JP2004506039A - 新規なアミジノ誘導体と、トロンビン阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
式Ｉ［式中、ＹとＲ１は明細書に記載した意味を有する］の化合物とそれらの製薬的に受容される誘導体（プロドラッグを包含する）を提供する、これらの化合物と誘導体は例えばトロンビンのようなトリプシン様プロテアーゼの競合阻害剤として、又は該競合阻害剤のプロドラッグとして、したがって、特にトロンビンの阻害が必要であるような状態（例えば血栓症）の治療に有用である、即ち抗凝血薬として有用である。
【化１】
【化１】
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は新規な製薬的に有用な化合物、特に、チロシン様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合的阻害剤である化合物及び／又はこの化合物に代謝される化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する薬剤組成物、並びにそれらを製造するための合成経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血（即ち、損傷した血管からの血液損失の防止）及び血栓症（即ち、時には血管閉塞を生じる、血管中の凝血塊の形成）の両方に関与する重要なプロセスである。
【０００３】
凝血は複雑な一連の酵素反応の結果である。このシリーズの反応の最終工程の１つは酵素前駆体プロトロンビンから活性酵素トロンビンへの転化である。
トロンビンが凝血に中心的な役割りを果たすことが知られている。これは血小板を活性化して、血小板凝集を生じ、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに転化させる、フィブリンモノマーは自発的に重合して、フィブリンポリマーになり、第ＸＩＩＩ因子を活性化して、第ＸＩＩＩ因子が次に該ポリマーを架橋して、不溶性フィブリンを形成する。その上、トロンビンは第Ｖ因子と第ＶＩＩＩ因子を活性化して、プロトロンビンからトロンビンの“正のフィードバック”発生を生じる。
【０００４】
トロンビンの有効な阻害剤は、血小板凝集及びフィブリンの形成と架橋を阻害することによって、抗血栓活性を示すと期待される。さらに、抗血栓活性は正のフィードバック機構の効果的な阻害によって強化されると予想される。
【０００５】
先行技術
トロンビンの低分子量阻害剤の初期開発は、ＣｌａｅｓｓｏｎによってＢｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．（１９９４）５，４１１に述べられている。
【０００６】
Ｂｌｏｍｂａｅｃｋ等（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２４，ｓｕｐｐｌ．１０７，５９，（１９６９））は、フィブリノーゲンＡα鎖の切断部位の周囲に位置したアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告した。考察されたアミノ酸配列の中で、これらの著者は、トリペプチド配列 Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、以下ではＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列と呼ばれる）が最も有効な阻害剤であると考えられることを示唆した。
【０００７】
Ｐ１−位置にα，ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、米国特許第４，３４６，０７８号及び国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２から知られている。同様な、構造的に関連したジペプチジル誘導体も報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６はＰ１−位置に例えばアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジン及び環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示する（国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９はこれらの化合物の幾つかのプロドラッグを開示する）；ヨーロッパ特許出願０６４８７８０は、Ｐ１−位置に例えば環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示する。
【０００８】
Ｐ１−位置にやはり環状アミノアルキルグアニジン（例えば、３−又は４−アミノメチル−１−アミジノ−ピペリジンのいずれか）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０４６８２３１、０５５９０４６及び０６４１７７９から知られている。
【０００９】
Ｐ１−位置にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０１８５３９０に初めて開示された。
さらに最近では、Ｐ３−位置において修飾された、アルギニンアルデヒドに基づくペプチジル誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１８０６０はＰ３−位置におけるヒドロキシ酸を、ヨーロッパ特許出願０５２６８７７はデスアミノ酸を、ヨーロッパ特許出願０５４２５２５はＯ−メチルマンデル酸を開示する。
【００１０】
Ｐ１−位置における求電子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）の阻害剤も知られている。例えば、ヨーロッパ特許出願０１９５２１２はＰ１−位置におけるペプチジルα−ケトエステル及びアミドを、ヨーロッパ特許出願０３６２００２はフルオロアルキルアミドケトンを、ヨーロッパ特許出願０３６４３４４はα，β，δ−トリケト化合物を、及びヨーロッパ特許出願０５３０１６７はアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示する。
【００１１】
アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体及びそのイソチオウロニウム類似体に基づく、トリプシン様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０２９３８８１から知られている。
【００１２】
さらに最近では、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤がヨーロッパ特許出願０６６９３１７と国際特許出願ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４及びＷＯ００／３５８６９に開示されている。特に、ＷＯ９７／０２２８４とＷＯ００／４２０５９は、Ｐ３−位置に置換マンデル酸を有するトロンビン阻害剤を開示する。
【００１３】
しかし、例えばトロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの効果的な阻害剤の必要性は依然としてある。また、好ましい薬物動態プロファイル（例えば、低いクリアランス）を有し、他のセリンプロテアーゼ、特にヘモスタティス（ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｓ）に関与するセリンプロテアーゼに比べてトロンビン阻害に選択的である化合物の必要性も存在する。トロンビンに対して競合的阻害活性を示す化合物は抗凝血薬として特に有用であり、それ故、血栓症と関連障害との治療的処置に特に有用であると期待される。
【００１４】
発明の開示
本発明によると、式Ｉ：
【００１５】
【化１２】
【００１６】
［式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ１−Ｃ３アルキルを表し；Ｙは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−を表す］で示される化合物と、その製薬的に受容される誘導体を提供する。
【００１７】
“製薬的に受容される誘導体”なる用語は、特に製薬的に受容される塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル又はエチルを表し、Ｙが−ＣＨ２−を表すような化合物を包含する。
【００１８】
特に好ましい式Ｉ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂと；Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂを包含する。
【００１９】
略号は本明細書の最後にリストする。
式Ｉ化合物は、例えば以下で述べるような、当業者に周知の手法によって製造することができる。
【００２０】
本発明の他の態様によると、式Ｉ化合物の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
【００２１】
【化１３】
【００２２】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］で示される化合物と式ＩＩＩ：
【００２３】
【化１４】
【００２４】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えばカップリング剤（例えば、ＤＭＦ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＴＢＴＵ中の塩化オキサリル）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジン又はＤＩＰＥＡ）及び適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ）の存在下での、カップリング；
（ｉｉ）式ＩＶ：
【００２５】
【化１５】
【００２６】
［式中、Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される化合物とパラ−アミジノベンジルアミンとの、例えば上記工程（ｉ）に述べたような条件下での、カップリング；又は
（ｉｉｉ）式Ｉ化合物の保護された誘導体の標準条件下での脱保護
を含む前記方法を提供する。
【００２７】
式Ｉ化合物は、以下で定義するような式ＸＶの対応化合物の脱保護によって製造することができ、この脱保護は例えば当業者に知られた条件下での式ＸＶ化合物から基Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ（Ｒｘは以下で定義する通りである）の除去を含む（例えば、ＱＦ又はＴＦＡとの反応（例えば、以下で述べるような）による）。
【００２８】
さらに、式Ｉ化合物は例えば適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ（例えば１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ）のような担体付き金属触媒）と適当な溶媒（例えば、エタノールのような低級（例えばＣ１−Ｃ６）アルキルアルコール）との存在下、及び任意の適当な酸（例えば、酢酸）の存在下での水素化による、以下で定義するような式Ｉａの対応化合物（式中、Ｒ２はＯＲ３を表し、Ｒ２とＲ３は以下で定義する通りである）の脱保護によって製造することができる。
【００２９】
式ＩＩ化合物は既知手法及び／又は標準手法を用いて得ることができる。
例えば、式ＩＩ化合物は式Ｖ：
【００３０】
【化１６】
【００３１】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］で示されるアルデヒドと、
（ａ）式ＶＩ：
Ｒ”ＣＮ ＶＩ
［式中、Ｒ”はＨ又は（ＣＨ３）３Ｓｉを表す］で示される化合物との反応、この反応は、例えば室温若しくは高温（例えば、１００℃未満）において適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム若しくは塩化メチレン）の存在下と、必要な場合には、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）及び／又は適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム若しくはヨウ化亜鉛）の存在下で行なわれ、続いて、当業者に周知である条件下（例えば、以下で述べるような）での加水分解が行なわれる；
（ｂ）ＮａＣＮ又はＫＣＮとの反応、この反応は例えばＮａＨＳＯ３及び水の存在下で行なわれ、続いて加水分解が行なわれる；
（ｃ）クロロホルムとの反応、この反応は例えば高温（例えば、室温を超えるが１００℃未満である）において、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）の存在下と、必要な場合には、適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム）の存在下で行なわれ、続いて、加水分解が行なわれる；
（ｄ）式ＶＩＩ：
【００３２】
【化１７】
【００３３】
［式中、ＭはＭｇ又はＬｉを表す］で示される化合物との反応、この反応に続いて、当業者に周知である条件下での酸化切断（例えば、オゾン分解、又はオスミウム若しくはルテニウム触媒作用による）が行なわれる；又は
（ｅ）トリス（メチルチオ）メタンとの反応、この反応は当業者に周知である条件下で行なわれ、続いて例えばＨｇＯとＨＢＦ４の存在下での加水分解が行なわれる
によって製造することができる。
【００３４】
或いは、式ＩＩ化合物は例えば以下で、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３又はメチルを表す式ＩＩ化合物に関して述べるように、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨから製造することができる。
【００３５】
式ＩＩ化合物のエナンチオマー形（即ち、ＣＯ２Ｈ基に対してα−のＣ原子に関して置換基の異なる配置を有するような化合物）は、エナンチオ特異的誘導体化工程によって分離することができる。これは例えば酵素プロセスによって達成することができる。このような酵素プロセスは例えば、室温〜還流温度（例えば、４５℃〜６５℃）における、適当な酵素（例えば、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ Ａｍａｎｏ）、適当なエステル（例えば、酢酸ビニル）及び適当な溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の存在下でのα−ＯＨ基のエステル交換反応を包含する。誘導体化された異性体を次に慣用的な分離手法（例えば、クロマトグラフィー）によって未反応異性体から分離することができる。
【００３６】
このような誘導体化工程で式ＩＩ化合物に加えられた基は任意のさらなる反応の前に又は式Ｉ化合物の合成における任意の後の工程において除去することができる。加えられた基は慣用的な手法［例えば、α−ＯＨ基のエステルに関しては、当業者に知られた条件下（例えば、室温〜還流温度における適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）及び適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、水又はこれらの混合物）の存在下での加水分解］を用いて除去することができる。
【００３７】
式ＩＶ化合物は前記で定義したような式ＩＩ化合物を式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化１８】
【００３９】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物に、例えば式Ｉ化合物の製造に関して本明細書で述べた条件と同様な条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
【００４０】
式Ｖ化合物は既知手法及び／又は標準手法を用いて得ることができる。例えば、これらは（ｉ）式Ｘ：
【００４１】
【化１９】
【００４２】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
で示される化合物又はその保護された誘導体の、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下での還元；又は（ｉｉ）式ＸＩ：
【００４３】
【化２０】
【００４４】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
で示される化合物又はその保護された誘導体の、適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２、ピリジニウムクロロクロメート又はＤＭＳＯと塩化オキサリルとの組み合わせ）の存在下での酸化によって製造することができる。
【００４５】
式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献において既知であるか、又は本明細書に述べる方法との類似によって若しくは慣用的な合成手段によって、標準手法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬及び反応条件（例えば、以下で述べるような）を用いて得ることができる。
【００４６】
式Ｉ化合物はそれらの反応混合物から慣用的手法を用いて単離することができる。
本発明によると、式Ｉ化合物の製薬的に受容される誘導体はさらに、式Ｉ化合物の、“保護された”誘導体及び／又はプロドラッグとして作用する化合物をも包含する。
【００４７】
挙げることができる、式Ｉ化合物のプロドラッグとして作用しうる化合物は、式Ｉａ：
【００４８】
【化２１】
【００４９】
で示される化合物及びその製薬的に受容される誘導体を包含し、上記式において、Ｒ２はＯＲ３又はＣ（Ｏ）ＯＲ４を表し；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（後者の２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、後者の２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３つの基はまた、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；
Ｒ４はＣ１−Ｃ１０アルキル（この基は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断される）、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（これらの２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、これらの２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３つの基はまた、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；及び
Ｒ１とＹは前記で定義した通りである。
【００５０】
式Ｉａ化合物の“製薬的に受容される誘導体”なる用語は製薬的に受容される塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
Ｒ３とＲ４が表しうるアルキルオキシアリール基は、酸素原子によって連結されたアルキルとアリール基を含む。アルキルアリールとアルキルオキシアリール基はこれらの基のアルキル部分を介して分子の残部に結合され、これらのアルキル部分は（充分な数（即ち、３個）の炭素原子が存在する場合には）分枝鎖でありうる。Ｒ３とＲ４が表しうるアルキルアリール基とアルキルオキシアリール基とのアリール部分は、例えばフェニル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、インドリル、ベンゾフラニル等のような、炭素環芳香族基及び複素環芳香族（ヘテロアリール）基を包含する。
【００５１】
Ｒ３とＲ４が表しうるアルキル基は直鎖でありうるか、又は充分な数（即ち、少なくとも３個）の炭素原子が存在する場合には、分枝鎖若しくは環状でありうる。さらに、充分な数（即ち、少なくとも４個）の炭素原子が存在する場合には、このようなアルキル基は部分環状／非環状（ｐａｒｔ ｃｙｃｌｉｃ／ａｃｙｃｌｉｃ）でもありうる。このようなアルキル基はまた、飽和であることも、充分な数（即ち、少なくとも２個）の炭素原子が存在する場合には、不飽和であることも可能である。
【００５２】
Ｒ３とＲ４を置換することができるハロ基はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ４を表す場合には、好ましいＲ４基は
（ａ）線状、分枝状又は環状Ｃ３−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；
（ｂ）前記で示したように任意に置換される、Ｃ１−Ｃ２アルキルアリール基、例えばベンジル；を包含する。
【００５３】
式Ｉａの好ましい化合物は、Ｒ２がＯＲ３を表すような化合物を包含する。
Ｒ２がＯＲ３を表す場合に、好ましいＲ３基は
（ａ）Ｈ；
（ｂ）非置換の、線状、分枝状又は環状Ｃ１−Ｃ８（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば線状Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル若しくはｉ−プロピル）、分枝状Ｃ３−Ｃ８アルキル（例えば、ｉ−ブチル）又は環状Ｃ４−Ｃ７アルキル（例えば、シクロブチル若しくはシクロヘキシル）；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシフェニル（例えば、Ｃ２アルキルオキシフェニル）、これのフェニル基は前記で示したような１つ以上の置換基（例えば、トリフルオロメチル）によって任意に置換される；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ２アルキルアリール（例えば、メチルアリール）、これにおけるアリール基はフェニル、ピリジル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリル（これらの４つの基は前記で示したような１つ以上の置換基（例えば、メトキシ、メチル、ブロモ及び／又はクロロ）によって任意に置換される；
を包含する。
【００５４】
式Ｉａの好ましい化合物は、Ｒ２がＯＲ３を表し、Ｒ３が
（ｉ）線状若しくは環状（適当である場合には）Ｃ１−Ｃ６（例えば、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル若しくはシクロヘキシル；又は（ｉｉ）メチルアリール［これのアリール基はフェニル若しくはイソオキサゾリルであり、これら２つの基はアリール部分においてメトキシ、メチル及びブロモから選択される１つの置換基によって任意に置換される（例えば、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル若しくは５−メチル−３−イソオキサゾリル）］を表す
ような式Ｉａ化合物を包含する。
【００５５】
式Ｉａ化合物は下記方法の１つ以上によって製造することができる：
（ａ）前記で定義した式ＩＩ化合物と式ＸＩＩ：
【００５６】
【化２２】
【００５７】
［式中、ＹとＲ２は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリング；
（ｂ）前記で定義した式ＩＶ化合物と式ＸＩＩＩ：
【００５８】
【化２３】
【００５９】
［式中、Ｒ２は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリング；
（ｃ）Ｒ２がＯＨを表す式Ｉａ化合物のためには、式ＸＩＶ：
【００６０】
【化２４】
【００６１】
［Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される対応化合物とヒドロキシルアミンとの、例えば、当業者に知られた条件下での反応；
（ｄ）Ｒ２がＯＲ３を表す式Ｉａ化合物のためには、例えば式ＸＶ：
【００６２】
【化２５】
【００６３】
［式中、Ｒｘは例えば−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３若しくはベンジルを表し、Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される化合物若しくはその互変異性体である対応式Ｉ化合物の保護された誘導体と、式ＸＶＩ：
Ｒ３ＯＮＨ２ ＸＶＩ
［式中、Ｒ３は前記で定義した通りである］で示される化合物若しくはその酸付加塩との、例えば、室温〜還流温度における適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ）の存在下での反応と、続いての当業者に知られた条件下での−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ基の除去（例えば、ＱＦ若しくはＴＦＡとの反応（例えば、以下で説明するような）による）；
（ｅ）Ｒ２がＣＯＯＲ４を表す式Ｉａ化合物のためには、前記で定義した対応式Ｉ化合物と、式ＸＶＩＩ：
Ｌ１ＣＯＯＲ４ ＸＶＩＩ
［式中、Ｌ１は例えばハロのような適当な脱離基を表し、Ｒ４は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、室温若しくは約室温における適当な塩基（例えば、水溶液中の例えばＮａＯＨ）及び適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下での反応；又は
（ｆ）Ｒ２がＯＣＨ３若しくはＯＣＨ２ＣＨ３を表す式Ｉａ化合物のためには、Ｒ２がＯＨを表す対応式Ｉａ化合物と、それぞれ、ジメチルスルフェート若しくはジエチルスルフェートとの、例えば、適当な塩基（例えば、ＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物（例えば５０重量％での例えば水溶液中））及び適当な触媒（例えば、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような第４級アンモニウムハライド（例えば１０重量％での例えばＣＨ２Ｃｌ２若しくはＴＨＦ溶液中））での反応。
【００６４】
式ＸＩＶと式ＸＶの化合物は、対応式ＩＩ化合物と、それぞれ、式ＸＶＩＩＩ：
【００６５】
【化２６】
【００６６】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物、又は式ＸＩＸ：
【００６７】
【化２７】
【００６８】
［ＹとＲｘは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００６９】
或いは、式ＸＩＶと式ＸＶの化合物は、対応式ＩＶ化合物と、それぞれ、パラ−シアノベンジルアミン又は式ＸＸ：
【００７０】
【化２８】
【００７１】
［式中、Ｒｘは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００７２】
或いは、式ＸＶ化合物は対応式ＸＩＶ化合物とヒドロキシルアミンとの、当業者に知られた条件下での反応と、続いての：
（ｉ）得られたヒドロキシアミジンの当業者に知られた条件下での還元（例えば、触媒水素化による）；及び次の
（ｉｉ）得られた式Ｉ化合物と、式ＸＶＩＩ化合物に対応する化合物［式中、Ｒ４の代わりに、前記で定義した通りであるＲｘ基が存在する］との、例えば、式Ｉａ化合物の製造に関して上述した条件下での反応によって製造することができる。
【００７３】
式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物は、前記で定義したような対応式ＶＩＩＩ化合物と、それぞれ、前記で定義した式ＸＩＩＩ化合物、パラ−シアノベンジルアミン又は前記で定義した式ＸＸ化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００７４】
式ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＸの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献において既知であるか、又は本明細書に述べる方法との類似によって若しくは慣用的な合成手段によって、標準手法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬及び反応条件（例えば、以下で述べるような）を用いて得ることができる。
【００７５】
式Ｉａ化合物はそれらの反応混合物から慣用的手法を用いて単離することができる。
上記で定義したような式ＩとＩａの化合物と、いずれの誘導体も以下では“本発明の化合物”と呼ばれる。
【００７６】
本発明の化合物は互変異性を示すことができる。全ての互変異性形とそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。挙げることができる特定の互変異性形は、式Ｉａ化合物におけるアミジン官能基（ａｍｉｄｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の二重結合の位置及び置換基Ｒ２の位置に関連した互変異性形を包含する。
【００７７】
本発明の化合物はまた、２個以上の不斉炭素原子を含有するので、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオマーは慣用的手法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。種々な立体異性体は、化合物のラセミ混合物又はその他の混合物を例えば分別結晶化又はＨＰＬＣのような慣用的手法を用いて分離することによって、単離することができる。
【００７８】
或いは、ラセミ化もエピマー化も生じない条件下での適当な光学活性出発物質の反応によって、又は例えばホモキラル酸（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）による誘導体化とその後の、慣用的手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって、所望の光学異性体を製造することができる。全ての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００７９】
式：
【００８０】
【化２９】
【００８１】
で示されるフラグメントがＳ−配置である本発明の化合物が好ましい。
式：
【００８２】
【化３０】
【００８３】
で示されるフラグメントがＲ−配置である本発明の化合物が好ましい。
上記フラグメント内の結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。
したがって、本発明の特に好ましい化合物は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；及び
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
を包含する。
【００８４】
上記及び以下のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が保護基によって保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。
保護することが望ましい官能基はヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を包含する。ヒドロキシのために適当な保護基はトリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルを包含する。カルボン酸のために適当な保護基はＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルエステルを包含する。アミノ及びアミジノのために適当な保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）を包含する。アミジノ窒素はまた、ヒドロキシ又はアルコキシ基によって保護されることができ、一保護又は二保護される（ｅｉｔｈｅｒ ｍｏｎｏ− ｏｒ ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ことができる。
【００８５】
官能基の保護と脱保護はカップリングの前若しくは後に、又は上記スキームにおける任意の他の反応の前若しくは後に行なわれることができる。
保護基は当業者に周知である手法によって、以下で述べるように除去することができる。
【００８６】
代替の、場合によっては、より便利な方法で本発明の化合物を得るために、前記で列挙した個々のプロセス工程を異なる順序で行なうことができる、及び／又は個々の反応を全体的経路における異なる段階で行なうことができる（即ち、特定の反応に関連して前述した中間体とは異なる中間体に、置換基を加えることができる、及び／又は該中間体に対して化学的変換（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を行なうことができる）ことを、当業者は理解するであろう。このことは保護基の必要性を否定することも、必然的にすることもありうる。
【００８７】
関与する化学の種類がこの必要性と、保護基並びに合成を達成するためのシーケンスの種類とを決定すると考えられる。
保護基の使用は、Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）によって編集された“有機化学における保護基”、及び“有機合成における保護基”，第３版，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に詳しく述べられている。
【００８８】
本発明の化合物の保護された誘導体は、標準脱保護手法（例えば、水素化）を用いて本発明の化合物に化学的に転化させることができる。熟練した人は、ある一定の式Ｉａ化合物が式Ｉ化合物の“保護された誘導体”とも呼ばれうることをも理解するであろう。
【００８９】
前記で挙げた中間体の幾つかは新規である。
したがって、本発明の他の態様によると、（ａ）前記で定義した式ＩＩ化合物若しくはその保護された誘導体；（ｂ）前記で定義した式ＩＶ化合物若しくはその保護された誘導体；（ｃ）前記で定義した式ＸＩＶ化合物若しくはその保護された誘導体；及び（ｄ）前記で定義した式ＸＶ化合物若しくはその保護された誘導体が提供される。
【００９０】
好ましい式ＩＩ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含する。好ましい式ＩＩＩ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨ及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨを包含する。好ましい式ＸＶ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）を包含する。
【００９１】
医学的及び製薬的使用
本発明の化合物はこのようなものとして薬理学的活性を有することができる。このような活性を有することができる本発明の化合物は、非限定的に、式Ｉ化合物を包含する。
【００９２】
しかし、本発明の他の化合物（式Ｉａ化合物を包含する）はこのような活性を有することができないかもしれないが、非経口的又は経口的に投与されることができ、その後に、身体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物（非限定的に対応式Ｉ化合物を包含する）を形成することができる。それ故、このような化合物（ある程度の薬理学的活性を有する可能性があるが、その活性がそれらが代謝される“活性”化合物の活性よりも感知できるほどに低い化合物をも包含する）は、活性化合物の“プロドラッグ”として表されることができる。
【００９３】
このように、本発明の化合物は薬理学的活性を有するか及び／又は経口投与若しくは非経口投与後に身体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するので、これらの化合物は有用である。それ故、本発明の化合物は製薬として表示される。
【００９４】
したがって、本発明の他の態様によると、製薬として用いるための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物はこのようなものとしてトロンビンの強力な阻害剤である、及び／又は（例えば、プロドラッグの場合には）投与後に代謝されて、例えば以下に述べる試験において実証されうるように、トロンビンの強力な阻害剤を形成する。
【００９５】
“トロンビン阻害剤のプロドラッグ”とは、経口投与若しくは非経口投与後に（例えば、以下の試験Ｅ参照）或いは肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーション後に（例えば、以下の試験Ｇ参照）実験的に検出可能な量で、所定の時間（例えば、約１時間）内にトロンビン阻害剤を形成する（即ち、トロンビン阻害剤に代謝される）化合物を包含する。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が要求されるような状態及び／又は抗凝血薬療法が適応される状態に有用であると期待され、このような状態は下記を包含する：
ヒトを含めた動物の血液及び／又は組織中の血栓症及び凝血能亢進の治療及び／又は予防。凝血能亢進が血栓−塞栓性疾患を生じうることは知られている。挙げることができる血栓症と血栓−塞栓性疾患とに関連した状態は、遺伝的又は後天的活性化プロテインＣ耐性、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）、並びにアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ及びヘパリン補因子ＩＩにおける遺伝的又は後天的欠損症を包含する。凝血能亢進と血栓−塞栓性疾患とに関連することが知られる他の状態は、循環抗リン脂質抗体（Ｌｕｐｕｓ抗凝血物質）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘発血小板減少症、及びフィブリン溶解における欠陥、並びに凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び一般に血管損傷（例えば、外科手術による）を包含する。
【００９７】
例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病のような神経変性疾患における、凝血能亢進の徴候なしに好ましくない過剰なトロンビンが存在する状態の治療。
挙げることができる特定の疾患状態は、静脈血栓症（例えば、ＤＶＴ）と、肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作及び末梢動脈血栓症における）、及び通常は、心室細動中の心室から若しくは壁内心筋梗塞後の左心室からの、又はうっ血性心不全によって惹起される全身性塞栓症の治療的及び／又は予防的処置；血小板崩壊、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）及び冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；顕微鏡下手術及び一般に血管手術後の再血栓症の防止を包含する。
【００９８】
他の適応症は、細菌、多発性損傷、中毒又は任意の他の機構によって惹起される播種性血管内凝固の治療的及び／又は予防的処置；血液が身体内の異種表面に、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的人工弁、又は任意の他の医学的デバイスに接触する場合の抗凝血薬処置；並びに血液が例えば心肺装置を用いる心臓血管手術中又は血液透析におけるような身体外の医学的デバイスに接触する場合の抗凝血薬処理；突発性及び成人呼吸困難症候群、放射線若しくは化学療法による治療後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、非限定的に浮腫、急性若しくは慢性アテローム硬化症（例えば、冠状動脈疾患及びアテローム斑形成）を包含する炎症性反応、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定狭心症を包含する）、再灌流障害、並びに経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）及び冠状動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び／又は予防的処置を包含する。
【００９９】
トリプシン及び／又はトロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵臓炎の治療にも有用でありうる。
それ故、本発明の化合物は、これらの状態の治療的及び／又は予防的処置の両方に適応される。
【０１００】
本発明の他の態様によると、トロンビンの阻害が要求される状態の治療方法であって、このような状態に罹患した又は罹りやすい人に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０１】
本発明の化合物は通常、製薬的に受容される投与形で遊離塩基又は製薬的に受容される非毒性有機若しくは無機酸付加塩又は他の誘導体のいずれかとして活性化合物を含む製薬的製剤の形態で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、経皮（ｄｅｒｍａｌｌｙ）、鼻腔内（ｎａｓａｌｌｙ）、気管内、気管支内投与される、又は任意の他の非経口経路若しくは吸入によって投与される。
【０１０２】
治療すべき障害及び患者と、投与経路に依存して、組成物を種々な用量で投与することができる。
本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する任意の抗血栓薬、例えば、抗血小板薬 アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロンボキサン受容体及び／又はシンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物質（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃｓ）及びホスホジエステラーゼ阻害剤と、ＡＤＰ−受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニストと、カルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）の阻害剤と組み合わせる及び／又は同時投与することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物はさらに、血栓性疾患、特に心筋梗塞の治療において、血栓溶解薬、例えば組織プラスミノーゲン・アクチベーター（天然、組換え又は修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ・アクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン・アクチベーター等と組み合わせる及び／又は同時投与することができる。
【０１０４】
したがって、本発明の他の態様によると、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として、本発明の化合物を包含する製薬的製剤が提供される。
【０１０５】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日投与量は経口投与において約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与において０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０６】
本発明の化合物は、先行技術において知られた化合物に比べて、より大きく有効であり、より低い毒性であり、より長時間作用性であり、より広範囲な活性を有し、より強力であり、僅少の副作用を生じるにすぎず、より容易に吸収される、及び／又はより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より低いクリアランス）を有しうる、又は先行技術において知られた化合物を凌駕するその他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的性質を有しうる。
【０１０７】
生物学的試験
下記試験手段を用いることができる。
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の測定
阻害剤溶液（２５μｌ）を血漿（２５μｌ）と共に３分間インキュベートする。次に、バッファー溶液（ｐＨ７．４）（２５μｌ、４．０ＮＩＨ単位／ｍｌ）中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えて、自動デバイス（ＫＣ１０；Ａｍｅｌｕｎｇ）において凝固時間を測定する。
【０１０８】
トロンビン凝固時間（ＴＴ）は絶対値（秒）として並びに阻害剤なしのＴＴ（ＴＴ０）の阻害剤ありのＴＴ（ＴＴｉ）に対する比率として表現する。後者の比率（範囲１〜０）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットして、式：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
［式中、ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量−反応曲線の勾配；及びＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤の濃度］によってＳ字状用量−反応曲線にフィットさせる。式を、０において出発、終点＝１と定義に等しく設定して、ソフトウェア・プログラムＧｒａＦｉｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ３を用いて、計算をＰＣ上でプロセスする（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｏｂｉｎ Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【０１０９】
試験Ｂ
クロモジェニック、ロッボト式アッセイ （Ｒｏｂｏｔｉｃ Ａｓｓａｙ） によるトロンビン阻害の判定
トロンビン阻害剤効力をクロモジェニック基質法によって、Ｐｌａｔｏ３３００ロボット式マイクロプレート・プロセッサ（Ｒｏｓｙｓ ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において９６穴ハーフボリューム・マイクロタイター・プレート（９６−ｗｅｌｌ，ｈａｌｆ ｖｏｌｕｍｅ ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ；Ｃａｔ Ｎｏ ３６９０）を用いて測定した。ＤＭＳＯ中の試験物質のストック溶液（７２μｌ）、０．１〜１ｍｍｏｌ／ＬをＤＭＳＯによって連続的に１：３（２４＋４８μｌ）希釈して、１０種類の異なる濃度を得て、これらをアッセイにおけるサンプルとして分析する。２μｌの試験サンプルを１２４μｌのアッセイ・バッファーによって希釈し、１２μｌのアッセイ・バッファー中クロモジェニック基質溶液（Ｓ−２３６６、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ）を加え、最後に１２μｌのアッセイ・バッファー中α−トロンビン溶液（ヒト α−
トロンビン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えて、サンプルを混合する。最終的アッセイ濃度は、試験物質 ０．０００６８〜１３．３μｍｏｌ／Ｌ、Ｓ−２３６６ ０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ、α−トロンビン ０．０２０ＮＩＨＵ／ｍｌである。３７℃における４０分間インキュベーション中の線形吸光増分を、阻害剤を含まないブランクに比べて、試験サンプルの％阻害の算出に用いる。トロンビン活性の５０％阻害を生じる阻害剤濃度に相当するＩＣ５０−ロボット値（ｒｏｂｏｔｉｃ ｖａｌｕｅ）を対数濃度対％阻害曲線から算出する。
【０１１０】
試験Ｃ
ヒトトロンビンに対する阻害定数Ｋ ｉ の算出
Ｃｏｂａｓ Ｂｉｏ遠心分析装置（Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で実施されるクロモジェニック基質法を用いて、Ｋｉ−算出を行なう。ヒトα−トロンビンを種々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした後の残留酵素活性を３種類の異なる濃度において判定して、４０５ｎｍにおける吸光度の変化として測定する。
【０１１１】
試験化合物溶液（１００μｌ；通常は、ＢＳＡ１０ｇ／Ｌを含有するバッファー又は生理食塩水中）に２００μｌのＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）含有アッセイ・バッファー（０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，イオン強度０．１５、ＮａＣｌによって調節）中ヒトα−トロンビン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）を混合して、これをＣｏｂａｓ Ｂｉｏ中でサンプルとして分析する。３２０μｌのアッセイ・バッファー中基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ ＡＢ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）に、６０μｌサンプルを２０μｌの水と共に加えて、吸光度変化（ΔＡ／分）をモニターする。Ｓ−２２３８の最終濃度は１６、２４及び５０μｍｏｌ／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は０．１２５ＮＩＨ Ｕ／ｍｌである。
【０１１２】
定常状態反応速度を用いて、Ｄｉｘｏｎプロット、即ち、阻害剤濃度の１／（ΔＡ／分）に対するダイアグラムを構成する。可逆的な競合阻害剤に関しては、種々な基質濃度のデータ点が典型的に、ｘ＝−Ｋｉにおいてインターセプトする直線を形成する。
【０１１３】
試験Ｄ
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定
プールされた標準ヒトクエン酸化血漿中で、Ｓｔａｇｏによって製造された試薬ＰＴＴ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ５によってＡＰＴＴを測定する。阻害剤を血漿に加えて（９０μｌ血漿に１０μｌ阻害剤）、ＡＰＴＴ試薬と共に３分間インキュベートし、続いて、１００μｌの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を加え、凝固分析装置ＫＣ１０（Ａｍｅｌｕｎｇ）を用いて、製造者の指示に従ってＡＰＴＴを測定する。
【０１１４】
トロンビン凝固時間は絶対値（秒）として並びに阻害剤なしのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ０）の阻害剤ありのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴｉ）に対する比率として表現する。後者の比率（範囲１〜０）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットして、式：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
［式中、ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量−反応曲線の勾配；及びＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤の濃度］によってＳ字状用量−反応曲線にフィットさせる。式を、０において出発、終点＝１と定義に等しく設定して、ソフトウェア・プログラムＧｒａＦｉｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ３を用いて、計算をＰＣ上でプロセスする（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｏｂｉｎ Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【０１１５】
ＩＣ５０ＡＰＴＴは、活性化部分トロンボプラスチン時間を二倍にする、ヒト血漿における阻害剤濃度として定義される。
【０１１６】
試験Ｅ
ｅｘ ｖｉｖｏでのトロンビン時間の測定
エタノール；Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）中に溶解した、本発明の化合物の経口又は非経口投与後のトロンビンの阻害を、実験の１日前若しくは２日前に頚動脈から血液サンプリングのためのカテーテルを装着した有意識ラットにおいて試験する。実験日に、クエン酸ナトリウム溶液１部（０．１３ｍｏｌ／Ｌ）と血液９部とを含有するプラスチック管中に、化合物投与後の一定時間に血液サンプルを採取する。この管を遠心分離して、低血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ）を得る。
【０１１７】
５０μｌの血漿サンプルを１００μｌの冷アセトニトリルによって沈殿させる。サンプルを４０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離する。７５μｌの上清を７５μｌの０．２％ギ酸によって希釈する。１０μｌ量の生成溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、トロンビン阻害剤の濃度を標準曲線を用いて算出する。
【０１１８】
試験Ｆ
ラットにおける血漿クリアランスの測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、血漿クリアランスを測定した。化合物を水に溶解して、４μｍｏｌ／ｋｇの用量で皮下ボラス注射として投与した。血液サンプルを薬物投与後５時間まで頻繁な間隔で採取した。血液サンプルを遠心分離し、血漿を血球から分離して、クエン酸塩（１０％最終濃度）を含有するバイアルに移した。５０μｌの血漿サンプルを１００μｌの冷アセトニトリルによって沈殿させる。サンプルを４０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離する。７５μｌの上清を７５μｌの０．２％ギ酸によって希釈する。１０μｌ量の生成溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、トロンビン阻害剤の濃度を標準曲線を用いて算出する。血漿濃度−時間プロファイル下面積を対数／線形台形ルールを用いて測定して、無限時間まで補外した。次に、化合物の血漿クリアランス（ＣＬ）を
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ
として算出した。値はｍｌ／分／ｋｇで報告する。
【０１１９】
試験Ｇ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性の評価
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット及びヒトの肝臓サンプルから、インターナルＳＯＰｓに従って肝臓ミクロソームを調製した。補因子ＮＡＤＨ（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＮＡＤＰＨ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の存在下の０．０５ｍｏｌ／Ｌ ＴＲＩＳバッファー、ｐＨ７．４中の総ミクロソームタンパク質濃度３ｍｇ／ｍｌにおいて、化合物を３７℃でインキュベートした。化合物の初期濃度は５又は１０μｍｏｌ／Ｌであった。インキュベーションの開始後６０分間まで、サンプルを分析のために採取した。採取したサンプル中の酵素活性を、総サンプル量の３．３％に相当する量で２０％ミリスチン酸を加えることによって、直ちに停止させた。６０分間サンプル中に残留する化合物の濃度（ＦＩＮＡＬ ＣＯＮＣ）を基準として０時点において採取したサンプル（ＳＴＡＲＴ ＣＯＮＣ）を用いて、ＬＣＭＳによって測定した。分解したトロンビン阻害剤％を、
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】
として算出した。
試験Ｈ
動脈血栓症モデル
頚動脈に塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）を局所塗布することによって、血管損傷を誘発した。ラットをナトリウム・ペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ；Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ；Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）の腹腔内注入と、その後の実験を通しての連続注入（１２ｍｇ／ｋｇ／ｈ）とによって麻酔した。実験を通して外部加熱によって、ラット体温を３８℃に維持した。実験を５分間コントロール期間（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｅｒｉｏｄ）で開始した。５分間後に、ヒト１２５Ｉ−フィブリノーゲン（８０ｋＢｑ；ＩＭ５３；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を静脈内投与して、その後の血栓中へのフィブリン（フィブリノーゲン）取り込みのマーカーとして用いた。頚動脈セグメントの近位端部を、ＦｅＣｌ３浸漬（２μｌ；５５％ｗ／ｗ；Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）濾紙（直径３ｍｍ；ＩＦ；Ｍｕｎｋｔｅｌｌ，Ｇｒｙｃｋｓｂｏ，Ｓｗｅｄｅｎ）を含有する、縦に開いたプラスチック管（６ｍｍ；Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）；Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＭＩ，ＵＳＡ）中に入れた。左頚動脈をＦｅＣｌ３に１０分間暴露してから、プラスチック管から取り出し、生理食塩水中に浸漬した。５０分間後に、頚動脈を取り出し、生理食塩水中ですすぎ洗いした。基準血液サンプルも血液１２５Ｉ−放射能量の測定のために、１２５Ｉ−フィブリノーゲンの注入後１０分間及び実験の終了時に採取した。実験を行なった同じ日にガンマ・カウンター（１２８２ Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ；ＬＫＢ Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で、基準血液サンプル中及び血管セグメント中の１２５Ｉ−放射能量を測定した。血栓サイズを血液中の１２５Ｉ−放射能量（ｃｐｍ／ｍｇ）に関連して血管セグメント中に取り込まれた１２５Ｉ−放射能量として測定した。
【０１２２】
本発明を下記実施例によって説明する。
一般的実験の詳細
シリカゲル上でＴＬＣを行なった。
【０１２３】
５ｃｍグアード・カラム（ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ）を含む４６ｍｍｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いて、キラルＨＰＬＣ分析を行なった。カラム温度は３５℃に維持した。１．０ｍｌ／分の流量を用いた。２２８ｎｍにおけるＧｉｌｓｏｎ １１５ ＵＶデテクターを用いた。移動相はヘキサン、エタノール及びトリフルオロ酢酸から構成された、適当な比率は各化合物に関して列挙する。典型的には、生成物を少量のエタノールに溶解して、これを移動相で希釈した。
【０１２４】
ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターと５μｍ，４ｘ１００ｍｍ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラムとを装備したＨＰ−１１００機器を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行なった。ＡＰＩ−３０００（Ｓｃｉｅｘ）ＭＳデテクターを用いた。流量は１．２ｍｌ／分であり、移動相（傾斜）は１０〜９０％のアセトニトリルと９０〜１０％の４ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液とから成り、これらの両方とも０．２％ギ酸を含有した。
【０１２５】
内部標準としてテトラメチルシランを用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準としてリストされたジュウテリウム化溶媒を用いて、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。
融点は未修正である。
【０１２６】
実施例１
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
方法Ａ
ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）とホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％ １．８ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃において１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して、破砕可能な泡状物を得て、これをＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の酸化白金（ＩＶ）（０．３５ｇ）と一緒にして、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＨによって洗浄した。有機物質（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を真空下で濃縮して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．０ｇ（２８％）を破砕可能な泡状物として得た。対応アンモニウム塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＣＧ−５０パッドに通してＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）によってフラッシュすることによって、サブタイトル化合物を得た。
【０１２７】
方法Ｂ
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６７ｇ，４３．０ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）とヨウ化メチル（６．１０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃に２４時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 ２．９ｇ（３１％）を固体として得た。対応アンモニウム塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＣＧ−５０パッドに通してＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）によってフラッシュすることによって、サブタイトル化合物を得た。
【０１２８】
【化３２】
【０１２９】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．２１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．３８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）との混合物に、コリジン（０．２６ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．５６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、２５℃に加温し、１８時間撹拌してから、真空下で濃縮した。シリカゲル上での広範（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）フラッシュ・クロマトグラフィー（３ｘ）と、最初のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）による溶出と、次のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９５：５）による溶出と、最後のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）による溶出とによって、０．３１ｇ（６１％）のサブタイトル化合物を破砕可能な泡状物として得た。
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（７１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，上記工程（ｉｉ）から）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて、この混合物を０℃において２時間、室温において１時間撹拌し、その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解して、凍結乾燥させて、７９ｍｇ（９７％）のタイトル化合物を得た。
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
実施例２
アルコキシアミジンの並行合成
この合成は９６穴Ｒｏｂｂｉｎｓブロックにおいて行なった。
【０１３４】
適当量のＯ−置換ヒドロキシルアミン（以下で特定）を含有する穴に、アセトニトリル（１．０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（１０ｍｇ；１７μｍｏｌ；上記実施例１（ｉｉ）参照）の溶液を加えた。このブロックをシールして、反応混合物を６０℃においてオーブン内で一晩回転させた。冷却し、濾過した後に、固体をアセトニトリル（３ｘ０．３ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした液体画分を真空遠心機（ｖａｃｕｕｍ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）中で濃縮した。残渣を水（０．４ｍｌ）と酢酸エチル（０．４ｍｌ）とに分配した。液体−液体抽出後に、全てのものをＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）カラムに通して濾過した。酢酸エチルで３回洗浄した後に、一緒にした濾液を真空遠心機中で濃縮した。塩化メチレン（０．１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）との添加によって脱保護を行なった。室温において３時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液０．５ｍｌ）と酢酸エチル（０．５ｍｌ）とに分配した。抽出、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）に通しての濾過及び濃縮（以下参照）後に、残渣をイソプロパノール／水（７／３）（１ｍｌ）中に溶解した。ＬＣ−ＭＳ分析のために、この溶液の約２％を取り出して、イソプロパノール／水（７／３）（１ｍｌ）によって希釈した。真空下で溶媒を除去した後に、アセトニトリルと酢酸エチルとを用いて、固体残渣を９６穴プレートに移して、化合物を溶解した。溶媒を真空遠心機中で蒸発させて、下記タイトル化合物を得た（全ての出発物質は商業的に入手可能であった）：
２．１ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −３−イソオキサゾール（５−Ｍｅ））
３−［（アミノオキシ）メチル］−５−メチルイソオキサゾールｘＨＣｌ（２１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造。収量：４．６６ｍｇ（５０％）。
ＬＣ（２５４ｍｎ）１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（Ｍ＋１）＋
２．２ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −３−ピリジン）
３−［（アミノオキシ）メチル］ピリジンｘ２ＨＣｌ（１７ｍｇ；８６μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．５６ｍｇ（８１％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７（Ｍ＋１）＋
２．３ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｉＢｕ）
Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１３ｍｇ；１０４μｍｏｌ）を用いて製造。収量：４．９ｍｇ（５６％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋１）＋
２．４ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＥｔ）
Ｏ−エチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１３ｍｇ；１３３μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．１３ｍｇ（８６％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋１）＋
２．５ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ）
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１８ｍｇ；１１３μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．７６ｍｇ（６２％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６（Ｍ＋１）＋
２．６ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｃＨｅｘｙｌ）
Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１２ｍｇ；７９μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．０９ｍｇ（７７％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋１）＋
２．７ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｃＢｕｔｙｌ）
Ｏ−シクロブチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１６ｍｇ；１３０μｍｏｌ）を用いて製造。収量：６．２４ｍｇ（７２％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５００（Ｍ＋１）＋
２．８ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −４−チアジアゾール−（５−Ｃｌ））
４−（アミノオキシ）メチル−５−クロロ−１，２，３−チアジアゾールｘＨＣｌ（１６ｍｇ；７９μｍｏｌ）を用いて製造。収量：１０．４ｍｇ（１００％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５７８（Ｍ＋１）＋
２．９ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＰｈ（３−ＣＦ ３ ））
Ｏ−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２１ｍｇ；８２μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．４４ｍｇ（６５％）。
ＬＣ：９６％
ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４（Ｍ＋１）＋
２．１０ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（３−ＭｅＯ））
Ｏ−（３−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２０ｍｇ；１０５μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．０７ｍｇ（５１％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ＋１）＋
２．１１ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（２−Ｂｒ））
Ｏ−（２−ブロモベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２４ｍｇ；１０１μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．０１ｍｇ（４７％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）６１６（Ｍ＋１）＋
２．１２ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（４−Ｍｅ））
Ｏ−（４−メチルベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１７ｍｇ；９８μｍｏｌ）を用いて製造。収量：６．００ｍｇ（６３％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０（Ｍ＋１）＋
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】
実施例３
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．０４６ｇ；０．０７５ｍｍｏｌ，上記実施例１（ｉｉ）参照）とＯ−メチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（０．０４５ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）とを一晩還流させた。減圧下での濃縮後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブラインとによって洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去して、サブタイトル化合物を無色固体として得た。収量：０．０４５ｇ（１００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４（Ｍ＋１）＋，６０２（Ｍ−１）−
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（４５ｍｇ；７４μｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）の撹拌した、氷／水冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。１．５時間後に冷却浴を除去した。室温における１時間後に、アセトニトリルを加えて、溶媒を減圧下で細心に除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）を用いて精製して、適当な画分を凍結乾燥した後に、タイトル化合物を無色固体として得た。収量：１９ｍｇ（５６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋１）＋，４５８（Ｍ−１）−
【０１３７】
【化３６】
【０１３８】
実施例４
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）３，５−ジニトロベンジルアルコール
０℃における無水ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中の３，５−ジニトロ安息香酸（２１３．０ｇ，１．００ｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ １．５Ｌ，１．５０ｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。得られた不均質混合物を０℃において３時間及び２５℃において１８時間撹拌した。得られた均質な溶液をＨ２Ｏによってクエンチして、固体が存在するようになるまで真空下で濃縮した。固体を濾過して、Ｈ２Ｏによって洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。水性濾液をＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした有機物質をＮａＨＣＯ３水溶液とブラインとによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１７６．０ｇ（８９％）のサブタイトル化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】
（ｉｉ）３−アミノ−５−ニトロベンジルアルコール
還流下のＭｅＯＨ（１５００ｍｌ）中３，５−ジニトロベンジルアルコール（１２９．１ｇ，０．６５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）から）の溶液に、硫化アンモニウム（４５０ｍｌ，Ｈ２Ｏ中２０重量％ ４４２．９ｇ，１．３０ｍｏｌ）を４５分間にわたって加えた。得られた不均質混合物を２時間還流させ、２５℃において１８時間撹拌した。この溶液をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、濾液を２Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、ＭｅＯＨを真空下で留去した。残留する酸性水溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ）によって洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨによって塩基性化した。この塩基性水溶液をＥｔ２Ｏ（４ｘ）によって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、９５．８ｇ（８８％）のサブタイトル化合物を橙色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】
（ｉｉｉ）３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール
−５℃における１．０Ｌの６Ｎ ＨＣｌ中の３−アミノ−５−ニトロベンジルアルコール（１０３．８ｇ，０．６２ｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）から）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）中の硫化ナトリウム（４７．１ｇ，０．６８ｍｏｌ）を４５分間にわたって加えた。得られた溶液を−５℃において１時間撹拌してから、温度を０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｌ）中の塩化銅（ＩＩ）（１２５．０ｇ，０．９３ｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（０．７４ｇ，０．００７ｍｏｌ）との混合物を１時間にわたって添加した。得られた溶液を６０〜７０℃に２．５時間加温して、次に、室温に冷却して、Ｅｔ２Ｏ（６ｘ）によって抽出した。有機物質をブライン（２ｘ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）によって溶出して、８１．７ｇ（７０％）のサブタイトル化合物をオフホワイト色固体として得た。このサブタイトル化合物をＣＨ２Ｃｌ２からの結晶化によってさらに精製することができた。
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】
（ｉｖ）５−アミノ−３−クロロベンジルアルコール
方法Ａ
ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）中の３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（３１．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）参照）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５ｇ）を加えた。この懸濁液を１気圧の水素下で室温において２４時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＨによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、褐色油状物を得て、これをシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１：１）によって溶出して、１２．１ｇ（４６％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得た。
【０１４５】
方法Ｂ
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（９．５ｇ，５０．６ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）参照）の溶液に、５％硫化（ｓｕｌｆｉｄｅｄ）Ｐｔ／Ｃ（４．７ｇ）を加えた。この懸濁液を１気圧の水素下で室温において５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＡｃによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、７．６ｇ（９５％）のサブタイトル化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４６】
【化４０】
【０１４７】
（ｖ）３−クロロ−５−（ＮＨＡｃ）ベンジルアセテート
０℃におけるピリジン（５００ｍｌ）中の５−アミノ−３−クロロベンジルアルコール（１４．１ｇ，８９．５ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｖ）参照）の溶液に、無水酢酸（３６．５ｇ，３５８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）によって希釈した。有機物質を２Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２０．５ｇ（９５％）のサブタイトル化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４８】
【化４１】
【０１４９】
（ｖｉ）３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンジルアルコール
０℃におけるＴＨＦ（６００ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＡｃ）ベンジルアセテート（２０．５ｇ，８４．８ｍｍｏｌ；上記工程（ｖ）から）の機械的撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１２．９ｇ，３３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この懸濁液を３時間還流させ、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１３ｍｌ）、３Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）によって連続的にクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上での濾過によって固体を取り出し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１５．７ｇ（１００％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５０】
【化４２】
【０１５１】
（ｖｉｉ）３−クロロ−（ＮＨＥｔ）ベンズアルデヒド
−７８℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１４．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１２．０ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃における３０分間後に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンジルアルコール（１５．７ｇ，８６．２ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉ）から）の溶液を３０分間にわたって滴加した。−７８℃における３０分間後に、ジイソプロピルエチルアミン（５５．７ｇ，４３１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に一晩加温した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）及びブライン（２ｘ５００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（７：１）によって溶出して、６．４０ｇ（４０％）のサブタイトル化合物を黄色固体として得た。
【０１５２】
【化４３】
【０１５３】
（ｖｉｉｉ）３−クロロ−５−（ＮＥｔ）−５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）ベンズアルデヒド
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンズアルデヒド（５．４０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉｉ）から）とピリジン（３．４９ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）との溶液に、無水トリフルオロ酢酸（９．２６ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とによって連続的に洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、７．４６ｇ（９１％）のサブタイトル化合物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】
（ｉｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）（５−Ｎ−トリフルオロアセチル）−ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）−５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）ベンズアルデヒド（７．４６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉｉｉ）から）の溶液に、ＺｎＩ２（４２５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を室温において一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）によって洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、９．３０ｇ（９２％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５６】
【化４５】
【０１５７】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）（５−Ｎ−トリフルオロアセチル）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１．４０ｇ，３．６９ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｘ）から）を濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中で６時間還流させ、この時点で、混合物を真空下で濃縮して、褐色固体を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩を得て、これをＨ２Ｏ中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌによって酸性化し（ｐＨ〜５）、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５４０ｍｇ（６４％）のサブタイトル化合物を褐色固体として得た。
【０１５８】
【化４６】
【０１５９】
（ｘｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）とＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１５ｍｌ）とＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５４０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ；上記工程（ｘ）から）とＬｉｐａｓｅ ＰＳ“Ａｍａｎｏ”（２８０ｍｇ）との混合物を還流下で２２時間加熱した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物（ａ）及び（ｂ）のアンモニウム塩を得た。サブタイトル化合物（ａ）のアンモニウム塩をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に入れ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（０．６５ｍｌ）によって中和した。水（１０ｍｌ）を加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２６０ｍｇ（４８％）のサブタイトル化合物（ａ）を白色固体として得た。サブタイトル化合物（ｂ）のアンモニウム塩（２６０ｍｇ，４６％）をさらに操作又は特徴付けを行なうことなく用いた。
サブタイトル化合物（ａ）に関して：
【０１６０】
【化４７】
【０１６１】
サブタイトル化合物（ｂ）に関して：
【０１６２】
【化４８】
【０１６３】
（ｘｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２６０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ；上記工程（ｘｉ）からのサブタイトル化合物（ａ））とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６０２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＰｙＢＯＰ（６９８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とコリジン（５１７ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、室温に加温して、一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とに分配した。一緒にした有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（２０：１）によって溶出し、この後に再クロマトグラフィー（２ｘ）し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）によって溶出して、１５７ｍｇ（２２％）のサブタイトル化合物を白色固体として得た。
【０１６４】
【化４９】
【０１６５】
（ｘｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
室温におけるＤＣＭ（２ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．０９０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ；上記工程（ｘｉｉ）から）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を加熱せずに蒸発させた。生成物をアセトニトリルと水（１：５）中に溶解して、凍結乾燥させて、７０ｍｇ（６８％）のタイトル化合物を得た。
【０１６６】
【化５０】
【０１６７】
実施例５
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
０℃におけるピリジン（１００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．５ｇ，７．４４ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）の溶液を無水酢酸（０．７７ｍｌ，０．８４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）によって処理した。３０分間後に、追加の無水酢酸（０．３５ｍｌ）を加えて、反応を２５℃に加温した。１時間後に、無水酢酸の第３アリコート（０．１７ｍｌ）を加えて、反応を２５℃において１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を乾燥させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨによって塩基性にして、３時間撹拌した。この溶液を過剰なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ−５０によって中和し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。有機物質を真空下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．５ｇ（８３％）をキラルＨＰＬＣ分析による８９％ｅｅのキラル純度（ｃｈｉｒａｌ ｐｕｒｉｔｙ）を有する固体として得た。
【０１６８】
サブタイトル化合物の低いキラル純度のために、対応する塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ−５０によって中和して、これに酵素分割（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（０．３ｇ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ Ａｍａｎｏ；２０ｍｌ ＭＴＢＥ；２０ｍｌ酢酸ビニル；５５℃；１８時間）を行なった。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した後に、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．０ｇを破砕可能な泡状物として得た。この対応アンモニウム塩を１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配して、有機物質を真空下で濃縮することによって、サブタイトル化合物を固体として得た。
【０１６９】
【化５１】
【０１７０】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．２５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）との混合物に、コリジン（０．２７ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．５８ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、２５℃に加温し、１８時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、Ｈ２Ｏとブラインとによって洗浄した。有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上での広範フラッシュ・クロマトグラフィー（３ｘ）と、最初のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９５：５）による溶出と、第２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）による溶出と、最後のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（８８．５：１０：１．５）による溶出とによって、０．４０ｇ（６６％）のサブタイトル化合物を破砕可能な泡状物として得た。
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，上記工程（ｉｉ）参照）の溶液に、２ｍｌのＴＦＡを加えた。この混合物を４時間反応させた後に、蒸発させた。粗生成物をＰＨＰＬＣ（Ｃ８カラム，６０ｘ２５０ｍｍ，勾配：０〜５０％ＣＨ３ＣＮ，６０ｍｌ／分）を用いて精製した。蒸発させた後に、残渣を水−酢酸から凍結乾燥させた。収量：酢酸塩としてのタイトル化合物 ９５ｍｇ（９９％）。
【０１７３】
【化５３】
【０１７４】
実施例６
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｉＰｒ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ；上記実施例５（ｉｉ）参照）とＨ２ＮＯｉＰｒｘＨＣｌ（７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質（ｃｒｕｄｅ）を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６５ｍｇ（１００％）のタイトル化合物を得た。この粗物質を室温においてＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えて、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を加熱せずに蒸発させ、粗物質を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃによって抽出して、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗物質に溶離剤としてＤＣＭ：ＭえＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーを行なった。生成物を分取ＲＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ−緩衝化，０〜５０％）によってさらに精製した、問題の画分を濃縮し、生成物を凍結乾燥させて、５０ｍｇ（９４％）のタイトル化合物を得た。
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】
実施例７
実施例１、４及び５のタイトル化合物を上記試験Ａで試験して、これらが０．０２μＭ未満のＩＣ５０ＴＴ値を示すことを発見した。
【０１７７】
実施例８
実施例１、４及び５のタイトル化合物を上記試験Ｄで試験して、これらが１μＭ未満のＩＣ５０ＡＰＴＴ値を示すことを発見した。
【０１７８】
実施例９
実施例２及び３のタイトル化合物を上記試験Ｇで試験して、これらがヒト及びラットの肝臓ミクロソーム中で対応活性阻害剤（遊離アミジン）に転化することを発見した。
【０１７９】
実施例１０
実施例３及び６のタイトル化合物を上記試験Ｅで試験して、これらが対応活性阻害剤（遊離アミジン）としてラットにおいて経口及び／又は非経口バイオアベイラビリティを示すことを発見した。
【０１８０】
略号
Ａｃ ＝アセチル
ＡｃＯＨ ＝酢酸
ＡＰＩ ＝大気圧イオン化（ＭＳに関連して）
ＡＵＣ ＝曲線下面積
Ａｚｅ ＝アゼチジン−２−カルボキシレート
ＡｚｅＯＨ ＝アゼチジン−２−カルボン酸
ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン
Ｂｎ ＝ベンジル
Ｂｕ ＝ブチル
Ｂｚｌ ＝ベンジル
ＣＩ ＝化学イオン化（ＭＳに関連して）
ｄ ＝日（（単数又は複数）
ＤＣＣ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ ＝ジエチルエーテル
ｅｔｈｅｒ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ｈ ＝時間（単数又は複数）
ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］
ＨＣｌ ＝塩酸
ＨＣｌ（ｇ）＝塩化水素ガス
Ｈｅｘ ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ ＝酢酸
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ ＝メチル
ＭｅＯＨ ＝メタノール
Ｍｐ ＝融点
ＭＳ ＝質量分光法
ＭＴＢＥ ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＡＤＨ ＝ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドリン酸，還元型
ＮＩＨ ＝国立保健研究所（米国）
ＮＩＨＵ ＝国立保健研究所単位
Ｐａｂ ＝パラ−アミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ ＝パラ−アミジノベンジルアミン
Ｐｈ ＝フェニル
ＰＨＰＬＣ ＝分取高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒ ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ ＝（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＦ ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＲＰＬＣ ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ ＝室温
ＳＯＰｓ ＝標準操作手段
ＴＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート］
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ ＝シアン化トリメチルシリル
Ｚ ＝ベンジルオキシカルボニル
接頭語ｎ、ｓ、ｉ及びｔはそれらの通常の意味：ノルマル、第２級、イソ及び第３級を有する。接頭語ｃはシクロを意味する。
発明の分野
本発明は新規な製薬的に有用な化合物、特に、チロシン様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合的阻害剤である化合物及び／又はこの化合物に代謝される化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する薬剤組成物、並びにそれらを製造するための合成経路に関する。
【０００２】
背景
血液凝固は、止血（即ち、損傷した血管からの血液損失の防止）及び血栓症（即ち、時には血管閉塞を生じる、血管中の凝血塊の形成）の両方に関与する重要なプロセスである。
【０００３】
凝血は複雑な一連の酵素反応の結果である。このシリーズの反応の最終工程の１つは酵素前駆体プロトロンビンから活性酵素トロンビンへの転化である。
トロンビンが凝血に中心的な役割りを果たすことが知られている。これは血小板を活性化して、血小板凝集を生じ、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに転化させる、フィブリンモノマーは自発的に重合して、フィブリンポリマーになり、第ＸＩＩＩ因子を活性化して、第ＸＩＩＩ因子が次に該ポリマーを架橋して、不溶性フィブリンを形成する。その上、トロンビンは第Ｖ因子と第ＶＩＩＩ因子を活性化して、プロトロンビンからトロンビンの“正のフィードバック”発生を生じる。
【０００４】
トロンビンの有効な阻害剤は、血小板凝集及びフィブリンの形成と架橋を阻害することによって、抗血栓活性を示すと期待される。さらに、抗血栓活性は正のフィードバック機構の効果的な阻害によって強化されると予想される。
【０００５】
先行技術
トロンビンの低分子量阻害剤の初期開発は、ＣｌａｅｓｓｏｎによってＢｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．（１９９４）５，４１１に述べられている。
【０００６】
Ｂｌｏｍｂａｅｃｋ等（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２４，ｓｕｐｐｌ．１０７，５９，（１９６９））は、フィブリノーゲンＡα鎖の切断部位の周囲に位置したアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を報告した。考察されたアミノ酸配列の中で、これらの著者は、トリペプチド配列 Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、以下ではＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列と呼ばれる）が最も有効な阻害剤であると考えられることを示唆した。
【０００７】
Ｐ１−位置にα，ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、米国特許第４，３４６，０７８号及び国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２から知られている。同様な、構造的に関連したジペプチジル誘導体も報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６はＰ１−位置に例えばアミノメチルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジン及び環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示する（国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９はこれらの化合物の幾つかのプロドラッグを開示する）；ヨーロッパ特許出願０６４８７８０は、Ｐ１−位置に例えば環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示する。
【０００８】
Ｐ１−位置にやはり環状アミノアルキルグアニジン（例えば、３−又は４−アミノメチル−１−アミジノ−ピペリジンのいずれか）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０４６８２３１、０５５９０４６及び０６４１７７９から知られている。
【０００９】
Ｐ１−位置にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０１８５３９０に初めて開示された。
さらに最近では、Ｐ３−位置において修飾された、アルギニンアルデヒドに基づくペプチジル誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願ＷＯ９３／１８０６０はＰ３−位置におけるヒドロキシ酸を、ヨーロッパ特許出願０５２６８７７はデスアミノ酸を、ヨーロッパ特許出願０５４２５２５はＯ−メチルマンデル酸を開示する。
【００１０】
Ｐ１−位置における求電子性ケトンに基づくセリンプロテアーゼ（例えば、トロンビン）の阻害剤も知られている。例えば、ヨーロッパ特許出願０１９５２１２はＰ１−位置におけるペプチジルα−ケトエステル及びアミドを、ヨーロッパ特許出願０３６２００２はフルオロアルキルアミドケトンを、ヨーロッパ特許出願０３６４３４４はα，β，δ−トリケト化合物を、及びヨーロッパ特許出願０５３０１６７はアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体を開示する。
【００１１】
アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体及びそのイソチオウロニウム類似体に基づく、トリプシン様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤は、ヨーロッパ特許出願０２９３８８１から知られている。
【００１２】
さらに最近では、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤がヨーロッパ特許出願０６６９３１７と国際特許出願ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４及びＷＯ００／３５８６９に開示されている。特に、ＷＯ９７／０２２８４とＷＯ００／４２０５９は、Ｐ３−位置に置換マンデル酸を有するトロンビン阻害剤を開示する。
【００１３】
しかし、例えばトロンビンのようなトリプシン様セリンプロテアーゼの効果的な阻害剤の必要性は依然としてある。また、好ましい薬物動態プロファイル（例えば、低いクリアランス）を有し、他のセリンプロテアーゼ、特にヘモスタティス（ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｓ）に関与するセリンプロテアーゼに比べてトロンビン阻害に選択的である化合物の必要性も存在する。トロンビンに対して競合的阻害活性を示す化合物は抗凝血薬として特に有用であり、それ故、血栓症と関連障害との治療的処置に特に有用であると期待される。
【００１４】
発明の開示
本発明によると、式Ｉ：
【００１５】
【化１２】
［式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ１−Ｃ３アルキルを表し；Ｙは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−を表す］で示される化合物と、その製薬的に受容される誘導体を提供する。
【００１７】
“製薬的に受容される誘導体”なる用語は、特に製薬的に受容される塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル又はエチルを表し、Ｙが−ＣＨ２−を表すような化合物を包含する。
【００１８】
特に好ましい式Ｉ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂと；Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂを包含する。
【００１９】
略号は本明細書の最後にリストする。
式Ｉ化合物は、例えば以下で述べるような、当業者に周知の手法によって製造することができる。
【００２０】
本発明の他の態様によると、式Ｉ化合物の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
【００２１】
【化１３】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］で示される化合物と式ＩＩＩ：
【００２３】
【化１４】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えばカップリング剤（例えば、ＤＭＦ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＴＢＴＵ中の塩化オキサリル）、適当な塩基（例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、２，４，６−コリジン又はＤＩＰＥＡ）及び適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ又はＤＭＦ）の存在下での、カップリング；
（ｉｉ）式ＩＶ：
【００２５】
【化１５】
［式中、Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される化合物とパラ−アミジノベンジルアミンとの、例えば上記工程（ｉ）に述べたような条件下での、カップリング；又は
（ｉｉｉ）式Ｉ化合物の保護された誘導体の標準条件下での脱保護
を含む前記方法を提供する。
【００２７】
式Ｉ化合物は、以下で定義するような式ＸＶの対応化合物の脱保護によって製造することができ、この脱保護は例えば当業者に知られた条件下での式ＸＶ化合物から基Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ（Ｒｘは以下で定義する通りである）の除去を含む（例えば、ＱＦ又はＴＦＡとの反応（例えば、以下で述べるような）による）。
【００２８】
さらに、式Ｉ化合物は例えば適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ（例えば１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ）のような担体付き金属触媒）と適当な溶媒（例えば、エタノールのような低級（例えばＣ１−Ｃ６）アルキルアルコール）との存在下、及び任意の適当な酸（例えば、酢酸）の存在下での水素化による、以下で定義するような式Ｉａの対応化合物（式中、Ｒ２はＯＲ３を表し、Ｒ２とＲ３は以下で定義する通りである）の脱保護によって製造することができる。
【００２９】
式ＩＩ化合物は既知手法及び／又は標準手法を用いて得ることができる。
例えば、式ＩＩ化合物は式Ｖ：
【００３０】
【化１６】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］で示されるアルデヒドと、
（ａ）式ＶＩ：
Ｒ”ＣＮ ＶＩ
［式中、Ｒ”はＨ又は（ＣＨ３）３Ｓｉを表す］で示される化合物との反応、この反応は、例えば室温若しくは高温（例えば、１００℃未満）において適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム若しくは塩化メチレン）の存在下と、必要な場合には、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ）及び／又は適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム若しくはヨウ化亜鉛）の存在下で行なわれ、続いて、当業者に周知である条件下（例えば、以下で述べるような）での加水分解が行なわれる；
（ｂ）ＮａＣＮ又はＫＣＮとの反応、この反応は例えばＮａＨＳＯ３及び水の存在下で行なわれ、続いて加水分解が行なわれる；
（ｃ）クロロホルムとの反応、この反応は例えば高温（例えば、室温を超えるが１００℃未満である）において、適当な有機溶媒（例えば、クロロホルム）の存在下と、必要な場合には、適当な触媒系（例えば、塩化ベンジルアンモニウム）の存在下で行なわれ、続いて、加水分解が行なわれる；
（ｄ）式ＶＩＩ：
【００３２】
【化１７】
［式中、ＭはＭｇ又はＬｉを表す］で示される化合物との反応、この反応に続いて、当業者に周知である条件下での酸化切断（例えば、オゾン分解、又はオスミウム若しくはルテニウム触媒作用による）が行なわれる；又は
（ｅ）トリス（メチルチオ）メタンとの反応、この反応は当業者に周知である条件下で行なわれ、続いて例えばＨｇＯとＨＢＦ４の存在下での加水分解が行なわれる
によって製造することができる。
【００３４】
或いは、式ＩＩ化合物は例えば以下で、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３又はメチルを表す式ＩＩ化合物に関して述べるように、Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨから製造することができる。
【００３５】
式ＩＩ化合物のエナンチオマー形（即ち、ＣＯ２Ｈ基に対してα−のＣ原子に関して置換基の異なる配置を有するような化合物）は、エナンチオ特異的誘導体化工程によって分離することができる。これは例えば酵素プロセスによって達成することができる。このような酵素プロセスは例えば、室温〜還流温度（例えば、４５℃〜６５℃）における、適当な酵素（例えば、Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ Ａｍａｎｏ）、適当なエステル（例えば、酢酸ビニル）及び適当な溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の存在下でのα−ＯＨ基のエステル交換反応を包含する。誘導体化された異性体を次に慣用的な分離手法（例えば、クロマトグラフィー）によって未反応異性体から分離することができる。
【００３６】
このような誘導体化工程で式ＩＩ化合物に加えられた基は任意のさらなる反応の前に又は式Ｉ化合物の合成における任意の後の工程において除去することができる。加えられた基は慣用的な手法［例えば、α−ＯＨ基のエステルに関しては、当業者に知られた条件下（例えば、室温〜還流温度における適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）及び適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、水又はこれらの混合物）の存在下での加水分解］を用いて除去することができる。
【００３７】
式ＩＶ化合物は前記で定義したような式ＩＩ化合物を式ＶＩＩＩ：
【００３８】
【化１８】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物に、例えば式Ｉ化合物の製造に関して本明細書で述べた条件と同様な条件下でカップリングさせることによって製造することができる。
【００４０】
式Ｖ化合物は既知手法及び／又は標準手法を用いて得ることができる。例えば、これらは（ｉ）式Ｘ：
【００４１】
【化１９】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
で示される化合物又はその保護された誘導体の、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下での還元；又は（ｉｉ）式ＸＩ：
【００４３】
【化２０】
［式中、Ｒ１は前記で定義した通りである］
で示される化合物又はその保護された誘導体の、適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２、ピリジニウムクロロクロメート又はＤＭＳＯと塩化オキサリルとの組み合わせ）の存在下での酸化によって製造することができる。
【００４５】
式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献において既知であるか、又は本明細書に述べる方法との類似によって若しくは慣用的な合成手段によって、標準手法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬及び反応条件（例えば、以下で述べるような）を用いて得ることができる。
【００４６】
式Ｉ化合物はそれらの反応混合物から慣用的手法を用いて単離することができる。
本発明によると、式Ｉ化合物の製薬的に受容される誘導体はさらに、式Ｉ化合物の、“保護された”誘導体及び／又はプロドラッグとして作用する化合物をも包含する。
【００４７】
挙げることができる、式Ｉ化合物のプロドラッグとして作用しうる化合物は、式Ｉａ：
【００４８】
【化２１】
で示される化合物及びその製薬的に受容される誘導体を包含し、上記式において、Ｒ２はＯＲ３又はＣ（Ｏ）ＯＲ４を表し；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（後者の２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、後者の２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３つの基はまた、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；
Ｒ４はＣ１−Ｃ１０アルキル（この基は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断される）、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（これらの２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、これらの２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３つの基はまた、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；及び
Ｒ１とＹは前記で定義した通りである。
【００５０】
式Ｉａ化合物の“製薬的に受容される誘導体”なる用語は製薬的に受容される塩（例えば、酸付加塩）を包含する。
Ｒ３とＲ４が表しうるアルキルオキシアリール基は、酸素原子によって連結されたアルキルとアリール基を含む。アルキルアリールとアルキルオキシアリール基はこれらの基のアルキル部分を介して分子の残部に結合され、これらのアルキル部分は（充分な数（即ち、３個）の炭素原子が存在する場合には）分枝鎖でありうる。Ｒ３とＲ４が表しうるアルキルアリール基とアルキルオキシアリール基とのアリール部分は、例えばフェニル、ナフチル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、インドリル、ベンゾフラニル等のような、炭素環芳香族基及び複素環芳香族（ヘテロアリール）基を包含する。
【００５１】
Ｒ３とＲ４が表しうるアルキル基は直鎖でありうるか、又は充分な数（即ち、少なくとも３個）の炭素原子が存在する場合には、分枝鎖若しくは環状でありうる。さらに、充分な数（即ち、少なくとも４個）の炭素原子が存在する場合には、このようなアルキル基は部分環状／非環状（ｐａｒｔ ｃｙｃｌｉｃ／ａｃｙｃｌｉｃ）でもありうる。このようなアルキル基はまた、飽和であることも、充分な数（即ち、少なくとも２個）の炭素原子が存在する場合には、不飽和であることも可能である。
【００５２】
Ｒ３とＲ４を置換することができるハロ基はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＲ４を表す場合には、好ましいＲ４基は
（ａ）線状、分枝状又は環状Ｃ３−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；
（ｂ）前記で示したように任意に置換される、Ｃ１−Ｃ２アルキルアリール基、例えばベンジル；を包含する。
【００５３】
式Ｉａの好ましい化合物は、Ｒ２がＯＲ３を表すような化合物を包含する。
Ｒ２がＯＲ３を表す場合に、好ましいＲ３基は
（ａ）Ｈ；
（ｂ）非置換の、線状、分枝状又は環状Ｃ１−Ｃ８（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば線状Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル若しくはｉ−プロピル）、分枝状Ｃ３−Ｃ８アルキル（例えば、ｉ−ブチル）又は環状Ｃ４−Ｃ７アルキル（例えば、シクロブチル若しくはシクロヘキシル）；
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシフェニル（例えば、Ｃ２アルキルオキシフェニル）、これのフェニル基は前記で示したような１つ以上の置換基（例えば、トリフルオロメチル）によって任意に置換される；
（ｄ）Ｃ１−Ｃ２アルキルアリール（例えば、メチルアリール）、これにおけるアリール基はフェニル、ピリジル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリル（これらの４つの基は前記で示したような１つ以上の置換基（例えば、メトキシ、メチル、ブロモ及び／又はクロロ）によって任意に置換される；
を包含する。
【００５４】
式Ｉａの好ましい化合物は、Ｒ２がＯＲ３を表し、Ｒ３が
（ｉ）線状若しくは環状（適当である場合には）Ｃ１−Ｃ６（例えば、Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル若しくはシクロヘキシル；又は（ｉｉ）メチルアリール［これのアリール基はフェニル若しくはイソオキサゾリルであり、これら２つの基はアリール部分においてメトキシ、メチル及びブロモから選択される１つの置換基によって任意に置換される（例えば、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル若しくは５−メチル−３−イソオキサゾリル）］を表す
ような式Ｉａ化合物を包含する。
【００５５】
式Ｉａ化合物は下記方法の１つ以上によって製造することができる：
（ａ）前記で定義した式ＩＩ化合物と式ＸＩＩ：
【００５６】
【化２２】
［式中、ＹとＲ２は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリング；
（ｂ）前記で定義した式ＩＶ化合物と式ＸＩＩＩ：
【００５８】
【化２３】
［式中、Ｒ２は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリング；
（ｃ）Ｒ２がＯＨを表す式Ｉａ化合物のためには、式ＸＩＶ：
【００６０】
【化２４】
［Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される対応化合物とヒドロキシルアミンとの、例えば、当業者に知られた条件下での反応；
（ｄ）Ｒ２がＯＲ３を表す式Ｉａ化合物のためには、例えば式ＸＶ：
【００６２】
【化２５】
［式中、Ｒｘは例えば−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３若しくはベンジルを表し、Ｒ１とＹは前記で定義した通りである］で示される化合物若しくはその互変異性体である対応式Ｉ化合物の保護された誘導体と、式ＸＶＩ：
Ｒ３ＯＮＨ２ ＸＶＩ
［式中、Ｒ３は前記で定義した通りである］で示される化合物若しくはその酸付加塩との、例えば、室温〜還流温度における適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ）の存在下での反応と、続いての当業者に知られた条件下での−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ基の除去（例えば、ＱＦ若しくはＴＦＡとの反応（例えば、以下で説明するような）による）；
（ｅ）Ｒ２がＣＯＯＲ４を表す式Ｉａ化合物のためには、前記で定義した対応式Ｉ化合物と、式ＸＶＩＩ：
Ｌ１ＣＯＯＲ４ ＸＶＩＩ
［式中、Ｌ１は例えばハロのような適当な脱離基を表し、Ｒ４は前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、室温若しくは約室温における適当な塩基（例えば、水溶液中の例えばＮａＯＨ）及び適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下での反応；又は
（ｆ）Ｒ２がＯＣＨ３若しくはＯＣＨ２ＣＨ３を表す式Ｉａ化合物のためには、Ｒ２がＯＨを表す対応式Ｉａ化合物と、それぞれ、ジメチルスルフェート若しくはジエチルスルフェートとの、例えば、適当な塩基（例えば、ＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物（例えば５０重量％での例えば水溶液中））及び適当な触媒（例えば、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような第４級アンモニウムハライド（例えば１０重量％での例えばＣＨ２Ｃｌ２若しくはＴＨＦ溶液中））での反応。
【００６４】
式ＸＩＶと式ＸＶの化合物は、対応式ＩＩ化合物と、それぞれ、式ＸＶＩＩＩ：
【００６５】
【化２６】
［式中、Ｙは前記で定義した通りである］で示される化合物、又は式ＸＩＸ：
【００６７】
【化２７】
［ＹとＲｘは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００６９】
或いは、式ＸＩＶと式ＸＶの化合物は、対応式ＩＶ化合物と、それぞれ、パラ−シアノベンジルアミン又は式ＸＸ：
【００７０】
【化２８】
［式中、Ｒｘは前記で定義した通りである］で示される化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００７２】
或いは、式ＸＶ化合物は対応式ＸＩＶ化合物とヒドロキシルアミンとの、当業者に知られた条件下での反応と、続いての：
（ｉ）得られたヒドロキシアミジンの当業者に知られた条件下での還元（例えば、触媒水素化による）；及び次の
（ｉｉ）得られた式Ｉ化合物と、式ＸＶＩＩ化合物に対応する化合物［式中、Ｒ４の代わりに、前記で定義した通りであるＲｘ基が存在する］との、例えば、式Ｉａ化合物の製造に関して上述した条件下での反応によって製造することができる。
【００７３】
式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物は、前記で定義したような対応式ＶＩＩＩ化合物と、それぞれ、前記で定義した式ＸＩＩＩ化合物、パラ−シアノベンジルアミン又は前記で定義した式ＸＸ化合物との、例えば、各場合に、式Ｉ化合物の合成に関して前述した条件と同様な条件下でのカップリングによって製造することができる。
【００７４】
式ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＸの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献において既知であるか、又は本明細書に述べる方法との類似によって若しくは慣用的な合成手段によって、標準手法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬及び反応条件（例えば、以下で述べるような）を用いて得ることができる。
【００７５】
式Ｉａ化合物はそれらの反応混合物から慣用的手法を用いて単離することができる。
上記で定義したような式ＩとＩａの化合物と、いずれの誘導体も以下では“本発明の化合物”と呼ばれる。
【００７６】
本発明の化合物は互変異性を示すことができる。全ての互変異性形とそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。挙げることができる特定の互変異性形は、式Ｉａ化合物におけるアミジン官能基（ａｍｉｄｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の二重結合の位置及び置換基Ｒ２の位置に関連した互変異性形を包含する。
【００７７】
本発明の化合物はまた、２個以上の不斉炭素原子を含有するので、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオマーは慣用的手法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。種々な立体異性体は、化合物のラセミ混合物又はその他の混合物を例えば分別結晶化又はＨＰＬＣのような慣用的手法を用いて分離することによって、単離することができる。
【００７８】
或いは、ラセミ化もエピマー化も生じない条件下での適当な光学活性出発物質の反応によって、又は例えばホモキラル酸（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ ａｃｉｄ）による誘導体化とその後の、慣用的手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離によって、所望の光学異性体を製造することができる。全ての立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００７９】
式：
【００８０】
【化２９】
で示されるフラグメントがＳ−配置である本発明の化合物が好ましい。
式：
【００８２】
【化３０】
で示されるフラグメントがＲ−配置である本発明の化合物が好ましい。
上記フラグメント内の結合上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。
したがって、本発明の特に好ましい化合物は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；及び
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
を包含する。
【００８４】
上記及び以下のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が保護基によって保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。
保護することが望ましい官能基はヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を包含する。ヒドロキシのために適当な保護基はトリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルを包含する。カルボン酸のために適当な保護基はＣ１−Ｃ６アルキル又はベンジルエステルを包含する。アミノ及びアミジノのために適当な保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）を包含する。アミジノ窒素はまた、ヒドロキシ又はアルコキシ基によって保護されることができ、一保護又は二保護される（ｅｉｔｈｅｒ ｍｏｎｏ− ｏｒ ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ことができる。
【００８５】
官能基の保護と脱保護はカップリングの前若しくは後に、又は上記スキームにおける任意の他の反応の前若しくは後に行なわれることができる。
保護基は当業者に周知である手法によって、以下で述べるように除去することができる。
【００８６】
代替の、場合によっては、より便利な方法で本発明の化合物を得るために、前記で列挙した個々のプロセス工程を異なる順序で行なうことができる、及び／又は個々の反応を全体的経路における異なる段階で行なうことができる（即ち、特定の反応に関連して前述した中間体とは異なる中間体に、置換基を加えることができる、及び／又は該中間体に対して化学的変換（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を行なうことができる）ことを、当業者は理解するであろう。このことは保護基の必要性を否定することも、必然的にすることもありうる。
【００８７】
関与する化学の種類がこの必要性と、保護基並びに合成を達成するためのシーケンスの種類とを決定すると考えられる。
保護基の使用は、Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）によって編集された“有機化学における保護基”、及び“有機合成における保護基”，第３版，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に詳しく述べられている。
【００８８】
本発明の化合物の保護された誘導体は、標準脱保護手法（例えば、水素化）を用いて本発明の化合物に化学的に転化させることができる。熟練した人は、ある一定の式Ｉａ化合物が式Ｉ化合物の“保護された誘導体”とも呼ばれうることをも理解するであろう。
【００８９】
前記で挙げた中間体の幾つかは新規である。
したがって、本発明の他の態様によると、（ａ）前記で定義した式ＩＩ化合物若しくはその保護された誘導体；（ｂ）前記で定義した式ＩＶ化合物若しくはその保護された誘導体；（ｃ）前記で定義した式ＸＩＶ化合物若しくはその保護された誘導体；及び（ｄ）前記で定義した式ＸＶ化合物若しくはその保護された誘導体が提供される。
【００９０】
好ましい式ＩＩ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含する。好ましい式ＩＩＩ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨ及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨを包含する。好ましい式ＸＶ化合物はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）及びＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）を包含する。
【００９１】
医学的及び製薬的使用
本発明の化合物はこのようなものとして薬理学的活性を有することができる。このような活性を有することができる本発明の化合物は、非限定的に、式Ｉ化合物を包含する。
【００９２】
しかし、本発明の他の化合物（式Ｉａ化合物を包含する）はこのような活性を有することができないかもしれないが、非経口的又は経口的に投与されることができ、その後に、身体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物（非限定的に対応式Ｉ化合物を包含する）を形成することができる。それ故、このような化合物（ある程度の薬理学的活性を有する可能性があるが、その活性がそれらが代謝される“活性”化合物の活性よりも感知できるほどに低い化合物をも包含する）は、活性化合物の“プロドラッグ”として表されることができる。
【００９３】
このように、本発明の化合物は薬理学的活性を有するか及び／又は経口投与若しくは非経口投与後に身体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物を形成するので、これらの化合物は有用である。それ故、本発明の化合物は製薬として表示される。
【００９４】
したがって、本発明の他の態様によると、製薬として用いるための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物はこのようなものとしてトロンビンの強力な阻害剤である、及び／又は（例えば、プロドラッグの場合には）投与後に代謝されて、例えば以下に述べる試験において実証されうるように、トロンビンの強力な阻害剤を形成する。
【００９５】
“トロンビン阻害剤のプロドラッグ”とは、経口投与若しくは非経口投与後に（例えば、以下の試験Ｅ参照）或いは肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーション後に（例えば、以下の試験Ｇ参照）実験的に検出可能な量で、所定の時間（例えば、約１時間）内にトロンビン阻害剤を形成する（即ち、トロンビン阻害剤に代謝される）化合物を包含する。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が要求されるような状態及び／又は抗凝血薬療法が適応される状態に有用であると期待され、このような状態は下記を包含する：
ヒトを含めた動物の血液及び／又は組織中の血栓症及び凝血能亢進の治療及び／又は予防。凝血能亢進が血栓−塞栓性疾患を生じうることは知られている。挙げることができる血栓症と血栓−塞栓性疾患とに関連した状態は、遺伝的又は後天的活性化プロテインＣ耐性、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Ｌｅｉｄｅｎ）、並びにアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳ及びヘパリン補因子ＩＩにおける遺伝的又は後天的欠損症を包含する。凝血能亢進と血栓−塞栓性疾患とに関連することが知られる他の状態は、循環抗リン脂質抗体（Ｌｕｐｕｓ抗凝血物質）、ホモシステイン血症、ヘパリン誘発血小板減少症、及びフィブリン溶解における欠陥、並びに凝固症候群（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ））及び一般に血管損傷（例えば、外科手術による）を包含する。
【００９７】
例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病のような神経変性疾患における、凝血能亢進の徴候なしに好ましくない過剰なトロンビンが存在する状態の治療。
挙げることができる特定の疾患状態は、静脈血栓症（例えば、ＤＶＴ）と、肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作及び末梢動脈血栓症における）、及び通常は、心室細動中の心室から若しくは壁内心筋梗塞後の左心室からの、又はうっ血性心不全によって惹起される全身性塞栓症の治療的及び／又は予防的処置；血小板崩壊、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）及び冠状動脈バイパス手術後の再閉塞（即ち、血栓症）の予防；顕微鏡下手術及び一般に血管手術後の再血栓症の防止を包含する。
【００９８】
他の適応症は、細菌、多発性損傷、中毒又は任意の他の機構によって惹起される播種性血管内凝固の治療的及び／又は予防的処置；血液が身体内の異種表面に、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的人工弁、又は任意の他の医学的デバイスに接触する場合の抗凝血薬処置；並びに血液が例えば心肺装置を用いる心臓血管手術中又は血液透析におけるような身体外の医学的デバイスに接触する場合の抗凝血薬処理；突発性及び成人呼吸困難症候群、放射線若しくは化学療法による治療後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、非限定的に浮腫、急性若しくは慢性アテローム硬化症（例えば、冠状動脈疾患及びアテローム斑形成）を包含する炎症性反応、脳動脈疾患、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血、狭心症（不安定狭心症を包含する）、再灌流障害、並びに経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）及び冠状動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び／又は予防的処置を包含する。
【００９９】
トリプシン及び／又はトロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵臓炎の治療にも有用でありうる。
それ故、本発明の化合物は、これらの状態の治療的及び／又は予防的処置の両方に適応される。
【０１００】
本発明の他の態様によると、トロンビンの阻害が要求される状態の治療方法であって、このような状態に罹患した又は罹りやすい人に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０１】
本発明の化合物は通常、製薬的に受容される投与形で遊離塩基又は製薬的に受容される非毒性有機若しくは無機酸付加塩又は他の誘導体のいずれかとして活性化合物を含む製薬的製剤の形態で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、経皮（ｄｅｒｍａｌｌｙ）、鼻腔内（ｎａｓａｌｌｙ）、気管内、気管支内投与される、又は任意の他の非経口経路若しくは吸入によって投与される。
【０１０２】
治療すべき障害及び患者と、投与経路に依存して、組成物を種々な用量で投与することができる。
本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する任意の抗血栓薬、例えば、抗血小板薬 アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロンボキサン受容体及び／又はシンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物質（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃｓ）及びホスホジエステラーゼ阻害剤と、ＡＤＰ−受容体（Ｐ２Ｔ）アンタゴニストと、カルボキシペプチダーゼＵ（ＣＰＵ）の阻害剤と組み合わせる及び／又は同時投与することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物はさらに、血栓性疾患、特に心筋梗塞の治療において、血栓溶解薬、例えば組織プラスミノーゲン・アクチベーター（天然、組換え又は修飾）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ・アクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン・アクチベーター等と組み合わせる及び／又は同時投与することができる。
【０１０４】
したがって、本発明の他の態様によると、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として、本発明の化合物を包含する製薬的製剤が提供される。
【０１０５】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日投与量は経口投与において約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与において０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１０６】
本発明の化合物は、先行技術において知られた化合物に比べて、より大きく有効であり、より低い毒性であり、より長時間作用性であり、より広範囲な活性を有し、より強力であり、僅少の副作用を生じるにすぎず、より容易に吸収される、及び／又はより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より低いクリアランス）を有しうる、又は先行技術において知られた化合物を凌駕するその他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的性質を有しうる。
【０１０７】
生物学的試験
下記試験手段を用いることができる。
試験Ａ
トロンビン凝固時間（ＴＴ）の測定
阻害剤溶液（２５μｌ）を血漿（２５μｌ）と共に３分間インキュベートする。次に、バッファー溶液（ｐＨ７．４）（２５μｌ、４．０ＮＩＨ単位／ｍｌ）中のヒトトロンビン（Ｔ６７６９；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えて、自動デバイス（ＫＣ１０；Ａｍｅｌｕｎｇ）において凝固時間を測定する。
【０１０８】
トロンビン凝固時間（ＴＴ）は絶対値（秒）として並びに阻害剤なしのＴＴ（ＴＴ０）の阻害剤ありのＴＴ（ＴＴｉ）に対する比率として表現する。後者の比率（範囲１〜０）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットして、式：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
［式中、ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量−反応曲線の勾配；及びＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤の濃度］によってＳ字状用量−反応曲線にフィットさせる。式を、０において出発、終点＝１と定義に等しく設定して、ソフトウェア・プログラムＧｒａＦｉｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ３を用いて、計算をＰＣ上でプロセスする（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｏｂｉｎ Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【０１０９】
試験Ｂ
クロモジェニック、ロッボト式アッセイ （Ｒｏｂｏｔｉｃ Ａｓｓａｙ） によるトロンビン阻害の判定
トロンビン阻害剤効力をクロモジェニック基質法によって、Ｐｌａｔｏ３３００ロボット式マイクロプレート・プロセッサ（Ｒｏｓｙｓ ＡＧ，ＣＨ−８６３４ Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において９６穴ハーフボリューム・マイクロタイター・プレート（９６−ｗｅｌｌ，ｈａｌｆ ｖｏｌｕｍｅ ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ；Ｃａｔ Ｎｏ ３６９０）を用いて測定した。ＤＭＳＯ中の試験物質のストック溶液（７２μｌ）、０．１〜１ｍｍｏｌ／ＬをＤＭＳＯによって連続的に１：３（２４＋４８μｌ）希釈して、１０種類の異なる濃度を得て、これらをアッセイにおけるサンプルとして分析する。２μｌの試験サンプルを１２４μｌのアッセイ・バッファーによって希釈し、１２μｌのアッセイ・バッファー中クロモジェニック基質溶液（Ｓ−２３６６、Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ）を加え、最後に１２μｌのアッセイ・バッファー中α−トロンビン溶液（ヒト α−
トロンビン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えて、サンプルを混合する。最終的アッセイ濃度は、試験物質 ０．０００６８〜１３．３μｍｏｌ／Ｌ、Ｓ−２３６６ ０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ、α−トロンビン ０．０２０ＮＩＨＵ／ｍｌである。３７℃における４０分間インキュベーション中の線形吸光増分を、阻害剤を含まないブランクに比べて、試験サンプルの％阻害の算出に用いる。トロンビン活性の５０％阻害を生じる阻害剤濃度に相当するＩＣ５０−ロボット値（ｒｏｂｏｔｉｃ ｖａｌｕｅ）を対数濃度対％阻害曲線から算出する。
【０１１０】
試験Ｃ
ヒトトロンビンに対する阻害定数Ｋ ｉ の算出
Ｃｏｂａｓ Ｂｉｏ遠心分析装置（Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で実施されるクロモジェニック基質法を用いて、Ｋｉ−算出を行なう。ヒトα−トロンビンを種々な濃度の試験化合物と共にインキュベートした後の残留酵素活性を３種類の異なる濃度において判定して、４０５ｎｍにおける吸光度の変化として測定する。
【０１１１】
試験化合物溶液（１００μｌ；通常は、ＢＳＡ１０ｇ／Ｌを含有するバッファー又は生理食塩水中）に２００μｌのＢＳＡ（１０ｇ／Ｌ）含有アッセイ・バッファー（０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４，イオン強度０．１５、ＮａＣｌによって調節）中ヒトα−トロンビン（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）を混合して、これをＣｏｂａｓ Ｂｉｏ中でサンプルとして分析する。３２０μｌのアッセイ・バッファー中基質Ｓ−２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ ＡＢ，Ｍｏｅｌｎｄａｌ、Ｓｗｅｄｅｎ）に、６０μｌサンプルを２０μｌの水と共に加えて、吸光度変化（ΔＡ／分）をモニターする。Ｓ−２２３８の最終濃度は１６、２４及び５０μｍｏｌ／Ｌであり、トロンビンの最終濃度は０．１２５ＮＩＨ Ｕ／ｍｌである。
【０１１２】
定常状態反応速度を用いて、Ｄｉｘｏｎプロット、即ち、阻害剤濃度の１／（ΔＡ／分）に対するダイアグラムを構成する。可逆的な競合阻害剤に関しては、種々な基質濃度のデータ点が典型的に、ｘ＝−Ｋｉにおいてインターセプトする直線を形成する。
【０１１３】
試験Ｄ
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定
プールされた標準ヒトクエン酸化血漿中で、Ｓｔａｇｏによって製造された試薬ＰＴＴ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ５によってＡＰＴＴを測定する。阻害剤を血漿に加えて（９０μｌ血漿に１０μｌ阻害剤）、ＡＰＴＴ試薬と共に３分間インキュベートし、続いて、１００μｌの塩化カルシウム溶液（０．０２５Ｍ）を加え、凝固分析装置ＫＣ１０（Ａｍｅｌｕｎｇ）を用いて、製造者の指示に従ってＡＰＴＴを測定する。
【０１１４】
トロンビン凝固時間は絶対値（秒）として並びに阻害剤なしのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴ０）の阻害剤ありのＡＰＴＴ（ＡＰＴＴｉ）に対する比率として表現する。後者の比率（範囲１〜０）を阻害剤の濃度（対数変換）に対してプロットして、式：
ｙ＝ａ／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｓ］
［式中、ａ＝最大範囲、即ち、１；ｓ＝用量−反応曲線の勾配；及びＩＣ５０＝凝固時間を二倍にする阻害剤の濃度］によってＳ字状用量−反応曲線にフィットさせる。式を、０において出発、終点＝１と定義に等しく設定して、ソフトウェア・プログラムＧｒａＦｉｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ３を用いて、計算をＰＣ上でプロセスする（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｏｂｉｎ Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【０１１５】
ＩＣ５０ＡＰＴＴは、活性化部分トロンボプラスチン時間を二倍にする、ヒト血漿における阻害剤濃度として定義される。
【０１１６】
試験Ｅ
ｅｘ ｖｉｖｏでのトロンビン時間の測定
エタノール；Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：水（５：５：９０）中に溶解した、本発明の化合物の経口又は非経口投与後のトロンビンの阻害を、実験の１日前若しくは２日前に頚動脈から血液サンプリングのためのカテーテルを装着した有意識ラットにおいて試験する。実験日に、クエン酸ナトリウム溶液１部（０．１３ｍｏｌ／Ｌ）と血液９部とを含有するプラスチック管中に、化合物投与後の一定時間に血液サンプルを採取する。この管を遠心分離して、低血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ）を得る。
【０１１７】
５０μｌの血漿サンプルを１００μｌの冷アセトニトリルによって沈殿させる。サンプルを４０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離する。７５μｌの上清を７５μｌの０．２％ギ酸によって希釈する。１０μｌ量の生成溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、トロンビン阻害剤の濃度を標準曲線を用いて算出する。
【０１１８】
試験Ｆ
ラットにおける血漿クリアランスの測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、血漿クリアランスを測定した。化合物を水に溶解して、４μｍｏｌ／ｋｇの用量で皮下ボラス注射として投与した。血液サンプルを薬物投与後５時間まで頻繁な間隔で採取した。血液サンプルを遠心分離し、血漿を血球から分離して、クエン酸塩（１０％最終濃度）を含有するバイアルに移した。５０μｌの血漿サンプルを１００μｌの冷アセトニトリルによって沈殿させる。サンプルを４０００ｒｐｍにおいて１０分間遠心分離する。７５μｌの上清を７５μｌの０．２％ギ酸によって希釈する。１０μｌ量の生成溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、トロンビン阻害剤の濃度を標準曲線を用いて算出する。血漿濃度−時間プロファイル下面積を対数／線形台形ルールを用いて測定して、無限時間まで補外した。次に、化合物の血漿クリアランス（ＣＬ）を
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ
として算出した。値はｍｌ／分／ｋｇで報告する。
【０１１９】
試験Ｇ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性の評価
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット及びヒトの肝臓サンプルから、インターナルＳＯＰｓに従って肝臓ミクロソームを調製した。補因子ＮＡＤＨ（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＮＡＤＰＨ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）の存在下の０．０５ｍｏｌ／Ｌ ＴＲＩＳバッファー、ｐＨ７．４中の総ミクロソームタンパク質濃度３ｍｇ／ｍｌにおいて、化合物を３７℃でインキュベートした。化合物の初期濃度は５又は１０μｍｏｌ／Ｌであった。インキュベーションの開始後６０分間まで、サンプルを分析のために採取した。採取したサンプル中の酵素活性を、総サンプル量の３．３％に相当する量で２０％ミリスチン酸を加えることによって、直ちに停止させた。６０分間サンプル中に残留する化合物の濃度（ＦＩＮＡＬ ＣＯＮＣ）を基準として０時点において採取したサンプル（ＳＴＡＲＴ ＣＯＮＣ）を用いて、ＬＣＭＳによって測定した。分解したトロンビン阻害剤％を、
【０１２０】
【化３１】
として算出した。
試験Ｈ
動脈血栓症モデル
頚動脈に塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）を局所塗布することによって、血管損傷を誘発した。ラットをナトリウム・ペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ；Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ；Ｕｍｅａ，Ｓｗｅｄｅｎ）の腹腔内注入と、その後の実験を通しての連続注入（１２ｍｇ／ｋｇ／ｈ）とによって麻酔した。実験を通して外部加熱によって、ラット体温を３８℃に維持した。実験を５分間コントロール期間（ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｅｒｉｏｄ）で開始した。５分間後に、ヒト１２５Ｉ−フィブリノーゲン（８０ｋＢｑ；ＩＭ５３；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を静脈内投与して、その後の血栓中へのフィブリン（フィブリノーゲン）取り込みのマーカーとして用いた。頚動脈セグメントの近位端部を、ＦｅＣｌ３浸漬（２μｌ；５５％ｗ／ｗ；Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）濾紙（直径３ｍｍ；ＩＦ；Ｍｕｎｋｔｅｌｌ，Ｇｒｙｃｋｓｂｏ，Ｓｗｅｄｅｎ）を含有する、縦に開いたプラスチック管（６ｍｍ；Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）；Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＭＩ，ＵＳＡ）中に入れた。左頚動脈をＦｅＣｌ３に１０分間暴露してから、プラスチック管から取り出し、生理食塩水中に浸漬した。５０分間後に、頚動脈を取り出し、生理食塩水中ですすぎ洗いした。基準血液サンプルも血液１２５Ｉ−放射能量の測定のために、１２５Ｉ−フィブリノーゲンの注入後１０分間及び実験の終了時に採取した。実験を行なった同じ日にガンマ・カウンター（１２８２ Ｃｏｍｐｕｇａｍｍａ；ＬＫＢ Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で、基準血液サンプル中及び血管セグメント中の１２５Ｉ−放射能量を測定した。血栓サイズを血液中の１２５Ｉ−放射能量（ｃｐｍ／ｍｇ）に関連して血管セグメント中に取り込まれた１２５Ｉ−放射能量として測定した。
【０１２２】
本発明を下記実施例によって説明する。
一般的実験の詳細
シリカゲル上でＴＬＣを行なった。
【０１２３】
５ｃｍグアード・カラム（ｇｕａｒｄ ｃｏｌｕｍｎ）を含む４６ｍｍｘ２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いて、キラルＨＰＬＣ分析を行なった。カラム温度は３５℃に維持した。１．０ｍｌ／分の流量を用いた。２２８ｎｍにおけるＧｉｌｓｏｎ １１５ ＵＶデテクターを用いた。移動相はヘキサン、エタノール及びトリフルオロ酢酸から構成された、適当な比率は各化合物に関して列挙する。典型的には、生成物を少量のエタノールに溶解して、これを移動相で希釈した。
【０１２４】
ＣＴＣ−ＰＡＬインジェクターと５μｍ，４ｘ１００ｍｍ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラムとを装備したＨＰ−１１００機器を用いて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行なった。ＡＰＩ−３０００（Ｓｃｉｅｘ）ＭＳデテクターを用いた。流量は１．２ｍｌ／分であり、移動相（傾斜）は１０〜９０％のアセトニトリルと９０〜１０％の４ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液とから成り、これらの両方とも０．２％ギ酸を含有した。
【０１２５】
内部標準としてテトラメチルシランを用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準としてリストされたジュウテリウム化溶媒を用いて、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。
融点は未修正である。
【０１２６】
実施例１
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
方法Ａ
ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（３．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）とホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％ １．８ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃において１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して、破砕可能な泡状物を得て、これをＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の酸化白金（ＩＶ）（０．３５ｇ）と一緒にして、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＨによって洗浄した。有機物質（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を真空下で濃縮して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．０ｇ（２８％）を破砕可能な泡状物として得た。対応アンモニウム塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＣＧ−５０パッドに通してＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）によってフラッシュすることによって、サブタイトル化合物を得た。
【０１２７】
方法Ｂ
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（８．６７ｇ，４３．０ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）とヨウ化メチル（６．１０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃に２４時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 ２．９ｇ（３１％）を固体として得た。対応アンモニウム塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＣＧ−５０パッドに通してＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）によってフラッシュすることによって、サブタイトル化合物を得た。
【０１２８】
【化３２】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．２１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．３８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）との混合物に、コリジン（０．２６ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．５６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、２５℃に加温し、１８時間撹拌してから、真空下で濃縮した。シリカゲル上での広範（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）フラッシュ・クロマトグラフィー（３ｘ）と、最初のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９：１）による溶出と、次のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９５：５）による溶出と、最後のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）による溶出とによって、０．３１ｇ（６１％）のサブタイトル化合物を破砕可能な泡状物として得た。
【０１３０】
【化３３】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（７１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，上記工程（ｉｉ）から）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて、この混合物を０℃において２時間、室温において１時間撹拌し、その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解して、凍結乾燥させて、７９ｍｇ（９７％）のタイトル化合物を得た。
【０１３２】
【化３４】
実施例２
アルコキシアミジンの並行合成
この合成は９６穴Ｒｏｂｂｉｎｓブロックにおいて行なった。
【０１３４】
適当量のＯ−置換ヒドロキシルアミン（以下で特定）を含有する穴に、アセトニトリル（１．０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（１０ｍｇ；１７μｍｏｌ；上記実施例１（ｉｉ）参照）の溶液を加えた。このブロックをシールして、反応混合物を６０℃においてオーブン内で一晩回転させた。冷却し、濾過した後に、固体をアセトニトリル（３ｘ０．３ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした液体画分を真空遠心機（ｖａｃｕｕｍ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）中で濃縮した。残渣を水（０．４ｍｌ）と酢酸エチル（０．４ｍｌ）とに分配した。液体−液体抽出後に、全てのものをＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）カラムに通して濾過した。酢酸エチルで３回洗浄した後に、一緒にした濾液を真空遠心機中で濃縮した。塩化メチレン（０．１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）との添加によって脱保護を行なった。室温において３時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液０．５ｍｌ）と酢酸エチル（０．５ｍｌ）とに分配した。抽出、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）に通しての濾過及び濃縮（以下参照）後に、残渣をイソプロパノール／水（７／３）（１ｍｌ）中に溶解した。ＬＣ−ＭＳ分析のために、この溶液の約２％を取り出して、イソプロパノール／水（７／３）（１ｍｌ）によって希釈した。真空下で溶媒を除去した後に、アセトニトリルと酢酸エチルとを用いて、固体残渣を９６穴プレートに移して、化合物を溶解した。溶媒を真空遠心機中で蒸発させて、下記タイトル化合物を得た（全ての出発物質は商業的に入手可能であった）：
２．１ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −３−イソオキサゾール（５−Ｍｅ））
３−［（アミノオキシ）メチル］−５−メチルイソオキサゾールｘＨＣｌ（２１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造。収量：４．６６ｍｇ（５０％）。
ＬＣ（２５４ｍｎ）１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（Ｍ＋１）＋
２．２ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −３−ピリジン）
３−［（アミノオキシ）メチル］ピリジンｘ２ＨＣｌ（１７ｍｇ；８６μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．５６ｍｇ（８１％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７（Ｍ＋１）＋
２．３ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｉＢｕ）
Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１３ｍｇ；１０４μｍｏｌ）を用いて製造。収量：４．９ｍｇ（５６％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋１）＋
２．４ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＥｔ）
Ｏ−エチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１３ｍｇ；１３３μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．１３ｍｇ（８６％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋１）＋
２．５ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ）
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１８ｍｇ；１１３μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．７６ｍｇ（６２％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６（Ｍ＋１）＋
２．６ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｃＨｅｘｙｌ）
Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１２ｍｇ；７９μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．０９ｍｇ（７７％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋１）＋
２．７ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｃＢｕｔｙｌ）
Ｏ−シクロブチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１６ｍｇ；１３０μｍｏｌ）を用いて製造。収量：６．２４ｍｇ（７２％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５００（Ｍ＋１）＋
２．８ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ −４−チアジアゾール−（５−Ｃｌ））
４−（アミノオキシ）メチル−５−クロロ−１，２，３−チアジアゾールｘＨＣｌ（１６ｍｇ；７９μｍｏｌ）を用いて製造。収量：１０．４ｍｇ（１００％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５７８（Ｍ＋１）＋
２．９ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＰｈ（３−ＣＦ ３ ））
Ｏ−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２１ｍｇ；８２μｍｏｌ）を用いて製造。収量：７．４４ｍｇ（６５％）。
ＬＣ：９６％
ＭＳ（ｍ／ｚ）６３４（Ｍ＋１）＋
２．１０ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（３−ＭｅＯ））
Ｏ−（３−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２０ｍｇ；１０５μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．０７ｍｇ（５１％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ＋１）＋
２．１１ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（２−Ｂｒ））
Ｏ−（２−ブロモベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（２４ｍｇ；１０１μｍｏｌ）を用いて製造。収量：５．０１ｍｇ（４７％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）６１６（Ｍ＋１）＋
２．１２ Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＢｎ（４−Ｍｅ））
Ｏ−（４−メチルベンジル）ヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（１７ｍｇ；９８μｍｏｌ）を用いて製造。収量：６．００ｍｇ（６３％）。
ＬＣ：１００％
ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０（Ｍ＋１）＋
【０１３５】
【化３５】
実施例３
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．０４６ｇ；０．０７５ｍｍｏｌ，上記実施例１（ｉｉ）参照）とＯ−メチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ（０．０４５ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）とを一晩還流させた。減圧下での濃縮後に、残渣を酢酸エチル中に溶解して、水とブラインとによって洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空下で除去して、サブタイトル化合物を無色固体として得た。収量：０．０４５ｇ（１００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４（Ｍ＋１）＋，６０２（Ｍ−１）−
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ，Ｔｅｏｃ）（４５ｍｇ；７４μｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）の撹拌した、氷／水冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。１．５時間後に冷却浴を除去した。室温における１時間後に、アセトニトリルを加えて、溶媒を減圧下で細心に除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）を用いて精製して、適当な画分を凍結乾燥した後に、タイトル化合物を無色固体として得た。収量：１９ｍｇ（５６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０（Ｍ＋１）＋，４５８（Ｍ−１）−
【０１３７】
【化３６】
実施例４
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）３，５−ジニトロベンジルアルコール
０℃における無水ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中の３，５−ジニトロ安息香酸（２１３．０ｇ，１．００ｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ １．５Ｌ，１．５０ｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。得られた不均質混合物を０℃において３時間及び２５℃において１８時間撹拌した。得られた均質な溶液をＨ２Ｏによってクエンチして、固体が存在するようになるまで真空下で濃縮した。固体を濾過して、Ｈ２Ｏによって洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。水性濾液をＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした有機物質をＮａＨＣＯ３水溶液とブラインとによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１７６．０ｇ（８９％）のサブタイトル化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１３９】
【化３７】
（ｉｉ）３−アミノ−５−ニトロベンジルアルコール
還流下のＭｅＯＨ（１５００ｍｌ）中３，５−ジニトロベンジルアルコール（１２９．１ｇ，０．６５ｍｏｌ；上記工程（ｉ）から）の溶液に、硫化アンモニウム（４５０ｍｌ，Ｈ２Ｏ中２０重量％ ４４２．９ｇ，１．３０ｍｏｌ）を４５分間にわたって加えた。得られた不均質混合物を２時間還流させ、２５℃において１８時間撹拌した。この溶液をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、濾液を２Ｎ ＨＣｌによって酸性化して、ＭｅＯＨを真空下で留去した。残留する酸性水溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ）によって洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨによって塩基性化した。この塩基性水溶液をＥｔ２Ｏ（４ｘ）によって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、９５．８ｇ（８８％）のサブタイトル化合物を橙色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４１】
【化３８】
（ｉｉｉ）３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール
−５℃における１．０Ｌの６Ｎ ＨＣｌ中の３−アミノ−５−ニトロベンジルアルコール（１０３．８ｇ，０．６２ｍｏｌ；上記工程（ｉｉ）から）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）中の硫化ナトリウム（４７．１ｇ，０．６８ｍｏｌ）を４５分間にわたって加えた。得られた溶液を−５℃において１時間撹拌してから、温度を０℃未満に維持しながら、６Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｌ）中の塩化銅（ＩＩ）（１２５．０ｇ，０．９３ｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（０．７４ｇ，０．００７ｍｏｌ）との混合物を１時間にわたって添加した。得られた溶液を６０〜７０℃に２．５時間加温して、次に、室温に冷却して、Ｅｔ２Ｏ（６ｘ）によって抽出した。有機物質をブライン（２ｘ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（４：１）によって溶出して、８１．７ｇ（７０％）のサブタイトル化合物をオフホワイト色固体として得た。このサブタイトル化合物をＣＨ２Ｃｌ２からの結晶化によってさらに精製することができた。
【０１４３】
【化３９】
（ｉｖ）５−アミノ−３−クロロベンジルアルコール
方法Ａ
ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）中の３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（３１．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）参照）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５ｇ）を加えた。この懸濁液を１気圧の水素下で室温において２４時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＨによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、褐色油状物を得て、これをシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１：１）によって溶出して、１２．１ｇ（４６％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得た。
【０１４５】
方法Ｂ
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（９．５ｇ，５０．６ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｉｉ）参照）の溶液に、５％硫化（ｓｕｌｆｉｄｅｄ）Ｐｔ／Ｃ（４．７ｇ）を加えた。この懸濁液を１気圧の水素下で室温において５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＡｃによって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、７．６ｇ（９５％）のサブタイトル化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４６】
【化４０】
（ｖ）３−クロロ−５−（ＮＨＡｃ）ベンジルアセテート
０℃におけるピリジン（５００ｍｌ）中の５−アミノ−３−クロロベンジルアルコール（１４．１ｇ，８９．５ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｖ）参照）の溶液に、無水酢酸（３６．５ｇ，３５８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）によって希釈した。有機物質を２Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２０．５ｇ（９５％）のサブタイトル化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１４８】
【化４１】
（ｖｉ）３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンジルアルコール
０℃におけるＴＨＦ（６００ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＡｃ）ベンジルアセテート（２０．５ｇ，８４．８ｍｍｏｌ；上記工程（ｖ）から）の機械的撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１２．９ｇ，３３９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。この懸濁液を３時間還流させ、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１３ｍｌ）、３Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）によって連続的にクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上での濾過によって固体を取り出し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、１５．７ｇ（１００％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５０】
【化４２】
（ｖｉｉ）３−クロロ−（ＮＨＥｔ）ベンズアルデヒド
−７８℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１４．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１２．０ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃における３０分間後に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンジルアルコール（１５．７ｇ，８６．２ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉ）から）の溶液を３０分間にわたって滴加した。−７８℃における３０分間後に、ジイソプロピルエチルアミン（５５．７ｇ，４３１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に一晩加温した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）及びブライン（２ｘ５００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（７：１）によって溶出して、６．４０ｇ（４０％）のサブタイトル化合物を黄色固体として得た。
【０１５２】
【化４３】
（ｖｉｉｉ）３−クロロ−５−（ＮＥｔ）−５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）ベンズアルデヒド
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）ベンズアルデヒド（５．４０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉｉ）から）とピリジン（３．４９ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）との溶液に、無水トリフルオロ酢酸（９．２６ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）とによって連続的に洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、７．４６ｇ（９１％）のサブタイトル化合物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５４】
【化４４】
（ｉｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）（５−Ｎ−トリフルオロアセチル）−ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ
０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ＮＨＥｔ）−５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）ベンズアルデヒド（７．４６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ；上記工程（ｖｉｉｉ）から）の溶液に、ＺｎＩ２（４２５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を室温において一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）によって洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、９．３０ｇ（９２％）のサブタイトル化合物を橙色油状物として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１５６】
【化４５】
（ｘ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）（５−Ｎ−トリフルオロアセチル）ＣＨ（ＯＴＭＳ）ＣＮ（１．４０ｇ，３．６９ｍｍｏｌ；上記工程（ｉｘ）から）を濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）中で６時間還流させ、この時点で、混合物を真空下で濃縮して、褐色固体を得た。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩を得て、これをＨ２Ｏ中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌによって酸性化し（ｐＨ〜５）、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５４０ｍｇ（６４％）のサブタイトル化合物を褐色固体として得た。
【０１５８】
【化４６】
（ｘｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ａ）とＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｓ）ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｂ）
酢酸ビニル（１５ｍｌ）とＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ，Ｓ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（５４０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ；上記工程（ｘ）から）とＬｉｐａｓｅ ＰＳ“Ａｍａｎｏ”（２８０ｍｇ）との混合物を還流下で２２時間加熱した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物（ａ）及び（ｂ）のアンモニウム塩を得た。サブタイトル化合物（ａ）のアンモニウム塩をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に入れ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（０．６５ｍｌ）によって中和した。水（１０ｍｌ）を加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２６０ｍｇ（４８％）のサブタイトル化合物（ａ）を白色固体として得た。サブタイトル化合物（ｂ）のアンモニウム塩（２６０ｍｇ，４６％）をさらに操作又は特徴付けを行なうことなく用いた。
サブタイトル化合物（ａ）に関して：
【０１６０】
【化４７】
サブタイトル化合物（ｂ）に関して：
【０１６２】
【化４８】
（ｘｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（２６０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ；上記工程（ｘｉ）からのサブタイトル化合物（ａ））とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６０２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＰｙＢＯＰ（６９８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とコリジン（５１７ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、室温に加温して、一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）とに分配した。一緒にした有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（２０：１）によって溶出し、この後に再クロマトグラフィー（２ｘ）し、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２０：１）によって溶出して、１５７ｍｇ（２２％）のサブタイトル化合物を白色固体として得た。
【０１６４】
【化４９】
（ｘｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
室温におけるＤＣＭ（２ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＥｔ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．０９０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ；上記工程（ｘｉｉ）から）の溶液にＴＦＡ（４．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を加熱せずに蒸発させた。生成物をアセトニトリルと水（１：５）中に溶解して、凍結乾燥させて、７０ｍｇ（６８％）のタイトル化合物を得た。
【０１６６】
【化５０】
実施例５
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
０℃におけるピリジン（１００ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨ２）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（１．５ｇ，７．４４ｍｍｏｌ；国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）の溶液を無水酢酸（０．７７ｍｌ，０．８４ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）によって処理した。３０分間後に、追加の無水酢酸（０．３５ｍｌ）を加えて、反応を２５℃に加温した。１時間後に、無水酢酸の第３アリコート（０．１７ｍｌ）を加えて、反応を２５℃において１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を乾燥させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨによって塩基性にして、３時間撹拌した。この溶液を過剰なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ−５０によって中和し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。有機物質を真空下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（７：２．５：０．５）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．５ｇ（８３％）をキラルＨＰＬＣ分析による８９％ｅｅのキラル純度（ｃｈｉｒａｌ ｐｕｒｉｔｙ）を有する固体として得た。
【０１６８】
サブタイトル化合物の低いキラル純度のために、対応する塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ−５０によって中和して、これに酵素分割（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（０．３ｇ Ｌｉｐａｓｅ ＰＳ Ａｍａｎｏ；２０ｍｌ ＭＴＢＥ；２０ｍｌ酢酸ビニル；５５℃；１８時間）を行なった。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した後に、濃縮し、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（６：３：１）によって溶出して、サブタイトル化合物のアンモニウム塩 １．０ｇを破砕可能な泡状物として得た。この対応アンモニウム塩を１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配して、有機物質を真空下で濃縮することによって、サブタイトル化合物を固体として得た。
【０１６９】
【化５１】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）
０℃におけるＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（０．２５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ；上記工程（ｉ）参照）とＨ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．４０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，国際特許出願ＷＯ００／４２０５９参照）との混合物に、コリジン（０．２７ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（０．５８ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とを加えた。この溶液を０℃において２時間撹拌し、２５℃に加温し、１８時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、Ｈ２Ｏとブラインとによって洗浄した。有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上での広範フラッシュ・クロマトグラフィー（３ｘ）と、最初のＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（９５：５）による溶出と、第２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）による溶出と、最後のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（８８．５：１０：１．５）による溶出とによって、０．４０ｇ（６６％）のサブタイトル化合物を破砕可能な泡状物として得た。
【０１７１】
【化５２】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，上記工程（ｉｉ）参照）の溶液に、２ｍｌのＴＦＡを加えた。この混合物を４時間反応させた後に、蒸発させた。粗生成物をＰＨＰＬＣ（Ｃ８カラム，６０ｘ２５０ｍｍ，勾配：０〜５０％ＣＨ３ＣＮ，６０ｍｌ／分）を用いて精製した。蒸発させた後に、残渣を水−酢酸から凍結乾燥させた。収量：酢酸塩としてのタイトル化合物 ９５ｍｇ（９９％）。
【０１７３】
【化５３】
実施例６
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯｉＰｒ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ；上記実施例５（ｉｉ）参照）とＨ２ＮＯｉＰｒｘＨＣｌ（７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質（ｃｒｕｄｅ）を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６５ｍｇ（１００％）のタイトル化合物を得た。この粗物質を室温においてＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を加えて、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を加熱せずに蒸発させ、粗物質を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃによって抽出して、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗物質に溶離剤としてＤＣＭ：ＭえＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーを行なった。生成物を分取ＲＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ−緩衝化，０〜５０％）によってさらに精製した、問題の画分を濃縮し、生成物を凍結乾燥させて、５０ｍｇ（９４％）のタイトル化合物を得た。
【０１７５】
【化５４】
実施例７
実施例１、４及び５のタイトル化合物を上記試験Ａで試験して、これらが０．０２μＭ未満のＩＣ５０ＴＴ値を示すことを発見した。
【０１７７】
実施例８
実施例１、４及び５のタイトル化合物を上記試験Ｄで試験して、これらが１μＭ未満のＩＣ５０ＡＰＴＴ値を示すことを発見した。
【０１７８】
実施例９
実施例２及び３のタイトル化合物を上記試験Ｇで試験して、これらがヒト及びラットの肝臓ミクロソーム中で対応活性阻害剤（遊離アミジン）に転化することを発見した。
【０１７９】
実施例１０
実施例３及び６のタイトル化合物を上記試験Ｅで試験して、これらが対応活性阻害剤（遊離アミジン）としてラットにおいて経口及び／又は非経口バイオアベイラビリティを示すことを発見した。
【０１８０】
略号
Ａｃ ＝アセチル
ＡｃＯＨ ＝酢酸
ＡＰＩ ＝大気圧イオン化（ＭＳに関連して）
ＡＵＣ ＝曲線下面積
Ａｚｅ ＝アゼチジン−２−カルボキシレート
ＡｚｅＯＨ ＝アゼチジン−２−カルボン酸
ＢＳＡ ＝ウシ血清アルブミン
Ｂｎ ＝ベンジル
Ｂｕ ＝ブチル
Ｂｚｌ ＝ベンジル
ＣＩ ＝化学イオン化（ＭＳに関連して）
ｄ ＝日（（単数又は複数）
ＤＣＣ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ ＝ジエチルエーテル
ｅｔｈｅｒ ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝エタノール
ｈ ＝時間（単数又は複数）
ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート］
ＨＣｌ ＝塩酸
ＨＣｌ（ｇ）＝塩化水素ガス
Ｈｅｘ ＝ヘキサン
ＨＯＡｃ ＝酢酸
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ ＝メチル
ＭｅＯＨ ＝メタノール
Ｍｐ ＝融点
ＭＳ ＝質量分光法
ＭＴＢＥ ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＡＤＨ ＝ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドリン酸，還元型
ＮＩＨ ＝国立保健研究所（米国）
ＮＩＨＵ ＝国立保健研究所単位
Ｐａｂ ＝パラ−アミジノベンジルアミノ
Ｈ−Ｐａｂ ＝パラ−アミジノベンジルアミン
Ｐｈ ＝フェニル
ＰＨＰＬＣ ＝分取高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒ ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ ＝（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＦ ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＲＰＬＣ ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ ＝室温
ＳＯＰｓ ＝標準操作手段
ＴＢＴＵ ＝［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート］
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ ＝２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ ＝シアン化トリメチルシリル
Ｚ ＝ベンジルオキシカルボニル
接頭語ｎ、ｓ、ｉ及びｔはそれらの通常の意味：ノルマル、第２級、イソ及び第３級を有する。接頭語ｃはシクロを意味する。
Claims (38)
- 式：
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体。 - Ｙが−ＣＨ２−を表す、請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＨ３、メチル又はエチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- 誘導体化合物が式Ｉａ：
Ｒ２はＯＲ３又はＣ（Ｏ）ＯＲ４である；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（後者の２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、後者の２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３個の基はさらに１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；
Ｒ４はＣ１−Ｃ１０アルキル（この基は１つ以上の酸素原子によって遮断される）、又はＣ１−Ｃ３アルキルアリール若しくはＣ１−Ｃ３アルキルオキシアリール（これらの２つの基のアルキル部分は１つ以上の酸素原子によって任意に遮断され、これらの２つの基のアリール部分はハロ、フェニル、メチル又はメトキシ（後者の３個の基はさらに１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される）を表す；及び
Ｒ１とＹは請求項１で定義される通りである。 - Ｒ２がＯＲ３を表す、請求項６記載の化合物。
- Ｒ３がＨ；非置換、線状、分枝又は環状Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシフェニル（これのフェニル部分は請求項６で定義されるような１つ以上の置換基によって任意に置換される）；又はＣ１−Ｃ２アルキルアリール（これにおけるアリール基はフェニル、ピリジニル、イソオキサゾリル又はチアジアゾリル（これらの４つの基は請求項６で定義されるような１つ以上の置換基によって任意に置換される）である）を表す、請求項７記載の化合物。
- Ｒ３が線状Ｃ１−Ｃ６アルキル、若しくは環状Ｃ３−Ｃ６アルキル；又はメチルアリール（これにおけるアリール基はフェニル若しくはイソオキサゾリル（これらの２つの基はアリール部分においてメトキシ、メチル及びブロモから選択される１個の置換基によって任意に置換される）である）を表す、請求項８記載の化合物。
- Ｒ３がメチル、エチル、ｉ−プロピル、シクロヘキシル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、又は５−メチル−３−イソオキサゾリルを表す、請求項９記載の化合物。
- 式：
- 式：
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ又はその製薬的に受容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
- 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体を製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として包含する製薬的製剤。
- 製薬として用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体。
- トロンビンの阻害が要求される状態の治療に用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体。
- 抗凝血療法が適応される状態の治療に用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体。
- 血栓症の治療に用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体。
- 抗凝血薬として用いるための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体。
- トロンビンの阻害が要求される状態の治療用薬剤の製造のための有効成分としての請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の使用。
- 抗凝血療法が適応される状態の治療用薬剤の製造のための有効成分としての請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の使用。
- 状態が血栓症である、請求項２１又は請求項２２に記載の使用。
- 状態が血液及び組織における凝血能亢進である、請求項２１又は請求項２２に記載の使用。
- 抗凝血薬の製造のための有効成分としての請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の使用。
- トロンビンの阻害が要求される状態の治療方法であって、このような状態に罹患した又は罹りやすい人に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の治療有効量を投与することを含む前記方法。
- 抗凝血療法が適応される状態の治療方法であって、このような状態に罹患した又は罹りやすい人に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の治療有効量を投与することを含む前記方法。
- 状態が血栓症である、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。
- 状態が血液及び組織における凝血能亢進である、請求項２６又は請求項２７に記載の方法。
- 請求項１で定義した式Ｉ化合物の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ：
で示される化合物と式ＩＩＩ：
で示される化合物とのカップリング；
（ｉｉ）式ＩＶ：
で示される化合物とパラ−アミジノベンジルアミンとのカップリング；又は
（ｉｉｉ）請求項１で定義した化合物の保護された誘導体の脱保護
を含む前記方法。 - 請求項３０で定義した式ＩＩ化合物又はその保護された誘導体。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはその保護された誘導体、又はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＡｃ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくはその保護された誘導体である、請求項３１記載の化合物。
- 請求項３０で定義した式ＩＶ化合物又はその保護された誘導体。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨ若しくはその保護された誘導体、又はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−ＯＨ若しくはその保護された誘導体である、請求項３３記載の化合物。
- 請求項６で定義した式Ｉａ化合物の製造方法であって、
（ａ）請求項３０で定義した式ＩＩ化合物と式ＸＩＩ：
で示される化合物とのカップリング；
（ｂ）請求項３０で定義した式ＩＶ化合物と式ＸＩＩＩ：
で示される化合物とのカップリング；
（ｃ）Ｒ２がＯＨを表す式Ｉａ化合物のためには、式ＸＩＶ：
で示される対応化合物とヒドロキシルアミンとの反応；
（ｄ）Ｒ２がＯＲ３を表す式Ｉａ化合物のためには、式ＸＶ：
で示される化合物若しくはその互変異性体と、式ＸＶＩ：
Ｒ３ＯＮＨ２ ＸＶＩ
［式中、Ｒ３は請求項６で定義した通りである］
で示される化合物若しくはその酸付加塩との反応と、続いての−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ基の除去；
（ｅ）Ｒ２がＣＯＯＲ４を表す式Ｉａ化合物のためには、請求項１で定義した対応式Ｉ化合物と、式ＸＶＩＩ：
Ｌ１ＣＯＯＲ４ ＸＶＩＩ
［式中、Ｌ１は脱離基を表し、Ｒ４は請求項６で定義した通りである］
で示される化合物との反応；又は
（ｆ）Ｒ２がＯＣＨ３若しくはＯＣＨ２ＣＨ３を表す式Ｉａ化合物のためには、Ｒ２がＯＨを表す対応式Ｉａ化合物と、それぞれ、ジメチルスルフェート若しくはジエチルスルフェートとの反応
を含む前記方法。 - 請求項３５で定義した式ＸＩＶ化合物又はその保護された誘導体。
- 請求項３５で定義した式ＸＶ化合物又はその保護された誘導体。
- Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）若しくはその保護された誘導体、又はＰｈ（３−Ｃｌ）（５−ＮＨＭｅ）−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−Ａｚｅ−Ｐａｂ（Ｔｅｏｃ）若しくはその保護された誘導体である、請求項３７記載の化合物。
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