KR0181212B1

KR0181212B1 - 비페닐 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0181212B1
Application number: KR1019950072319A
Authority: KR
Inventors: 고동현; 박성용; 김종훈; 이건호; 정성목; 안양수
Original assignee: 손경식; 제일제당주식회사
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-03-20
Also published as: KR970042523A

Abstract

1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술분야

유기화합물 및 약학.

2. 그 발명이 해결하고자 하는 기술분야

개선된 안지오텐신 II 길항제의 개발.

3. 그 기술적 과제의 해결방법의 요지

하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 (여기서, R₁은 C₁내지 C₆알킬이고, R₂는 페닐, 피리디닐, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 여기에서, 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나, 할로겐 원자, C₁내지 C₄알킬, 하이드록실 또는 C₁내지 C₄알콕시로 단일 치환 또는 다중치환될 수 있으며, 또한 피리디닐은 N-옥사이드를 포함한다):

4. 발명의 중요한 용도

중추신경계 질환 및 심장질환계 질환의 치료제.

Description

비페닐 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 안지오텐신 II에 대해 길항작용을 갖는 비페닐 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신 시스템의 생물학적 활성 생성물로서 강력한 혈압 승압작용을 나타내고, 중추신경계 및 신장등에 기타 생리학적 작용을 나타낸다. 따라서, 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 화합물들은 중추신경계 증상의 치료, 고혈압 및 심부전증과 같은 심장혈관계 증상의 치료에 유용하다. 지금까지 많은 안지오텐신 II 억제제가 알려져 있으나 이를 대체할 수 있는 신규 억제제의 필요성은 여전히 요구되고 있으며, 신규 및 공지된 안지오텐신 II 억제제의 효과적인 합성방법도 여전히 요구되고 있다. 따라서 본 발명의 목적은 상기한 현실에 맞춰 약물학적 효능이 향상된 새로운 안지오텐신 II 길항제 화합물을 개발하는데 있다. 본 발명은 탁월한 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 신규한 하기 일반식(I)의 비페닐 유도체를 제공한다:

상기식에서, R₁은 C₁내지 C₆알킬이고, R₂는 페닐, 피리디닐, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나, 할로겐 원자, C₁내지 C₄알킬, 하이드록실 또는 C₁내지 C₄알콕시로 단일 치환 또는 다중치환될 수 있으며, 또한 피리디닐은 N-옥사이드를 포함한다. 또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 임의로 산 또는 염기와 반응시켜 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기된 도식으로 나타낸다:

상기 반응도식에서, 일반식(II)의 화합물의 테트라졸 그룹을 트리페닐 메틸그룹으로 보호한 후 일반식((III))의 이민화합물과 축합시켜 상기식(IV)의 화합물을 제조한다. 이어서, 일반식(IV)의 화합물을 디메틸 포름아미드 용매하에서 염기로 수소화나트륨을 사용하여 요오드화 알킬과 반응시켜 N-알킬화하고, 포름산으로 처리하여 테트라졸기를 탈보호하여 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하였다. R₂가 피리딘인 화합물은 디클로로메탄 용매하에서 3-클로로퍼벤조산과 반응시켜 N-옥시드화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는 축합반응에 사용되는 축합시약은 디에틸 시아노 포스포네이트이고, 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 디메틸 포름아미드를 사용할 수 있으며, 반응온도는 0℃에서 25℃가 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 산 또는 염기와의 염을 포함하며, 본 발명에서 사용될 수 있는 산 또는 염기로는 유기화학 분야에 널리 알려져 있는 모든 유기 또는 무기산 또는 염기가 포함된다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물은 미합중국 특허 제4870186호에 기재된 공지방법에 따라 합성하여 얻을 수 있는 하기 일반식(V)의 화합물을 과망간산칼륨으로 산화시켜 얻을 수 있다:

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법에서 일반식(III)의 화합물은 미합중국의 알드리치사로부터 구입하여 사용하였다. 또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 안지오텐신 II의 작용에 의한 질병을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 예를들어 경구투여의 경우 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고 결합체 (예, 전분) 및 습윤화제 (예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 비경구로는 근육내, 비내, 복강내등으로 주사 또는 주입할 수 있다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 최대 수축이 일어나는 안지오텐신 II 농도 3 X 10^-8M에서의 수축을 Emax로 하고 약물을 가한 조직에서의 수축을 Emax에 대한 %로 환산한 결과 우수한 수축억제 효과를 나타내는 것으로 입증되었다. 하기된 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며, 이로서 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.

[실시예 1(a)]

5-(4'-카르복시비페닐-2-일)테트라졸

화합물(II) 200mg(0.85mmol)을 물 20ml에 현탁시킨 후 과망간산칼륨 317mg(2.0mmol)을 가하여 12시간 동안 가열환류시켰다. 반응액을 여과하여 고체를 제거한 후 2N 염산용액으로 pH를 2로 맞추어 생성된 고체를 여과하고 건조하여 상기 목적화합물을 190mg을 얻었다. IR(KBr): 3423 내지 2344, 1686cm^-1

[실시예 1(b)]

4-[N-[[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]]아미노메틸피리딘

상기 실시예 1(a)로부터 얻은 화합물 (II) 300mg(1.13mmol)을 디클로로메탄 20ml에 녹인 후 트리페닐메틸 클로라이드 330mg(2.26mmol)과 트리에틸아민 0.3ml(2.26mmol)을 가하여 5시간동안 가열환류시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각한 후 4-아미노메틸피리딘 146mg(1.36mmol)과 트리에틸아민 0.15ml(1.13mmol)를 가하였다. 이어서 디에틸 시아노포스포네이트 221mg(1.35mmol)을 서서히 가한후 1시간동안 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨용액으로 세척하고 (20ml X 2) 황산 마그네슘으로 탈수한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2:1의 에틸 아세테이트:핵산)로 분리하여 상기 목적화합물을 470mg을 얻었다.

IR(KBr): 1664 cm^-1

¹H NMR(CDCl₃): δ 4.62(2H, d), 6.23(1H, t), 6.84 내지 8.52(27H,m).

[실시예 2]

4-[N-에틸-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]]아미노메틸피리딘

상기 실시예 1(b)로부터 얻은 화합물(IV) 600mg(1.0mmol)을 디메틸포름아마이드 6ml에 녹인 후 50% 수산화나트륨 60mg을 가하고 10분간 교반하였다. 이어서, 요오드화에틸 0.1ml(1.2mmol)을 가한후 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 100ml과 물 100ml을 가하여 추출하였다. 유기액층을 물 100ml로 씻어준 후 황산마그네슘으로 탈수하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1:1의 에틸아세테이트:핵산)로 분리하여 트리틸로 보호된 상기 목적화합물 300mg을 얻은 후 디클로로메탄 7ml에 녹이고 88% 포름산 7ml을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5:1의 디클로로메탄:메탄을)로 분리하여 상기 목적화합물 140mg을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆): δ 1.04(3H, d), 3.17(2H, br s), 4.50, 4.69(2H, 2br s), 7.06 내지 8.63(12H, m).

[실시예 3]

4-[N-프로필-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]]아미노메틸피리딘

상기 실시예 1(b)로부터 얻은 화합물(IV) 450mg(0.75mmol)과 요오드화프로필 0.09ml(0.90mmol)를 실시예 2에서와 같은 방법으로 처리하여 상기목적화합물 65mg을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.66, 0.87(3H, 2br s), 1.47(2H, m), 3.14(2H,m), 4.50, 4.69(2H, 2br s), 7.18 내지 8.63(12H, m).

[실시예 4]

4-[N-n-부틸-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]]아미노메틸피리딘

상기 실시예 1(b)로부터 얻은 화합물(IV) 910mg(1.52mmol)과 요오드화부틸 0.13ml(1.14mmol)를 실시예 2에서와 같은 방법으로 처리하여 상기목적화합물 50mg을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.63, 0.85(3H, 2br s), 1.38(2H, m), 3.15, 3.34(2H, 2br s), 4.46, 4.66(2H, 2br s), 7.06-8.48(12H, m).

[실시예 5]

4-[N-프로필-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]]아미노메틸피리딘 N-옥사이드

실시예 1(b)로부터 얻은 화합물(IV) 680mg(1.14mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 녹인 후 50% 수소화나트륨 60mg을 가하여 10분간 교반하였다. 이어서 요오드화프로필 0.14ml(1.4mmol)를 가한 후 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 100ml과 물 100ml을 가하여 추출하였다. 유기액층을 물 100ml로 세척한 후 황산마그네슘으로 탈수하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(1:1의 에틸아세테이트:핵산)로 분리하여 트리틸로 보호된 화합물 300mg을 얻은 후 디클로로메탄 10ml에 녹이고 3-클로로퍼벤조산 160mg(0.47mmol)을 가하여 실온에서 5일간 교반하였다. 이어서, 88% 포름산 5ml을 가하고 실온에서 5시간 교반하고 반응액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5:1의 디클로로메탄:메탄올)로 분리하여 상기 목적화합물 120mg을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.68, 0.77(3H, 2br s), 1.55(2H, br s), 3.18(2H, br s), 4.56, 4.67(2H, 2br s), 6.89 내지 7.66(10H, m), 8.18(2H, m).

[실시예 6]

N-프로필-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]벤질아민

상기 실시예 1(b)와 같은 방법으로 제조한 N-[[2'-트리패닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]벤질아민 1.2(2.01mmol)과 요오드화프로필 0.29ml( 2.97mmol)를 실시예 2에서와 같은 방법으로 처리하여 상기목적 화합물 550mg을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.62, 0.80(3H, 2br s), 1.46(2H, m), (3,14(2H, m), 4.45, 4.67(2H, 2br s), 7.15 내지 7.70(13H, m).

[실시예 7]

N-부틸-N-[[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]벤질아민

상기 실시예 1(b)와 같은 방법으로 제조한 N-[[2'-(N-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]카르보닐]벤질아민 1.0g(1.67mmol)과 요오드화부틸 0.29ml (2.55mmol)를 실시예 2에서와 같은 방법으로 처리하여 상기목적화합물 200mg을 얻었다.¹H NMR(DMSO-d₆): δ 0.67 내지 1.98(7H, m), 3.09, 3.29(2H, 2br s), 4.46, 4.66(2H, 2br s), 7.16 내지 7.66(12H, m).

[약물학적 효능실험]

토끼의 후두부를 강타하여 기절시킨 후 경동맥을 잘라 혈액을 유실시켰다. 가슴부분을 절개하여 흉관대동맥을 재빨리 적출하여 지방 조직등을 제거하고 3 내지 4mm 길이로 잘라 나선상 스트립(hellical strip)을 얻었다. 안지오텐신II-수축반응 저하요인인 내피를 핀셋 끝으로 제거한 후 즉시 NaCl 118밀리몰/L; NaHCO₃25밀리몰/L; 글루코스 10밀리몰/L; KCl 4.7밀리몰/L; CaCl₂2.5밀리몰/L; MgSO₄7H₂O 1.2밀리몰/L; KH₂PO₄1.2밀리몰/L; EDTA 0.001밀리몰/L을 함유하고, 37℃로 항온시킨 95% O₂; 5% CO₂로 통과시킨 크렙스-바이카보네이트(Krebs-bicarbonate)영양 용액을 함유하는 15ml 기관조내의 아이소토닉 트랜듀서(isotonic tranducer)에 걸어 두었다. 1.0g의 초기하중을 준 상태에서 신선한 완충용액을 5 내지 6회 계속 교체해 주면서 1시간동안 충분히 평형상태를 유지한다. 약물 효과 검색을 위해 부형제(DMSO 1%, 대조군) 또는 시험물질을 가하고 10분 후 안지오텐신 II를 3 X 10^-10M부터 점진적으로 가하여 농도-반응 곡선을 얻었다. 그후 신선한 완충용액으로 충분히 씻어주고 1시간동안 평형을 유지한 다음 KCl(122.8mM)을 가하여 수축을 유발시키고 이를 기준으로, 각 농도별 안지오텐신 II에 의한 수축을 염화칼륨에 의한 수축 %로 나타내었다. 안지오텐신 (II)에 의한 최대 수축을 일으키는 농도인 3 X 10^-8M의 안지오텐신 II에 의한 수축 %를 Emax로 정하고 약물을 가한 다른 조직들의 안지오텐신II-수축 %를 Emax에 대한 상대적 환산치로 나타내었다. 이리하여 얻은 최종 농도-반응 곡선으로부터 안지오텐신 II의 E₅₀을 구함으로써 시험물질의 안지오텐신 II 길항성을 검색하였고 그 결과는 하기 표 1과 같다.

상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II에 대한 길항할성이 탁월한 것임을 알 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서, R₁은 C₁내지 C₆알킬이고, R₂는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나, 할로겐 원자, C₁내지 C₄알킬, 하이드록실 또는 C₁내지 C₄알콕시로 단일 치환 또는 다중치환될 수 있으며, 또한 피리디닐은 N-옥사이드를 포함한다):
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 아민 화합물과 반응시키고 알킬화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서, R₁은 C₁내지 C₆알킬이고, R₂는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 비치환되거나, 할로겐 원자, C₁내지 C₄알킬, 하이드록실 또는 C₁내지 C₄알콕시로 단일 치환 또는 다중치환될 수 있으며, 또한 피리디닐은 N-옥사이드를 포함한다):