CN101128419A - 制备受保护脒的方法 - Google Patents

制备受保护脒的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101128419A
CN101128419A CNA2006800057501A CN200680005750A CN101128419A CN 101128419 A CN101128419 A CN 101128419A CN A2006800057501 A CNA2006800057501 A CN A2006800057501A CN 200680005750 A CN200680005750 A CN 200680005750A CN 101128419 A CN101128419 A CN 101128419A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
randomly
formula
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800057501A
Other languages
English (en)
Inventor
F·阿尔-萨法
S·伯林
T·穆西尔
S·西瓦达桑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101128419A publication Critical patent/CN101128419A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

一种制备式(I)的受保护脒基团的方法：其中R6表示例如C1－10烷基(任选地被取代)、芳基、C1－3烷芳基或C1－3的烷氧基芳基；其包括使含腈化合物与式(II)：R6ONH2的羟基胺反应，其中R6与(I)中定义相同；其是在式(III)：HS－Ry－C(O)－Z硫－酮基活化剂的存在下，其中Z为－(1－4C)烷基、－OH、－O－(1－4C)烷基、－SH、－S(1－4C)烷基、－NH2、－NH(1－4C)烷基或－N[(1－4C)烷基]2；Ry为(1－2C)烷基(任选地被取代)；或Z和Ry连接以形成式(IV)的5－或6元环：其中X为－CH2－、－O－、－NH－或－N(1－4C)烷基；p为1或2；m为1或2；和Rz各自独立地选自H、(1－4C)烷基、卤素和氨基。

Description

制备受保护脒的方法
本发明涉及一种用于由腈制备某些受保护的脒如烷氧基脒的新方法。该方法可采用例如具有给电子基或吸电子基的苄腈，并可应用于例如中间体如用于凝血酶抑制体生产的中间体的制备。与这类化合物的其它可选制备方法相比，该方法表现出改进和优点。
脒残基对于胰岛素类蛋白酶(如凝血酶)的新型竞争抑制剂的治疗活性是重要的。为改进脒直接凝血酶抑制体如美拉加群(melagatran)的口服生物利用率，可将脒基保护为例如羟基脒(如在ximelagatran中)或烷氧基脒基。施用后，该羟基-或烷氧基-脒可在体内还原为脒基。
除美拉加群外，化合物的例子为或代谢转化为是胰岛素样蛋白酶(如凝血酶)的竞争抑制体的化合物，其记载于PCT/SE01/02657号国际专利申请(WO02/44145)中。该申请披露了例如式IA的化合物，
Figure A20068000575000051
其中，
R1表示由1个或多个氟取代基取代的C1-2烷基；
R2表示C1-2烷基；和
n表示0、1或2；以及以下两种化合物：
(a)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)：
Figure A20068000575000061
该化合物在下文中称作化合物A；
(b)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe)：
Figure A20068000575000062
该化合物在下文中称作化合物B。
烷氧基脒如甲氧基脒通常采用多步合成来制备，其中首先将腈转化为脒或羟基脒，然后转化为甲氧基脒，例如使用盐酸甲氧基胺。然而该化学性质对于大多数基质并不特别令人满意(例如，在收率和反应时间上)。从而需要一种更简便更有效率的制备受保护的脒如烷氧基脒的方法。本发明的方法通过由腈在单一步骤中实现该转化从而提供了这些优点。该方法对于制备酸敏感或具有酸敏感基团的受保护脒如烷氧基脒特别有用。
脒的制备记载于例如WO 98/09950中，其中在硫代羧酸存在下使腈与氨水、烷基胺或联氨反应。
由腈制备羟基脒可采用羟基胺来实现。这种羟基脒-烷氧基脒的转化进一步需要烷基化化学反应，该烷基化化学反应并不特别适于大规模生产目的。
由脒合成烷氧基脒如甲氧基脒可采用例如甲氧基胺来实施，但这类化学反应首先要求形成脒残基。由腈直接制备受保护的(例如烷氧基的)脒仍然是未知的。
此外，任选地取代的苄腈通常需要用强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝活化以在腈中反应。
本发明的方法已经克服了这些问题，并提供了由腈以良好收率直接制备受保护的脒的可能，且其不需要强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝。如将要看到的，唯一可能存在的酸为硫代羧酸，但不要求该酸的酸性能够实施所述反应(已经表明所述反应在约与巯基乙酸乙酯相同的程度上发生-见实施例1)。
本发明的方法特别适用于制备如在WO 02/44145中描述的那些化合物，即式IB的化合物，
Figure A20068000575000071
其中R3a表示式I(i)或I(ii)的结构片段：
Figure A20068000575000072
I(i)                    I(ii)
其中，R5为-OR6，和R6表示C1-10烷基、C1-3的烷芳基或C1-3的烷氧基芳基(后两个基团烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地由一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地由一个或多个卤素取代基取代)；和
Ra表示-OH或CH2OH；
R1表示一个或多个任选的卤素取代基；
R2表示一个或两个C1-3的烷氧基取代基，该取代基烷基部分本身由一个或多个氟取代基取代；
Y表示-CH2-或-(CH2)2-；
R4表示H或一个或多个氟取代基；和
X1、X2、X3和X4中的一个或两个表示-N-和其它的表示-CH-。
因此，本发明提供一种用于制备式(I)的受保护脒基的方法
Figure A20068000575000081
其中，R6表示C1-10烷基(其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4的烷氧基、硝基、C1-4烷基胺和二(C1-4烷基)胺的取代基取代)、芳基、C1-3的烷芳基或C1-3的烷氧基芳基(后两个基团烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代)
其包括
在式(III)的硫-酮基活化剂存在下，使含腈化合物与式(II)的羟基胺反应
R6ONH2                          (II)
其中R6与上述在(I)中定义的相同；
HS-Ry-C(O)-Z                    (III)
其中Z为-(1-4C)烷基、-OH、-O-(1-4C)烷基、-SH、-S(1-4C)烷基、-NH2、-NH(1-4C)烷基或-N[(1-4C)烷基]2；
Ry为(1-2C)烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自(1-4C)烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或
将Z和Ry连接以形成式(IV)的5-或6元环
其中
X为-CH2-、-O-、-NH-或-N(1-4C)烷基；p为1或2；m为1或2和
Rz各自独立地选自H、(1-4C)烷基、卤素和氨基。
受保护的脒是指式(I)的脒残基
其中R6表示C1-10烷基(其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4的烷氧基、硝基、C1-4烷基胺和二(C1-4烷基)胺的取代基取代)、芳基、C1-3烷芳基或C1-3烷氧基芳基(后两个基团的烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代)。
从而，该羟基胺为式(II)
R6ONH2                            (II)
其中R6与上述在(I)中定义的相同。
可由R6表示的烷氧基芳基包括由氧原子连接的烷基和芳基。烷芳基(例如苄基)和烷氧基芳基通过这些基团的烷基部分与该分子的其它部分连接，其烷基部分(如果存在足够数量的碳原子(如三个))可以为支链。R6可表示或可被取代的芳基和烷芳基与烷氧基芳基的芳基部分包括碳环和杂环的芳香基，所述芳基例如苯基、萘基、吡啶基、唑基、异唑基、噻二唑基、吲哚基和苯并呋喃基等。
可由R6表示的烷基可以为支链，或当存在足够数量的碳原子(即最少三个)时可以为支链和/或环。此外，当存在足够数量的碳原子(即最少4个)时，该烷基也可以为部分环/或无环的。该烷基还可以为饱和的，或当存在足够数量的碳原子(即最少两个)时，可以为不饱和的。
可用于取代R6的卤素基团包括氟、氯、溴和碘，特别是F或Cl。
R6的具体例子为C1-4烷基，特别是甲基和乙基，和苯基。
含腈化合物包括任何含腈基的分子，该腈基形成最终的引入受保护脒基的分子的全部或部分。适宜的含腈化合物包括芳族腈(如任选地取代的氰基苯化合物)、杂芳香腈、杂环腈、烷基腈(如任选地取代的(1-4C)烷基链，如任选地取代的苄基腈)和环-烷基腈(如任选地取代的(3-5C)环-烷基环)。
杂芳香腈包括含1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的芳香环体系。杂环腈包括含1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的非芳香环。
在含腈化合物中的任何环均可任选地由其它形成最终制备的分子的一部分的基团取代，或例如在可行的碳原子上由至多三个(优选一个)各自独立地选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
硫-酮基活化剂为式(III)
HS-Ry-C(O)-Z                 (III)
其中Z为-(1-4C)烷基、-OH、-O-(1-4C)烷基、-SH、-S(1-4C)烷基、-NH2、-NH(1-4C)烷基或-N[(1-4C)烷基]2；
Ry为(1-2C)烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自(1-4C)烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或
Z和Ry连接以形成式(IV)的5-或6元环
其中
X为-CH2-、-O-、-NH-或-N(1-4C)烷基；p为1或2；m为1或2和
Rz各自独立地选自H、(1-4C)烷基、卤素和氨基。
该式(III)或(IV)的硫-酮基活化剂被认为活化所述腈基，在这方面该酮基与硫基官能度之间的氢键结合可能是重要的。通常该硫-酮基活化剂定量使用(如与所述腈化合物约等摩尔)，尽管如果所述反应能够令人满意地进行，可以采用较低(如1∶0.5)和较高(如1∶1.5)的腈化合物：硫-酮基活化剂摩尔比。
式(III)的硫-酮基活化剂可包括(α)-硫代羧酸、与之相当的酯(例如甲酯或乙酯)和氨基酸如半胱氨酸(两性离子的)或N-乙酰半胱氨酸。优选的硫-酮基活化剂为式(III)，其中Z为-OH或-O-(1-4C)烷基，特别优选巯基乙酸。
式(III)或(IV)的某些硫-酮基活化剂也可以适宜盐的形式使用。
在本申请中公开的某些反应物和产物可表现出互变异构现象。所有互变异构形式或其混合均包含在本发明的范围内。
本发明的方法可在任何适宜的溶剂中实施，例如醇(如甲醇或乙醇或正丁醇)、乙酸酯(如乙酸乙酯)、水或这些溶剂的混合物。其它可行的溶剂为芳香族溶剂，氯化溶剂和氧化溶剂如醚。
本发明的方法可在任何适宜的温度下实施，例如在该反应混合物的回流温度下。
可加入金属螯合剂(例如EDTA)以螯合金属离子杂质(如铁离子)，所述金属离子杂质可在本发明方法中导致杂质/副产物的形成。
可使用碱如NaOH、三乙胺或N-甲基吗啉以例如在本发明方法中去保护羟基胺的盐形式。
应该指出的是，在某些含腈化合物和/或在某些硫-酮基活化剂中，可能存在在本发明的方法中需要保护的基团(如氨基)。这类基团在所述受保护的脒官能度形成后，如果适当可去保护。从而，例如胺基可任选地使用如Boc、甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)或苄基的标准保护基保护。这些基团可使用标准技术除去。
本发明方法的具体阐述通过以下苄腈(也可使用其它基质和反应物)的图解1显示：
Figure A20068000575000121
R＝任选地取代的(1-10C)烷基、苯基或苄基；
R’＝H或(1-10C)烷基；
n＝0、1、2或3；
R1＝H、卤素、任选地取代的(1-4C)烷基、芳基、或形成其中(将)含有受保护的脒基的化合物的全部或部分的任何基团(基团的组合)。
R和R’可以相同或不同；如果n为2或3，则每个R1可以相同或不同。
图解1
在图解1中R1的例子包括下式II的那些：
Figure A20068000575000122
其中R2为例如H、Boc或式III的基团：
Figure A20068000575000123
当n为1时，优选的反应为生产以下适用于制备化合物A的产物的那些(其中R为甲基(命名为Me的化合物)或乙基)：
(a)Pab(OMe)
Figure A20068000575000124
(b)Boc-Pab(OMe)
(c)Aze-Pab(OMe)
Figure A20068000575000132
(d)Boc-Aze-Pab(OMe)
Figure A20068000575000133
当n为3时，优选的反应为生产以下适用于制备化合物B的产物的那些(其中R为甲基(命名为Me的化合物)或乙基)：
(a)(2，6-二F)Pab(OMe)
(b)Boc-(2，6-二F)Pab(OMe)
Figure A20068000575000142
(c)Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)
(d)Boc-Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)
Figure A20068000575000144
为制备化合物A和B，可分别使Aze-Pab(OMe)和Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)与3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸(其可例如根据以下图解A来制备，其中熟练的化学家将能够实施相应的转化。该期望的手性扁桃酸可通过例如拆分手性/外消旋混合物来得到)偶合(使用标准条件)。
图解A
实施例
本发明现在将通过以下非限制性实施例来说明，其中
Aze＝(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸酯(除非另外说明)
Boc＝叔丁氧基羰基
CBA＝对氰基苄胺
Pab＝对脒基苄氨
EDC＝盐酸1-(3-二甲基氨基苯基)-3-乙基碳二亚胺
TBTU＝[四氟硼酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲]
TCTU＝四氟硼酸N-[(1H-6-氯苯并三唑基-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵(methylmethanaminium)N-氧化物
HBTU＝六氟磷酸N-[(1H-苯并三唑基-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物
HCTU＝六氟磷酸N-[(1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物
PyBOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)膦
实施例1
将盐酸甲氧基胺(0.88g，10.4mmol)在乙醇(20ml)中与三乙胺(1.45ml，10.4mmol；或相对于盐酸甲氧基胺，三乙胺可略过量使用)混合。加入3，5-二氟苄腈(0.5ml，4.9mmol)和巯基乙酸(0.34ml，4.9mmol)，并将该混合物加热至回流且如此保持约6-12小时。冷却该反应，并在减压下浓缩。
根据上述N’-甲氧基苄脒合成类推制备其它N’-甲氧基芳基脒，并记载于表1中。
用于实施例1中所有反应的常规方法：
将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用5％w/wNa2CO3水溶液洗涤。使该有机相通过MgSO4干燥，蒸发并应用于二氧化硅柱。使用二氯甲烷和甲醇、乙醇或乙酸乙酯混合物萃取出该产物。该粗N’-甲氧基芳基脒作为油或固态残余物(溶剂蒸发后)获得。
收率根据在粗反应混合物中期望产物的GC面积％以转化率表示，除了Boc-Aze-(2，6-二F)CBA和Boc-Aze-CBA外，其中使用HPLC。对于由实施例1中记载的常规纯化方法得到的分离材料，其结构可通过GC-或LC-MS和/或NMR证实。
表1  N’-甲氧基芳基脒
  腈   硫-酮基活化剂   转化率
  苄腈   巯基乙酸   74％
  乙基-2-巯基乙酸酯   39％
  4-氯苄腈   巯基乙酸   82％
  3，5-二氟苄腈   97％
  4-甲氧基苄腈   54％
  Boc-Aze-(2，6-二F)CBA   89％
  Boc-Aze-CBA   43％
采用本发明的方法，在乙醇中实施Boc-CBA向Boc-Pab(OMe)的转化(实施例2)，和在甲醇或乙醇溶剂中实施Boc-Aze-CBA向Boc-Aze-Pab(OMe)的转化(实施例3)。对于两种载体，使用巯基乙酸催化剂可得到良好的转化率。
Figure A20068000575000171
实施例2
用CBA.HCl如下制备Pab(OMe)：
Figure A20068000575000172
方案2：合成Pab(OMe)
步骤1：CBA.HCl盐的叔丁氧基羰基化(以制备Boc-CBA)
将4-氰基苄胺盐酸盐(CBA HCl)(200g，1.19mol)在5L罩温为25℃的反应器中溶解于1.25L蒸馏的去离子水(6.25体积)中。在25℃下，该溶液在15分钟内澄清。向该澄清溶液中加入52g(1.1eq.)NaOH在400mL水中的溶液。该溶液以10-15mL/min的速率加入。注意到微小升温(约3℃)。在添加期间出现大量沉淀(自由胺)。添加后，混合物的pH＞12。
向该白色悬浮液中以约10mL/min的平均速率滴加Boc2O(285g，1.30mol，1.1eq.)的甲醇(200mL)溶液。在添加时，注意到二氧化碳产生和微小升温(30分钟内5℃)。随着继续添加，由于该不溶性胺转化为不溶性的Boc-保护的胺，该浆液/悬浮液的稠度改变。
反应后从反应器中取出浮于上层的样品，并用原料的校准曲线对比该原料的峰面积(HPLC柱：Symmetry Shield RP8，3.5μm，50mm；205和230nm-更多细节见实施例3)。
Boc2O添加结束后6小时得到98％的转化率。保持该反应整夜以获得99％的转化率。过滤该浆液，并用2×500mL水洗涤固体。该材料于40℃真空下干燥以得到Boc-CBA(265g，97％的收率，98.7％的纯度(采用与实施例3类似的HPLC，没有检测到Boc2O)。
步骤2：Boc-CBA的甲氧基酰胺化(以制备Boc-Pab(OMe))
用N2冲洗5L反应器并加入EtOH(1.75L，7体积)。所述N2可在实施随后添加的同时流过该反应器。向所述EtOH中加入Boc-CBA(250g，1.08mol)，并升温至55℃。在几乎完全溶解后，加入三乙胺(525mL，3.5eq.)，然后以约20mL/min的速率滴加30％w/w的盐酸NH2OMe的水溶液(599g，2eq.)(所述使用的NH2OMe盐溶液中具有5％wt的过量HCl，因此需要3eq.的碱来中和反应物中的所有HCl)。注意到有少量放热，并在添加期间，该溶液变得澄清。
加入α-巯基乙酸(77mL，1eq.)以生产总体积约3L的轻度不透明混合物。小心将所述罩加热至90℃，并当得到回流(内部温度＝78℃)时，关闭N2，搅拌该反应整夜。
在回流下搅拌21小时后，该反应的转化率为96％(HPLC柱：Symmetry Shield RP8，3.5μm，50mm；230nm-更多细节见实施例3)。然后冷却该反应混合物至40℃，并在一分钟内加入丙酮(160mL，2eq.)。保持该混合物静置1小时，以猝灭任何残留的NH2OMe。然后将该混合物倒入圆底烧瓶中，并在40℃真空下通过旋转蒸发法除去溶剂。将剩余的残余物溶解在3L nBuOAc∶H2O为2∶1的混合物，并在25℃置于反应器中(总体积＝4.5L)，搅拌10分钟以充分混合该层。
该相静置分离后，除去水层(2L，pH6)。用1L水洗涤该有机层，并除去水层(pH＝4)。然后用K2CO3(297g，2eq.)在1L水中的溶液洗涤(这有助于除去该巯基乙酸)。除去该碱性水层，并用1L水实施最终洗涤。除去该水层后，从反应器中移出该有机层，并存储整夜(总体积约2.3L)。
用在旋转蒸发器中除去的约一半nBuOAc(925mL)共沸干燥该有机层。得到的混合物置于反应器中(罩温＝30℃)，并加入425mL的nBuOAc(nBuOAc的总体积＝2L-0.925+0.425＝1.5L＝6体积)。然后添加440mL(1.75体积)的EtOH。将该混合物加热至30℃以得到Boc-Pab(OMe)溶液。
可使用正丁醇作为溶剂代替乙醇重复上述反应。
上述步骤1反应得到的Boc-CBA也可不经分离或纯化而用于步骤2的甲氧基酰胺化反应。
步骤3：叔丁氧基羰基的去保护以提供Pab(OMe)的二盐酸盐
搅拌上述Boc-Pab(OMe)的nBuOAc/EtOH溶液，并在20分钟内滴加浓盐酸(12M)(360mL，4eq.，基于步骤2的100％收率)。在添加时气体产生并轻微升温。将该悬浮液加热至35℃，4小时后液态淤浆形成并得到97％的转化率(HPLC柱：Symmetry Shield RP8，3.5μm，50mm；230nm-更多细节见实施例3)。1小时内将该混合物冷却至0℃，然后进一步在0℃冷却1小时。过滤该材料，并用nBuOAc和EtOH的混合物(分别为690mL(2.3体积.)和210mL(0.7体积))洗涤该晶体，然后用900mL的EtOH(3体积)洗涤以洗去nBuOAc。产物在40℃真空下干燥以提供237gBoc-Aze-CBA的二盐酸盐(0.94mol，经两步87％的收率，根据类似于实施例3的HPLC98.9％的纯度)。
以气体HCl代替HCl水溶液重复上述去保护。
然后将根据实施例2的Pab(OMe)与Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H偶合以制备化合物A。
实施例3
还可将根据实施例2制备的Pab(OMe)与Boc-Aze偶合以制备Boc-Aze-Pab(OMe)。可选地，Boc-Aze-Pab(OMe)和Aze-Pab(OMe)可如下制备：
Boc-Aze-Pab(OMe)
将Boc-Aze-CBA(2.02g，6.34mmol)于环境温度下溶解在EtOH(14mL)中。向该烧瓶中加入三乙胺(3.1mL，3.5eq.)、30％MeONH2xHCl(aq)(3.5g，2eq.)和巯基乙酸(0.45mL，1eq.)。加热该溶液至回流，并静置整夜。在回流下22小时后，该反应的转化率为97％(HPLC)。然后冷却该混合物至40℃，并加入丙酮(0.95mL，2eq.)。使该混合物静置30分钟以猝灭剩余的MeONH2。通过在真空下旋转蒸发降低溶剂的量。将剩余的残余物溶解在n-BuOAc(16mL)ochEtOH(6mL)中。进一步蒸发后加入水(15mL)，并使相分离。用2M K2CO3溶液(2×20mL)洗涤有机层两次，并用水(2×20mL)洗涤两次。通过Na2SO4干燥该产物溶液，并蒸发至干燥。将残余物溶解在n-BuOAc(11.2mL)和EtOH(3.5mL)中，并在以下步骤中使用。
Aze-Pab(OMe)×2HCl
向由前一步骤得到的上述Boc-Aze-Pab(OMe)的n-BuOAc/EtOH溶液中滴加浓盐酸(12M)(2.1mL，4eq.)。将该反应混合物加热至35℃。约3h后从得到的浆液中采样并分析，通过HPLC获得＜99％的转化率。将该混合物逐步冷却至0℃，此后使之在0°静置至少1h。然后过滤该材料并用n-BuOAc(5.3mL)和EtOH(1.6mL)的混合物洗涤该晶体，并随后用EtOAc(6.9mL)洗涤。在40℃真空下干燥该产物以提供1.50gAze-Pab(OMe)的二盐酸盐(4.47mmol，经两步70.6％的收率，通过HPLC 99.0％的纯度)。
该两步反应同样也已在第一步骤中在MeOH中实施，得到24h后约90％的转化率和48h后约95％的转化率。两步后的分离收率为67％。
用于转化率的HPLC
该反应使用Symmetry Shield RP8、50×4.6mm、3.5μm柱监测。流动相A(50mM NH4H2PO4-pH 3缓冲溶液)和流动相B(CH3CN/50mMNH4H2PO4-pH 3缓冲溶液70/30)。梯度100％A10分钟、0-100％B10分钟、l00％B1分钟、0％A4分钟。在230nm下流速1.5mL/min。
用于Pab(OMe)×2HCl纯度的HPLC
使用ThermoHypersil Aquasil 100×4.6mm、3μm分析所述分离产物。流动相A(25mM NH4H2PO4-pH 3缓冲溶液)和流动相B(CH3CN/25mM NH4H2PO4-pH 3缓冲溶液80/20)。梯度0-30％Bl5分钟、30-100％B10分钟、100％B5分钟、0％B10分钟。在235nm下流速1.0mL/min。
用于Aze-Pab(OMe)×2HCl纯度的HPLC
使用ThermoHypersil Aquasil 100×4.6mm、3μm分析所述分离产物。流动相A(25mM NH4H2PO4-pH3缓冲溶液)和流动相B(CH3CN/25mM NH4H2PO4-PH3缓冲溶液70/30)。梯度0-30％B30分钟、30-100％B10分钟、100％B5分钟、0％B10分钟。在235nm下流速1.0mL/min。
然后可将Aze-Pab(OMe)与3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸偶合以制备化合物A。也可使Aze-Pab(OMe)与其它扁桃酸偶合以提供如在WO02/44145(其相关内容由此结合作为参考)中记载的化合物。各种不同的偶合条件和偶合试剂(例如，通过作为脱水剂来促进偶合的试剂)是本领域公知的，并可采用以影响该反应(优选以高收率及手性扁桃酸有限的外消旋)。适宜的偶合试剂为EDC、TBTU、TCTU、HBTU、HCTU和PBOP，并且这些试剂可与羟基苯并三唑(HOBt)组合使用。HOBt优选以在水溶液中至多50wt％浓度的叔胺盐如N-甲基吗啉.HOBt(NMM.HOBt)形式使用。HOBt叔胺盐水溶液(或HOBt和叔胺如NMM的水溶液混合物)的使用对于大规模处理这类试剂具有优势。
可选地，本发明的方法可用于Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-CBA以提供化合物A。
实施例4-A
将本发明的方法应用于3，5-二氟氰基苯以如下制备3，5-二氟-N-甲基-苄胺肟
Figure A20068000575000211
向惰性气氛下搅拌的3，5-二氟氰基苯(1eq)的甲醇(7体积)溶液中加入EDTA(0.02％w/w，以盐酸甲氧基胺的量计算)、三乙胺(4.5eq.)、巯基乙酸(1eq)和盐酸甲氧基胺(30％水溶液，2eq)。该添加在控制温度低于25℃下实施，将该反应混合物加热至回流后(65℃)，保持整夜。然后将该反应混合物冷却至≈35℃，并加入丙酮(1.3eq)以猝灭过量的甲氧基胺。60分钟后，在真空下浓缩该混合物至原始体积的一半(约3.5体积)，并加入乙酸异丙酯至原始体积。重复该浓缩过程一次，并再次加入乙酸异丙酯至原始体积。从得到的两相溶液中分离水相，然后用乙酸异丙酯再萃取两次。
随后用Na2CO3(aq.sat.)(2.5体积)和NaCl(aq.sat.)洗涤该组合的有机相。真空中除去溶剂后，将该油性物质应用于二氧化硅，并用乙酸乙酯洗提。真空除溶剂后，提供淡黄色固体材料，收率≈97％，根据GC和LC的纯度为98面积％。
实施例4-B：HCl盐分离
以高收率和极高纯度如下分离该3，5-二氟-N-甲基苄胺肟的HCl盐。该HCl盐促进了3，5-二氟-N-甲基苄胺肟产物的分离和纯化。
向惰性气氛下搅拌的3，5-二氟氰基苯(20.0g，144mmol)甲醇(140ml，7体积)溶液中加入EDTA(16.8mg，0.02％w/w，以盐酸甲氧基胺的量计算)、三乙胺(90.2mL，647mmol)、巯基乙酸(11.0mL，158mmol)和盐酸甲氧基胺(80.0g，288mmol，30％水溶液)。实施该添加并控制温度低于25℃，将该反应混合物加热至回流后(65℃)，保持整夜。然后将该反应混合物冷却至低于40℃，并加入丙酮(1.3eq)以猝灭过量的甲氧基胺。在40℃1小时后，在真空下浓缩该混合物至原始体积的一半，并加入乙酸异丙酯以恢复至原始体积。重复该浓缩过程一次，并再次加入乙酸异丙酯至原始体积。除去有机层之后，用乙酸异丙酯(2×40mL)再萃取该混合物两次。
随后用Na2CO3(aq.sat.)(2×40mL)和NaCl(aq.sat.40mL)洗涤该组合的有机相，然后通过MgSO4干燥。过滤后冷却该溶液至10℃。当缓慢添加4MHCl/1，4二烷(39.5mL，158mmol)时，固体沉淀出来。添加结束后，搅拌该悬浮液20分钟，然后过滤。用乙酸异丙酯(40mL)洗涤该残余物，并随后真空干燥以提供3，5-二氟-N-甲基苄胺肟.HCl，收率91％(27.5g，131mmol，根据LC为99.4面积％)。
该反应通过HPLC使用Genesis AQ 100×4.6mm、4μm柱监测。流动相A(CH3CN/25mM NaPO4-pH3.0缓冲溶液5/95)，和流动相B(CH3CN/25mM NaPO4-pH3.0缓冲溶液60/40)。梯度0-100％B8分钟、100％B1分钟、100-0％B0.1分钟、100％A2.9分钟。在230/220nm下流速2.0mL/min。
向3，5-二氟-N-甲基苄胺肟.HCl(20.0g，89.8mmol)室温下搅拌的THF(140mL)悬浮液中缓慢加入Et3N(18.8mL，135mmol)。搅拌该乳白色悬浮液5h，然后滤出该Et3NHCl。分次用THF(∑100mL)洗涤该滤饼后，该溶液可原样带入下一步骤，或在真空下除去溶剂以得到96％收率的浅黄色固体3，5-二氟-N-甲基苄胺肟(16.1g，86.4mmol，根据GC98.2面积％)。
由实施例4类推，(2，6-二F)Pab(OMe)可由(2，6-二F)CBA制备(可能需要适宜的胺官能度的保护和随后的去保护，例如使用Boc-保护基团)。然后可使(2，6-二F)Pab(OMe)与Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-H偶合以得到化合物B。
实施例5
将本发明的方法如下应用于Boc-Aze-(2，6-二F)CBA。
Figure A20068000575000231
Boo-Aze-(2，6-二F)CBA    Boc-Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)
在室温下于氮气气氛中向Boc-Aze-(2，6-二F)CBA(1eq)的甲醇(7体积)溶液中加入EDTA(0.02％w/w，以盐酸甲氧基胺的量计算)、三乙胺(4.5eq)和巯基乙酸(1eq)。向该混合物中加入盐酸甲氧基胺(30％水溶液，2eq)。添加结束后，温度升高+4℃-25℃。将该反应混合物加热至63℃(油浴70℃)并保持整夜。实施HPLC分析并表现出＞99％的转化率。将该反应混合物冷却至＜50℃，并加入丙酮以猝灭过量的甲氧基胺(1.2eq)。反应(在40-50℃)30分钟后，在真空下将该混合物浓缩至原始体积的一半(约3.5体积)，并加入乙酸异丙酯至原始体积。重复该浓缩过程一次，并再次加入乙酸异丙酯至原始体积。用水(2×2体积)洗涤该有机层，并分离出水相(pH≈5)。进一步用K2CO3(水溶液，2M，2×1体积)和最终用盐水(20％w/w，1体积)洗涤有机层。在HPLC分析后不经过进一步纯化直接将该有机层用于下一步骤，debocylation过程。平均收率为约90％(用HPLC计算)并具有93-96％的HPLC纯度。
该反应通过HPLC使用Genesis AQ 100×4.6mm、4μm柱监测。流动相A(CH3CN/25mM NaPO4-pH3.0缓冲溶液5/95)，和流动相B(CH3CN/25mM NaPO4-pH3.0缓冲溶液60/40)。梯度0-100％ B8分钟、100％B1分钟、100-0％B0.1分钟、100％A2.9分钟。在230/220nm下流速2.0ml/min。
然后可将Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)与扁桃酸3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸偶合以制备化合物B。
可选地，可将本发明的方法用于Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-(2，6-二F)CBA以制备化合物B。
还可将Aze-(2，6-二F)Pab(OMe)与其它扁桃酸偶合，以制备如在WO 02/44145(其相关内容由此结合作为参考)中记载的那些化合物。
实施例6
在进一步的基质上评价本发明的方法。
实施例6-A
由实施例4-B中使用的方法类推，将4-氯苄腈转化为相应的甲氧基脒。
Figure A20068000575000241
该产物通过1H/13C NMR和LCMS(ES+，m/z199)来表征。
实施例6-B和6-C
根据实施4-A中使用的方法类推，反应以下两种基质。
实施例6-B
Figure A20068000575000251
该产物通过1H/13C NMR和LCMS(ES+，m/z204)来表征。
实施例6-C
Figure A20068000575000252
该产物通过1H/13C NMR和LCMS(ES+，m/z179)来表征。

Claims (10)

1.一种用于制备式(I)的受保护脒基团的方法：
Figure A2006800057500002C1
其中，R6表示C1-10烷基(其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4的烷氧基、硝基、C1-4烷基胺和二(C1-4烷基)胺的取代基取代)、芳基、C1-3烷芳基或C1-3烷氧基芳基，后两个基团的烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后三个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，(该后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代)
其包括
在式(III)的硫-酮基活化剂存在下，使含腈化合物与式(II)的羟基胺反应
R6ONH2                   (II)
其中R6与上述在(I)中定义的相同；
HS-Ry-C(O)-Z             (III)
其中Z为-(1-4C)烷基、-OH、-O-(1-4C)烷基、-SH、-S(1-4C)烷基、-NH2、-NH(1-4C)烷基或-N[(1-4C)烷基]2；
Ry为(1-2C)烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自(1-4C)烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或
Z和Ry连接以形成式(IV)的5-或6元环
其中
X为-CH2-、-O-、-NH-或-N(1-4C)烷基；p为1或2；m为1或2和
Rz各自独立地选自H、(1-4C)烷基、卤素和氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中R6表示C1-10烷基(优选C1-4烷基)、芳基(优选苯基)或苄基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R6表示甲基。
4.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述硫-酮基活化剂定量使用，即与所述腈化合物约等摩尔。
5.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述硫-酮基活化剂为巯基乙酸。
6.根据权利要求1-5中任意一项的方法，其中所述含腈化合物为其中腈基连接于芳环或杂芳环上的化合物。
7.根据权利要求1-5中任意一项的方法，其中所述含腈化合物为其中腈基连接于烷基链或环-烷基环上的化合物。
8.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中所述含腈化合物为任选地受保护的对氰基苄胺、4-((S)-氮杂环丁烷-2-羧基氨基甲基)-氰基苯、对氰基(2，6-二F)苄胺或4-((S)-氮杂环丁烷-2-羧基氨基甲基)-(3，5-二F)氰基苯。
9.根据权利要求8的方法，其中所述含腈化合物通过叔丁氧基羰基基团保护。
10.式(III)的硫-酮基活化剂在根据权利要求1-9中任意一项方法中的用途
HS-Ry-C(O)-Z          (III)
其中Z为-(1-4C)烷基、-OH、-O-(1-4C)烷基、-SH、-S(1-4C)烷基、-NH2、-NH(1-4C)烷基或-N[(1-4C)烷基]2；
Ry为(1-2C)烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自(1-4C)烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或
Z和Ry连接以形成式(IV)的5-或6元环
Figure A2006800057500004C1
其中
X为-CH2-、-O-、-NH-或-N(1-4C)烷基；p为1或2；m为1或2和
Rz各自独立地选自H、(1-4C)烷基、卤素和氨基。
CNA2006800057501A 2005-02-23 2006-02-22 制备受保护脒的方法 Pending CN101128419A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0503672.8A GB0503672D0 (en) 2005-02-23 2005-02-23 New process
GB0503672.8 2005-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101128419A true CN101128419A (zh) 2008-02-20

Family

ID=34401141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800057501A Pending CN101128419A (zh) 2005-02-23 2006-02-22 制备受保护脒的方法

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20080319206A1 (zh)
EP (1) EP1856035B1 (zh)
JP (1) JP2008531535A (zh)
KR (1) KR20070107150A (zh)
CN (1) CN101128419A (zh)
AR (1) AR052917A1 (zh)
AT (1) ATE417034T1 (zh)
AU (1) AU2006217728B2 (zh)
BR (1) BRPI0608219A2 (zh)
CA (1) CA2598496A1 (zh)
CY (1) CY1108826T1 (zh)
DE (1) DE602006004185D1 (zh)
DK (1) DK1856035T3 (zh)
ES (1) ES2317505T3 (zh)
GB (1) GB0503672D0 (zh)
HK (1) HK1112902A1 (zh)
HR (1) HRP20090070T3 (zh)
IL (1) IL184874A0 (zh)
MX (1) MX2007010277A (zh)
MY (1) MY139915A (zh)
NO (1) NO20073903L (zh)
PL (1) PL1856035T3 (zh)
PT (1) PT1856035E (zh)
SI (1) SI1856035T1 (zh)
TW (1) TW200640841A (zh)
WO (1) WO2006090153A1 (zh)
ZA (1) ZA200706260B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) * 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661522A (en) * 1984-05-24 1987-04-28 Akzo N.V. Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US5602172A (en) * 1994-05-06 1997-02-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
DE19635674A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Amidinen
DK1311480T3 (da) * 2000-08-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Nye amidinoderivater og deres anvendelse som thrambininhibitor
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
UA78195C2 (uk) * 2001-08-30 2007-03-15 Astrazeneca Ab Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі
US7071338B2 (en) * 2002-11-27 2006-07-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Process for the synthesis of bis-aryl diamidoxime compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006217728B2 (en) 2010-02-18
CY1108826T1 (el) 2014-04-09
DE602006004185D1 (de) 2009-01-22
SI1856035T1 (sl) 2009-04-30
IL184874A0 (en) 2007-12-03
KR20070107150A (ko) 2007-11-06
WO2006090153A1 (en) 2006-08-31
PT1856035E (pt) 2009-02-16
MX2007010277A (es) 2007-09-11
ZA200706260B (en) 2008-06-25
BRPI0608219A2 (pt) 2010-11-09
TW200640841A (en) 2006-12-01
DK1856035T3 (da) 2009-03-09
US20080319206A1 (en) 2008-12-25
HK1112902A1 (en) 2008-09-19
CA2598496A1 (en) 2006-08-31
JP2008531535A (ja) 2008-08-14
NO20073903L (no) 2007-09-17
ATE417034T1 (de) 2008-12-15
EP1856035B1 (en) 2008-12-10
HRP20090070T3 (en) 2009-03-31
MY139915A (en) 2009-11-30
AU2006217728A1 (en) 2006-08-31
ES2317505T3 (es) 2009-04-16
AR052917A1 (es) 2007-04-11
PL1856035T3 (pl) 2009-05-29
EP1856035A1 (en) 2007-11-21
GB0503672D0 (en) 2005-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101128419A (zh) 制备受保护脒的方法
CN110498770B (zh) 一种制备恶拉戈利中间体的方法
WO2007091391A1 (ja) ニトログアニジン誘導体の改良された製造方法
US20220324839A1 (en) Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor
US4045450A (en) Optical resolution of DL-pantolactone
JPH07330732A (ja) 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
JP3157118B2 (ja) アシルアミノ酸を用いるピペリジン誘導体の光学分割方法
KR102244415B1 (ko) 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법
US5631385A (en) Method for the preparation of N-substituted 4-ketoproline derivatives
CA2304682A1 (en) New process for producing aminopiperazine derivatives
JP2999146B2 (ja) アミノケトン誘導体のラセミ化方法
JPH07304726A (ja) ２−アリール−エタン−スルホン酸類の製造方法
US6207834B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
CN115925615A (zh) 一种光学纯2-甲基哌啶-5-胺的制备方法
Koçak et al. Synthesis of alkyl nitrones by reaction of aldehyde and ketone oximes with α, β-unstaturated esters in the presence of Lewis acid
CN116693414A (zh) 具有3cl蛋白酶抑制活性的化合物及其应用
KR0181215B1 (ko) N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법
SU1697395A1 (ru) Четвертичные соли 4-хинолилбензимидазола как ингибиторы коррозии стали в растворе соляной кислоты
JPS61172846A (ja) （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
US5986107A (en) Process for the preparation of a 2-oxopyrrolidine compound
CZ288287B6 (en) Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine dicarboximide compounds
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JPH07304769A (ja) アザピロンの合成法
CA2233292A1 (en) Process for the continuous production of basic cyclic optically active .alpha.-amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080220