35 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-(-O-CH23O-))-SR,S)CH(OH)-C(O)3Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph(3,4-(-O'CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-PrO'Pab(Z) (0,08 g, 0,C4 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 48 mg (13%).
FAB-MS m/z 425 (M+1)+
CH NMR (500 MHz, D2O): δ 6,81-7,85 (m, 7H), δ,90-6,0δ (m, 2H), 5,33-δ,88 (m, CH), 4,37-4l890 (m, 3H), 9,6239,77 (m, CH), 9,i3-3,28 (m, CH), 1,80-2,36 (m, 4H).
C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diaste^<^^i:zo^^^<^^/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,31, 175,09, 173,66, 173,08, 173,00, 161,03.
Przykład 47
Ph(3,5-diF)3(R,S)CH(OH)3C(O)-Pro-Pab · HOAc (i) Ph^ -diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro3Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3,5-difluoromigdałowego (0,28 g, 1,5 mmola) i H-Pro-Pa^Z) · 2 HCl (0,75 g, 1,65 mmola, patrz powyzszy przykład 3501)) i otrzymano 0,42 g (51%).
LC-MS m/z 549 (M-C)'; 551 (M+C)+ ’H NMR (400 MHz, CDCE): δ 6,72-7,84 (m, 12H), 5,22 (s, 2H), 5,08 (s, CH), 4,34'4,23 (m, 3H), 3,4i33,60 (m, CH), 2,9633,19 (m, CH), 1,80-2,34 (m, 4H).
(ii) Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-CSO)-Pro-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph^^-diF)3(R,S)CH(OH)-C(O)3pro-Pab(Z) (0,104 g, 0,19 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 79 mg (88%).
LC-MS m/z 415 (M-C)'; 417 (M+C)+
Ch NMR (400 MHz, D2O): δ 6,86-7,80 (m, 7H), 5,50 (s, CH), 3,58-4,72 (m, 4H), 9,i93 3,32 (m, CH), 1,80-2,37 (m, 4H) JC -NMR (2δ,δ MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diast^^(^^i:^^:^^^«ów,/rota^erów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 181,87, C75,2C,
174,12,172,57, 172,12, 171,97, 57,10, 165,24.
Przykład 48
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)3C(O)3Aze3Pab · HOAc
185 606 (i) Pi^RR^CH-C^^OBn
Kwas (R)-migdałowy (3,0 g, 19,7 mmola) rozpuszczono w DMF (50 ml) i dodano węglanu cenowegc (3,21 g, 9,86 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono H2O (200 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc. Po rozdzieleniu, organiczną warstwę przemyto wodnym roztworem NaCl, wysuszono (N2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 4,2 g (88%) związku tytułowego z tego etapu.
LC-MS m/z 265 (M+Na)+
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,17-7,44 (m, 10H), 5,12-5,27 (m, 3H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn
W atmosferze azotu mieszaninę Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (1,0 g, 4,13 mmola, z powyższego etapu (i)), siarczanu magnezowego (0,I g, 0,83 mmola) i tlenku srebra (I) (2,58 g, ‘‘,2 mmolaj w eeeezenaftoowyn 1(.w. = 40-^-^(^c^i^; 25 ml) mie^^^£u^(c w pokojowej i w ciemności. WkOplono bromek allilu (0,75 g, 6,19 mmola), a następnie w dwóch porcjach tlenek srebra(I) (2,58 g, 11,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano ‘,143 g (98%) związku tytułowego z tego etapu.
9h NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,20-7,50 (m, 10H), 5,89-5,99 (m, 1H), 5,09-5,31 (m, 4H), 4,99 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn
Mieszaninę Ph-^CHO-CH-CH^HlC^OBn (0,74 g, 2,62 mmola, z powyższego etapu (ii)), N-tlenku N-metylomorfoliny (0,425 g, 3,15 mmola) i tetratlenku osmu (0,0027 g, 0,01 mmola) w H2O:acetonie (2:1, 10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Dodano pirosiarcnyyu sodowego (1,5 g, 7,89 mmola) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,51 g (62%) związku tytułowego z tego etapu.
Ή NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,16-7,44 (m, 10H), 5,09-5,20 (m, 2H), 4,96 (s, ‘H), 3,55-3,97 (m, 5H).
(iv) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH>C(O)OBn (0,51 g, 1,61 mmola, z powyższego etapu (iii)) rozpuszczono w acetonie (20 ml), a następnie dodano monohydratu kwasu p-toluencsulfonowego (0,007 g, 0,037 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano węglanu potasowego (0,09 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,559 g (97%) związku tytułowego z tego etapu.
iH NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,18-7,48 (m, 10H), 5,01-5,21 (m, 3H), 4,27-4,40 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 1H), 3,76-3,90 (m, 1H), 3,49-3,67 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-)>C(O)OBy (0,183 g, 0,51 mmola, z po-wyższego etapu (iv)) rozpuszczono w etanolu (10 ml), a następnie dodano Pd/C (5%, 0,09 g) i mieszaninę reakcyjną poddano uwodornianiu pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,137 g (100%) związku tytułowego z tego etapu.
LC-MS m/z 265 (M-i)'
7h NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,28-7,48 (m, 5H), 4,97 (s, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, H), 3,72-3,84 (m, 1H), 3,43-3,65 (m, 2H), ‘,30-1,37 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C (OhAze-PatyZ)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Ph-^)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0,165 g, 0,62 mmola, z powyższego etapu (v)) i otrzymano 0,20 g (52%).
LC-MS m/z 613 (M-1)', 6I5 (M+‘)+ *H NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,22-7,88 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,87-4,95 (m, 2H),
3,40-4,54 (m, 9H), 2,36-2,76 (m, 2H), 1,22-1,42 (m, 6H).
(vii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Ane-Pab · HOAc
185 606
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Azz-Pab(Z) (0,20 g, 0,325 mmola, z powyższego ztepu (vi)) i otrzymano 179 mg (100%).
LC-MS m/z 479 (M-3)- 483 (M+3)+ *H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,33-7,80 (m, 9 H), 4,81-5,31 (m, 2H), 3,94-4,59 (m, 6H), 3,25-3 80 (m, 3H), 2,16-2,88 (m, 2H), 3,29-1,44 (m, 6H).
”C NMr (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu cc obecność dirsierzoizomerów/roiamerów) cmidenowe i kyebonelowe atomy węgla: δ 183,99, '73,32,
172,93, 372,38, 366,84.
(viii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)Azze-Pab · HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R>S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-)>-C(O)-Azz-PcC · HOAc (0,094 g, 0,17 mmola, z powyższego ztcpu (vii)) rozpuszczono w HOAc/H2O (4:3, 30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przzz 24 godziny. Mieszraiaę odparowano i pozostałość rozpuszczono w H2O, a potem poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 85 mg (300%) związku tytułowego.
LC-MS m/z 439 (M-3)*, 44' (M+3)+ ’H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,32-7,78 (m, 9H), 4,83-5,28 (m, 2H), 3,28-4,56 (m, 9H),
2,35-2 90 (m, 2H).
NMr (300,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu nc obecność diastereoizomerów/eoiymerów) amideaowe i karbonylowz atomy węgla: δ 379,14, '72,93, '72,89, 172,51, 171,96,166,54.
Przykład 49
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Peo-Pab · HOAc (i) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tzgo ztcpu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0,108 g, 0,4 mmole, patrz powyższy przykład 48(v)) i H-Pro-Pab(Z) · 2 HCl (0,202 g, 0,46 mmola, patrz powyższy przykład 35 (ii)) i otrzymano 0,'0 g (40%).
LC-MS m/z 627 (M-1)‘, 629 (M+')+ 651 (M+Na)+ ‘H NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,23-7,87 (m, 34H), 5,03-5,27 (m, 3H), 3,34-4,64 (m, 10H), 1,71-2,39 (m, 4H), 3,23-1,41 (m, 6H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Peo-Pab · HOAc
Związek tytułowy z tego ztcpu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 35 (iii) z Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,300 g, 0,159 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 85 mg (96%).
LC-MS m/z 493 (M-')‘, 495 (M+3)+
UH NMR (500 MHz, D2O): δ 7,30-7,82 (m, 9H), 5,22-5,38 (m, 3H), 4,32-4,62 (m, 4H), 4,03-4.1' (m, 3H), 3,22-3,83 (m, 5H), 3,78-2,22 (m, 4H), 3,33-',44 (m, 6H).
C NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu nc obecność diastzrzoizomerów/eotamzrów) rmidycowz i kaeboaylowe atomy węgla: δ 383,47, 374,74, '73,53, 373,64, '71,50, 171,00, 370,94,366,58.
(iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pro-Pcb · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 48 (viii) z Ph(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pcb · HOAc (0,038 g, 0,069 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 35 mg (98%).
LC-MS m/z 453 (M-')‘, 455 (M+3)+ *H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,30-7,82 (m, 9H), 5,20-5,38 (m, 3H), 3,38-4,60 (m, i OH), 1,70-2 38 (m, 4H).
i3c NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu nc obecność dicsieezoizomeeów/rotcmeeów) amidynowz i karbo^^we atomy węgla: δ 180,26, '74,74, Π3,4Ί, 171,80, 373,26, 36561,63.
Przykład 50
Ph-(R lub S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Peb · HOAc i Ph-(S lub R)C(-O-C(CH3)2O-CH2-)-C(O)-Aze-Pcb · HOAc
185 606 (i) Ph-(R,S--C(-O-C(CH3-2-O-CH2---C(O)OH
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 48 (iv) z kwasu α-hydroksytropowego (3,5 g, 20,35 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Guthrie'go i in., Can. J. Chem. (8998) 69, 8904) i otrzymano 3,33 g (84%).
’H NMR (500 MHz, CDCl'): δ 2,30-7,65 (m, 5H), 4,95 (d, CH), 4,80 (d, CH), 1,70 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3-2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Ph-(R,S-C(-O-CSCH3)2-O-CH2-)-C(O)OH (0,25 g, 8,82 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,30 g (53%).
*H NMR (400 MHz, CDCl'): δ 7,00-3,00 (m, 84H), 5,00 (s, OH), (m, 7H),
2,15-2,75 (m, OH), 1,40-8,65 (m, 6H).
(iii) Ph-(R lub S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Az)-Pab · HOAc i Ph-(S lub R)C(-O-C(CH3-2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab · HOAc
Mieszaninę Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,30 g, 0,53 mmola, z powyższego etapu (ii)), mrówczanu amonowego (0,30 g, 4,76 mmola), kwasu mrówkowego (3 krople) i Pd/C (5%, 0,30 g) w metanolu (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz odparowano. Ten surowy produkt (0,29 g) poddano preparatywnej RPLC. Pewne frakcje zatężono i otrzymano 80 mg (35%) związku 50A o stosunku diastereoizomerów ^9:8. Późniejsze frakcje zatężono i otrzymano 80 mg (35%) związku 50B o stosunku diastereoizomerów 98:2.
Związek 50A:
LC-MS m/z 437 (M+C)+ ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,08-7,85 (m, 9H), 3,70-4,85 (m, 7H), 2,10-2,55 (m, OH), 8,55 (s, 3H), 8,50 (s, 3H).
Związek 50B:
LC-MS m/z 437 (M+C)+ ’H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,25-2,80 (m, 9H), 0,30-5,00 (m, 7H), 2,05-0,45 (m, OH), 1,60 (s, 3H), 8,48 (s, 3H).
Przykład 58
Ph-(R lub S)CSOH)(CH2OH)-C(O--Az)-Pab · HCl i Ph-(S lub R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab · HCl (i) Ph-(R lub S)C(OH)SCH2OH--CSO--Aze-Pab · HCl
Ph-(R lub S-C(-O-C(CH3)2-O-CH2---C(O)-Aze-Pab · HOAc (0,060 g, 0,10 mmola, związku 50A z powyższego przykład 50) rozpuszczono w kwasie octowym (4 ml) i dodano H2O (8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie w 90°C przez 6 godzin. Dodano stężonego HCl (8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Kwas octowy i HCl usunięto pod próżnią w obecności toluenu i EtOH, a pozostałość rozpuszczono w H2O (4 ml) i poddano liofilizacji. Surowy produkt poddano preparatywnej RPLC i otrzymano 9 mg (86%) związku tytułowego.
LC-MS m/z 395 (M-C)- 397 (M+8)+
7( NMR (400 MHz, CD3OD/ δ 7,20-7,85 (m, 9H), 0,90-4,70 (m, 5H), 3,30-3,70 (m, 2H), 0,00-0,65 (m, 2H).
(ii) Ph-(S lub R)CSOH)SCH2OH)-C(O--Aze-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego etapu (i) z Ph-(S lub R)C(-O-C(CH3-2-O-CH2-)-C(O--Aze-Pab · HOAc (0,060 g, 0,,2 mmola, związku 50B z powyższego przykładu 50) i otrzymano 20 mg (40%).
LC-MS m/z 397 (M+C)+ *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,20-7,25 (m, 9H), 3,00-4,75 (m, 6H), 3,50-3,60 (m, CH), 0,80-0,50 (m, OH).
Przykład 52
Ph-(R lub S-C(-O-C(CH3)2-O-CH2---C(O)-Pro-Pab · HOAc i Ph-(S lub R)C(-O-C(CH3-2-O-CH2---C(O--Pro-Pab · HOAc (i) Ph-((RS)C(sO-C(CH33-20-(C(22)-C(0)-]Po)-Pab)Z)
185 606
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Pho(R(S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-Ć(O)OH (0,25 g, 1,12 mmola, patrz powyższy przykład 50 (i)) i otrzymano 0,19 g (32%).
FAB-MS m/z 585 (M+1)+ ’H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,20-7,95 (m, 14H), 5,25 (s, 2H), 5,18o5,20 (m, H),
4,32-8,70 (m, 3H), 3,65o3(95 (m, 2H), 3(00o3(25 (m, 1H), 1,30-2,35 (m, 10H).
(ii) Ph-(R-ub 0)C(-0-Ć(CH3)2-0-CH2-)-C(0)oCro-PaC- HOAcOni-iS hub R)C Z-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 50(iii) z Ph-(R,S)C(-OoC(ĆH3)2-OoĆH2o)-Ć(O)-Pro-Pab(Z) (0,37 g, 0,63 mmola, z powyższego etapu (i)). Pewne frakcje zatężono i otrzymano 120 mg związku 52A o stosunku diasteceoizomerów >99:1. Późniejsze frakcje zatężono i otrzymano 120 mg związku 52B o stosunku diastereoizomerów 98:2.
Związek 52A:
LC-MS m/z 45 (M+1)+ 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7(60 (m, 9H), 4,35-5,05 (m, 4H), 3,60-3,95 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 3H), ,55 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Związek 52B:
LC-MS m/z 451 (M+)+ ‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,25-7,80 (m, 9H), 4,40-5,10 (m, 4H), 3,30-3,80 (m, 3H), 1,75-2,20 (m, 4H), 1,50-1,55 (m, 6H).
Przykład 53
Ph-(R lub S)Ć(OH)(CH2OH)oĆ(O)-Pco-Pab · HCl i Ph-(S lub R)Ć(OH)(ĆH2OH)-Ć(O)Pro-Pab · HCl (i) PhobR lub S)C(OH)(ĆH2OHn-C(O)oPro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 51 (i) z Ph-(R lub S)Ć(-O-Ć(ĆH3)2-O-CH2o)oC(O)-ProoPab · HOAc (0,060 g, 0,12 mmola, związku 52A z powyższego przykładu 52) i otrzymano 2 mg (2%).
LC-MS m/z 409 (M-1)+ 411 <Μ+1)+ ‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,20o7(85 (m, 9H), 4,40-8(60 (m, 3H), (m,
1H), 2,95-3,90 (m, 3H), 1,60-2,20 (m, 4H).
(ii) Ph-(S lub R)Ć(OH)(CH2OHnoC(O)-Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 5 (i) z Ph-(R lub S)ĆboO-ĆbCH3)2O-CH2o)oC(O)oProoPab · HOAc (0,060 g, 0,12 mmola, związku 52B z powyższego przykładu 52) i otrzymano 1 mg (%)·
LC-MS m/z 409 (M-1); 411 (M+1)+ ‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7(25-7,65 (m, 9H), 4,40-4,65 (m, 3H), 4(05-4,20 (m, 1H), 3(25-3(75 (m, 3H), 1,402,20 (m, 4H).
Przykład 54
Ph-bR)C(Me)(OH)oC(O)-Pro-Pab · HCl (i) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyzszego przykładu 3 (ii) z kwasu (R)-(o)-2-hyeroksy-2-fefylopropionowego (0,20 g, 1,2 mmola) i HoPco-Pab(Z) · 2 HCl (0,50 g, 1,1 mmola, patrz powyższy przykład 35(ii)) i otrzymano 0,13 g (22%).
Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,16o7,87 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,37-4,6 (m, 3H), 3,03-3,19 (m, 2H), 1,50-2,17 (m, 7H).
(ii) Ph-bR)C(Me)(OH)-ĆbO)oPro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph-(R)C(Me)o -(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,13 g, 0,25 mmola, z pmw)żsaego etapu (i)) i otrzymano 94 mg (89%).
FAB-MS m/z 395 (M+1)+ ‘H NMR (500 MHz, D2O): δ 7,37-7,91 (m, 9H), 8,33-8(61 (m, 3H), 3,15-8,01 (m, 2H), 1,72-2,33 (m, 7H).
185 606 ‘C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 176,06,175,49,174,88,166,90.
Przykład 55
Ph-(S)C(M-)(OH)-C(O)-Pro-Pab · HCl (i) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (S)-(+)-2-hy<diOksy-2-feny!opropionowego (θ,2θ g, 1,2 mmola) i H-Pro-Pab(Z) · 2 HCl (0,50 g, 1,1 mmola, patrz powyższy przykład 35 (ii)) i otrzymano 0,19 g (33%).
Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,20-7,77 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,53-4,58 (m, 1H),
4,32-4,44 (m, 2H), 3,13-3,38 (m, 2H), 1,53-2,04 (m, 7H).
(ii) Ph-(S)C(Me) (OH)-C(O)-Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph-(S)C(Me-(OH)-C(O)-Pr0-Pab(Z) (0,12 g, 0,23 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 80 mg (82%).
FAB-MS m/z 395 (M+1)+ lH NMR (500 MHz, D2O): δ 7,35-7,84 (m, 9H), 4,47-4,63 (m, 3H), 3,30-3,70 (m, 2H), 1,60-2,29 (m, 7H).
13C NMR (75,5 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 175,58, 175,23, 174,79,167,07.
Przykład 56
Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab · HCl (i) Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (]R,S)-3,4-difluoromigaałcwego (0,20 g, 1,06 mmola) i H-Pto-Pab(Z) · 2 HCl (0,53 g, 1,17 mmola, patrz powyższy przykład 35(ii)) i otrzymano 445 mg (76%).
LC-MS m/z 549 (M-1)·; 551 (M+1)+ ‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,96-7,74 (m, 12H), 5,16-5,21 (m, 2H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,28-4,76 (m, 3H), 3,38-3,56 (m, 1H), 2,86-3,12 (m, 1H), 1,70-2,12 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 1 (v) z Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,175 g, 0,31 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 127 mg (88%).
LC-MS m/z 417 (M+1)+
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,11-7,66 (m, 7H), 5,37 (s, 1H), 4,36-5,00 (m, 4H), 3,44-3 78 (m, 1H), 1,80-2,31 (m,4H).
13C NMR (100,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizom-rów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 174,66, 174,40,
171,94, 171,82, 146,48.
Przykład 57
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pio(4-okso)-Pab · HOAc (i) Ooo-(R,S)Pic(4^kso)-OCH3
Mieszaninę Ooc-(R,S)Pio(4-hydroksy)-OCH3 (1,1 g, 4,87 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Gillarda i in., J. Org. Chem., (1996) 4a, 8226), PCC (1,8 g, 8,5 mmola) i molekularnych sit (proszek, 0,3 nm, 1,0 g) w CH2G2 (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano eteru dietylowego (60 ml) i mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym z elucją EtOAc/heksanem (1:1). Przesącz odparowano i otrzymano 1,0 g (92%) związku tytułowego z tego etapu.
FAB-MS m/z 258 (M+1)+ *H NMR (500 MHz, CDCh): δ 4,75-5,20 (m, 1H), 3,55-4,15 (m, 5H), 2,40-2,90 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 9H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-cksc)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-ckso)-OCH3 (0,48 g, 1,87 mmola, z powyższego etapu (i)) poddano działaniu kwasu triflucrooctowego w CH2Ch (50%, 4 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość rozpuszczono w CH2Ch, przemyto
185 606 wodnym roztworem Na2CO3, wysuszono (K2CO3) i odparowano, w wyniku czego otrzymano
0,23 g (78%) związek tytułowy z tego etapu.
7h NMR (500 MHz, CDCh): δ 3,65-3,80 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,90-3,00 (m,
1H), 2,30-2,70 (m, 4H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego 3 (ii) z H-(R,S)Pic(4-ckso)-OCH3 (0,22 g, 1,4 mmola, z powyższego etapu (ii)) i Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,372 g, ‘,4 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Hamada i in., J. Am. Chem. Soc. (1989), ‘‘‘, 669) i otrzymano 288 mg (51%).
FAB-MS m/z 406 (M+‘)+
Ή NMR (500 MHz, CDCh): δ 7,20-7,50 (m, 5H), 5,25-5,70 (m, 2 H), 4,15-4,75 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 4H), 2,00-2,90 (m, 3H), 1,30-1,65 (m, 1H), 0,85-1,15 (m, 9H), 0,10-0,35 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R, S)Pic(4-okso)-OH
Mieszaninę Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3 (0,28 g, 0,69 mmola, z powyższego etapu (iii)) i roztwór wodorotlenku litu (2M, ‘0 ml) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. THF usunięto pod próżnią, a pozostałość zakwaszono (pH 2) z użyciem KHSO4 (2M) i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto H2O, wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,24 g (89%) związku tytułowego z tego etapu.
FAB-MS m/z 392 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,20-7,55 (m, 5H), 5,15-5,75 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 1H), 2,05-3,00 (m, 4H), 1,35-1,55 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 9H), 0,10-0,25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyzszego przykładu ‘ (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-OH (0,227 g, 0,58 mmola, z powyższego etapu (iv)) i otrzymano 92 mg (24%).
FAB-MS m/z 657 (M+1)+ *H NMR (500 MHz, CDCh): δ 6,90-7,90 (m, ‘4H), 5,10-5,80 (m, 4H), 3-60-4,70 (m, 3H), 2,10-3,20 (m, 4 H), 1,40-1,70 (m, 1H), 0,80-1,10 (m, 9H), 0,00-0,25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R, S)Pic(4-okso)-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z) (0,09 g, 0,14 mmola, z powyższego etapu (v)) i otrzymano 61 mg (82%).
FAB-MS m/z 543 (M+1)+
9h NMR (500 MHz, CDCh): δ 6,95-7,90 (m, 14H), 5,00-5,55 (m, 4H), 3,95-4,70 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 2H), ‘,20-2,80 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 15 (iii) z Ph-(R)CH(OH)-C(Ó)-(R,S)Pic(4-okso)-PaO(Z) (0,061 g, 0,i3 mmola, z powyższego etapu (vi)) i otrzymano 46 mg (90%).
LC-MS m/z 407 (M-1)-; 409 (M+‘)+
7h NMR (400 MHz, D2O): δ 7,20-7,85 (m, 9H), 5,00-5,80 (m, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H),
3,40-4,05 (m, 2H), 1,80-3,10 (m, 4H).
Przykład 58
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R lub S)Piz(4-metgleyo)-PaO · HOAc i Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S lub R)Pic(4-metyleyo)-Pab · HOAc (i) Boc-(R,S)PicC4-metylenyC-OCH3
Bromek metylotrifenglcfosfoyowy (2,68 g, 7,5 mmola) wysuszono pod próżnią w ciągu 20 minut, a następnie przeprowadzono go w stan suspensji w 0°C w bezwodnym THF (20 ml). Wk-oplono butylolit (1,6N w heksanie, 4,7 ml, ‘,5 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i dodano Boc(R,S)Pic(4-okso)-OCH3 (1,3 g, 5,0 mmola, patrz powyższy przykład 57 (i)). Mieszaninę
185 606 reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku amonowego i po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne wysuszono, odparowano i otrzymano produkt, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej z elucją EtOAc/heksanem (30:70), w wyniku czego otrzymano 480 mg (37%) związku tytułowego z tego etapu.
FAB-MS m/z 256 (M+1)+ 'H NMR (500 MHz, CDCl,): δ 4,70-5,10 (m, 3H), 3,95-4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
2,10-3,10 (m, 5H), 1,35-1,60 (m, 9H).
(ii) H-(RlS)Pic(4-metyleno)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-metyleno)-OCH3 (0,48 g, 1,88 mmola, z powyższego etapu (i)) poddano działaniu kwasu trifluorooctowego (50% w CH2Cl2, 6 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem Na2CO3, wysuszono (K2CO3) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,27 g (95%) związku tytułowego z tego etapu.
*H NMR (500 MHz, CDCl,): δ 4,70-4,85 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,35-3,45 (m, 1H),
3,15-3,25 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 3H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(RlS)Pic(4-metyleno)-OCH3
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,37 g, 1,4 mmola, wytworzonego sposobem opisanym przez Hamada i in., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669) i H-(RlS)Pic(4-metyleno)-OCH3 (0,21 g, 1,4 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 0,283 g (52%).
FAB-MS m/z 404 (M+1)+ lH NMR (500 MHz, CDCL): δ 7,25-7,55 (m, 5H), 5,15-5,70 (m, 2H), 4,20-4,85 (m, 3H), 3,65-3,75 (m, 3H), 1,90-3,20 (m, 5H), 0,90-1,10 (m, 9H), 0,10-0,30 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(0 TBDMS)-C(0 )-(R,S)Pic(4-metyleno)-O H
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 57(iv) z Ph-(R)cH(OTBDMS)-C(O)-(RlS)Pic(44metyleno)-OCH3 (0,28 g, 0,69 mmola, z powyższego etapu (iii)) i otrzymano 0,24g (89%).
FAB-MS m/z 390 (M+1)+ *H NMR (500 MHz, CDCl,): δ 7,15-7,50 (m, 5H), 5,15-5,95 (m, 2H), 3,55-5,00 (m, 3H), 1,75-3,25 (m, 5H), 0,85-1,05 (m, 9H), 0,10-0,25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-metyleno)-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-metyleno)-OH (0,235 g, 0,6 mmola, z powyższego etapu (iv)) i H-Pab(Z) · HCl (0,2' 1 g, 0,66 mmola) i otrzymano 0,124 g (35%).
FAB-MS m/z 655 (M+1)+ *H NMR (500 MHz, CDCl,): δ 7,10-7,90 (m, 14H), 5,15-5,70 (m, 4H), 4,10-5l05 (m, 4H), 1,75-3,05 (m, 6H), 0,80-1,10 (m, 9H), 0,00-0,25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-metyleno)-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 57(vi) z Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-metyleno)-Pab(Z) (0,08 g, 0,12 mmola, z powyższego etapu (v)) i otrzymano 0,06 g (91%).
LC-MS m/z 541 (M+1)+ lH NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,15-7,90 (m, 14H), 5,20-5,00 (m, 4H), 4,35-4,90 (m, 4H), 3,70-4,15 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 1H), 1,10-2,90 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R lub S)Pic(4-metyleno)-Pab · HOAc i Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S lub R)Pic(4-metyleno)-Pab · HOAc
Mieszaninę Ph-(R)CH(OH)-C(O)4(RlS)Pic(4-metyleno)4Pαb(Z) (0,035 g, 0,065 mmola, z powyższego etapu (vi)), octanu amonowego (0,50 g, 7,4 mmola) i imidazolu (0,20 g, 3,0 mmola) w metanolu (5 ml) mieszano w 60°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość p<^<^<^^no preparatywnej RPLC. Pewne frrakcce zatężono i otrzymano 1,8 mg związku 58B. Późniejsze frakcje zatężono i otrzymano 7 mg związku 58A.
185 606
Związek 58A:
LC-MS m/z 405 (M-C)'; 407 (M+8/
H NMR (400 MHz, D2O): δ 2,85-7,2O (m, 9H), 5,65-5,70 (m, CH), 4,80-5,25 (m, CH),
4,45-4,60 (m, OH), 3,60-4,00 (m, 2H), 1,30-3,30 (m, 6H).
Związek 58B:
LC-MS m/z 408 (M+8)+
H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,30-7,80 (m, 9H), 5,45-5,75 (m, CH), 4,80-5,00 (m, CH),
4,35-4,70 (m, 3H), (m, 1(,8,70-3,05 (m, 6H).
Przykład 59
PhS3-Cl)-(R,S)CH(0H--CS0)-Aze-Pab · HOAc (i) Kwas (R,S)-3-chloromigdałowy
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 85 (i) z 3 -chlorobenzaldehydu (2,00 g, 50 mmoli) i otrzymano 0 g (08%).
LC-MS m/z 885 (M-C)', 370 (OM-C) *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,28-7,58 (m, 4H), 5,84 (s, CH).
(ii) Ph(0-Cl)-(R,S-CHSOH--C(O)-Aze-Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-3-chloromigdałowego (0,849 g, 0,8 mmola, z powyższego etapu (i)) i otrzymano 0,30 g (80%).
*H NMR (500 MHz, CDCl'): δ 2,02-7,84 (m, 83H), 5,88-5,24 (m, OH), 4,86-5,08 (m, OH), 4,02-4,56 (m, 3H), 0,53-0,26 (m, CH), 0,30-0,70 (m, OH).
(iii) Ph(3-Cl-·(R,S)CH(OH)·C(O--Aze-Pab · HOAc
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 43 z Ph(3-Cl)-(R,S)CHSOH)-CsO)-Aze-Pab(Z- (0,80 g, 0,89 mmola, z powyższego etapu (ii)) i otrzymano 55 mg (63%).
LC-MS m/z 399 (M-C)·, 408 (M+C)+ *H NMR (400 MHz, D2O): δ 2,80·3,25 (m, 8H), 4,20-5,37 (m, OH), 3,96-4,20 (m, 4H), 2,84-2,85 (m, 2H).
13C NMR (800,6 MHz, D2O, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 87-4,00, Ι,',,,
832,83, 172,21,, 66,69.
Przykład 60
Ph(3 -Cl,4-OH)-(R, S)CHSOH)-C(O--Poo-Pab · HCl (i) Ph(3 ·Cl,4-OH)-SR,S-CH(OH)·C(O)-Pro·Pab(Z)
Związek tytułowy z tego etapu wytworzono sposobem z powyższego przykładu 3 (ii) z kwasu (R,S)-0·chlooo-4-hydooksymigdałowego (0,05 g, 8,03 mmola) i H-Pro-Pab(Z) · 0 HCl (0,685 g, 8,35 mmola, patrz powyższy przykład 35 (ii— i otrzymano 382 mg (55%).
LC-MS m/z 564 (M-C)*H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6,80-7,85 (m, 82H), 5,86-5,25 (m, 3H), 4,35-4,58 (m, 3H), 3 45-3,75 (m, CH), '^-'ΛΟ (m, CH), 8,70-0,18 (m, 4().
r3C NMR (800,6 MHz, CD3OD, widmo było skomplikowane ze względu na obecność diastereoizomerów/rotamerów) amidynowe i karbonylowe atomy węgla: δ 874,62, C24,07, 873,02,870,88, C20,4C, 865,04.
(ii) Ph(3-Cl,4·OH--(R,S)CH(OH)·C(O)-Pro-Pab · HCl
Związek tytułowy wytworzono sposobem z powyższego przykładu 43 z PhS3-Cl,4-OH)·(R,S-CH(OH)-C(O)-Pro-PabSZ) (0,80 g, 0,822 mmola, z powyższego etapu (i)), kwasu trifluorooctowego (3,7 ml, 48 mmoli) i tioanizolu (8,04 ml, 8,85 mmola) i otrzymano 57 mg (70%).
LC-MS m/z 438 (M+8)+ ’H NMR (500 MHz, D2O): δ 6,84-7,86 (m, 7H), 5,00-5,42 (m, CH), 4,30-4,68 (m, 3H), 3,05-4,05 (m, 2H), 1,70-0,37 (m, 4H).
185 606
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (45)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub Cr-C4-alkil, Y oznacza CrC3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CrCh-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza CH2, (CH2)2, (CH2)3 lub CH2CH(CH3)CH2.
- 5. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza CH2 lub (CH2)2.
- 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluoru, atom chloru, metyl, metoksyl, etoksyl i propoksyl.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, jeden lub dwa atomy fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CH2.
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym węgiel α-aminokwasu w ugrupowaniu o wzorze Ia O' f'makonfigurację S.
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym węgiel α w ugrupowaniuHO o wzorze Ib H ma konfigurację R.i185 606
- 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab.
- 12. Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alk.il, CrCh-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ct-C4alkilem, aR3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowaniajako lek.
- 13. Związki według zastrz. 12, do stosowania wleczeniu stanu wymagającego hamowania trombiny.
- 14. Związki według zastrz. 12, do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
- 15. Związki według zastrz. 12, do stosowania jako lek przeciwkrzepliwy.
- 16. Zastosowanie nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I w którym Rt oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej CrC4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, Y oznacza Cp-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ct-C4-alkilem, a RJ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnej do wytwarzania leku do leczenia stanu wymagającego hamowania trombiny.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym tym stanem jest zakrzepica.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym tym stanem jest nadkrzepliwość krwi i tkanek.185 606
- 19. Zastosowanie nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza C1-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnej do wytwarzania leku przeciwkrzepliwego.
- 20. Sposób wytwarzania nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze IHO w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Cj-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, a r3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze IVHOY o OH IV185 606 w którym R1, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o ogólnym wzorze VNH2CHRJ hn nh2 v w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
- 21. Nowe związki pośrednie o ogólnymwzor.eX w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-Cą-alkil, Cj-Cą-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R2 oznacza atom wodoru lub Cj-Cą-alkil, Y oznacza Cj-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, r3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cj-Cą-alkil, a D1 i D2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub benzyloksykarbonyl, przy czym Di i D2 nie oznaczają jednocześnie atomów wodoru.
- 22. Środek: demfceutyczny zawierający substaucję czjęnną oraz farmfceuiycenie dopuszczalną substancję pomocniczą, rozcieńczalnik lub nośnik, rnymieaae tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I,HOCHHN NEL,I185 606 w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą, podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl, R oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 23. Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z gnlpy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanowa, grupę nitrową. metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rla i C(O)ORIb), Ra oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C(O)Rlc, R™ i R!c niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil;przy czym gdy Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, to wówczas Ri ma znaczenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 24. Związek według zastrz. 23, w którym R3 oznacza atom wodoru.
- 25. Związek według zastrz. 23 albo 24, w którym R2 oznacza atom wodoru.
- 26. Związek według zastrz. 25, w którym Y oznacza CH2,(CH2)2, (CtEb, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2 lub CH2C(=CH2)CH2.
- 27. Związek według zastrz. 26, w którym Y oznacza CH2, (CH2E lub CH2C(=CH2)CH2.
- 28. Związek według zastrz. 23 albo 24, w którym Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę aminową, grupę nitrowią trifluorometyl i metylenodioksyl.
- 29. Związek według zastrz. 28, w którym Ri oznacza fenyl podstawiony metyleno-dioksylem.
- 30. Związek według zastrz. 23, w którym Y oznacza CH2.
- 31. Związek według zastrz. 23, w którym węgiel α-aminokwasu w ugrupowaniu o wzorze Ia oR*O ma konfigurację S.185 606
- 32. Zwitek według zastrz. 23, w którym węgiel α w ugrupowaniuOHO m‘ o wzorze Ib makonfigurację R.
- 33. Związek według zastrz. 23, wybrany z grupy obejmującej Ph(3 -Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-0Me,4-0H)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab, Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab, Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab, Ph(3-0Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Pro-Pab, Ph(3,5-d.iOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,Ph (3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab,Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab,Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab iPh(3-C!)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab.
- 34. Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe o ogólnym wzorze I w którym R. oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą, liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rla i C(O)Ok), Rla oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C(O)Rlc, R) i R,c niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil;przy czym gdy Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, to wówczas Ri ma znaczenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
- 35. Związki według zastrz. 34, do stosowania w leczeniu stanu wymagającego hamowania trombiny.
- 36. Związki według zastrz. 34, do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
- 37. Związki według zastrz. 34, do stosowania jako lek przeciwkrzepliwy.185 606
- 38. Zastosowanie nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej CrC4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rla i C(O)0r), R oznacza atom wodoru, Cp-C4-alkil lub C(O)Rte, R i Rte niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Crć-alkil, Y oznacza CrC3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, aR3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cp-Cą-alkil, przy czym gdy Y oznacza C1-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, to wówczas R1 ma znaczenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej ć-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnej do wytwarzania leku do leczenia stanu wymagającego hamowania trombiny.
- 39. Zastosowanie według zastrz. 38, w którym tym stanem jest zakrzepica.
- 40. Zastosowanie według zastrz. 38, w którym tym stanem jest nadkrzepliwość krwi i tkanek.
- 41. Zastosowanie nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, CrC^alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rh i C(O)0r”’), R1 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub C(O)Rlc, R i Rlc niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ct-C4alkil, r2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, Y oznacza CrC3-alkilen ewentualnie185 606 podstawiony Ci-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, aR3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cj-C4-alkil;przy czym gdy Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, to wówczas Ri ma znaczenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnej do wytwarzania leku przeciwkrzepliwego.
- 42. Sposób wytwarzania nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze IHO w którym R oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rla i C(O)OR*), Rla oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C(O)Rlc, Ri i Rte niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4alkil, R oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a r3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze IIOHORII w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o ogólnym wzorze IIIHN NH,9 T w którym R , R i Y mają wyżej podane znaczenie.III185 606
- 43. Sposób wytwarzania nowych azacyklicznych pochodnych peptydylowych o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)Rla i C(O)ORj, Rla oznaczą atom wodoru, CrC4-alkil lub C(O)Rlc, R™ i Rlc niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4alkil, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, Y oznacza C1-C3-alkilen ewentualnie podstawiony CrCj-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4.alkil;przy czym gdy Y oznacza C1-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, to wówczas Ri ma znaczenie inne niz fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej CcCą-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze IVHO 'CH ‘NO OH iv w którym R1, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o ogólnym wzorze VHN- NH2 v w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.185 606
- 44. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze XHOCHCH,DNNHD w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, NH(Rl!l) i C(O)ORlb, R1a oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil lub C(O)RIc, RIb i Rfc niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4-alkil, R2 oznacza atom wodoru lub C]-C4-alkil, Y oznacza Cb-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cj-C<i-alkil, a D’i D2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub benzyloksykarbonyl;przy czym D1 i D2 nie oznac^^^ająjednocześnie atomów wodoru, oraz przy czym gdy Y oznacza C1-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, to wówczas R1 ma znaczenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl.
- 45. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, metylenodioksyl, trifluorometyl, N(H)R,a i C(O)ORIb), RIa oznacza atom wodoru, Ct-Cą-alkil lub C(O)RI1, R™ i RIc niezależnie oznaczają atom wodom lub C1-C4alkil, R2 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, Y oznacza C|-C3-alkilen ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, hydroksylem, metylenem lub grupą okso, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1-C4-alkil;185 606 przy czym gdy Y oznacza Ci-C3-alkilen ewentualnie podstawiony Ci-Cą-alkilzm, to wówczas Ri ma znyzzenie inne niż fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-Cą-alkil, Ci-Cą-alkoksyl, atom chlorowca i hydroksyl; lub jego fyrmrzentyzznie dopuszczalna sól.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502487A SE9502487D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | New amino acid derivatives |
| SE9502505A SE9502505D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9502504A SE9502504D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9503923A SE9503923D0 (sv) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | New amino acid derivatives |
| SE9504349A SE9504349D0 (sv) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | New amino acid derivatives |
| GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Compounds |
| PCT/SE1996/000878 WO1997002284A1 (en) | 1995-07-06 | 1996-07-02 | New thrombin inhibitors, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324483A1 PL324483A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL185606B1 true PL185606B1 (pl) | 2003-06-30 |
Family
ID=27547251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324483A PL185606B1 (pl) | 1995-07-06 | 1996-07-02 | Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6051568A (pl) |
| EP (1) | EP0836615B1 (pl) |
| JP (1) | JP4107682B2 (pl) |
| KR (1) | KR100435008B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147504C (pl) |
| AR (1) | AR003440A1 (pl) |
| AT (1) | ATE238342T1 (pl) |
| AU (1) | AU709710B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609447A (pl) |
| CA (1) | CA2226256C (pl) |
| CZ (1) | CZ298487B6 (pl) |
| DE (1) | DE69627659T2 (pl) |
| DK (1) | DK0836615T3 (pl) |
| EE (1) | EE04500B1 (pl) |
| ES (1) | ES2197240T3 (pl) |
| HK (1) | HK1008995A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9802315A3 (pl) |
| IL (1) | IL122813A0 (pl) |
| IS (1) | IS2081B (pl) |
| MX (1) | MX9800146A (pl) |
| MY (1) | MY116539A (pl) |
| NO (1) | NO324092B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ509474A (pl) |
| PL (1) | PL185606B1 (pl) |
| PT (1) | PT836615E (pl) |
| RU (1) | RU2176645C2 (pl) |
| SA (1) | SA96170106A (pl) |
| SI (1) | SI0836615T1 (pl) |
| SK (1) | SK284695B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800009T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997002284A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| WO1997049404A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| IL139162A0 (en) | 1998-04-24 | 2001-11-25 | Dimensional Pharm Inc | Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9802938D0 (sv) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| WO2000031078A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 1-acetylazetidine |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| TR200102037T2 (tr) | 1999-01-13 | 2001-10-22 | Astrazeneca Ab | Yeni amidinobenzilamin türevleri ve trombin engelleyiciler olarak kullanılmaları. |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE0001803D0 (sv) * | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| JP2004506039A (ja) * | 2000-08-16 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規なアミジノ誘導体と、トロンビン阻害剤としてのそれらの使用 |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| SE0102921D0 (sv) * | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US6528503B2 (en) * | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7144899B2 (en) * | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| UA78195C2 (uk) * | 2001-08-30 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| ZA86746B (en) * | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| TW201303B (pl) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US5760235A (en) * | 1992-03-04 | 1998-06-02 | Gyogyszerkutato Intezet Kft. | Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof |
| TW223629B (pl) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5519193A (en) | 1992-10-27 | 1996-05-21 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| US5744484A (en) * | 1994-11-24 | 1998-04-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Lubeluzole intravenous solutions |
| MX9706069A (es) * | 1995-02-17 | 1997-10-31 | Basf Ag | Nuevos inhibidores de la trombina. |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-22 SA SA96170106A patent/SA96170106A/ar unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103292A patent/AR003440A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 NZ NZ509474A patent/NZ509474A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CZ CZ0421297A patent/CZ298487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 DE DE69627659T patent/DE69627659T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 US US08/687,466 patent/US6051568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 EP EP96922355A patent/EP0836615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 DK DK96922355T patent/DK0836615T3/da active
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700054A patent/KR100435008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 AU AU63253/96A patent/AU709710B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 PT PT96922355T patent/PT836615E/pt unknown
- 1996-07-02 PL PL96324483A patent/PL185606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CA CA002226256A patent/CA2226256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 EE EE9700354A patent/EE04500B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 NZ NZ311854A patent/NZ311854A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 TR TR1998/00009T patent/TR199800009T1/xx unknown
- 1996-07-02 WO PCT/SE1996/000878 patent/WO1997002284A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-02 SI SI9630615T patent/SI0836615T1/xx unknown
- 1996-07-02 RU RU98102188/04A patent/RU2176645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 AT AT96922355T patent/ATE238342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CN CNB961967811A patent/CN1147504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 BR BR9609447A patent/BR9609447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-02 MX MX9800146A patent/MX9800146A/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 JP JP50507197A patent/JP4107682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 SK SK1804-97A patent/SK284695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 ES ES96922355T patent/ES2197240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 IL IL12281396A patent/IL122813A0/xx unknown
- 1996-07-02 HU HU9802315A patent/HUP9802315A3/hu unknown
- 1996-07-05 MY MYPI96002787A patent/MY116539A/en unknown
-
1997
- 1997-12-22 IS IS4639A patent/IS2081B/is unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980015A patent/NO324092B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HK HK98109754A patent/HK1008995A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 US US09/537,344 patent/US6337343B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/995,564 patent/US6617320B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,349 patent/US6921758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185606B1 (pl) | Nowe azacykliczne pochodne peptydylowe, ich zastosowanie, sposób ich wytwarzania, nowe związki pośrednie i środek farmaceutyczny | |
| US5965692A (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| JP4237824B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用 | |
| RU2262508C2 (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| TW585853B (en) | Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| JP3580535B2 (ja) | トロンビン阻害剤のプロドラッグ | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100702 |