JP2008531535A - 保護されたアミジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
[式中、R6は、例えば、C1−10アルキル(置換されていてもよい)、アリール、C1−3アルキルアリールまたはC1−3アルキルオキシアリールを表す]
の保護されたアミジン基の調製方法であって、式(III):HS−Ry−C(O)−Z[式中、Zは−(1−4C)アルキル、−OH、−O−(1−4C)アルキル、−SH、−S(1−4C)アルキル、−NH2、−NH(1−4C)アルキルまたは−N[(1−4C)アルキル]2であり;Ryは、(1−2C)アルキル(置換されていてもよい)であり;または、ZおよびRyは連結して、式(IV)
{式中、Xは、−CH2−、−O−、−NH−または−N(1−4C)アルキルであり;pは、1または2であり;mは1または2であり;および、Rzは、H、(1−4C)アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される}の5または6員環を形成する]のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式(II):R6ONH2[式中、R6は(I)について既に定義したとおりである]のオキシアミンと反応させることを含む前記方法に関する。
Description
R1は、1以上のフルオロ置換基により置換されたC1−2アルキルを表し;
R2は、C1−2アルキルを表し;および
nは、0、1または2を表す]
の化合物を開示し;および以下の2つの化合物:
(a)Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(OMe):
(b)Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−(S)Aze−Pab(2,6−ジF)(OMe):
もまた開示する。
メトキシアミジンなどのアルコキシアミジンは、一般に多段階合成により調製され、最初にニトリルをアミジンまたはヒドロキシアミジンに変換し、その後、例えば、メトキシアミン塩酸塩を使用して、メトキシアミジンに変換する。しかし、この化学的手法は、ほとんどの基質において、特段満足できるものではなかった(例えば、収率または反応時間において)。したがって、アルコキシアミジンなどの保護されたアミジンの、より簡単でより効率的な製造方法が求められている。本発明の方法は、ニトリルから1工程でこの変換を行う点において有利である。当該方法はまた、酸に感受性の、または酸に感受性の基を有する、アルコキシアミジンなどの保護されたアミジンの製造に特に有用である。
ここで、R5は−OR6であり、R6は、C1−10アルキル、C1−3アルキルアリールまたはC1−3アルキルオキシアリール(後ろ2つの基の当該アルキル部分は、1以上の酸素原子が挿入されていてもよく、後ろ2つの基の当該アリール部分は、ハロ、フェニル、メチルまたはメトキシ(後ろ3つの基もまた1以上のハロ置換基により置換されていてもよい)から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい)を表し;および
Raは、−OHまたは−CH2OHを表し;
R1は、1以上の任意のハロ置換基を表し;
R2は、1または2のC1−3アルコキシ置換基を表し、当該置換基のアルキル部分は、それ自体1以上のフルオロ置換基により置換されており;
Yは、−CH2−または−(CH2)2−を表し;
R4は、Hまたは1以上のフルオロ置換基を表し;および
X1、X2、X3およびX4の1または2は−N−を表し、その他は−CH−を表す]
の化合物などの、化合物の調製に適用可能である。
の保護されたアミジン基の調製方法であり、
式(III)
HS−Ry−C(O)−Z (III)
[式中、Zは−(1−4C)アルキル、−OH、−O−(1−4C)アルキル、−SH、−S(1−4C)アルキル、−NH2、−NH(1−4C)アルキルまたは−N[(1−4C)アルキル]2であり;
Ryは、(1−2C)アルキル(当該基は、(1−4C)アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される3までの置換基により置換されていてもよい)であり;または
ZおよびRyは連結して、式(IV)
Rzは、H、(1−4C)アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される}
の5または6員環を形成する]
のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式(II)
R6ONH2 (II)
[式中、R6は(I)について既に定義したとおりである]
のオキシアミンと反応させることを含む前記方法を提供する。
のアミジン部分を意味する。
R6ONH2 (II)
[式中、R6は(I)について既に定義したとおりである]
の化合物である。
R6の特定に意義は、C1−4アルキル、とりわけメチルおよびエチル、およびフェニルである。
HS−Ry−C(O)−Z (III)
[式中、Zは、 −(1−4C)アルキル、−OH、−O−(1−4C)アルキル、−SH、−S(1−4C)アルキル、−NH2、−NH(1−4C)アルキルまたは−N[(1−4C)アルキル]2であり;
Ryは、(1−2C)アルキル(当該基は、(1−4C)アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される3までの置換基により置換されていてもよい)であり;または
ZおよびRyは連結して、式(IV)
Xは、−CH2−、−O−、−NH−または−N(1−4C)アルキルであり;pは、1または2であり;mは、1または2であり、および
Rzは、H、(1−4C)アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される}
の5または6員環を形成する]
である。
この出願に開示される特定の試薬および生成物は互変異性を示しうる。全ての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の製造方法の最中に不純物/副生成物を形成させる場合がある金属イオン不純物(鉄イオンなど)をキレート化させるために、金属キレート剤(例えば、EDTA)を加えてもよい。
特定のニトリル含有化合物および/または特定のチオ−ケト活性化剤において、本発明の製造方法の最中に保護が必要な場合がある基(例えば、アミノ基)が存在しうることは了解されるべきである。当該基は、適切な場合は、保護されたアミジン官能性の形成後に脱保護されうる。よって、例えば、アミノ基は、Boc、メシレート、トシレートまたはベンジルなどの標準的な保護基を使用して保護されてもよい。当該基は標準的技術を使用して除去されうる。
R’=Hまたは(1−10C)アルキル;
n=0、1、2または3;
R1=H、ハロゲン、置換されていてもよい(1−4C)アルキル、芳香族基、または保護されたアミジン基が存在する(存在することになる)化合物全体または一部を形成する任意の基(または基の組み合わせ)。
スキーム1のR1基の例には、以下の式II
の基が含まれる。
nが1の場合、好ましい反応は、化合物Aの調製における使用に好適な以下の生成物(ここで、Rはメチル(化合物の命名中ではMe)またはエチルである)を製造する反応である。
(a) Pab(OMe)
(a) (2,6−ジF)Pab(OMe)
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。ここで、
Aze=(S)−アゼチジン−2−カルボキシレート(他に特定がなければ)
Boc=tert−ブトキシカルボニル
CBA=para−シアノベンジルアミン
Pab=para−アミジノベンジルアミノ
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
TBTU=[N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム テトラフルオロボレート]
TCTU=N−[(1H−6−クロロベンズトリアゾール−1−イル) (ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム テトラフルオロボレート N−オキシド
HBTU=N−[(1H−ベンズトリアゾール−1−イル) (ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N−オキシド
HCTU=N−[(1H−6−クロロベンズトリアゾール−1−イル) (ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N−オキシド
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−N−オキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
実施例1
メトキシアミン塩酸塩(0.88g、10.4mmol)を、エタノール(20ml)中でトリエチルアミン(1.45ml、10.4mmol;またはメトキシアミン塩酸塩に対してわずかに過剰のトリエチルアミンを使用してもよい)と混合した。3,5−ジフルオロベンゾニトリル(0.5ml、4.9mmol)およびメルカプト酢酸(0.34ml、4.9mmol)を加え、混合物を加熱還流し、約6〜12時間そのままにした。反応を冷却し、減圧下濃縮した。
実施例1での全ての反応についてのワークアップの一般的方法:
残渣を酢酸エチルに溶解させ、5%w/wのNa2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカカラムにかけた。生成物を、ジクロロメタンおよびメタノール、エタノールまたは酢酸エチルの混合液で抽出した。溶媒の留去の後に、粗精製のN’−メトキシアリールアミジンを油状物または固体の残渣として得た。
Pab(OMe)は以下に示すとおりCBA.HClから調製した。
4−シアノベンジルアミン塩酸塩(CBA HCl)(200g、1.19mol)を、マントルヒ―ターの温度を25℃とした5L反応容器中で、1.25Lの蒸留した脱イオン水(6.25volumes(vol))に溶解させた。25℃で、15分以内に当該溶液は透明になった。透明な溶液に400mLの水中の52g(1.1eq)のNaOHの溶液を加えた。当該溶液は10〜15mL/分の速度で加えた。少しの温度上昇(〜3℃)が観測された。添加中に多量の析出物(遊離のアミン)が生じた。添加後、混合物のpHは>12であった。
5L反応容器にN2を吹き込み、EtOH(1.75L、7vol)を加えた.
以下の添加を行う間、N2を反応容器内に吹き込むようにした。Boc−CBA(250g、1.08 mol)をEtOHに加え、温度を55℃まで上昇させた。ほぼ完全に溶解した後に、トリエチルアミン(525mL、3.5eq)を加え、その後、NH2OMe塩酸塩の30%w/w水溶液(599g、2eq.)を〜20mL/分の速度で滴下した(使用したNH2OMe塩溶液は5重量%の過剰のHClをその中に有し、そのため当該試薬中の全てのHClを中和するためには3eq.の塩基が必要であった)。少しの発熱が観測され、添加の間は溶液は透明であった。
上記の工程1の反応により得られるBoc−CBAはまた、単離や精製をせずに、工程2のメトキシアミド化反応に使用することができる。
上記のBoc−Pab(OMe)のnBuOAc/EtOH溶液を撹拌し、濃HCl水溶液(12M、360mL、4eq.、工程2の収率100%に基づく)を、20分かけて滴下して加えた。添加の間に、ガスが発生し、温度がわずかに上昇した。懸濁液を35℃まで加熱し、4時間後、97%の変換率となって(HPLCカラム:Symmetry Shield RP8、3.5μm、50mm;230nm−より詳細は実施例3を参照のこと)、流動性のスラリーが形成した。混合物を1時間0℃に冷却し、その後さらに1時間0℃で冷却した。その後、物質を濾過し、結晶をnBuOAcおよびEtOH(それぞれ、690ml(2.3vol.)および210ml(0.7vol.))の混合液で洗浄し、その後nBuOAcを洗い落とすために900mL(3vol.)のEtOAcで洗浄した。生成物を減圧下40℃で乾燥し、237gのBoc−Aze−CBAの二塩酸塩(0.94mol、2工程で収率87%、実施例3と類似の方法によるHPLCにより、純度98.9%)を得た。
実施例2にしたがって調製したPab(OMe)は、その後、化合物Aを得るために、Ph(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−Hとカップリングさせてもよい。
実施例2にしたがって調製したPab(OMe)はまた、Boc−Aze−Pab(OMe)を得るために、Boc−Azeとカップリングさせてもよい。あるいは、Boc−Aze−Pab(OMe)およびAze−Pab(OMe)は、以下のように調製してもよい。
Boc−Aze−CBA(2.02g、6.34mmol)を周囲温度でEtOH(14mL)に溶解させた。当該フラスコに、トリエチルアミン(3.1mL、3.5eq.)、30%MeONH2xHCl(aq)(3.5g、2eq.)およびメルカプト酢酸(0.45mL、1eq.)を加えた。溶液を加熱還流し、そのまま一晩おいた。22時間還流後、反応は変換率97%(HPLC)であった。その後、混合物を40℃に冷却し、アセトン(0.95mL、2eq.)を加えた。混合物を30分間おいて、残ったMeONH2をクエンチした。溶媒の量を減圧下ロータリーエバポレーターにより減少させた。残った残渣をn−BuOAc(16mL)およびEtOH(6mL)に溶解させた。さらなるエバポレーションの後に、水(15mL)を加え、層を分離した。有機層を、2M K2CO3溶液で二度(2×20mL)、および水で二度(2×20mL)洗浄した。生成物の溶液をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をn−BuOAc(11.2mL)およびEtOH(3.5mL)に溶解させ、次の工程で使用した。
前の工程で得たBoc−Aze−Pab(OMe)の上記n−BuOAc/EtOH溶液に、濃HCl水溶液(12M、2.1mL、4eq.)を滴下して加えた。反応混合物を35℃まで加熱した。約3時間後、得られたスラリーをサンプリングし、HPLCにより分析し、変換率<99%であることを確認した。混合物を徐々に0℃まで冷却し、その後、少なくとも1時間0℃のままとした。その後、物質を濾過し、結晶を、n−BuOAc(5.3mL)およびEtOH(1.6mL)の混合液、その後、EtOAc(6.9mL)で洗浄した。生成物を減圧下40℃で乾燥し、1.50gのAze−Pab(OMe)の二塩酸塩(4.47mmol、2工程で収率70.6%、HPLCで純度99.0%)を得た。
変換についてのHPLC:
反応は、Symmetry Shield RP8、50×4.6mm、3.5μmカラムを使用して観察した。移動相A(50mM NH4H2PO4−バッファーpH3)および移動相B(CH3CN/50mM NH4H2PO4−バッファーpH3 70/30)。グラジエント100%A(10分間)、0〜100%B(10分間)、100%B(1分間)、0%A(4分間)。流速1.5mL/分、230nm。
単離した生成物をThermoHypersil Aquasil 100x4.6mm、3μmを使用して分析した。移動相A(25mM NH4H2PO4−バッファーpH3)および移動相B(CH3CN/25mM NH4H2PO4−バッファーpH3 80/20)。グラジエント0〜30%B(15分間)、30〜100%B(10分間)、100%B(5分間)、0%B(10分間)。流速1.0mL/分、235nm。
単離した生成物を、ThermoHypersil Aquasil 100x4.6mm、3μmを使用して分析した。移動相A(25mM NH4H2PO4−バッファーpH3)および移動相B(CH3CN/25mM NH4H2PO4−バッファーpH3 70/30)。グラジエント0〜30%B(30分間)、30〜100%B(10分間)、100%B(5分間)、0%B(10分間)。流速1.0mL/分、235nm。
実施例4−A
以下のように、本発明の方法を3,5−ジフルオロシアノベンゼンに適用して、3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドキシムを得た。
3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドキシムのHCl塩は、以下のように、高収率および非常に高純度で単離した。当該HCl塩は、3,5−ジフルオロ−N−メチル−ベンズアミドキシム生成物の単離および精製の両方を容易にする。
以下の通り、本発明の製造方法をBoc−Aze−(2,6−ジF)CBAに適用した。
反応は、Genesis AQ 100×4.6mm、4μmカラムを使用するHPLCにより観察した。移動相A(CH3CN/25mM NaPO4−バッファーpH3.0 5/95)および移動相B(CH3CN/25mM NaPO4−バッファーpH3.0 60/40)。グラジエント0〜100%B(8分間)、100%B(1分間)、100〜0%B(0.1分間)、100%A(2.9分間)。流速2.0ml/分、230/220nm)。
あるいは、本発明の方法をPh(3−Cl)(5−OCHF2)−(R)CH(OH)C(O)−Aze−(2,6−ジF)CBAに適用して化合物Bを得てもよい。
以下の通り、本発明の方法をさらなる基質において評価した。
実施例6−A
4−クロロベンジルニトリルを、実施例4−Bにおいて使用した方法と類似の手法により、対応するメトキシアミジンに変換した。
実施例6−Bおよび6−B
以下の2つの基質を、実施例4−Aにおいて使用した方法と類似の手法により反応させた。
実施例6−C
Claims (10)
- 式(I)
の保護されたアミジン基の調製方法であって、
式(III)
HS−Ry−C(O)−Z (III)
[式中、Zは−(1−4C)アルキル、−OH、−O−(1−4C)アルキル、−SH、−S(1−4C)アルキル、−NH2、−NH(1−4C)アルキルまたは−N[(1−4C)アルキル]2であり;
Ryは、(1−2C)アルキル(当該基は、(1−4C)アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される3までの置換基により置換されていてもよい)であり;または
ZおよびRyは連結して、式(IV)
Rzは、H、(1−4C)アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される}
の5または6員環を形成する]
のチオ−ケト活性化剤の存在下、ニトリル含有化合物を式(II)
R6ONH2 (II)
[式中、R6は(I)について既に定義したとおりである]
のオキシアミンと反応させることを含む前記方法。 - R6が、C1−10アルキル(好ましくはC1−4アルキル)、アリール(好ましくはフェニル)またはベンジルを表す、請求項1に記載の方法。
- R6がメチルを表す、請求項1または2に記載の方法。
- チオ−ケト活性化剤が当量(すなわち、ニトリル化合物とほぼ同じモル数)で使用される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- チオ−ケト活性化剤がメルカプト酢酸である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ニトリル含有化合物が、ニトリル基が芳香環またはヘテロ芳香環に結合する化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ニトリル含有化合物が、ニトリル基がアルキル鎖またはシクロアルキル環に結合する化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ニトリル含有化合物が、保護されていてもよい、para−シアノ−ベンジルアミン、4−((S)−アゼチジン−2−カルボキシアミノメチル)−シアノベンゼン、para−シアノ−(2,6−ジF)ベンジルアミンまたは4−((S)−アゼチジン−2−カルボキシアミノメチル)−(3,5−ジF)シアノベンゼンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ニトリル含有化合物がtert−ブトキシカルボニル基で保護されている、請求項8に記載の方法。
- 式(III)
HS−Ry−C(O)−Z (III)
[式中、Zは−(1−4C)アルキル、−OH、−O−(1−4C)アルキル、−SH、−S(1−4C)アルキル、−NH2、−NH(1−4C)アルキルまたは−N[(1−4C)アルキル]2であり;
Ryは、(1−2C)アルキル(当該基は、(1−4C)アルキル、ハロ、アミノおよびアセチルアミノから独立に選択される3までの置換基により置換されていてもよい)であり;または
ZおよびRyは連結して、式(IV)
Rzは、H、(1−4C)アルキル、ハロおよびアミノから独立に選択される}
の5または6員環を形成する]
のチオ−ケト活性化剤の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法における使用。
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