BRPI0713697A2 - derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos - Google Patents

derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0713697A2
BRPI0713697A2 BRPI0713697-8A BRPI0713697A BRPI0713697A2 BR PI0713697 A2 BRPI0713697 A2 BR PI0713697A2 BR PI0713697 A BRPI0713697 A BR PI0713697A BR PI0713697 A2 BRPI0713697 A2 BR PI0713697A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
group
groups
compound
Prior art date
Application number
BRPI0713697-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Zsolt Bocskei
Gary Mccort
Berangere Thiers
Hans Matter
Henning Steinhagen
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0713697A2 publication Critical patent/BRPI0713697A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE ARIL- E HETEROARIL-ETIL-ACILGUANIDINA, SUA PREPARAçãO E A SUA APLICAçãO EM TERAPêUTICOS. Composto de fórmula (I): em que: a represente uma febila, um heteroarila ou um grupo (C4-C8)cicloalquila, Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2-, X, Y e Z representam átomos de carbono ou nitrogênio, R1 e R2 são escolhidos entre: hidrogênio, jalogênio, hidroxila, ciano, oxo, -CF3, (C1-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, -O-(C3-C8)cilcoalquila, (CH2)m-SO2-(C1-C6)alquila, benzila, pirazolila, -CH2-triazolila substituídos opcionalmente e -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2-e/ou-CO-e/ou, -SO2-e R12 representa um (C3-C8)cicloalquila ou um grupo de fórmula (a), (b), (c'), (d) ou (e): R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear que é opcionalmente substituído, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidroxila, ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi, R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou juntos formam um grupo (C3-C6)cicloalquila, R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou juntos formam um grupo (C3-C6)cicloalquila, R9 e R10 representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, CO-(C1-C6)alquila ou -C -(C1-C6)alquila, ou juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila ou cicloalquila, Processos para sua preparação, seu uso em preparações terapêuticas e farmacêuticas compreendedo-o.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARIL- E HETEROARIL-ETIL-ACILGUANIDINA, SUA PREPARAÇÃO E A SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICOS".
A presente invenção refere-se ao derivado de aril- e heteroaril- etil-acilguanidina, ao seu método de preparação e a sua aplicação em tera- pêuticos, em particular como inibidores de renina.
O sistema de renina-angiotensina (RAS) é um regulador funda- mental das funções cardiovasculares bem como para o equilíbrio dos eletró- Iitos e para manter o volume de fluido corporal, agindo principalmente pelos efeitos da angiotensina II, um hormônio de octapeptídeo. A formação de angiotensina Il envolve duas etapas principais: renina (EC 3.4.99.19), uma aspartil proteinase de aminoácido 340 produzida nas células justaglomeru- Iares do rim, cliva o angiotensinogênio para formar a angiotensina de deca- peptídeo biologicamente inativo I. A renina libera-se do rim e ativação de RAS subseqüente em humanos normotensivos é estimulada por sódio ou depleção de volume, ou por uma redução na pressão arterial. A angiotensi- na I é em seguida convertida em angiotensina Il pela enzima conversora de angiotensina de protease dependente de zinco (ACE).
Atividade de RAS é o determinante principal de vários estados patológicos desde que a angiotensina II, a molécula efetora principal deste sistema, aumenta a pressão arterial tanto diretamente pela vasoconstrição arterial quanto indiretamente liberando-se o de hormônio de retenção de sódio alderosterona das glândula supra-renais, acompanhada por um au- mento no volume de fluido extracelular, bem como tendo efeitos promotores de crescimento nos tecidos vasculares, cardíacos e renais que contribuem ao dano do órgão terminal.
A resposta terapêutica obtida com bloqueadores de RAS atuais, inibidores de ACE e bloqueadores do receptor de angiotensina, embora efi- caz, está limitada. Isto realmente pode ser possivelmente devido à elevação em renina que estes agentes induzem como uma função do aumento resul- tante em peptídeos de angiotensina. Renina controla a etapa de limitação de taxa e inicial no RAS catalizando a clivagem da ligação peptídica LeuIO- VaM 1 de angiotensinogênio, RAS que resulta na formação de angiotensina II. Desse modo, a inibição de renina inibe completamente o RAS. Junto com sua especificidade apenas para um substrato natural, renina é um alvo terapêutico atrativo.
Um número grande de inibidores peptídicos e peptidomiméticos de renina humana com vários análogos em estado de transição estável da ligações peptídicas divisíveis foi desenvolvido desde 1980. Apesar de seu uso como validação de renina como um alvo terapêutico, outro desenvolvi- mento de fármaco foi impedido freqüentemente por questões de biodisponi- bilidade, duração de ação ou alto custo de produção. Desse modo, há uma grande necessidade quanto a novos inibidores de renina não peptídicos.
Agora, os Inventores fornecem inibidores de renina não peptídi- cos na forma de derivados de aril- e heteroaril-etil-acilguanidina.
Os compostos de acordo com a presente invenção respondem à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
A representa um anel escolhido entre um grupo fenila, um grupo heteroarila ou um grupo (C4-C8)cicloalquila,
Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2-, X, Y e Z representam átomos de carbono ou nitrogênio,
sendo compreendido que ou Χ, Υ, Z representam átomos de carbono, qual- quer um dentre X, Y e Z representa um átomo de nitrogênio (resultando em um anel de piridinila), ou X e Z, ou Y e Z, representam átomos de nitrogênio (resultando em anéis de pirazinila ou piridazinila, respectivamente),
R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos entre os se- guintes átomos e grupos: hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo, -CF3, (C1-C6)alquila, -AIqu1 (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-0-(C1-C6)alquila, -0-(C1- C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,
-0-(C3-C8)cicloalquila, (CH2)m-S02-(C1-C6)alquila com m sendo igual a 0,1 ou 2, benzila, pirazolila, -CH2-triazolila opcionalmente substituída por um a três grupos (C1-C6)alquila e -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- e/ou -CO- e/ou, -SO2- e R12 representa um (C3-C8)cicloalquila ou um grupo de fórmula (a), (b), (c), (C1)1 (d) ou (e):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
- η = 0 ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, esco- lhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e tgrupos hidroxila, (C1- C4)alquila, oxo e fenila,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos-NR18R19,
-NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, ou R13 e R14 juntos formam, com o mesmo átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C8)cicloalquila, que está portanto presente na posição espiro no anel de fórmula (c),
- R14' representa um grupo -CO-(C1-C6)alquila,
- R15 é escolhido entre os grupos -NR18R19, -Alqu, -R20, -AIqu- R20, -Alqu-R21, -CO-AIqu1 -C0-R20, -CO-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3- C8)cicloalquila e -CO-(C3-C8)cicloalquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo,
- R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo, grupos -CO-(C1- C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterocicloalquila,
-R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila, pirimidinila ou benzimidazolila) que é opcionalmen- te substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1- C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ramifi- cado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima,
. R3 representa um grupo (C1-C10)alquila linear que é opcio- nalmente substituído por um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhi- dos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi,
. R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidroxila, ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi,
. R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou R5 e R6 juntos formam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3-C6)cicloalquila,
. R7 e R8 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou R7 e R8 juntos for- mam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C6)cicloalquila,
. R9 e R10 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, CO-(C1-C6)alquila ou -COO- (C1-C6)alquila, ou R9 e RIOjuntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear, desse modo formando um anel de 5 ou 6 membos com os átomos de nitrogênio ao quaal eles são ligados, a referida cadeia de alquileno sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila na posição espiro, grupos oxo, hidroxila e amino,
R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C8)alquila ou (C3-C6)cicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 ou piridinila, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Os compostos de fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Eles podem existir, portanto, na forma de isômeros, especialmente antípodas ópticos tais como enantiômeros ou dias- tereoisômeros. Estes isômeros, enantiômeros e diastereoisômeros, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da inven- ção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser fornecidos na forma de uma base livre ou na forma de sais de adição com ácidos ou com bases, que também formam parte da invenção.
Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farma- ceuticamente aceitáveis ou bases, porém sais com outros ácidos ou bases, úteis por exemplo para a purificação ou para o isolamento dos compostos de fórmula (I), da mesma forma formam parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem da mesma forma ser forne- cidos na forma de hidratos ou de solvatos, isto é, na forma de associações ou combinações com uma ou mais moléculas de água ou solvente. Tais hidratos e solvatos também formam parte da invenção.
De acordo com a presente invenção, e a menos que de outra maneira mencionado no texto, os termos abaixo têm os seguintes significa- dos:
- átomo de halogênio: um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo;
- grupo alquila: um grupo saturado, linear, ramificado ou parei- almente ciclizado alifático. Por exemplo, (C1-C6)alquila defina um grupo alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono. Os seguintes exemplos podem ser citados: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tertbutila, neo- pentila, pentila, etilciclopropila, etc;
- grupo cicloalquila: um grupo alquila cíclico. Por exemplo, (C3- C8)cicloalquila define um grupo cicloalquila que tem a partir de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos seguintes podem ser citados: ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclohexila, etc;
- grupo heterocicloalquila: um anel de 5 ou 6 membros saturado que compreende um ou dois heteroátomos escolhidos entre os átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os exemplos seguintes podem ser citados: morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, etc;
- grupo alcóxi: um grupo -O-alquila, em que o grupo alquila é como definido acima;
- cadeia de alquileno: um grupo alquila como definido acima que é divalente. Por exemplo, um (C2-C3)alquileno corresponde a uma cadeia de -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- divalente;
- grupo heteroarila: um grupo aromático, cíclico que compreende entre 5 e 11 átomos de anel escolhidos entre átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou bicícli- cos, caso em que pelo menos uma das duas porções cíclicas é aromática. Exemplos de grupos heteroaromáticos monocíclicos podem ser os grupos piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila, tia- diazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirazolila, triazolila ou imidazoli- la, bem como seus isômeros. Exemplos de grupos heteroaromáticos bicícli- cos podem ser os grupos benzotiofenila, quinazolinila, quinolinila, benzotia- zolila, indazolila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, hidrobenzofuranila, benzodioxolila, benzoxadiazolila, benzodioxanila, tetraidroisoquinolina 3,4- diidro-1,5-benzodioxepinila e 2,3-diidro-1,4-benzodioxepinila, bem como seus isômeros.
Entre os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, os compostos seguintes podem ser citados em que A representa um anel escolhido entre um grupo fenila ou um grupo heteroarila.
Entre os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, podem ser citados os compostos seguintes em que:
A representa um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazolila, hidrobenzofuranila, 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila, 2,3-diidro-1,4- benzodioxepinila, benzodioxanila, benzodioxolila, benzotiofenila, indazolila, tiofenila ou tiazolila, benzoxadiazolila, tetraidroisoquinolina, benzimidazolila. e/ou
Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2-, e/ou
X, Y e Z representam átomos de carbono, e/ou
R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou halogênio ou uma hidroxila, -CF3, (C1-C6)alquila, -Alqu, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-0-(C1-C6)alquila, (CH2)m-S02-(C1-C6)alquila com m sendo igual a 0,1 ou 2, benzila, pirazolila ou grupo -CH2-triazolila opcio- nalmente substituído por um a três grupos (C1-C6)alquila, ou um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação -CH2- e/ou -CO- e/ou
-SO2- e R12 representa um grupo (C3-C8)cicloalquila ou um grupo de fórmula (a), (b), (c), (c'), (d) ou (e):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
- η = 0 ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-C00R19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, ou R13 e R14 juntos formam, com o mesmo átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C8)cicloalquila que está portanto presente na posição espiro no anel de fór- mula (c),
- R14' representa um grupo -CO-(C1-C6)alquila,
- R15 é escolhido entre os grupos -Alqu, -R20, -Alqu-R20, - Alqu-R21, -CO-Alqu, -C0-R20, -CO-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3- C8)cicloalquila e -CO-(C3-C8)cicloalquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo,
-R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo, grupos -C0-(C1-C6)alquil, -CO-(C3-C8)cicloalquil, -CO-heterociclo
-R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila, pirimidinila ou benzimidazolila) que é opcionalmen- te substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1- C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima,
e/ou
R3 representa um grupo (C2-C8)alquila linear que é opcio- nalmente substituído por um ou dois grupos, idênticos ou diferentes, esco- Ihidos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi, e/ou
R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidroxila, ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi, e/ou
R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, e/ou
R7 e R8 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou R7 e R8 juntos for- mam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C6)cicloalquila, e/ou
R9 e R10 representam átomos de hidrogênio ou, quando R11 = H, R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila na posição espiro, grupos oxo, hidroxila e amino, e/ou
R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C8)alquila ou (C3-C6)cicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 ou piridinila, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Entre estes compostos de fórmula (I), menção pode ser feita daqueles em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidroxila, -CF3, (C1-C6)alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6)alquil-0- (C1-C6)alquila, -S02-(C1-C6)alquila ou Alqu como definido acima.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo -CF3, (C1- C6)alquila, (C1-C6) alcóxi ou grupo Alqu como definido acima.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou um ligação de -CH2 -CO- ou
-SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (b):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhi- dos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila e oxo.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CO- ou -SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (b):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhi- dos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila e oxo.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou um ligação de -CH2 -, -CO- ou -SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (b):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R13 representa hidrogênio.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- e/ou -CO- e/ou -SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (c):
<formula>formula see original document page 12</formula> (c)
em que:
- n= O ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, esco- Ihidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alqu- R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila que é opcionalmente substituí- do com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou
diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de 25 -CH2-OU-CO- e R12 representa um grupo de fórmula (c): <formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
- η = O ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19,
-NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidro- xila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila, que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidro- xila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos
ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxi- la, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos aci- ma.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- e/ou -CO- e/ou -SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (c): <formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
- η = O ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre hidrogênio e grupos hidroxila e (C1-C4)alquila, oxo,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19,
-NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
-R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila, que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- ou -CO- ou -SO2- ou -CH2-SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (c):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
- η = O ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre hidrogênio e grupos hidroxila e (C1-C4)alquila, oxo,
- R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19,
-NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (d):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que:
- n = O ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R15 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -Alqu, -R20,
-Alqu-R20, -Alqu-R20-C0-Alqu, -Alqu-R21, -C0-R20, -C0-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3-C6)cicloalquila, -CO-(C3-C6)cicloalquila e (C1- C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, -R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila ou pirimidinila) que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e tetraidrofuranila, que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxi- la, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (d):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
- η = 0 ou 1
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R15 é escolhido entre os grupos -AIqu1 -R20, -Alqu-R20, -CO- Alqu1 -CO-R20, -C0-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3-C6)cicloalquila e -CO- (C3-C6)cicloalquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila ou pirimidinila) que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e tetraidrofuranila que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidro- xila ou (C1-C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (d):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
- η = 0 ou 1,
- R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre hidrogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila,
- R15 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -Alqu, -Alqu-R20, -Alqu-R20-C0-Alqu, -Alqu-R21, -C0-R20, -CO- R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3-C6)cicloalquila, -CO-(C3-C6)cicloalquila e (C1 -C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila (ex 46), em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo,
- R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila ou pirimidinila) que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo morfolinila e piperidinila, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquíla que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos hidroxila.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (e):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que:
- R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo,
- R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21 ou - CO-(C1-C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterocicloalquila, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo benzimidazolila) que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1- C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19, idênticos ou diferen- tes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (e):
<formula>formula see original document page 19</formula>
(e)
em que:
- R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo,
- R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo,
- R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo benzimidazolila) que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi,
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1- C4)alcóxi, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19, idênticos ou diferen- tes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila.
Menção pode também ser feita dos compostos em que R1 re- presenta um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (e):
<formula>formula see original document page 19</formula>
(e) em que:
- R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu1 em que Alqu é como definido abaixo,
- R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21 ou - CO-(C1-C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterocicloalquila, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo,
- R20 representa um grupo heteroarila (tal como um grupo ben- zimidazolila),
- R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila ou hidroxila, e
- Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os grupos fenila e -NR18R19, em que R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um grupo (C1-C6)alquila.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R2 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo (C1-C6) alcóxi ou (C1-C6)alquila.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2- e R3 representa um grupo (C1-C10)alquila linear que é opcionalmente substituído por um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R3-Q- representa um grupo CH3-0-(CH2)3-0- ou CF3-(CH2)2-O- ou CH3O-CH2-CF2-CH2-O- ou CH3O-(CH2)4-.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R4 representa um átomo de hidrogênio.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R7 e R8 representam átomos de hidrogênio ou grupos (C1- C4)alquila.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R7 e R8 juntos formam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3-C6)cicloalquila.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R9 e R10 representam átomos de hidrogênio ou, quando R11 = H, R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupo (C1- C4)alquila, oxo, hidroxila e aminos.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R9 e R10 representam átomos de hidrogênio ou, quando R11 = H, R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, oxo.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C5)alquila ou (C3-C6)cicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19, (C3-C6)cicloalquila ou piridinila, em que R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C5)alquila ou (C3-C6)cicloalquíla sendo opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, (C1- C6)alcóxi, -NR18R19 ou (C3-C6)cicloalquila, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são tal que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C4)alquila ou (C3-C6)cicloalquila sendo opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 ou piridinila, em que R18 e R19 são como definidos acima.
Entre os compostos de fórmula (I), os seguintes compostos po- dem ser mencionados:
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifeni 4-il}propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]bifenil-4-il}propanamida
N-(butilcarbamimidoil)-3-[44[4-(dimetilamino)p^ metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-{[3-(dietilamino)propil]carbamimidoil}-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-^ - il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-i [(2-piridin-2-iletil)carbamimidoil]propanamida
3-[4'4[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-ill· [(3-hidroxibutil)carbamimidoil]propanamida
3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N- [(3-metoxipropil)carbamimidoil]propanamida
N4(2-ciclopropiletil)carbamimidoil]-3-[4'^[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]meW 2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-N [(3-metilbutil)carbamimidoil]propanamida
N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil)bife^ il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4- il]propanamida
3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- carbamimidoilpropanamida
3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (butilcarbamimidoil)propanamida
N-(ciclopropilcarbamimidoil)-344'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]meti metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]bifenil-4-il}propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]butanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóx il]metil}bifenil-4-il]propanamida
3-[4'4[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4 (metilcarbamimidoil)propanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4^iridin-3-ilfenil]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]metil}-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]-3-metilbutanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-pirimidin-5-ilfenil]propanamida 3-{4'-[4(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N-[(2- hidroxibutil)carbamimidoil]propanamida 3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metil-N (propilcarbamimidoil)butanamida
3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (propilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]-N- (propilcarbamimidoíl)propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4 (fenilcarbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4 (piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({4-[2-(dimetilamino)-2 oxoetil]piperazin-1-il}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[4'-{[4-(dipropilamino)piperidin-1 il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4 (piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4 pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2
(dimetilamino)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipro
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4 (morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4 (piperidin-1 -ilcarbonil)piperazin-1 -il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4· (piridin-3-ilearbonil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-{4'-[(3,5-dimetilpiperazin-1 il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-({4-[(1 metil-1H^irazol-4Hl)metil]piperazin-1-il}metil)bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dietilamino)-1 metiletil]amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de '-({4-[benzil(etil)amino]piperidin-1 -il}metil)-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N-(butilearbamimidoil)propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[4'-{[4-(2)2- dimetilpropanoil)piperazin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-{4'-[(4-eiclohexilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[4'-({[(1 -etilpirrolidin-2- il)metil]amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4-(2- metilpropil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4-(3- metoxipropil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[metil(1 - metilpirrolidin-3-il)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[4'-({[2-(dimetilamino)-2- feniletil]amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4- piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(4-ciclopentilpiperazin-1 - il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida
3-[4'-({benzil[2-(dimetilamino)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-i N-(butilcarbamimidoil)propanamida trifluoroacetato
Trifluoroacetato de 3-{4'-[(4-benzil-3-oxopiperazin-1 -il)metil]-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N-(butilcarbamimidoil)propanamida
Trifluoroacetato de N-íbutilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-ídietilaminoJpiperidin-l - il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(1-etilpropil)piperazin-1- il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2- (dimetilamino)etil](etil)amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4- (tetraidrofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[(3R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-n]propanam
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4- piridin-4-ilpiperazin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4- pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de 3-[4'-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil- 4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[(1-fenil- 2-pirrolidin-1-iletil)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metil- 1,4'-bipiperidin-1'-il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[(2- piperidin-1-iletil)amino]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de 3-{4'-[(4-benzilpiperazin-1-il)metil]-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N-(butilcarbamimidoil)propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-({[2-(4-hidroxipiperidin-1 - il)etil]amino}metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida (sal) Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{4'-[(4-butilpiperazin-1 -il)metil]-2- (3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida Trifluoroacetato de 3-[4'-({[2-(1H-benzimidazol-1-il)etil]amino}metil)-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N-(butilcarbamimidoil)propanamida Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(3- fenilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4- morfolin-4-ilpiperidin-1 -il)metil]bifenil-4-il}propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4,-{[4-(2- metilfenil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida Trifluoroacetato de [1 -({4'-[3-(butilcarbamimidamido)-3-oxopropil]-2'-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}metil)piperidin-4-il]metilearbamato de tere-butila Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(2-hidroxietil)piperaziri-1- il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida (sal) Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-{[4-(1 - metiletil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-{[4-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4,-{[4-(2- feniletil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida
Trifluoroacetato de N-(butilearbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-44[4-(1 - feniletil)piperazin-1-il]metil}bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilcarbonil)bifenH iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil]bifenil-4-il}propanamida
N-earbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-4'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]b^ iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(1-metiletóxi)bifenil-4- il]propanamida 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- carbamimidoilpropanamida
N-(butilcarbamimidoil)-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(1-metiletóxi)bifenil-4- iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(metilsulfonil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(1-metiletil)sulfonil]bifenil-4- il}propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-(etilsulfonil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4- il]propanamida
3-{4'-[(4-terc-butilpiperidin-1-il)carbonil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-i!}-N- carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-3-{4'-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida
3^4,4[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-i
[(2-metilpropil)carbamimidoil]propanamida
3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)fenil]-N-
(metilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-morfolin-4-ilbifenil-4-il]-N-
(metilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-N-
(metilcarbamimidoil)propanamida
N-carbamimidoil-3-[2'-etóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(1 H-pirazol-3-il)fenil]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-(3-
metoxipropóxi)fenil]propanamida
N-carbamimidoil-3-{4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-3-(3-
metoxipropóxi)fenil}propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifen il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(ciclopropilmetóxi)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-344'4[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]-2-metilpropanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(moi1olin-4-ilsulfonil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-{4'-[(4,4-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida 3-[4'-bromo-2'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N- carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-S-^^etóxi-S^fluoro^-ÍS-metoxipropóxiJbifenil^- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(piperidin-1-ilcarbonil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(morfolin-4-ilmetil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(metilsulfonil)bifenil-4- íl]propanamida
3-[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N- carbamimidoilpropanamida
3-[4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N- carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-3-[2'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)-3'-metilbifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-cloro-2-(3-metoxipropóxi)-3'-metilbifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3',4'-dicloro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)-3'-metilbifenil-4- ----------
iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-[3',4'-difluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)-3'-metilbifenil-4- il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3\5'-difluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3'-fluoro-5'-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- iljpropanamida
4'-(3-carbamimidamido-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)-N,N-dimetilbifenil-3- carboxamida
N-carbamimidoil-S-^-ÍS-metoxipropóxiJ-S^ítrifluorometiObifenil^- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(1-metiletil)bifenil-4-il]propanami^ N-carbamimidoil-3-[3'-(metoximetil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-3,-metilbifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-cloro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[2'-fluoro-3'-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(1H-pirazol-1-il)bifenil-4- iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(1-nietiletóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-propoxibifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-etóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[3'-(ciclopropilmetóxi)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3'-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida 4,-(3-carbamimidamido-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)-N,N-dimetilbifenil-^^ carboxamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-441-n^ N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(2-metilpropil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-etil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-(metoximetil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(1-metiletóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-etóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida N-carbamimidoil-3-[4'-metóxi-2-(3-metoxi
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4^iridin-4-ilfenil]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4-(2,3-diidro-1-benzofuran-5-il)-3-(3-
metoxipropóxi)fenil]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4-(3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)-3-(3- metoxipropóxi)fenil]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(3- metoxipropóxi)fenil]propanamida 3-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N- carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-3-[4-(1H-indazol-6-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]propanamida
3-[4-(1-benzotiofen-2-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N-
carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-cloro-2'-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)-2'-metilbifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[2\4'-difluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanami^
N-carbamimidoil-344'-fluoro-2-(3-metoxipro^
il]propanamida
N-carbamimidoil-S-^^cloro^^metóxi^-ÍS-metoxipropóxiJbifenil^- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[5'-fluoro-2-(3-metoxipropó il]propanamida
N-carbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-3\4'-dimetilbifenil-4-il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)-4'-metilbifenil-4-
il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]propanamida N-(butilcarbamimidoil)-3-[4'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
.4'-(3-carbamimidamido-3-oxopropil)-N,N-dietil·^^ carboxamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)metil]bifenil-4-il}propanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4^iridazin-3-ilfenil]propanamida N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(2-oxopiperidin-1 -il)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]bifeni il}propanamida
N-carbamimidoil-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'-[(4-metil-2,5-dioxopiperazin-1- il)metil]bifenil-4-il}propanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4^irimidin-2-ilfenil]propanam^
N-carbamimidoil-3-{4'-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenN iljpropanamida
N-carbamimidoil-3-[4'-(ciclopentilsulfonil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
.3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)biíenil-4-il]propanamida .3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.342-(3-metoxipropóxi)-4'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
N-carbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-3'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)metil]bifenil-4-il}propanamida .3-{4-[3-(acetilamino)-1 H-pirazol-1 -il]-3-(3-metoxipropóxi)fenil}-N- carbamimidoilpropanamida
.3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-{3'-[2-(terc-butilsulfonil)etil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(1 H-1,2,4-triazoM -ilmetil)bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
N-carbamimidoil-3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)bifenil-4- il]propanamida
N-carbamimidoil-342-(3-metoxipropóxi)-3'4(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifeni il}propanamida
3-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
S-ÍS^^terc-butilsulfoniOmetin^-ÍS-metoxipropóxObifenil^-ilJ-N- carbamimidoilpropanamida
3-{4'-[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-{4-[2-(terc-butilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il]-3-(3- metoxipropóxi)fenil}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida N-{2'-(3-metoxipropóxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil^ iljciclopentanecarboxamida
N-({2'-(3-metoxipropóxi)-4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3^ il}metil)-2,2-dimetilpropanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(2-oxopiperidin-1-il)bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil]bifenH [(3,3,3-trifluoropropil)carbamimidoil]propanamida N-carbamimidoil-3-{3'-[(3,4-dimetilpirazolidin-1-il)metil]-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanamida
.3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-[(pirrolidin-1-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.3-{3'-[(terc-butilsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
N42'-(3-metoxipropóxi)-4'^3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]bifenil-3-il}- N-metilmorfolina-4-carboxamida N-[(2-hidroxietil)carbamimidoil]-3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-[(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanamida
.3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-{4-[(3-metil-2-oxoimidazolidin-lHl)metil]-1,3-tiazol-2- il}fenil]-N-(metilcarbamimidoil)propanamida
.3-[2-(3-metoxipropóxi)-3'-{[3-(1-metiletil)-1 H-pirazol-1 -il]metil}bifenil-4-il]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.3-[4-{4-[(terc-butilsulfonil)metil]-1,3-tiazol-2-il}-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.3-{4'-[(1 -acetilpiperidin-4-il)sulfonil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida .3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(1 -metil-1 H-benzimidazol-6-il)fenil]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.344-[1-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]-3-(3-metoxipropóxi)fenil}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
.343'-[(terc-butilsulfonil)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}-N-carbamimidoil- .2,2-dimetilpropanamida
.3-[3'-{[diidroxi(morfolin-4-il)-lambda~4—sulfanil]metil}-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N-[(4,4,4-trifluorobutil)carbamimidoil]propanamida .342-(3-metoxipropóxi)-34(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-N-[(1- metiletil)carbamimidoil]propanamida N-(5,5-dimetil-6-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-il)-3-[2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanamida
N-carbamimidoil-3-[3'-cloro-4'-fluoro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- il]propanamida
3-[4'-(8-azaspiro[4.5]dec-8-ilcarbonil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N- carbamimidoilpropanamida
N-carbamimidoil-3-[3-(3-metoxipropóxi)-4-(1,3-tiazol-4-il)fenil]propanamida 3-{3-(4-metoxibutil)-4-[3-(2-oxopiperidin-1-il)fenoxi]fenil}-N- (metilcarbamimidoil)propanamida
3-{4-[2-(2,2-dimetilpropanoil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il]-3-(3- metoxipropóxi)fenil}-N-(metilcarbamimidoil)propanamida.
Entre os compostos de fórmula (I), os compostos seguintes também podem ser mencionados:
N-(metilcarbamimidoil)-3-[3'-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(3,3,3- trifluoropropóxi)bifenil-4-il]propanamida
3,3-dimetil-N-{4'-[3-(metilcarbamimidamido)-3-oxopropil]-2l-(3,3,3- trifluoropropóxi)bifenil-3-il}butanamida
3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]-N- (5,5-dimetil-4-oxo-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-il)propanamida.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte processo, descrito em seguida nos esquemas 1-8 e nos exemplos.
Um grupo protetor PG, como mencionado em seguida, corres- ponde a um grupo que permite, por um lado, a proteção de uma função rea- tiva tal como uma hidroxila ou um amina durante uma etapa de síntese e, em em seguida por outro lado, recuperar a função reativa intacta no término da etapa de síntese. Exemplos de grupos protetores, bem como métodos para proteger e deproteger vários grupos funcionais, são determinados em « Protective Groups in Organic Synthesis », Green e outro, 2- Edição (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Um grupo de saída, como mencionado em seguida, corresponde a um grupo que pode ser facilmente clivado a partir de uma molécula rom- pendo-se uma ligação heterolítica, com desvio de par eletrônico. Este grupo pode em seguida ser facilmente substituído por outro grupo funcional duran- te uma reação de substituição, por exemplo. Tais grupos de saída podem consistir em átomos de halogênio ou grupos hidroxila ativados, tais como grupos mesilato, tosilato, triflato ou acetila, etc. Exemplos de grupos de saí- da, bem como referências relacionadas a sua preparação, são determinados em « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3ã Edição, Wiley Inters- cience, p. 310-316. Esquema 1
Esquema 1 descreve um processo para obter os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em que R5, R6, R7, R8, R9 e R10 representam átomos de hidrogênio e Q representa um átomo de oxigênio.
Derivados da fórmula geral (III) podem ser obtidos pela alquila- ção da função de hidroxila de um benzaldeído adequadamente protegido ou aldeído heteroaromático da fórmula geral (II), em que PG representa um grupo protetor e X, Y e Z são como previamente definidos. A alquilação po- dem ser realizada em solventes tais como éteres, como tetraidrofurano, ou tal como acetonitrilo, acetona, metil-etil cetona, Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, com R3-X em que R3 é como previamente descrito e X re- presenta um cloreto, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato, na presença de uma base como carbonato de sódio ou potássio, hidreto de sódio ou terc- butóxido de potássio. A alquilação é realizada em temperaturas entre O0C e .100°C. A alquilação pode da mesma forma ser realizada por uma reação de Mitsunobu utilizando R3-OH, em que R3 é como definido acima, na presen- ça de trifenilfosfina ou tri-octilfosfina e dietila ou diisopropila, azodicarboxila- to ou 1,1 '(azodicarbonil)dipiperidina em um solvente aprótico tal como tetrai- drofurano, diclorometano ou tolueno, em uma temperatura entre -20°C e 80°C, por exemplo em temperatura ambiente.
A desproteção dos-compostos de fórmula geral (III) desse modo formada é realizada em seguida por métodos padrões, por exemplo por ío- nes de fluoreto ou ácido prótico se PG for um grupo triisopropilsilila, por um ácido mineral aquoso tal como ácido clorídrico se PG for um grupo tetraidro- piranila, por tiofenolato de sódio ou tribrometo de boro se PG for um grupo metila, ou por hidrogenação catalítica ou tratamento com tribrometo de boro se PG for um grupo benzila. A desproteção é realizada em um solvente que é inerte sob condições de reação. O aldeído de fórmula (IV) é obtido depois da desproteção.
O aldeído de fórmula (IV) é, em seguida, reagido com um fosfo- rano ou fosfonato (iletos de fósforo). Os fosforanos são formados a partir de sais de fosfônio por tratamento com uma base tal como butillítio, hidreto de sódio, amida de sódio ou etóxido de sódio. Reações de Wittig ou Wadswort- Emmons-Horner são realizadas em um solvente não prótico tal como tetrai- drofurano ou tolueno em uma temperatura de -20°C a 60°C, por exemplo em temperatura ambiente. O éster α,β-insaturado resultante da fórmula ge- ral (V) é em seguida reduzido por hidrogenação catalítica, tal como em palá- dio em 5-10% em carbono em uma pressão de 2-6 bars de hidrogênio em um solvente apropriado tal como etanol, até o fim do consumo de hidrogê- nio.
A hidroxiarila ou propionato de heteroarila resultante da fórmula (VI) é transformado em seguida em um sulfonato de trifluorometano (triflato) por procedimentos padrões tal como reagí-lo com anidrido trifluorometano sulfônico ou N fenil-bis(trifluorometanossulfonimida), na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente tal como diclorometano em uma temperatura entre 5°C e 25°C.
O triflato de fórmula (VII) desse modo obtido é em seguida rea- gido, um acoplamento de Suzuki, com um ácido arila ou heteroaril ou ciclo- alquil borônico ou éster borônico de fórmula (VIII) ou (IX), em que R repre- senta grupos OH ou (C1-C6)alquila, onde os dois grupos R podem formar juntos uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída, incluindo pinaco- lila, R1 e R2 são como previamente definidos e FG representa um grupo funcional como definido em seguida. A reação é realizada na presença de um complexo de paládio típico tal como tetracis (trifenilfosfina) paládio, diclo- robis(trifenilfosfina) paládio, e na presença de uma base tal como bicarbona- to de sódio, carbonato de césio, potássio ou sódio, hidróxido de bário, fosfa- to de potássio tribásico ou fluoreto de césio. O ácido aril ou heteroaril borônico ou éster de fórmula (VIII) po- de levar um grupo funcional FG, tal como um aldeído ou éster carboxílico, que pode ser transformado em derivado conhecidos (aminas, amidas, etc.) por reações padrões conhecidas de per si (transformação de compostos da fórmula geral (X) em derivados de fórmula (Xa)), depois do acoplamento de Suzuki. De outra maneira, o éster ou ácido borônico já pode levar seus substituintes finais R1 e R2 (fórmula (IX)), diretamente formando compostos da fórmula geral (Xa).
A reação de acoplamento de Suzuki catalisada por paládio é realizada em um solvente tal como 1,2-dimetoxietano, etanol, tolueno, N1N- dimetilformamida, NMP, THF, dioxano ou Ν,Ν-dimetilacetamida ou misturas de dois destes, em temperaturas que variam de 50°C a 100°C, preferivel- mente a 65-85°C.
Os ésteres bicíclicos de fórmula geral (Xa) desse modo obtidos são em seguida transformados nas acilguanidinas correspondentes de fór- mula (I), objetivo da presente invenção, reagindo-os diretamente com guani- dina (R11 = H) ou uma guanidina substituída (R11 como previamente defini- do e diferente a partir de H) de fórmula (XXXVIII) na presença de uma base em um solvente prótico polar, tal como etóxido de sódio/etanol ou sódio/2- metoxietanol em uma temperatura de 20-100°C, por exemplo em temperatu- ra ambiente.
De outra maneira, os ésteres de fórmula geral (Xa) podem ser saponificados em seu derivado de ácido carboxílico correspondente de fór- mula (XI) por hidróxido de lítio, sódio ou potássio em água e um co-solvente tal como tetraidrofurano ou dioxano, ou por hidrólise catalisada por ácido. O ácido carboxílico de fórmula (XI) desse modo formado é, em seguida, reagi- do com a guanidina apropriada ou guanidina substituída (XXXVIII) na pre- sença de um agente de acoplamento de ativação de carboxila tal como car- bonildiimidazol (CDI), DCC/HOBT, PyBOP, na presença de uma base tal como DMAP, DIEA ou NMM, em um solvente tal como THF, DCM ou DMF em temperatura ambiente. Uma acilguanidina da fórmula geral (I) é da mesma forma obtida. O mesmo processo como descrito no esquema 1, utilizando co- mo material de partida um composto de fórmula (II) transportando um grupo R4 o anel aromático como definido nos compostos de fórmula (I), o referido grupo R4 sendo adequadamente protegido por grupos protetores conheci- dos por alguém de experiência na técnica, permite obter os compostos de acordo com a invenção em que R4 é diferente de um átomo de hidrogênio. A mesma observação aplica aos esquemas 2, 3 e 4 em seguida.
Pode ser notado que as etapas do composto (VII) ao composto (I) podem da mesma forma ser utilizadas para compostos em que pelo me- nos um dentre R5, R6, R7, R7 não é um átomo de hidrogênio. Esquema 2
Esquema 2 descreve um processo alternativo para obter os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em que R5, R6, R7, R8, R9 e R10 representam átomos de hidrogênio e Q representa um átomo de oxigênio. De acordo com o esquema 2, um composto de aril ou heteroa- ril iodo é acoplado com um ácido borônico ou éster borônico (condições de Suzuki), ou com um composto de organotina sob condições de Stille.
Um derivado de aldeído da fórmula geral (XII), em que PGi re- presenta um grupo protetor e X, Y e Z são como previamente definidos, é submetido a uma reação de Wittig ou Wadswort-Emmons-Horner com um ylure de fósforo apropriado para obter o éster de α,β insaturado da fórmula geral (XIII), em condições como descrito no esquema 1. A ligação dupla destes derivado é em seguida reduzida por hidrogenação catalítica e o gru- po protetor é removido, como descrito no esquema 1.
Em seguida, o propionato de arila ou heteroarila da fórmula ge- ral (XV) é iodado por agentes clássicos e condições conhecidas na técnica, tal como iodo na presença de base base (tal como amônio, KOH, AcONa ou NaCOe), ou uma fonte de iodeto na presença de um agente de oxidação apropriado, tal como iodeto de sódio ou potássio junto com cloroamina T ou peroximonossulfato de potássio ou H2O2 em metanol, ou por monocloreto de iodo em CH2CI2, CCU ou ácido acético, ou N-iodossucinimida em acetonitri- lo, em temperaturas entre 20°C e 100°C. O derivado de iodo desejado de fórmula geral (XVII) é obtido depois da reação com R3-X como definido no esquema 1.
De outra maneira, o derivado de iodo (XVII) pode ser obtido rea- gindo-se o derivado de amino de fórmula geral (XVIII) com nitrito de terc- butila e em seguida tratando-se o derivado de diazônio desse modo formado in situ com uma fonte de iodeto, tal como diiodometano.
O derivado de iodo da fórmula geral (XVII) é em seguida aco- plado a um derivado de ácido borônico ou éster borônico de fórmula geral (VIII) ou (IX), como definido no esquema 1, na presença de um complexo de paládio como previamente descrito. O derivado de iodo da fórmula geral (XVII) pode da mesma forma ser acoplado aos compostos de organotina da fórmula geral (XIX), onde tipicamente Alqu é metila, etila ou n-butila e R1, R2 e FG são como descritos na fórmula (VIII) e (IX). Estes compostos de organotina da fórmula (XIX) já estão descritos na literatura e eles são prepa- rados facilmente por métodos conhecidos. Tais reações entre os derivados de iodo e organotina são realizadas na presença de um catalisador típico tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd2dba3 ou PdCI2[P(o-tolil)3]2, com ou sem adição de iodeto de cobre ou cloreto de lítio, em solventes tal como DMF, TF, dioxano, DME ou NMP e em temperaturas entre 40 e 100°C.
O éster propiônico bicíclico de fórmula geral (X) desse modo obtido é transformado na acilguanidina correspondente de fórmula (I) pelos métodos já descritos em relação com o esquema 1. Aqui novamente, utili- zando como material de partida um composto de fórmula (XII) compreen- dendo um grupo R4 no anel aromático como definido nos compostos de fórmula (I), o referido grupo R4 sendo adequadamente protegido por grupos protetores conhecidos por alguém de experiência na técnica, permite obter os compostos de acordo com a invenção em que R4 é diferente de um áto- mo de hidrogênio. Esquema 3
Esquema 3 descreve um processo para obter os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que Q representa uma ligação - CH2-. A introdução do grupo R3-Q onde Q representa um ligação - CH2-, é realizada por qualquer ligação carbono-carbono que forma a técnica conhecida de per si. Exemplos úteis destes são mostrados no esquema 3 e incluem, em uma primeira modalidade representada no esquema 3 sob o item a), reações de Wittig ou Wadswort-Emmons-Horner utilizando interme- diários (XX) ou (XXI), em que PGi e PG2 representam grupos protetores, Alqu representa grupos (C1-C6)alquila e X, Y e Z são como previamente definidos. O composto (XXII) é obtido, onde R3' representa um grupo (C1- C8)alquila opcionalmente substituído como definido em relação ao grupo R3 compreendido nos compostos da presente invenção. O composto (XXII) é, em seguida, reduzido e os grupos PG2 são removidos, conduzindo ao com- posto de fórmula (XXIII).
Em uma segunda modalidade representada no esquema 3 sob o item b), brometos e iodetos de arila ou heteroarila de fórmula geral (XXIV) são reagidos com:
- alcinas de fórmula R3'-C=C-H ou olefinas de fórmula R3'-CH=CH2, em que R3' representa um grupo (C1-C8)alquila opcionalmente substituído como definido em relação ao grupo R3 compreendido nos compostos da presente invenção, a reação de acoplamento sendo mediada por cobre, paládio ou zinco e conduzindo ao composto (XXV) que é em seguida reduzido e os gru- pos protetores PG2 são removidos para obter o composto (XXIII), ou
- ácido alquil borônico ou derivados de éster, derivados de organotina de fórmula R3-Sn(Alqu)3, em que Alqu representa um grupo alquila inferior, al- quiliodetos de fórmula R3-I ou derivados de organozinco de fórmula R3- ZnBr, as reações de acoplamento sendo mediadas por paládio, cobre ou manganês e levando ao composto (XXVI), que permite obter o composto (XXVII) depois da desproteção dos grupos PG2.
Os compostos das fórmulas gerais (XXIII) e (XXVII) podem ser utilizados subseqüentemente no processo descrito no esquema 3 como ma- terial de partida em vez do composto de fórmula (III).
Esquema 4
Esquema 4 descreve um processo para preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que R5 e/ou R6 não represen- tam átomos de hidrogênio.
Tais compostos podem ser obtidos começando-se de uma ceto- na da fórmula geral (XXVIII), em que PG representa um grupo protetor, R3 é como definido no esquema 1 e R5 é como previamente definido em relação aos compostos de fórmula (I), e reagindo-os com um ylure de fósforo, tal como um fosfonato na presença de uma base para obter o derivado de éster de acrilato trissubstituído de fórmula geral (XXIX). Adição de conjugado 1-4 de um reagente de organocuprato formado de R6-Li e Cul ou outros sais de cobre, em um solvente aprótico tal como THF, em uma temperatura entre -78°C e 60°C, resulta em um composto dissubstituído da fórmula geral (XXX) que é desprotegido para obter os compostos de fórmula (XXXI).
O derivado de fórmula (XXXI) é transformado em seu triflato cor- respondente da fórmula geral (XXXII), em seguida acoplado a um ácido bo- rônico apropriado ou éster borônico e em seguida transformado em derivado de acilguanidina, como descrito no esquema 1, para obter o composto de fórmula (I) em que R5 e/ou R6 são diferentes dos átomos de hidrogênio. Esquema 5
Esquema 5 descreve um processo para preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que R7 e/ou R8 não represen- tam átomos de hidrogênio.
Em uma primeira modalidade descrita no esquema 4, corres- pondendo ao caso onde R7 = R8, alguém pode alquilar a posição desejada do composto de fórmula (XXXIII) obtido como no esquema 1 com R7-X, em que R7 é como definido em relação aos compostos de fórmula (I) e X é um grupo de saída, na presença de uma base tal como etóxido de sódio em etanol, hidreto de sódio em DMF ou LDA em um éter tal como THF, em temperaturas entre -30°C e 80°C.
Em casos onde R7 e R8 como diferente um do outro, ou onde alguém deseja introduzir apenas um dentre R7 ou R8 como um substituinte diferente de um átomo de hidrogênio, em seguida uma reação de Wittig po- de ser realizada em um aldeído de fórmula geral (II) como descrito no es- quema 1, utilizando um fosforano adequadamente R7 substituído. A olefina substituída resultante de fórmula (XXXV) é reduzida por hidrogenação catalí- tica produzindo o composto monossubstituído de fórmula geral (XXXVI), que pode ser alquilada na posição alfa ao éster por R8-X, em que R8 é como definido em relação aos compostos de fórmula (I) e X é um grupo de saída, utilizando uma das bases supracitadas.
O derivado de éster dissubstituído de fórmula (XXXIV) ou o deri- vado de éster monossubstituído de fórmula (XXXVI) é em seguida desprote- gido, transformado em um triflato, acoplado sob condições de Suzuki e gua- nidinilado, em condições como descrito no esquema 1, formando um deriva- do de acilguanidina de formula geral (I) em que R7 e/ou R8 são diferentes de átomos de hidrogênio.
A obtenção de compostos de fórmula (I) compreendendo pelo menos um dentro R5 e R6 e pelo menos um dentre R7 e R8 sendo diferente de átomos de hidrogênio pode ser realizada utilizando seqüencialmente am- bos procedimentos descritos no esquemas 4 e 5, isto é, utilizando-se, como material de partida no esquema 5 em vez de um composto de fórmula (XX-
XIII), um composto de fórmula (XXXII) como descrito no esquema 4. Esquema 5 bis
Alternativamente, ésteres orto-dissubstituídos de fórmula (XX-
XIV) podem ser obtidos por uma reação de Reformatski entre um aldeído de fórmula (IV) e um reagente de organozinco preparado por inserção de metal de zinco em um éster de α-bromo de fórmula (A) onde R7 e R8 são alquilas inferiores. O β-hidroxiéster resultante de fórmula (B) é em seguida desoxi- genado por métodos padrões, tal como trietilsilano/ácido trifluoroacético pa- ra fornecer um éster da fórmula geral (XXXIV) que é transformado em um derivado de acilguanidina de fórmula geral (I) onde R7 e R8 ambos repre- sentam alquilas inferiores utilizando-se condições descritas no esqüérfia I. Esquema 5 tris
Para obter um composto de fórmula (I) onde R7 e R8, emprega- dos juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um grupo (C3-C6) cicloalquila, por exemplo uma espiro ciclopropila, um éster de 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenila de ácido cicloalcanocarboxílico, preparado de acordo com J. Amer. Chem. Soe. (1985), 107 (19), 539-543, é desprotona- do por uma base forte, especialmente tBuLi ou LDA e o carbânion resultante é alquilado de acordo com Seebach e outro (Helv. Chim. Acta (1986), 69 (7), 1655-65) por um brometo de benzila de fórmula (C) fornecendo um éster de fórmula geral (D) que é transformado por etapas sucessivas descritas aqui com exceção da hidrólise do éster que utiliza terc-butóxido de potássio em TF/H20, em um composto de fórmula (I) onde R7 e R8, empregados jun- tos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um grupo (C3-C6) cicloalquila.
Esquema 6
Esquema 6 descreve um processo para preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que R9 e/ou R10 são diferentes de átomos de hidrogênio (isto é, monoacilados, diacilados ou monocarba- mato e derivados de dicarbamato).
Para obter o derivado monossubstituído, uma acilguanidina de fórmula I em que R9 e R10 representam átomos de hidrogênio é reagida com equivalente de 1 molar do reagente de R9-X apropriado, X sendo um grupo de saída e R9-X representando um acilaleto, um anidrido carboxílico ou um cloroformiato, na presença de uma base orgânica tal como trietilami- na, DIEA, DMAP1 NMM ou piridina, em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio, THF ou piridina em uma temperatura dentre -10°C a temperatu- ra ambiente. Um composto da fórmula geral (I) onde R10 = H e R9 é dife- rente de H é obtido.
Alternativamente, alguém pode da mesma forma formar um de- rivado monoacilado de fórmula (I) acoplando-se um ácido carboxílico da fórmula geral (XI1)1 como descrito no esquema 1, a um derivado de guanidi- na previamente monoacilado de fórmula (XXXVIil).
Se alguém deseja um derivado diacilado em que R9 = R10, o mesmo procedimento como descrito acima é realizado utilizando um exces- so (pelo menos equivalentes de 2 molar) do reagente R9-X.
Para obter um composto diacilado de fórmula geral (I) onde R9 e R10 são diferentes um do outro, seguindo a primeiro acilação com equiva- lente de um molar de R9-X, uma segunda acilação é realizada, in situ, ou depois de ter isolado o composto monoacilado (onde R10 = H) e re- submetendo-a às condições de reação comparáveis utilizando-se um leve excesso de R10-X onde R10-X representa um acilaleto, um anidrido de áci- do carboxílico ou um cloroformiato. Um derivado da fórmula geral (I) em que R9 * R10 φ H é desse modo obtido.
Alternativamente, para obter um composto de fórmula (I) em que R9 = H e R10 ψ Η, a primeira etapa do esquema 5 pode ser substituída por introdução de um grupo protetor na posição desejada, permitindo introduzir depois disso seletivamente o substituinte de R10 no átomo de nitrogênio que suporta o grupo R11, o referido grupo protetor sendo removido no tér- mino da reação por métodos conhecidos por alguém de experiência.
Finalmente, acilguanidinas terminalmente substituídas podem da mesma forma ser obtidas reagindo-se um ácido carboxílico de fórmula (ΧΓ) ou seu sal de potássio ou sódio, especialmente onde R7 e R8 representam uma alquila inferior ou onde R7 e R8, empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um grupo (C3-C6) cicloalquila, com 1H-pirazol-1-carboxamida na presença de um reagente de acoplamen- to de peptídeo tal como 1,1 '-carbonildiimidazol, PyBOP etc, na presença de uma base tal como DMAP/TEA em DCM ou THF em temperatura ambiente. O intermediário resultante de fórmula (E) é tratado em seguida com um grande excesso de uma amina R11-NH2 em um tubo selado em temperatu- ra ordinária em um solvente inerte tal como DCM ou THF para fornecer um composto de fórmula geral (I) onde R9 e R10 = H e R7 e R8 = H, alquila in- ferior empregados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam uma (C3-C6) cicloalquila, especialmente um espiro ciclo- propila.
Esquema 7
Esquema 7 descreve um processo para preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que R9 e R10 são ciclizados juntamente. Um composto de fórmula (XXXIX), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Κ, X, Y e Z são como previamente definidos na fórmula geral (I), e em que Alqu representa uma cadeia de metileno ou etileno e o grupo - CO-K representa uma amida (por exemplo com K = -NMe2) ou um grupo éster (por exemplo com K = -Ome ou -OEt), é ciclizado sob condições bási- cas para produzir o composto de fórmula (I). Substituintes podem estar pre- sentes na cadeia de metileno ou alquileno do composto de partida (XXXIX) para produzir compostos de fórmula (I) em que a porção de guanidina cicli- zada é adequadamente substituída. Esquema 8
Esquema 8 descreve um processo para preparar as guanidinas substituídas da fórmula geral (XXXVIII), em que R11 é diferente de um áto- mo de hidrogênio, utilizado no esquema 1.
As guanidinas substituídas (XXXVIII) são obtidas por metodolo- gia conhecida onde cloridrato de 1 H-pirazol-1-carboxamidina é reagido com equivalente de um molar de R11-NH2 (base livre ou cloridrato) na presença de equivalentes de 1-2 molar de uma base orgânica tal como DIEA ou Et3N em um solvente polar tal como Ν,Ν-dimetilformamida em uma concentração de 2 mol/L e em uma temperatura entre 20°C e 60°C. Depois da evapora- ção dos solventes e base, o cloridrato de guanidínio é isolado por filtração depois do tratamento com 2N de HCI anhidrous em éter dietílico e metanol.
Da mesma maneira, N-alquilguanidinas podem ser obtidas rea- gindo-se um amina primária RH-NH2 com ácido aminoiminometano sulfôni- co em metanol, como descrito por H. Mosher e outro, Tet. Lett. 29, N°26,3183-3186 (1998).
Nos esquemas 1 -8, compostos de partida e reagentes, a menos que de outra maneira indicado, são comercialmente disponíveis ou descritos na literatura, ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos ná literatura ou conhecidos por alguém de experiência na técnica. <formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula> Esquema 3
<formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula>
Um objeto da invenção é da mesma forma os compostos de fórmula (X), (Xa) e (XI). Estes compostos são úteis como intermediários na síntese dos compostos de fórmula (I).
Os seguintes exemplos descrevem a síntese de alguns compos- tos de acordo com a invenção. Estes exemplos não estão destinados a ser Iimitativos e apenas ilustrar a presente invenção. Os números dos compos- tos exemplificados referem-se àqueles nas tabelas descritas a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de vários compostos de acordo com a invenção.
As seguintes abreviações são utilizadas: ACN acetonitrilo DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido EDCI N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida * HCI FA ácido fórmico h hora(s) HCI ácido clorídrico HOBt 1-hidróxi benzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC/MS cromatografia líquido espectrometria de massa r.t. temperatura ambiente Rt tempo de retenção THF tetraidrofurano TFA ácido trifluoroacético Espectros de LC/MS foram registrados de acordo com os se-
guintes métodos.
Método A: Coluna: YMC Jshere H80 33 χ 2,1 mm, 4 µm, Solvente: ACN + 0,05% de TFA: H2O + 0,05% de TFA (taxa de fluxo = 1,3 mL/min)
Gradiente: 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min) lonização: ESI+
Método B: Coluna: YMC Jshere H80 33 χ 2,1 mm, 4 µm, Solvente: ACN + 0,08% de FA: H2O + 0,1% de FA (taxa de fluxo = 1,3 mL/min)
Gradiente: 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min) lonização: ESI+ Método C: Coluna: YMC Jshere ODS H80 20 χ 2,1 mm, 4 pm, Solvente: ACN: H2O + 0,05% de TFA (taxa de fluxo = 1 mL/min) Gradiente: 4:96 (0 min) a 95:5 (2 min) a 95:5 (2,4 min) a 96:4 (2,45 min)
lonização: ESI+
Método D: Coluna: Xterra MS Ci8 4,6 χ 50 mm, 3 pm (Waters) Solvente: ACN + 0,001% HCO2H: H2O + 0,001% de HCO2H (ta- xa de fluxo = 1 mL/min)
Gradiente: 5:95 (0-1 min) a 100:0 (9 min)
lonização: ESI+
HPLC Prep foi realizada de acordo com o seguinte método: Coluna: Waters Atlantis dC18 OBD 30 χ 100 mm 5 pm Solvente: ACN: H2O + 0,1% de TFA (fluxo 60 mUmin) Gradiente: 10:90 (0 min) a 90:10 (10 min) Exemplo 1: cloridrato de N-famino(imino)metifl-3-f4'-K4-metilpiperazin-1- il)metil1-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-illpropanamida (composto n° 1)
.1. 1_4-Metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído
.3-hidróxi-4-metoxibenzaldeído (15 g, 98,6 mmols) foi dissolvido em acetonitrilo (200 mL). 1-Metóxi-3-bromopropano (16.6 g, 108 mmols) e
carbonato de potássio (34 g, 247 mmols) foram adicionados e a mistura foi trazida até o refluxo e agitada durante 3 hrs. Depois de resfriar em tempera- tura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. A camada aquo- sa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 22 g (rendimento quantitativo) do produ- to desejado como um óleo amarelo, empregadas sem outra purificação.
.1. 2_4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído
.4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído (22 g, 98 mmols) foi dissolvido em DMF (490 mL) e propanotiolato de sódio (12.5 g, 127 mmols) foi adicionado. A mistura foi trazida a 100°C e a mistura de reação foi agita- da durante 30 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente, os sol- ventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL). 1N de ácido clorídrico foi, em seguida, adicionado até o pH ácido. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para produzir 20 g (rendimento quantitativo) do produto desejado como um óleo amarelo, uti- lizado na próxima etapa sem outra purificação.
1.3_3-[4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)fenillacrilato de etila
4-hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)benzaldeído (15 g, 71,3 mmols) foi dissolvido em tetraidrofurano (142 mL) e (etoxicarbonilmetile- no)trifenilfosforano (24,8 g, 71,3 mmols) foi adicionado em temperatura am- biente porção a porção. A mistura foi, em seguida, agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 8/2) para produzir 16 g (80%) do produto desejado como um óleo amarelo de uma mistura de Isômeros E e Z.
1.4 3-[4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)feninpropanoato de etila
3-[4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]acrilato de etila (16g, 57
mmols) foi dissolvido em etanol (190 mL) em um mecanismo Parr. Nitrogê- nio foi borbulhado durante 15 minutos e Pd/C a 10% (0,8 g) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida à hidrogenação sob atmosfera de H2 (3 bars) até o fim do consumo de H2. O paládio foi filtrado em seguida e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 12,3 g (76%) do produto desejado como um óleo incolor.
1.5 3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-(r(trifluorometil)sulfoninóxi)feninpropanoato de etila
3-[4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]propanoato de etila (12,3 g,43,5 mmols) foi dissolvido em diclorometano (62 mL) sob argônio. A solu- ção foi resfriada a 0°C e trietilamina (18,3 mL, 130 mmols) e N- feniltrifluorometanossulfonimida (18,7 g, 52 mmols) foram adicionadas. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida hidrolisada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 95/5) para produzir 13,5 g (74%) do produto desejado como um óleo incolor.
.1.6 3-f4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il1propanoato de etila
.3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil]propanoato de etila (5 g, 12 mmols) foi dis- solvido em dímetoxietano (70 mL) e etanol (7 ml_). Ácido 4- formilbenzenoborônico (2,0 g, 13 mmols) foi adicionado e argônio foi borbu- Ihado na mistura durante 15 minutos. Fluoreto de césio (4 g, 26 mmols) e tetracistrifenilfosfina paládio (0,69 g, 0,6 mmol) foram adicionados e a mistu- ra foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila/água (100 mL /100 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 9/1) para produzir 3,42 g (76%) do produto desejado como um óleo amarelo.
.1.7 3-{2-(3-Metoxipropóxi)-4'-f(4-metilpiperazin-1 -il)metil1bifenil-4- illpropanoato de etila
.3-[4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (1g, 2,7 mmols) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL). A 0°C, ácido acético (0,02 mL, 0,4 mmol) foi adicionado, seguido por N-metilpiperazina (0,3 g, 3 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,86 g, 4 mmols) porção a porção. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A O0C, bicar- bonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A camada aquosa foi ex- traída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,98 g (80%) do produto desejado como um óleo marrom utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
1.8 N-r(amino)(imino)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)-4'-R4-metilpiperazinil) metill bifenil-4-il)propanamida
Sódio (0,35 g, 15,3 mmols) foi dissolvido em etanol (8 ml_) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (1,45 g, 15,3 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanoato de etila (1,18 g, 2,4 mmols) e DMF (8 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclu- são da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 9 mL) foi adi- cionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatogra- fia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,51 g (42%) do produto desejado como um sólido bran- co: mp = 190°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,09 (bs, 1H), 8,35 (bs, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,82 (m, 2H).
Exemplo 2: Cloridrato de N-ramino(imino)metin-3-[4'-{f4- (dimetilamino)piperidin-1-il1metil)-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-inpropanamida (composto N0 2)
2.1 3-r4'-(r4-(Dimetilamino)piperidin-1 -iHmetil)-2-(3-metoxipropóxi) bifenil- 4-illpropanoato de etila
3-[4'-formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (1 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL). A 0°C, ácido acético (0,02 mL, 0,4 mmol) foi adicionado, seguido por N,N-dimetilpiperidina (0,4 g, .3 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,86 g, 4 mmols) porção a porção. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A O0C1 bi- carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 1,18 g (90%) do produto desejado como um óleo marrom utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
.2.2 Cloridrato de N-famino(imino)metil1-3-í4'-(r4-(dimetilamino)piperidin-1- inmetil)-2-(3-metóxi propóxi)bifenil-4-illpropanamida
Sódio (0,35 g, 15,3 mmols) foi dissolvido em etanol (8 ml_) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (1,45 g, 15,3 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[4'-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metóxi-propóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (1,18 g, 2,4 mmols) e DMF (8 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em dicloro- metano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 9 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Cie) (H2O1 HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,51 g (42%) do produto dese- jado como um sólido branco: mp = 220°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ .8,38 (bs, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,29 (s, .2H), 4,08 (t, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (t, .2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 1,80 (m, 2H). Exemplo 3: Cloridrato de N-r(butilamino)(imino)metil1-3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'- [(4-metilpiperazin-1-il)metinbifenil-4-il)propanamida (Composto n° 3)
.3.1 Cloridrato de 1-butilquanidina
Cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (25 g, 170 mmols) foi dis- solvido em DMF (85 mL) em temperatura ambiente. Butilamina (12,5 g, 170 mmols) foi adicionada, seguido por diisopropiletilamina (30 mL, 170 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 hrs. Os solven- tes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (85 mL) e HCI em éter dietílico (2N, 84 mL) foi adicionado para for- mar o sal de cloridrato. Éter dietílico foi adicionado e o precipitado foi filtra- do para produzir 25 g de cloridrato de 1-butilguanidina como um sólido bran- co.
.3.2 Cloridrato de N-r(Butilamino)(imino)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)-4'-f(4- metilpiperazin-1-il)metinbifenil-4-il)propanamida
Sódio (0,31 g, 13,5 mmols) foi dissolvido em etanol (7 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de 1- butilguanidina (2,05 g, 13,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{2-(3- metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]bifenil-4-il}propanoato de etila (0,98 g, 2,2 mmols) e DMF (7 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometa- no/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com dicloro- metano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão re- duzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietíli- co (1N, 8 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purifi- cado em cromatografia flash de fase reversa (C18) (H2O, HCI N/1000, aceto- nitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,60 g (53%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 125°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 9,05 (bs, 1H), 8,70 (bs, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,90 (d, 1H),4,30 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,36 (m, 10H), 3,21 (t, 2H), 3,19(s, 3H), 2,86 (m, .4Η), 2,81 (s, 3Η), 1,97 (m, 2Η), 1,45 (m, 2Η), 1,30 (m, 2Η), 0,85 (t, 3Η). Exemplo 4: Cloridrato de N-(r(2-ciclopropiletil)amino1(imino)metil)-3-f4'-(r4- (dimetilamino)piperidin-1-il1metill-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-illpr^ (Composto n° 9)
Sódio (0,15 g, 6,5 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 ml_) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de 1- (2-ciclopropiletil)guanidina (0,87 g, 6,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[4'-{[4- (dimetilamino)piperidin-l -il]metil}-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (0,50 g, 1,0 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em dicloro- metano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 4 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,20 g (35%) do produto dese- jado como um sólido branco: mp = 248°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ .12,28 (bs, 1H), 11,11 (bs, 1H), 9,10 (t, 1H), 8,79 (bs, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,39 (m, 9H), .3,21 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,21 (m, .4H), 1,89 (m, 2H) 1,41 (q, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,40 (m 2H), 0,14 (m, 2H). Exemplo 5: Cloridrato de N-famino(imino)metill-3-f2-(3-metoxipropóxi)-4'- (piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-illpropanamida (Composto n° 13)
.5,1_3-f2-(3-Metoxipropóxi)-4'-(piperidin-1-ilmetinbifenil-4- illpropanoato de etila
.3-[4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (1 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL). A 0°C, ácido acético (0,02 mL, 0,4 mmol) foi adicionado, seguido por piperidina (0,25 g, 3 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,86 g, 4 mmols) porção a porção. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A 0°C, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,95 g (80%) do produto desejado como um óleo marrom.
.5.2 Cloridrato de N-ramino(imino)metil1-3-í2-(3-metoxipropóxi)-4'- (piperidin-1-ilmetil) de bifenil-4-illpropanamida
Sódio (0,15 g, 6,4 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (0,61 g, 6,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'- (piperidin-1 -ilmetil)bifenil-4-ii]propanoato de etila (0,45 g, 1,0 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio ani- droso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 2 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para pro- porcionar 0,23 g (43%) do produto desejado como um sólido branco: mp =70°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,04 (bs, 1H), 10,12 (bs, 1H), 8,31 (bs, 2H), 7,56 (s, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,22 (s, 2H),4,01 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,21 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,90 (m,2H), 1,76 (m, 6H).
Exemplo 6: Cloridrato 3-(4'-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metin-2-(3-metoxipropóxi)- bifenil-4-il)-N-[amino(imino)metillpropanamida (n° 14 Composto) . 6.1 3-í4'-f(4-Acetilpiperazin-1-il)metil1-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- illpropanoato de etila
.3-[4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (1 g, 2,7 mmols) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL). A 0°C, ácido acético (0,02 mL, 0,4 mmol) foi adicionado, seguido por N-acetilpiperazina (0,38 g, 3 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,86 g, 4 mmols) porção a porção. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A O0C1 bicar- bonato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A camada aquosa foi ex- traída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 1,02 g (78%) do produto desejado como um óleo marrom.
.6.2 Cloridrato_de_3-(4'-r(4-acetilpiperazin-1-il)metil1-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il)-N-Famino(imino)metinpropanamida
Sódio (0,14 g, 6,0 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (0,57 g, 6,0 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1- il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanoato de etila (0,46 g, 0,9 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da con- clusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 2 mL) foi adi- cionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatogra- fia flash de fase reversa (C18) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,17 g (32%) do produto desejado como um sólido bran- co: mp = 138°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,10 (bs, 1H), 11,27 (bs, .1H), 8,31 (bs, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,41 (m, 8H), 3,38 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,87 (m, 4H), .2,08 (s, 3H), 1,88 (m, 2H). Exemplo 7: Cloridrato de N-ramino(imino)metil1-3-(2-(3-metoxipropóxi)-4'-r(4- metilpiperazin-1-ihcarbonil1bifenil-4-il)propanamida (Composto n° 17)
7.1 Ácido 4'-(3-etóxi-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- carboxílico
3-[4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]propanoato (0,5 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em acetona (22 ml_) e uma solução de permanganato de potássio (0,75 g, 4,7 mmols) e água (11 ml_) foi adicionada em tempera- tura ambiente; a mistura foi agitada durante 18 hrs e em seguida filtrada. Diclorometano foi adicionado e a mistura foi acidificada em seguida a O0C com 1N de HCI. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometa- no e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com á- gua, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,48 g (92%) do produto desejado como um sólido marrom: mp = 86°C.
7.23-(2-(3-Metoxipropóxi)-4'-f(4-metilpiperazin-1-il)carboninbifenil-4- illpropanoato de etila
Em um frasco de base redonda, sob uma atmosfera de argônio, ácido 4'-(3-etóxi-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-carboxílico (0,48 g, 1.2mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL). EDCI (0,29 g, 1,5 mmol), HOBT (0,20 g, 1,5 mmol) e diisopropiletilamina (1,08 mL, 6,2 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. Depois do consumo de todo o áci- do, N-metilpiperazina (0,11 mL, 1,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agi- tada durante 18 hrs. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro- so, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/etanol, 90/10) para pro- duzir 0,36 g (62%) do produto desejado como um óleo amarelo.
7.3 Cloridrato de N-[amino(imino)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)-4'-f(4- metilpiperazin-1-il)carboninbifenil-4-il)propanamida
Sódio (0,11 g, 4,8 mmols) foi dissolvido em etanol (2,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (0,46 g, 4,8 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{2-(3-metoxipropóxi)-4'- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-4-il}propanoato de etila (0,36 g, 0,8 mmol) e DMF (2,5 ml_) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 4 ml_) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, .100/0 a 80/20) para proporcionar 0,19 g (45%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 122°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,13 (bs, .1H), 11,15 (bs, 1H), 8,29 (bs, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), .6,92 (d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,89 (m, .8H) 2,72 (s, 3H), 1,84 (m, 2H).
Exemplo 8: Cloridrato de N-nmino(propilamino)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)- .4'-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil1bifenil-4-il)-3-metilbutanamida (Composto n° .25)
.8.1 3-(3-Metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi1benzaldeído
Em um frasco de base redonda, 4-hidróxi-3-(3- metoxipropóxi)benzaldeído (10 g, 47,6 mmols) foi introduzido. DMF (69 ml_) foi adicionada. A solução foi resfriada a 0°C e imidazol (8,09 g, 118,9 mmols), seguido por cloreto de triisopropiisilila (10,7 ml_, 49.9 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 hrs e o solvente foi evaporado. Um cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (ci- cloexano/acetato de etila, 9/1) para produzir 12 g (69%) do produto desejado como um óleo amarelo. .8.2 1-í3-(3-Metoxipropóxi)-4-r(triisopropilsilil)oxi1fenil)etanol
.3-(3-Metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]benzaldeído (12 g, 32,7 mmols) foi dissolvido em tetraidrofurano (300 mL) e a solução foi resfriada a .0°C. Cloreto de metil magnésio (109 mL, 327 mmols) foi adicionado gota a gota. A temperatura foi em seguida permitida subir para temperatura ambi- ente e a mistura foi agitada uma hora. A 0°C, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado para hidrolisar a mistura de reação. A camada a- quosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio ani- droso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 12,5 g (rendimento quantitativo) do produto desejado como um óleo amarelo.
.8.3 1-(3-(3-metoxipropóxi)-4-f(triisopropilsilil)oxilfenil)etanona
.1 -{3-(3-Metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}etanol (12,5 g, .32,7 mmols) foi dissolvido em tolueno (1200 mL) e dióxido de manganês (74,7 g, 860 mmols) foi adicionado. A mistura foi trazida até o refluxo duran- te 7 hrs. A mistura foi em seguida filtrada e o solvente foi evaporado para produzir 9,8 g (rendimento quantitativo) do produto desejado como um óleo.
.8.4 3-{3-(3-Metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}but-2-enoato de etila
Em um frasco de base redonda de três gargalos, hidreto de só- dio a 60% (1,04 g, 26,0 mmols) foi suspenso em dimetoxietano (15 mL) a .0°C. [bis(2,2,2-Trifluoroetóxi)fosfinil] acetato de etila (8,63 g, 26,0 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 mi- nutos. Uma solução de 1-{3-(3-metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil} etanona (6,60 g, 17,3 mmols) e dimetoxietano (20 mL) foi adicionada e a mistura foi trazida até o refluxo e agitada durante 1 hora. A mistura de rea- ção foi hidrolisada com cloreto de amônio aquoso saturado (80 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, .8/2) para produzir 7,5 g (81%) do produto desejado como um óleo incolor de uma mistura de isômeros E e Z. .8.5 3-(3-(3-Metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxnfenil)-3-metilbutanoato de etila
A 0°C, iodeto de cobre (I) (4,11 g, 21,6 mmols) foi dissolvido em éter dietílico (10 mL). Metillítio (1,6N, 27 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e diclorometano frio (10 mL) foi adicionado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Dicloroetano frio (83 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada a - 78°C. Cloreto de trimetilsilila (2,73 mL, 21,6 mmols) foi adicio- nado, seguido por uma solução de 3-{3-(3-metoxipropóxi)-4- [(triisopropilsilil)oxi]fenil}but-2-enoato de etila (2,43 g, 5,4 mmols) e dicloroe- tano (10 mL). A temperatura foi mantida a 0°C durante 3 hrs e a mistura foi, em seguida, hidrolisada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 95/5) para produzir 2.6 g (84%) do produto desejado como um óleo.
.8.6 3-f4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)fenin-3-metilbutanoato de etila
Em um frasco de base redonda, foi introduzido 3-{3-(3- metoxipropóxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-3-metilbutanoato de etila (2,60 g,5,6 mmols) e tetraidrofurano (18 mL). A mistura foi resfriada a 0°C e fluore- to de tetrabutilamônio (1N em THF, 8,4 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 hrs e hidrolisada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio ani- droso, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 8/2) para pro- duzir 1.7 g (99%) do produto desejado como um óleo amarelo.
.8.7 3-f3-(3-Metoxipropóxi)-4-([(trifluorometil)sulfonil1óxi)fenil1-3- metilbutanoato de etila
.3-[4-Hidróxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil]-3-metilbutanoato de etila (1,7 g, 5,5 mmols) foi dissolvido em diclorometano (8 mL) sob argônio. A solução foi resfriada a O0C e trietilamina (2,3 mL, 16,6 mmols) e N- feniltrifluorometanossulfonimida (2,4 g, 6,6 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida hidrolisada com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 95/5) para produzir 2,4 g (100%) do produto desejado como um óleo incolor.
.8.8 3-f4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il1-3-metilbutanoato de etila
.3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil]-3- metilbutanoato de etila (2,18 g, 4,9 mmols) foi dissolvido em dimetoxietano (28 mL) e etanol (2,8 mL). Ácido 4-formilbenzenoborônico (0,81 g, 5,4 mmols) foi adicionado e argônio foi borbulhado na mistura durante 15 minu- tos. Fluoreto de césio (1,6 g, 10,8 mmols) e tetracistrifenilfosfina paládio (0,28 g, 0,2 mmol) foram adicionado e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas. Depois de resfriar em tempera- tura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o re- síduo foi dissolvido em acetato de etila/água (50 mL750 mL). A camada or- gânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexa- no/acetato de etila, 9/1) para produzir 1,66 g (78%) do produto desejado como um óleo amarelo.
.8.9 Ácido 4'-(3-etóxi-1,1-dimetil-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)bifenil-4- carboxílico
.3-[4'-Formil-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il]-3-metilbutanoato de etila (1,0 g, 2,5 mmols) foi dissolvido em acetona (40 mL) e uma solução de permanganato de potássio (1,4 g, 8,8 mmols) e água (20 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 18 hrs e em segui- da filtrada. Diclorometano foi adicionado e a mistura foi em seguida acidifi- cada a 0°C com 1N de HCI. A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas ve- zes com água, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 1,0 g (96%) do produto desejado como um sólido marrom.
8.10_3-(2-(3-Metoxipropóxi)-4'-r(4-metilpiperazin-1-il)carbonil1bifenil-4-
il)-3-metilbutanoato de etila
Em um frasco de base redonda, sob uma atmosfera de argônio, ácido 4'-(3-etóxi-1,1 -dimetil-3-oxopropil)-2'-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-
carboxílico (1,0 g, 2,4 mmols) foi dissolvido em diclorometano (40 mL). ED- Cl (0,55 g, 2,9 mmols), HOBT (0,39 g, 2,9 mmols) e diisopropiletilamina (2,10 mL, 12,1 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente. De- pois do consumo de todo o ácido, N-metilpiperazina (0,27 mL, 2,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 18 hrs. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (diclo- rometano/etanol, 95/5) para produzir 0,51 g (43%) do produto desejado co- mo um óleo amarelo.
8.11 Cloridrato de N-nmino(propilamino)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)-4'-f(4- metilpiperazin-1-il)carboninbifenil-4-il)-3-metilbutanamida
Sódio (0,15 g, 6,5 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de propilguanidina (0,65 g, 6,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{2-(3- metoxipropóxi)-4'-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bifenil-4-il}-3-metilbutanoato de etila (0,51 g, 1,0 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C até que reação fosse concluída. A mistura foi vertida em seguida em diclorometano/salmoura (50/50). A ca- mada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol- vido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 4 ml_) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (C18) (H2O1 HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para pro- porcionar 0,20 g (35%) do produto desejado como um sólido branco: mp =99°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,22 (bs, 1H), 11,15 (bs, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,30(d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1H),4,08 (t, 2H), 3,38 (t, 2H),3,21 (m, 10H), 3,18 (s,3H), 2,81 (s, 2H), 2,73 (s,3H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,87 (t, 3H). Exemplo 9: Cloridrato 3-(4'-r(4-acetilpiperazin-1-il)metil1-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il)-N-(r(2-hidroxibutil)amino1(imino)metil)propanamida (Composto n° 24)
Sódio (0,15 g, 6,5 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de 2- tris(trimetilsilil)sililidroxibutilguanidina (2,45 g, 6,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de .3-{4'-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-(3-metoxipropóxi)bifenil-4-il}propanoato de etila (0,50 g, 1,0 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em dicloro- metano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 4 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,11 g (15%) do produto dese- jado como um sólido branco: mp = 95°C; 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) δ 13,20 (bs, 1H), 12,53 (bs, 1H), 9,53 (t, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,98 (d, 1H),6,96 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,53 (m,6H), 3,41 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,12 (s,3H), 2,00 (m,2H), 1,59 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). Exemplo 10: Cloridrato 3 -r4'-(f4-(dimetilamino)piperidin-1-il1metil)-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il1-N-(5,5-dimetil-4-oxo-1 AS.e-tetraidropirimidin^- propanamida (Composto n° 102)
Sódio (0,15 g, 6,5 mmols) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de 3- {[amino(imino)metil]amino}-2,2-dimetilpropanamida (1,26 g, 6,5 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-(3-metóxi- propóxi)bifenil-4-il]propanoato de etila (0,50 g, 1,0 mmol) e DMF (3,5 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtra- das e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em segui- da em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 6 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,12 g (19%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 132°C; 1H RMN (400 MHZ, de-DMSO) δ 7,50 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,05 (m, 5H), 1,82 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,05 (s, 6H).
Exemplo 11: Cloridrato de N-[amino(imino)metin-3-f3-(2-metoxietóxi)-4- piridin-3-ilfeninpropanamida (Composto n° 21)
<formula>formula see original document page 70</formula>
11.1 3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-piridin-3-ilfenil1propanoato de etila 3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil]propa- noato de etila (1,0 g, 2,4 mmols) foi dissolvido em dimetoxietano (15 mL) e etanol (1,5 mL). Ácido piridin-3-ilborônico (0,33 g, 2,65 mmols) foi adiciona- do e argônio foi borbulhado na mistura durante 15 minutos. Fluoreto de cé- sio (0,8 g, 5,3 mmols) e tetracistrifenilfosfina paládio (0,14 g, 0,1 mmol) fo- ram adicionados e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila/água (15 mLyi5 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 9/1) para produzir 0,45 g (55%) do produto desejado como um óleo amarelo.
11.2 Cloridrato de N-famino(imino)metil1-3-f3-(2-metoxietóxi)-4-piridin-3- ilfenillpropanamida
Sódio (0,19 g, 8,3 mmols) foi dissolvido em etanol (4,5 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de guanidina (0,79 g, 8,3 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[3-(3-metoxipropóxi)-4- piridin-3-ilfenil]propanoato de etila (0,45 g, 1,3 mmol) e DMF (4,5 mL) foi a- dicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtra- das e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em segui- da em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 4 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O, HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,19 g (34%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 91 °C; 1H RMN (400 MHZ, de-DMSO) δ 12,30 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (bs, 3H), 7,92 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 1,90 (t, 3H). Exemplo 12: Cloridrato de N-rimino(propilamino)metill-3-[2-(3-metoxipro- póxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il1-propanamida (Composto n° 27)
.12.1 3-r2-(3-Metoxipropóxi)-4'-(morfolin-4-ilcarboninbifenil-4-illpropanoato de etila
3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil]propanoato de etila (0,8 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em dimetoxietano (12 mL) e etanol (1,2 mL). Ácido 4-morfolina-4-carbonilfenilborônico (0,50 g, 2,1 mmols) foi adicionado e argônio foi borbulhado na mistura durante 15 minutos. Fluore- to de césio (0,6 g, 4,2 mmols) e tetracistrifenilfosfina paládio (0,11 g, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila/água (15 mL/15 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 7/3) para produzir 0,57 g (65%) do produto desejado como um óleo amarelo. .12.2 Cloridrato de N-fimino(propilamino)metin-3-[2-(3-metoxipropóxi)-4'- (morfolin-4-ilcarbonil) de bifenil-4-ill-propanamida
Sódio (0,09 g, 3,9 mmols) foi dissolvido em etanol (2 mL) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de propilguanidina (0,54 g, 3,9 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante uma hora. Um precipitado branco formou-se e foi filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-[2-(3- metoxipropóxi)-4'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]propanoato de etila (0,28 g,0,6 mmol) e DMF (2 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, a mistura foi vertida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em seguida em etanol e HCI em éter dietílico (1N, 2 mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Ci8) (H2O1 HCI N/1000, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,08 g (25%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 79°C; 1H RMN (400 MHZ, d6-DMSO) δ 12,02 (bs, 1H), 9,03 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,57 (m, 6H), 3,50 (m, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,51 (q, 2H), 0,90 (t, 3H). Exemplo 13: N-butil-N'-í3-r4'-[4-(2,2-dimetil-propionil)-piperazin-1 -il-metill-2- (3-metóxi-propóxiVbifenil-4-iH-propionil)-quanidina, sal de ácido trifluoro- acético (Composto n° 42)
13.1 etil-3-f4'-r4-(2.2-Dimetil-propionil)-piperazin-1 -il-metil1-2-(3-metóxi- propóxi)-bifenil-4-il1 propionato
A uma solução de 2,2-dimetil-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (37,45 mg, 0,22 mmol) em THF (2 mL) ácido acético concentrado (63 μL, 1,1 mmol), Etil-3-[4'-Formil-2-(2-metóxi-etóxi)-bifenil-4-il]-propionato (74 mg, 0,2 mmol) dissolvido em THF (1 mL) e resina de cianoboridreto (123 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em um recipiente fechado sob argônio em r.t. durante a noite. A mistura foi filtrada e seca sob pressão re- duzida. O resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e seca sob pressão reduzida para produzir 80,6 mg do composto titulado.
13.2 N-butil-N'-(3-[4'-[4-(2.2-dimetil-propionil)-piperazin-1 -il-metil1-2-(3- metóxi-propóxi)-bifenil-4-in-propionil|-quanidina. sal de ácido trifluoro-acético
O produto cru derivado da etapa 1 foi dissolvido em DMF (1 mL) e tratado com uma solução de cloridrato de N-butil-guanidina (182 mg, 1,2 mmol) e terc-butilato de potássio (134 mg, 1,2 mmol) em DMF (2 mL). A reação foi agitada em um recipiente fechado a 80°C durante 36 h. A mistura resfriada foi filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado com uma solução de cloreto de sódio aquosa (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de só- dio, filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em DMF e separado por HPLC prep. As frações pertinentes foram Iiofilizadas durante a noite para produzir 27,3 mg (23% de rendimento em duas etapas) do composto puro. LC/MS (método A) pico principal (M+): 593,39 (Rt =1,25 min). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,00-3,09 (br.m, 2H), 3,09-3,19 (br.m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 4H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,35-4,48 (br.m, 4H),6,92 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,48-7,55 (br.d, 2H), 7,55-7,63 (br.d, 2H), 8,73 (br.s, 1-2H), 9,15 (br.s, 1H), 9,95 (br.s, 1H), 11,75 (br.s, 1H) Exemplo 14: N-butil-N'-(3-f4'-r(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metill-2-(3- metóxi-propóxi)-bifenil-4-in-propionil)-quanidina. sal de ácido trifluoro-acético (Composto n° 48）
.14.1 Etil-3-[4'-[(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metil]-2-(3-metóxi-propóxi)- bifenil-4-il] propionato
Em analogia à preparação do exemplo 13.1, N1,N1-dimetil-1- fenil-etano-1,2-diamina (36,1 mg, 0,22 mmol) foi convertido produzindo 74,8 mg do composto titulado. LC/MS (método C) (M+H)+: 519
.14.2 N-butil-N'-{3-[4'-[(2-dimetilamino-2-fenil-etilamino)-metil]-2-(3-metóxi- propóxi)-bifenil-4-il]-propionil}-guanidina, sal de ácido trifluoro-acético,
Em analogia à preparação do exemplo 13.2, o produto obtido em 14.1 foi convertido produzindo 19,1 mg (16% de rendimento em duas etapas) do produto sólido. LC/MS (método A) pico principal (M+): 587,38 (Rt = 1,13 min). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,27-1,35 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,08-2,34 (br.m, 6H), 4,45-2,55 (DMSO pico solvente), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H), 3,19 (s,3H), 3,24-3,28 (q, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,4-3,8 (H20 pico solvente), 4,02 (t, 2H),4,21 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,30-7,58 (br.m, 9H),8,70 (br.s, 1-2H), 9,09 (br.s, 1H), 11,66 (br.s, 1H); alguns sinais não obser- vados possivelmente devido à sobreposição com picos de solventes. Exemplo 15: N-(3-r4'-(4-benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(3-metóxi-propóxi)- bifenil-4-ill-propionil)-N'-butil-auanidina. sal de ácido trifluoro-acético, (Composto N° 28)
.15.1 Etil-344'-(4-benzoil-piperazin-1-ilmetil)-2-(3-metóxi-propóxi)-bifenil-4-in propionato
Em analogia à preparação do exemplo 13.1, fenil-piperazin-1-il- metanona (41,8 mg, 0,22 mmol) foi convertido produzindo 81,0 mg do com- posto titulado. LC/MS (método C) (M+H)+: 545
.15.2 N-{3-[4'-(4-benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(3-metóxi-propóxi)-bifenil-4-il]- propionil}-N'-butil-guanidina, sal de ácido trifluoro-acético,
Em analogia à preparação do exemplo 13.2, o produto obtido em 15.1 foi convertido produzindo 19,7 mg (16% de rendimento em duas etapas) do produto sólido. LC/MS (método A) pico principal (M+): 613,36 (Rt = 1,25 min). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 247-2,56 (DMSO pico de sol- vente), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H),3,29-3,55 (H2O pico de solvente), 4,01-4,04 (m,2H),4,38 (br,s, 1-2H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,46-7,51 (br,m, 7H), 7,59 (br,s, 2H),8,69 (br,s, 1-2H), 9,07 (br,s, 1H), 9,98 (br,s,1H), 11,64 (br,s, 1H); alguns sinais não observados possivelmente devido a sobreposição com picos de solventes.
Exemplo 16: Cloridrato de 3-(3'-r(terc-butilsulfoninmetil1-4'-cloro-2-(3- metoxipropóxi)bifenil-4-il)-N-(metilcarbamimidoil)propanamida (composto N0194)
.16.1_5-Bromo-2-cloro-3-ff 1,1 -dimetiletilltiolmetill-benzeno
A uma solução de terc-butil tiolato de sódio (1,08 g, 9,64 mmols) em 42 ml de brometo de 5-bromo-2-clorobenzila de etanol (2,74 g, 9,64 mmols) dissolvido em 19 ml de etanol foi adicionado e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 15 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evapo- rada sob pressão reduzida, produzindo 2,34 g (84%) do produto desejado. 16.2_terc-Butil sulfona de 5-bromo-2-clorobenzila
5-Bromo-2-cloro-3-[[1,1 -dimetiletil]tio]metil]-benzeno (2,38 g, 8,1 mmols) e permanganato de potássio (8,07 g, 51,06 mmols) foi dissolvido em 217 ml de acetonitrilo e agitado em temperatura ambiente durante 11 horas. A mistura foi filtrada em terra diatomácea e o filtrado foi tratado com uma solução aquosa de 10% de NaHSO3 e extraído várias vezes com éter. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evapo- radas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 9/1) para produzir 0,932 g (35%) da sulfona esperada.
1ÍL3_2-(3-í(terc-Butilsulfoninmetil1-4-clorofenil)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolano
A uma solução agitada de terc-butil sulfona de 5-bromo-2- clorobenzila (0,93 g, 2,86 mmols) e bis(pinacolato)diborano (0,872 g, 3,43 mmols) em 11,6 ml de dioxano, foi adicionado acetato de potássio (1,12 g, 11,45 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,14 g, 0,17 mmol) e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 2,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evapora- do sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e á- gua. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, fornecendo 1,04 g (99%) do produto desejado.
16.4_3-{3'-[(terc-butilsulfoninmetin-4'-cloro-2-(3-metoxipropóxi)bifenil- 4-il|propanoato de etila
3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil] propa- noato de etila (1,1 g, 2,65 mmols) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (15,7 ml) e etanol (1,5 ml). 2-{3-[(terc-butilsulfonil)metil]-4-clorofenil}-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,09 g, 2,92 mmols) foi adicionado e argônio foi borbulhado na solução durante 10 minutos. Fluoreto de césio (0,89 g, 5,84 mmols) e tetraquistrifenilfosfina de paládio (0,153 g, 0,13 mmol) foram adicionados durante 2,5 horas. Depois de resfriar em temperatura ambien- te, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 9/1) produzindo 0,53 g (39 %) do produto desejado.
16.5 3-(3'-[(terc-butilsulfonil)metil1-4'-cloro-2-(3-metoxipropóxi) bifenil- 4-il)-N-(metilcarbamimidoil)propanamida, cloridrato
Sódio (0,15 g, 6,48 mmols) foi dissolvido em etanol (3,4 ml) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de metilguanidina (0,71 g, 6,47 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. O precipitado branco formado foi filtrado, o filtrado foi e- vaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{3'-[(terc- butilsulfonil)metil]-4'-cloro-2-(3-metoxipropóxi) bifenil-4-il}propanoato de etila (0,53 g, 1,04 mmol) em DMF (3,4 ml) foi adicionada em temperatura ambi- ente. A mistura foi, em seguida, agitada durante 12 horas, em seguida ver- tida em diclorometano/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pres- são reduzida, fornecendo 0,59 g da base desejada. Este resíduo foi dissol- vido em seguida em acetonitrilo (4 ml) e 4N de HCl em dioxano (0,63 ml) e agitado durante 2 horas em temperatura ambiente antes de ser evaporado. O resíduo foi purificado em cromatografia flash de fase reversa (Cie) (HCl N/1000 aquoso, acetonitrilo, 100/0 a 80/20) para proporcionar 0,14 g do pro- duto desejado como um sólido branco: mp = 44-45°C; 1H (400 MHz), d6- DMSO) δ 8,97 (bs, 1H), 8,56 (bs, 2H), 7,66 (S, 1H), 7,56 (S, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (S, 1H), 4,61 (S, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,21 (S, 3H), 3,0- 2,8 (m, 7H), 1,92 (m, 2H), 4,40 (S, 9H). Exemplo 17: Cloridrato de N-(2'-(3-metoxipropóxi)-4'-[3-(metilcarbamimi- damido)-3-oxopropinbifenil-3-il)-N-metilmorfolina-4-carboxamida. (composto N° 195)
17.1 N-(3-Bromofenil)-4-morfolinacarboxamida
Morfolina (1,1 g, 12,62 mmols) foi dissolvida em diclorometano e isocianato de m-bromofenila (2,5 g, 12,62 mmols) foi adicionado em tempe- ratura ambiente e a solução foi agitada durante 75 minutos. O precipitado formado foi filtrado e triturado com uma quantidade pequena de éter dietíli- co, em seguida seco a 40°C sob pressão reduzida, produzindo 2.90 g (81%) do produto esperado.
17.2_N-metila, N-(3-bromofenil)-4-morfolinacarboxamida
N-(3-Bromofenil)-4-morfolinacarboxamida (2,90 g, 10,18 mmols) foi dissolvido em DMF (41 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. Hidreto de sódio (0,268 g, 11,18 mmols) foi adicionado por quantidades pequenas e a mistura foi agitada a OºC durante 15 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi resfriada a OºC e iodometano (0,79 ml, 12,73 mmole) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 4 horas, em seguida re-resfriada a 0°C, 50 ml de acetato de etila foram adicionados seguido por 100 ml de H20/solução saturada aquosa de cloreto de amônio 1:1, por quantidades pequenas. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (diclorometano/metanol, .95/5) para produzir 1,42 g (47%) do produto desejado como um óleo.
17.3-N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil1morfolina-4-carboxamida
A uma solução agitada de N-metila, N-(3-bromofenil)-4- morfolinacarboxamida (1,42 g, 4,75 mmols) e bis(pinacolato)diborano (1,45 g, 5,70 mmols) em 25 ml de dioxano, foram adicionados acetato de potássio (1,86 g, 19,0 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), complexo de diclorometano (0,233 g, 0,285 mmol) e a mistura foi trazida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 1,5 horas. Depois de resfriar em tempe- ratura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila 8/2, em seguida 7/3) para produzir 1,06 g (65%) do produto desejado.
17.4 3-(2-(3-Metoxipropóxi)-3'-rmetil(morfolin-4-
ilcarbonil)aminolbifenil-4-il) propanoato de etila
3-[3-(3-Metoxipropóxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}fenil] propa-
noato de etila (1,0 g, 2,40 mmols) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (14,4 ml) e etanol (1,6 ml). N-metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]morfolina-4-carboxamida (0,914 g, 2,64 mmols) foi adicionado e argô- nio foi borbulhado na solução durante 10 minutos. Fluoreto de césio (0,80 g,5,28 mmols) e tetraquistrifenilfosfina de paládio (0,139 g, 0,12 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo sob uma atmosfera de argônio durante 14 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amô- nio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash em sílica gel (cicloexano/acetato de etila, 7/3) produzindo 0,232 g (20 %) do produto desejado.
17.5 Cloridrato de N-(2'-(3-metoxipropóxi)-4'-[3-
(metilcarbamimidamido)-3-oxopropillbifenil-3-il)-N-metilmorfolina-4-
carboxamida
Sódio (0,069 g, 3,00 mmols) foi dissolvido em etanol (2 ml) em temperatura ambiente. Logo que todo o sódio foi dissolvido, cloridrato de metilguanidina (0,328 g, 2,99 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. O precipitado branco formado foi filtrado, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 3-{2-(3-metoxipropóxi)- 3'-[metil(morfolin-4-ilcarbonil) amino]bifenil-4-il}propanoato de etila (0,232 g, 0,48 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 12 horas, em seguida vertida em diclorometa- no/salmoura (50/50). A camada aquosa foi extraída três vezes com dicloro- metano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, forne- cendo 0,59 g da base desejada. Este resíduo foi dissolvido em seguida em acetonitrilo (2 ml) e 4N de HCI em dioxano (2 ml) e foi agitado durante duas horas em temperatura ambiente antes de ser evaporado. O resíduo foi puri- ficado em cromatografia flash de fase reversa (Cis) (HCI N/1000 aquoso, acetonitrilo, 80/20) para proporcionar 0,155 g (59%) do produto desejado como um sólido branco: mp = 54.5°C; 1H (400 MHz), d6-DMSO) δ 8,90 (bs, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,02 (S, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,45-3,37 (m, 7H), 3,22 (S, 3H), 3,12 (m, 8H), 3,98-3,78 (m, 7H), 2,90 (m, 2H).
Exemplo 18: Cloridrato de 3-{2-(3-metoxipropóxi)-3'-r(morfolin-4-ilsulfonil)me- tinbifenil-4-il)-N-[(1-metiletil)carbamimidoillpropanamida (Composto n° 206) 18.1_N-[imino(1 H-pirazol-1 -il)metin-3-(2-(3-metoxipropóxi)-3'- [(morfolin-4-ilsulfonil)metil1bifenil-4-il)propanamida 3-{2-(3-Metoxipropóxi)-3'-[(morfolin-4-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il} propanoato de etila (1,00 g, 1,98 mmol), sintetizado de acordo com os e- xemplos precedentes acoplando-se 4-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil]sulfonil}morfolina e 3-[3-(3-metoxipropóxi)-4- {[(trifluorometil) sulfoniljóxi} fenila] propanoato de etila, foi dissolvido em eta- nol (18 ml). Hidróxido de potássio (0,333 g, 5,93 mmols) e 0,54 g de água foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 hora, em seguida, evaporada até a secura sob pressão reduzida produzindo 1,46 g do sal de potássio. 1,00 g deste intermediário foi apreendido em seguida em diclorometano (14 ml) e cloridrato de 1 H-pirazol-1-carboximidamida (2,21 g, 10,47 mmols), 1,1'-carbonildiimidazol (1,7 g, 10,47 mmols), DMAP (0,512 g, 13,62 mmols) e trietilamina (2,92 ml, 20,94 mmols) foram adicionados e a solução foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em seguida em diclorometano e água e a camada aquosa foi se- <table>table see original document page 81</column></row><table> trifluoroacetato,
- Me, Et, n-Pr, n-Bu e tBu respectivamente representam grupos metila, etila, n-propila, n-butila e tercbutila, e
- LC representa o tempo de retenção dos compostos, em minu- tos. Tabela 1:
<formula>formula see original document page 83</formula>
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> Tabela 2:
<formula>formula see original document page 118</formula>
(I ter)
<table>table see original document page 118</column></row><table> Tabela 3
<table>table see original document page 119</column></row><table>
A atividade de inibição de renina dos compostos da presente invenção foi demonstrado experimentalmente em testes in vitro tal como a redução da formação de angiotensina I a partir do angiotensinogênio de substrato natural ou pela inibição da clivagem catalisada por renina de um substrato não endógeno, ambos sendo medido em um sistema purificado ou na presença de plasma humano.
O protocolo para a determinação em um sistema purificado das IC50s in vitro dos compostos da invenção é descrito em seguida. Renina humana recombinante (expressa como prorrenina em Ovário de Hamster Chinês e purificada depois da ativação em renina ativa utilizando métodos padrões) em concentração de 10 nM é incubada com compostos teste em várias concentrações e o substrato sintético Dabcyl- gaba-IHPFHLVIHT-EDANS (Bachem) em 10 μΜ durante duas horas em temperatura ambiente, em 0,05 M de tampão Tris pH 8 contendo 0,1 M de NaCI, 2,5 mM de EDTA e 1,25 mg/ml de albumina de soro bovino. O au- mento na fluorescência (devido à Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência) é registrado em um comprimento de onda de excitação de .330 nm e em um comprimento de onda de emissão de 485 nm em um es- pectrofluorômetro de microplaca. Valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibição da atividade de renina como uma função da con- centração do composto teste. Os compostos da invenção mostram valores de IC50 menores que 10 μΜ, compreendidos entre em 0,001 e 10 μΜ para a maior parte dos compostos. Por exemplo, compostos n° 2, 6, 11, 13, 21, 22, .25, 30, 48, 78, 157, 173, 179, 193, 194 e 205 exibem IC50s de 19, 100, 23, .79, 98, 10, 228, 70, 143, 42, 126, 53, 19, 16, 48, 40 nM, respectivamente.
A atividade de inibição de renina dos compostos da presente invenção foi da mesma forma medida utilizando indiretamente um teste in vitro tal como um radioimunoensaio para a determinação quantitativa de an- giotensina I na presença de plasma. Na primeira etapa, a geração de angio- tensina I em amostras de plasma é permitida por incubação em pH 5,5 - 6,0 a 37°C durante 1,5 horas na presença de inibidores enzimáticos. Em segui- da, o radioimunoensaio é realizado, com base na competição entre angio- tensina I rádio-rotulada e a angiotensina I contida nas amostras a ser anali- sadas. Depois da incubação, a quantidade de ligação de angiotensina I rotulada ao anticorpo é inversamente referida à quantidade de angiotensina I não rotulada presente na amostra. Anti-angiotensina I de anticorpos poli- clonais revestida em tubos, 125l-angiotensina I (≤4µCi) em albumina bovina, tampão e azida de sódio. Angiotensina I humana sintética, tampão, calibra- dores e PMSF são todos obtidos de Cisbiolnternational, In vitro Diagnostics, France. Os ensaios são realizados em amostras de plasma que contêm EDTA como anti-coagulante a 2 - 8°C. As amostras são centrifugadas pri- meiro em 2000 g em uma centrífuga refrigerada para recuperar a fração do plasma. A geração de angiotensina é realizada em 500 μΙ de amostra, à qual 10 μΙ de PMSF e 50 μΙ de tampão são adicionados e vortexados. 200 μΙ destas amostras absolutas são em seguida incubados a 37°C durante 90 minutos, em seguida colocados em um banho de gelo. 50 μΙ de calibrado- res, controles, amostras e amostras absolutas são pipetados em tubos re- vestidos com anticorpo rotulados. 500 μΙ de 125l-angiotensina são adiciona- dos a cada tubo. Os tubos são vortexados, em seguida incubados a 20°C durante 90 minutos sob agitação horizontal orbital. O líquido é em seguida aspirado e a radioatividade restante ligada aos tubos foi medida com um contador gama de cintilação.
Contagens antecedentes são subtraídas e as curvas de calibra- ção são geradas plotando-se o calibrator B/B0 versus sua concentração de angiotensina I correspondente, utilizando-se coordenadas de semi log. Os valores de amostra são lidos a partir das curvas de calibração. O valor refe- rido às amostras absolutas correspondentes é subtraído e o resultado é mul- tiplicado por um fator de 1,12 (diluição de amostra inicial). A concentração resultante é dividida pelo tempo de produção de angiotensina I (1,5 hora) e a atividade de renina de plasma (PRA) é expressa como ng angiotensina I liberada por ml por hora visto que é calculada como segue: PRA (ng/ml/h) = [{ng (Gerado) - ng (Absoluto)}/1,5] χ 1,12
Valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibi- ção de PRA como uma função da concentração do composto teste. Os compostos da invenção exibem valores de IC50 entre 0,001 e 10 μΜ.
Os compostos de acordo com a invenção, exibindo atividade de inibição de renin, pode, ser úteis para a preparação de medicamentos, es- pecificamente de medicamentos que inibem renina. Portanto, outro objetivo da invenção é um medicamento, que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste com um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato de um composto de fórmula (I). Estes medicamentos são úteis em terapêuticos, em particular no tratamento e prevenção de hipertensão, falência cardíaca, infarto cardíaco, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca e vascular, disfunção ventricular esquerda depois do infarto do miocárdio, reestenose, glaucoma, várias con- dições renais tal como insuficiência e fibrose renal, complicações diabéticas tal como nefropatia e retinopatia, bem como dano do nervo terminal tal co- mo insuficiência renal. Um outro objetivo da presente invenção é, portanto, o uso de um composto de fórmula (I) como definido acima para a prepara- ção de medicamentos para o tratamento ou prevenção dos estados patoló- gicos anteriores.
Outro objetivo da invenção é uma composição farmacêutica que compreende, como princípio ativo, um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Esta composição farmacêutica compreende uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, ou um sal de adição deste com um sal farmaceuticamente aceitá- vel, ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável. Os referidos excipientes são escolhidos de acordo com a forma farmacêutica e a rotina de administração desejada, entre excipien- tes habituais conhecidos por alguém de experiência na técnica. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção para
a administração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, intravenoso, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima ou seu sal, solvato ou hidrato, podem ser administrados como uma forma de dosagem unitária, em mistura com excipientes farma- cêuticos habituais, aos animais e seres humanos para a prevenção ou para o tratamento de estados patológicos mencionados acima. As formas de do- sagem unitária apropriadas compreendem as formas orais, tais como com- primidos, cápsulas de gelatina duras ou macias, pós, grânulos e suspensões ou soluções orais, as formas sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, as formas adaptadas para inalação, liberação tópica, transdérmi- ca, sub-cutânea, intramuscular ou intra-venosa, as formas retais e os im- plantes. Para a aplicação tópica, os compostos da invenção podem ser uti- lizados como cremes, géis, ungüentos ou loções.
Como um exemplo, uma forma de dosagem unitária para um composto de acordo com a invenção, na forma de um comprimido, pode compreender os seguintes ingredientes:
Composto de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropil metilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Em casos específicos, dosagens mais altas ou mais baixas po- dem ser apropriadas; estas dosagens são compreendidas dentro do escopo da presente invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem ade- quada a cada paciente é determinada pelo médico de acordo com a rotina de administração, o peso e resposta do paciente.
A invenção da mesma forma se refere a uma composição far- macêutica que compreende um composto de fórmula (I) como definido aci- ma e um ou mais compostos ativos contra reestenose, glaucoma, infarto cardíaco, pressão alta e dano de órgão terminal, por exemplo insuficiência cardíaca e insuficiência renal. Exemplos para estes compostos adicionais são inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do re- ceptor de angiotensina, diuréticos, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores da enzima conversora de endotelina ou inibidores de endopepti- dase neutra, bloqueadores do canal de cálcio (antagonistas), nitrato, isos- sorbetonitratos, bloqueadores de beta-receptor, ou antagonistas de alfa-1 adrenorreceptor.
A presente invenção, de acordo com outros de seus aspectos, da mesma forma se refere a um método para o tratamento dos estados pa- tológicos anteriores, que compreende a administração a um paciente de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal com um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato ou um solvato des- te.

Claims (36)

1. Composto que corresponde à seguinte fórmula (I): <formula>formula see original document page 124</formula> em que: A representa um anel escolhido entre um grupo fenila ou um grupo heteroarila, Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2-, X, Y e Z representam átomos de carbono ou nitrogênio, sendo compreendido que ou Χ, Y1 Z representam átomos de carbono (resul- tando em um anel de fenila), ou um dentre X, Y e Z representa um átomo de nitrogênio (resultando em um anel de piridinila), ou X e Z, ou Y e Z, repre- sentam átomos de nitrogênio (resultando em anéis de pirazinila ou piridazini- la, respectivamente), R1 e R2, idênticos ou diferentes, são escolhidos entre os se- guintes átomos e grupos: hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo, -CF3, (C1 -C6)alquila, -AIqu1 (C1 -C6)alcóxi, (C1 -C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila, -0-(C1 - C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, -0-(C3-C8)cicloalquila, (CH2)m-S02-(C1-C6)alquila com m sendo igual a 0,1 ou 2, benzila, pirazolila, -CH2-triazolila opcionalmente substituída por um a três grupos (C1- C6)alquila e -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de - CH2- e/ou -CO- e/ou, -SO2- e R12 representa uma (C3-C8)cicloalquila ou um grupo de fórmula (a), (b), (c), (c1), (d) ou (e): <formula>formula see original document page 124</formula> em que: - n = O ou 1, - R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, esco- lhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e tgrupos hidroxila, (C1- C4)alquila, oxo e fenila, - R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, ou R13 e R14 juntos formam, com o mesmo átomo de carbono ao qual eles são ligados, um gru- po (C3-C8)cicloalquila que está portanto presente na posição espiro no anel de fórmula (c), - R14' representa um grupo -CO-(C1-C6)alquila, - R15 é escolhido entre os grupos -NR18R19, -Alqu, -R20, -AIqu- R20, -Alqu-R21, -CO-Alqu, -C0-R20, -CO-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3- C8)cicloalquila e -CO-(C3-C8)cicloalquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, - R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo, - R17 representa um grupo-Alqu,-Alqu-R20 ou-Alqu-R21, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo, grupos -CO-(C1- C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterocicloalquila, - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1 -C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila, pirimidinila ou benzimidazolila) que é opcionalmen- te substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1- C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, - R21 representa um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxila, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima, R3 representa um grupo (C1-C10)alquila linear que é opcio- nalmente substituído por um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhi- dos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi, R4 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo hidroxila, ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi, R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou R5 e R6 juntos formam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3-C6)cicloalquila, R7 e R8 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila, ou R7 e R8 juntos for- mam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C6)cicloalquila, R9 e R10 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, CO-(C1-C6)alquila ou -COO- (C1-C6)alquila, ou R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear, desse modo formando um anel de 5 ou 6 membos com os átomos de nitrogênio ao quaal eles são ligados, a referida cadeia de alquileno sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila na posição espiro, grupos oxo, hidroxila e amino, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C8)alquila ou (C3-C6)cicloalquila que é opcionalmente substituído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1 -C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 ou piridinila, em que R18 e R19 são como definidos acima; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que A representa um grupo fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazoli- la, hidrobenzofuranila, 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila, 2,3-diidro-1,4- benzodioxepinila, benzodioxanila, benzodioxolila, benzotiofenila, indazolila, tiofenila, tiazolila, benzoxadiazol, tetraidroquinolina ou benzimidazolila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1ou 2, em que Q representa um átomo de oxigênio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1ou 2, em que Q representa uma ligação -CH2-; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que X, Y e Z representam átomos de carbono; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou halogênio ou uma hidroxila, -CF3, (C1- C6)alquila, -Alqu, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquil-0-(C1-C6)alquila, (CH2)m- S02-(C1-C6)alquila com m sendo igual a 0, 1 ou 2, grupo benzila, pirazolila ou -CH2-triazolila opcionalmente substituído por um a três grupos (C1- C6)alquila, ou um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma liga- ção ou uma ligação CH2- e/ou -CO- e/ou -SO2- e R12 representa um grupo (C3-C8)cicloalquila ou um grupo de fórmula (a), (b), (c), (c'), (d) ou (e): <formula>formula see original document page 128</formula> em que: - n = O ou 1, - R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre átomos de hidrogênio e halogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila, - R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, ou R13 e R14 juntos formam, com o mesmo átomo de carbono ao qual eles são ligados, um gru- po (C3-C8)cicloalquila que está portanto presente na posição espiro no anel de fórmula (c), - R14' representa um grupo -C0-(C1-C6)alquila, - R15 é escolhido entre os grupos -Alqu, -R20, -Alqu-R20, - Alqu-R21, -CO-Alqu, -C0-R20, -C0-R21, -AIqu-CO-NRI 8R19, (C3-C8)cicloalquila e - CO-(C3-C8)cicloalquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como defi- nidos abaixo, - R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo, - R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo, grupos -C0-(C1- C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterociclo - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila, pirimidinila ou benzimidazolila) que é opcionalmen- te substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1- C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, - R21 representa um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio ou grupos (C1-C6)alquila, hidroxila ou (C1-C4)alcóxi, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos hidroxi- la, fenila, (C1-C4)alcóxi e -NR18R19, em que R18 e R19 são como definidos acima, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um á- cido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 representa um grupo (C2-C8)alquila linear que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um á- cido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou ha- logênio ou um grupo hidroxila, ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcoxi; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R5 e R6 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C5)alquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R7 e R8 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila ou R7 e R8 juntos formam, com o carbono ao qual eles são ligados, um grupo (C3- C6)cicloalquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R9 e R10 representam átomos de hidrogênio ou, quando R11 = H, R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2- C3)alquileno linear sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila na posição espi- ro, grupos oxo, hidroxila e aminos; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C8)alquila ou (C3-C6)cicloalquila, que é opcionalmente substi- tuído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)alcóxi, -NR18R19, -COOR18, -CO-NR18R19 ou pi- ridinila, em que R18 e R19 são como definidos em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
13. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo -CF3, (C1-C6)a!quila, (C1-C6) alcóxi ou Alqu; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
14. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2 -, -CO- ou -SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (b): <formula>formula see original document page 131</formula> (b) em que R13 representa um átomo de hidrogênio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
15. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- e/ou -CO- e/ou - SO2- e R12 representa um grupo de fórmula (c): <formula>formula see original document page 131</formula> (c) em que: - n = O ou 1, - R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, esco- lhidos entre hidrogênio e grupos hidroxila e (C1-C4)alquila, oxo, -R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila, - R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila, que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou rami- ficado; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um áci- do ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
16. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação -CH2- ou -CO- ou -SCV ou -SO2-CH2- e R12 representa um grupo de fórmula (c): <formula>formula see original document page 132</formula> em que: - η = O ou 1, - R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre hidrogênio e grupos hidroxila e (C1-C4)alquila, oxo, - R14 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alqu-R20 e -R21, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila, - R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre os grupos morfolinila, piperidinila e pirrolidinila, que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais grupos (C1 -C6)alquila, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um á- cido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
17. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (d): <formula>formula see original document page 133</formula> em que: - η = 0 ou 1, - R13 representa um a três grupos, idênticos ou diferentes, es- colhidos entre hidrogênio e grupos (C1-C4)alquila, oxo e fenila, - R15 representa um átomo de hidrogênio ou é escolhido entre os grupos -Alqu, -Alqu-R20, -Alqu-R20-C0-Alqu, -Alqu-R21, -C0-R20, -CO-R21, -Aqu-CO-NRI8R19, (C3-C6)cicloalquila, -CO-(C3-C6)cicloalquila e (C1- C6)alquil-0-(C1 -C6)alquila, em que R18, R19, R20, R21 e Alqu são como definidos abaixo, - R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, - R20 representa um grupo fenila ou heteroarila (tal como um grupo piridinila, pirazolila ou pirimidinila) que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6)alquila, - R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo morfolinila e piperidinila, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos hidroxila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
18. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 representa um grupo de fórmula -L-R12, em que L representa uma ligação ou uma ligação de -CH2- ou -CO- e R12 representa um grupo de fórmula (e): <formula>formula see original document page 134</formula> em que: - R16 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Alqu, em que Alqu é como definido abaixo, - R17 representa um grupo -Alqu, -Alqu-R20 ou -Alqu-R21 ou - CO-(C1 -C6)alquila, -CO-(C3-C8)cicloalquila, -CO-heterocicloalquila, em que Alqu, R20 e R21 são como definidos abaixo, - R20 representa um grupo heteroarila (tal como um grupo benzimidazolila), - R21 representa um grupo heterocicloalquila escolhido entre o grupo piperidinila e pirrolidinila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (Cl-C6)alquila ou hidroxila, e - Alqu representa um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ra- mificado e que é opcionalmente substituído com um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre os grupos fenila e -NR18R19, em que R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um grupo (C1-C6)alquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um á- cido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
19. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R2 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, ou um grupo (C1-C6) alcóxi ou (C1-C6)alquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
20. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que Q representa um átomo de oxigênio ou um ligação -CH2- e R3 representa um grupo (C1-C10)alquila linear que é opcio- nalmente substituído por um a três grupos, idênticos ou diferentes, escolhi- dos entre os átomos de halogênio e os grupos (C1-C4)alcóxi.
21. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R3-Q- representa um grupo CH3-O-(CH2)3-O- ou CF3-(CH2)2-O- ou CH3O-CH2-CF2-CH2-O- ou CH3O-(CH2)4-; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um áci- do ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
22. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que R4 representa um átomo de hidrogênio; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um áci- do ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
23. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que R7 e R8 representam átomos de hidrogênio ou grupos (C1-C4)alquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um áci- do ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
24. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R7 e R8 juntos formam, com o átomo de car- bono ao qual eles são ligados, um grupo (C3-C6)cicloalquila.
25. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R9 e R10 representam átomos de hidrogênio ou, quando R11 = H, R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2- C3)alquileno linear sendo opcionalmente substituída por um a três grupos escolhidos entre: grupos (C1-C4)alquila, oxo; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
26. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, em que R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C5)alquila ou (C3-C6)cicloalquila que é opcionalmente substi- tuído por um a três grupos escolhidos entre: átomos de halogênio, grupos hidroxila, ciano, (C1-C6)aicóxi, -NR18R19 ou (C3-C6)cicloalquila, em que R18 e R19, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido ou uma base, bem como na forma de um hidrato ou de um solvato.
27. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que um éster bicíclico de fórmula geral: <formula>formula see original document page 136</formula> reage com uma guanidina de fórmula (XXXVIII) <formula>formula see original document page 136</formula> na presença de uma base em um solvente prótico polar, e em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
28. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), 10 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que um éster bicíclico de fórmula geral (Xa): <formula>formula see original document page 136</formula> reage com uma guanidina de fórmula (XXXVIII) <formula>formula see original document page 136</formula> na presença de uma base em um solvente prótico polar, e em que R1, R2, R3, R11, X, Y e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26
29. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, em que o ácido carboxílico bicíclico de fórmula geral (XI'): <formula>formula see original document page 137</formula> reage com uma guanidina de fórmula (XXXVIII') <formula>formula see original document page 137</formula> na presença de um agente de acoplamento de ativação de carboxila e uma base, e em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y e Z são como defini- dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
30. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, em que o ácido carboxílico bicíclico de fórmula geral (XI): <formula>formula see original document page 137</formula> reage com uma guanidina de fórmula (XXXVIII) <formula>formula see original document page 137</formula> na presença de um agente de acoplamento de ativação de carboxila e uma base, e em que R1, R2, R3, R11, X, Y e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
31. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, em que o ácido carboxílico bicíclico de fórmula geral (ΧΓ): <formula>formula see original document page 138</formula> reage com um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 138</formula> na presença de um reagente de acoplamento de peptídeo e uma base tal como DMAP/TEA em DCM ou THF em temperatura ambiente e o intermedi- ário resultante é em seguida tratado com uma amina RH-NH2, e em que R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R11, X, Y e Z são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
32. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, em que R9 e R10 juntos formam uma cadeia de (C2-C3)alquileno linear, em que um composto bicíclico de fórmula geral (XXXIX): <formula>formula see original document page 138</formula> é ciclizado sob condições básicas, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, A, X, Y e Z como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e em que Alqu representam uma cadeia de alquileno(C2-C3) substituída e o grupo -CO-K representa um grupo amida ou um éster.
33. Medicamento, compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, ou um sal de adi- ção do referido composto a um ácido farmaceuticamente aceitável ou base, ou um hidrato ou solvato do referido composto.
34. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 26, ou um sal de adição do referido composto a um farmaceuticamente ácido aceitável ou base, ou um hidrato ou solvato do referido composto, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Uso de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 27, para a preparação de um medicamento destinado para o tratamento e prevenção de hipertensão, falência cardíaca, infarto cardíaco, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca e vascular, dis- função ventricular esquerda, reestenose, glaucoma, condições renais, com- plicações diabéticas e dano ao órgão terminal.
36. Uso de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer dentre as reivindicações 1 a 27, para a preparação de um medicamento destinado para o tratamento e prevenção de hipertensão, falência cardíaca, infarto cardíaco, insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca e vascular, dis- função ventricular esquerda, reestenose, glaucoma, condições renais, com- plicações diabéticas e dano ao órgão terminal.
BRPI0713697-8A 2006-06-15 2007-06-13 derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos BRPI0713697A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06290979.1 2006-06-15
EP06290979 2006-06-15
PCT/IB2007/002591 WO2007144769A2 (en) 2006-06-15 2007-06-13 Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0713697A2 true BRPI0713697A2 (pt) 2012-11-06

Family

ID=37311961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0713697-8A BRPI0713697A2 (pt) 2006-06-15 2007-06-13 derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8153647B2 (pt)
EP (1) EP2035401B1 (pt)
JP (1) JP5306189B2 (pt)
KR (1) KR20090026763A (pt)
CN (1) CN101466694B (pt)
AR (1) AR061458A1 (pt)
AT (1) ATE499351T1 (pt)
AU (1) AU2007258871B2 (pt)
BR (1) BRPI0713697A2 (pt)
CA (1) CA2653039C (pt)
CL (1) CL2007001747A1 (pt)
DE (1) DE602007012699D1 (pt)
HK (1) HK1134286A1 (pt)
IL (1) IL195207A (pt)
MX (1) MX2008015979A (pt)
PE (1) PE20080206A1 (pt)
RU (1) RU2446165C2 (pt)
TW (1) TW200808705A (pt)
UY (1) UY30417A1 (pt)
WO (1) WO2007144769A2 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US10550327B2 (en) * 2012-11-21 2020-02-04 Merck Patent Gmbh Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN110746325A (zh) * 2018-07-24 2020-02-04 上海和辉光电有限公司 一种基于胍骨架的n型掺杂化合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JPH10175939A (ja) * 1996-12-16 1998-06-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ３−アリールアクリロイルグアニジン誘導体
FR2788275B1 (fr) * 1999-01-11 2002-06-14 Lipha ((aminoiminomethyl)amino) alcane carboxamides et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007144769A8 (en) 2008-12-11
AR061458A1 (es) 2008-08-27
IL195207A0 (en) 2009-08-03
IL195207A (en) 2014-01-30
EP2035401B1 (en) 2011-02-23
WO2007144769A3 (en) 2008-03-20
RU2446165C2 (ru) 2012-03-27
EP2035401A2 (en) 2009-03-18
HK1134286A1 (en) 2010-04-23
CN101466694A (zh) 2009-06-24
RU2009101050A (ru) 2010-07-20
US8153647B2 (en) 2012-04-10
JP2010504906A (ja) 2010-02-18
JP5306189B2 (ja) 2013-10-02
DE602007012699D1 (de) 2011-04-07
TW200808705A (en) 2008-02-16
CL2007001747A1 (es) 2008-01-25
AU2007258871A1 (en) 2007-12-21
AU2007258871B2 (en) 2012-08-16
KR20090026763A (ko) 2009-03-13
CA2653039C (en) 2014-08-26
MX2008015979A (es) 2009-01-12
UY30417A1 (es) 2008-01-31
PE20080206A1 (es) 2008-04-16
CN101466694B (zh) 2012-03-21
CA2653039A1 (en) 2007-12-21
WO2007144769A2 (en) 2007-12-21
US20090203696A1 (en) 2009-08-13
ATE499351T1 (de) 2011-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
ES2212373T3 (es) Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasa de matriz (mmp).
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
SK7802003A3 (en) Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof
JP2002523493A (ja) アリールピペラジン類および金属プロテイナーゼ阻害剤（ｍｍｐ）としてのそれらの用途
JP2005508967A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのビフェニルカルボン酸アミド誘導体
KR101281435B1 (ko) 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도
BRPI0713697A2 (pt) derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos
TW200829247A (en) 2-phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives
CA2164583A1 (en) Imidazole 5-position substituted angiotensin ii antagonists
JP2003517013A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
JP2011225579A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
KR20190100232A (ko) 인테그린 길항제
IE921060A1 (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular¹diseases
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
KR20010080159A (ko) 퀴나졸리논 유도체
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
PL196477B1 (pl) Pochodne benzofuranu
JP2004536788A (ja) Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
JP3750143B2 (ja) チアゾリン誘導体
KR0181212B1 (ko) 비페닐 유도체 및 이의 제조방법
TW202115023A (zh) 新型細胞凋亡訊號調節激酶1抑制劑
WO2012085935A2 (en) Compounds as inhibitors of renin
JP2004175737A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B11E Dismissal acc. art. 34 of ipl - requirements for examination incomplete
B11T Dismissal of application maintained [chapter 11.20 patent gazette]