JP2010504906A - アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 - Google Patents

アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物
Figure 2010504906

［式中、Ａが、フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル基を表し、Ｑが、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、Ｘ、ＹおよびＺが、炭素または窒素原子を表し、Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ａｌｋ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ピラゾリル、場合により置換されている−ＣＨ２−トリアゾリルおよび−Ｌ−Ｒ１２（Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ７）、（ｄ）もしくは（ｅ）の基を表す。）から選択され：Ｒ３が、場合により置換されている直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、Ｒ４が、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、Ｒ５およびＲ６が互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、あるいは一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、Ｒ７およびＲ８が、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、または一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、Ｒ９およびＲ１０が、水素原子、またはヒドロキシル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは一緒になって直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成し、Ｒ１１が、水素原子またはアルキル基もしくはシクロアルキル基を表す。］、この調製方法、治療におけるこの使用、これを含む医薬製剤。

Description

本発明は、アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製方法、および特にレニン阻害剤としての治療におけるこれらの適用に関する。
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、心血管機能、ならびに電解質バランス、および体液量を維持するための重要な制御因子であり、主にオクタペプチドホルモンであるアンジオテンシンＩＩの効果により作用する。アンジオテンシンＩＩの形成には、２つの主なステップが伴う：腎臓の傍糸球体細胞中で産生される３４０アミノ酸のアスパルチルプロテイナーゼであるレニン（ＥＣ３．４．９９．１９）がアンジオテンシノーゲンを切断し、生物的に不活性なデカペプチドアンジオテンシンＩを形成する。腎臓からのレニン放出、続いて正常血圧のヒトにおけるＲＡＳ活性化が、ナトリウムもしくは体液量の減少により、または血圧低下により促進される。アンジオテンシンＩは、次に、亜鉛依存性プロテアーゼアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により、アンジオテンシンＩＩに変換される。
ＲＡＳ活性が数種の病的状態の主要な決定因子であるのは、この系の主なエフェクター分子であるアンジオテンシンＩＩが、直接的には動脈の血管収縮、間接的にはナトリウム保持ホルモンであるアルデロステロンの副腎からの放出の両方から血圧を上昇させ、細胞外液量の増加を伴い、ならびに末端器官損傷に寄与する血管、心臓および腎臓の組織に対する成長促進効果を有するからである。
現在のＲＡＳブロッカー、ＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬で達成される治療反応は、効果はあるものの限度がある。これは確かに、結果として得られるアンジオテンシンペプチド増加に応じてこれらの薬剤が誘発するレニンの上昇によるものであると思われる。レニンは、アンジオテンシンＩＩ形成をもたらすＲＡＳである、アンジオテンシノーゲンのＬｅｕ１０−Ｖａｌ１１ペプチド結合の開裂を触媒するＲＡＳにおける初期の律速段階を制御する。したがって、レニンを阻害すると、ＲＡＳは完全に阻害される。ただ１つの天然基質に対するこの特異性により、レニンは魅力的な治療標的である。
切断しやすいペプチド結合の安定な遷移状態の様々な類似体を有する、ヒトレニンのペプチド性およびペプチド模倣の阻害剤が、１９８０年以来多数開発されてきた。レニンが治療標的である確証としてこれらが使用されているにもかかわらず、更なる医薬開発は、生物学的利用能、作用の持続時間または製造の高コストの課題によってしばしば妨げられた。したがって、新規の非ペプチド性レニン阻害剤の多大な必要性がある。
そこで、本発明者らは、アリールおよびヘテロアリールエチルアシルグアニジン誘導体の形態の非ペプチド性レニン阻害剤を実現した。
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）
Figure 2010504906
 ［式中、
Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル基の中から選択される環を表し、
Ｑは、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、
Ｘ、ＹおよびＺは、炭素原子または窒素原子を表し、いずれのＸ、Ｙ、Ｚも炭素原子を表し、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素原子を表し（結果としてピリジニル環になる。）、ＸおよびＺまたはＹおよびＺのいずれかが、窒素原子を表す（結果として、それぞれピラジニル環またはピリダジニル環になる。）ことが理解され、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、以下の原子および基：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ａｌｋ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ｍが０、１または２である−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ピラゾリル、１個から３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換されている−ＣＨ２−トリアゾリル、および−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ’）、（ｄ）もしくは（ｅ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子を表し、もしくは−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、これらが結合している同じ炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、したがって式（ｃ）の環上のスピロ位に存在し、
Ｒ１４’は−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１５は、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ａｌｋ基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基および−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１６は、水素原子またはＡｌｋ基（Ａｌｋは下記で定義する通りである。）を表し、
Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基または−Ａｌｋ−Ｒ２１基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されている、フェニル基またはヘテロアリール基（ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはベンゾイミダゾリル基など）を表し、
Ｒ２１は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を表し、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の中から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、またはヒドロキシル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって、直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成し、これにより、これらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、前記アルキレン鎖は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、スピロ位の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基およびアミノ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されており、
Ｒ１１は、水素原子、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。］
に対応する。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは異性体、具体的にはエナンチオマーまたはジアステレオマーなどの光学対掌体の形態で存在することができる。これらの異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態において、または酸もしくは塩基との付加塩の形態において実現することが可能であり、これらも本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬として許容できる酸または塩基で調製するのが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離するのに有用な他の酸または塩基の塩も本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態において、即ち、１つ以上の水または溶媒の分子との会合または組合せ剤の形態において実現することも可能である。こうした水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本発明によると、本文において別段指定がない限り、下記用語は以下の意味を有する。
ハロゲン原子：フッ素原子、塩素、臭素原子またはヨウ素原子。
アルキル基：飽和の直鎖、分岐、または部分的に環化した脂肪族基。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基と定義する。以下の例を挙げることができる。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、エチルシクロプロピルなど。
シクロアルキル基：環状アルキル基。例えば、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を定義する。以下の例を挙げることができる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど。
ヘテロシクロアルキル基：酸素原子、窒素原子および硫黄原子の中から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む飽和の５員環または６員環。以下の例を挙げることができる。モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなど。
アルコキシ基：アルキル基が上記で定義した通りである−Ｏ−アルキル基。
アルキレン鎖：２価である上記で定義した通りのアルキル基。例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価鎖に対応する。
ヘテロアリール基：炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子の中から選択される５個と１１個の間の環原子を含む芳香族環状基。ヘテロアリール基は単環式または２環式でよく、この場合は、２つの環状成分の少なくとも１つが芳香族である。単環式の複素環式芳香族基の例は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基またはイミダゾリル基、ならびにこれらの異性体であり得る。２環式の複素環式芳香族基の例は、ベンゾチオフェニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ヒドロベンゾフラニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾジオキサニル基、テトラヒドロイソキノリン３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキセピニル基および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキセピニル基、ならびにこれらの異性体であり得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中では、Ａがフェニル基またはヘテロアリール基の中から選択される環を表す以下の化合物を挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を挙げることができる。
Ａが、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ヒドロベンゾフラニル基、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチオフェニル基、インダゾリル基、チオフェニル基またはチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、テトラヒドロイソキノリン基、ベンゾイミダゾリル基を表す。
および／または
Ｑが、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、
および／または
Ｘ、ＹおよびＺは、炭素原子を表し、
および／または
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、−ＣＦ３基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ａｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ｍが０、１または２である−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基、ピラゾリル基、または１個から３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換されている−ＣＨ２−トリアゾリル基、または式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ’）、（ｄ）もしくは（ｅ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子を表し、もしくは−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、これらが結合している同じ炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、したがって式（ｃ）の環上のスピロ位に存在し、
Ｒ１４’は−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ１５は、−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ａｌｋ基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基および−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１６は、水素原子またはＡｌｋ基（Ａｌｋは下記で定義する通りである。）を表し、
Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、または−Ａｌｋ−Ｒ２１基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯ−複素環基を表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されている、フェニル基またはヘテロアリール基（ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはベンゾイミダゾリル基など）を表し、
Ｒ２１は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を表し、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表し、
および／または
Ｒ３が、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個または２個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ４が、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
および／または
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
および／または
Ｒ７およびＲ８が互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、またはＲ７およびＲ８が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
および／または
Ｒ９およびＲ１０が、水素原子を表し、またはＲ１１＝Ｈの場合には、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、スピロ位における（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基およびアミノ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成し、
および／または
Ｒ１１が、水素原子、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
これらの式（Ｉ）の化合物の中では、Ｒ１が、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、−ＣＦ３基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、もしくは上記で定義した通りのＡｌｋ基を表す化合物を挙げることができる。
Ｒ１が、水素原子もしくはハロゲン原子、または−ＣＦ３基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくは上記で定義した通りのＡｌｋ基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌが、結合、または−ＣＨ２−連結、−ＣＯ−連結もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｂ）
Figure 2010504906
 （式中、Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表す。）
の基を表す］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＯ−連結または−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｂ）
Figure 2010504906
 （式中、Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合、または−ＣＨ２−連結、−ＣＯ−連結もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｂ）
Figure 2010504906
 （式中、Ｒ１３は水素を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌが、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２が、式（ｃ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、または−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結または−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｃ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基、およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子を表し、または−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｃ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子を表すか、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０はフェニル基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結もしくは−ＳＯ２−連結もしくは−ＣＨ２−ＳＯ２−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｃ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１４は、水素原子を表し、または−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０はフェニル基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｄ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１５は、水素原子を表し、または−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０−ＣＯ−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されている（ピリジニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびテトラヒドロフラニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結または−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｄ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１５は、−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ａｌｋ基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基および−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されている、（ピリジニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびテトラヒドロフラニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結または−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｄ）
Figure 2010504906
 （式中、
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１３は、水素、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
Ｒ１５は、水素原子を表し、または−Ａｌｋ基、Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０−ＣＯ−Ａｌｋ基、Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ｐｏｕｒ ｅｘ ４６）基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒ２０は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている、（ピリジニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、モルホリニル基およびピペリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、１個から３個のヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｅ）
Figure 2010504906
 （式中、
Ｒ１６は、水素原子、または下記で定義する通りであるＡｌｋ基を表し、
Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基もしくは−Ａｌｋ−Ｒ２１基、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである）を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されている（ベンゾイミダゾリル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結または−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｅ）
Figure 2010504906
 （式中、
Ｒ１６は、水素原子、または下記で定義する通りであるＡｌｋ基を表し、
Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基または−Ａｌｋ−Ｒ２１基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）を表し、
Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されている（ベンゾイミダゾリル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結を表し、Ｒ１２は、式（ｅ）
Figure 2010504906
 （式中、
Ｒ１６は、水素原子、または下記で定義する通りであるＡｌｋ基を表し、
Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基もしくは−Ａｌｋ−Ｒ２１基、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）を表し、
Ｒ２０は、（ベンゾイミダゾリル基などの）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ２１は、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはヒドロキシル基で場合により置換されており、
Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、フェニル基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
の基を表す。］の基を表す化合物も挙げることができる。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｑが、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、Ｒ３が、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３−Ｑ−が、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−基またはＣＦ３−（ＣＨ２）２−Ｏ−基またはＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−Ｏ−基またはＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２）４−基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が水素原子を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７およびＲ８が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７およびＲ８が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０が水素原子を表し、またはＲ１１＝Ｈの場合には、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基およびアミノ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成する。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９およびＲ１０が水素原子を表し、またはＲ１１＝Ｈの場合には、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成する。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は上記で定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。
式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物も挙げることができる。
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］カルバムイミドイル｝−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（２−ピリジン−２−イルエチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシブチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（３−メトキシプロピル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
Ｎ−［（２−シクロプロピルエチル）カルバムイミドイル］−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（３−メチルブチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−（シクロプロピルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］ブタンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリジン−３−イルフェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−３−メチルブタンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリミジン−５−イルフェニル］プロパンアミド
３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［（２−ヒドロキシブチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−３−メチル−Ｎ−（プロピルカルバムイミドイル）ブタンアミド
３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（プロピルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（プロピルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（ジプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−９−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛４’−［（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［２−（ジエチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−［４’−（｛４−［ベンジル（エチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛４’−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛４’−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−［４’−（｛ベンジル［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−｛４’−［（４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（１−エチルプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−［４’−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［（１−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−｛４’−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−（｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（塩）
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛４’−［（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
３−［４’−（｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（３−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛４’−［３−（ブチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝メチル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバメートトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（塩）
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセタート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−｛［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−｛［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（１−メチルエチル）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−（エチルスルホニル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド ３−｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛４’−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−モルホリン−４−イルビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２’−エトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−（シクロプロピルメトキシ）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛４’−［（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−［４’−ブロモ−２’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−エトキシ−３’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
３−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’，４’−ジクロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’，４’−ジフルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’，５’−ジフルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
４’−（３−カルバムイミドアミド−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−（メトキシメチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２’−フルオロ−３’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−プロポキシビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−エトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−（シクロプロピルメトキシ）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
４’−（３−カルバムイミドアミド−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（２−メチルプロピル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−エチル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−（メトキシメチル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−エトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−
イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリジン−４−イルフェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパンアミド
３−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパンアミド
３−［４−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−クロロ−２’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２’，４’−ジフルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−２’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２’−クロロ−４’−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［５’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−２’−（１−メチルエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’，４’−ジメチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−メチルビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］プロパンアミド
Ｎ−（ブチルカルバムイミドイル）−３−［４’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
４’−（３−カルバムイミドアミド−３−オキソプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−カルボキサミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリダジン−３−イルフェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリミジン−２−イルフェニル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛４’−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［４’−（シクロペンチルスルホニル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−｛４−［３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル｝−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛３’−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）エチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
３−｛４’−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−｛２’−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝シクロペンタンカルボキサミド
Ｎ−（｛２’−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−｛３’−［（３，４−ジメチルピラゾリジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
Ｎ−｛２’−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）カルバムイミドイル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛４−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−｛［３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛４’−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）スルホニル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛４−［１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−カルバムイミドイル−２，２−ジメチルプロパンアミド
３−［３’−｛［ジヒドロキシ（モルホリン−４−イル）−λ〜４〜−スルファニル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−［（４，４，４−トリフルオロブチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［（１−メチルエチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド
Ｎ−（５，５−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３’−クロロ−４’−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３−［４’−（８−アザスピロ［４．５］デス−８−イルカルボニル）−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−カルバムイミドイルプロパンアミド
Ｎ−カルバムイミドイル−３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］プロパンアミド
３−｛３−（４−メトキシブチル）−４−［３−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド
３−｛４−［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド。
式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物も挙げることができる。
Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）−３−［３’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド
３，３−ジメチル−Ｎ−｛４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］−２’−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ビフェニル−３−イル｝ブタンアミド
３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（５，５−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパンアミド。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１−８、および実施例に記載されている以下の方法に従って調製することができる。
保護基ＰＧは、以下に述べられている通り、一方では合成ステップ中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護し、他方では合成ステップの最後に無傷の反応性官能基を戻すことを可能にする基に相当する。保護基の例、ならびに各種官能基の保護および脱保護の方法は、＜＜Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＞＞、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において得られる。
脱離基は、以下に述べられている通り、電子対の離脱で、不均一結合を切断することにより分子から容易に切断することができる基に相当する。この基は次いで、例えば、置換反応中に別の官能基により容易に置き換えることができる。脱離基には、ハロゲン原子、またはメシレート基、トシレート基、トリフレート基もしくはアセチル基などの活性水酸基などがある。脱離基の例、ならびにこれらの調製に関連する参考資料は、＜＜Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＞＞、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６において得られる。
スキーム１
スキーム１に、本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素原子を表し、Ｑは酸素原子を表す。）が得られる方法を記載する。
一般式（ＩＩＩ）の誘導体は、一般式（ＩＩ）（式中、ＰＧは保護基を表し、Ｘ、ＹおよびＺは、すでに定義した通りである。）の適切に保護されているベンズアルデヒドまたは複素環式芳香族アルデヒドのヒドロキシル官能基のアルキル化により得ることができる。アルキル化は、テトラヒドロフランのようなエーテルなど、またはアセトニトリル、アセトン、メチル−エチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で、Ｒ３−Ｘ（式中、Ｒ３はすでに記載した通りであり、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表す。）を用いて、カリウム、または炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行うことができる。アルキル化は、０℃と１００℃との間の温度で行うことができる。アルキル化は、Ｒ３−ＯＨ（式中、Ｒ３は上記で定義した通りである。）を使用し、トリフェニルホスフィンまたはトリオクチルホスフィン、およびジエチルまたはジイソプロピル、アゾジカルボン酸もしくは１，１’（アゾジカルボニル）ジピペリジンの存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃と８０℃との間の温度、例えば室温で、光延反応により行うこともできる。
こうして形成された一般式（ＩＩＩ）の化合物の脱保護は、次いで、標準的方法、例えば、ＰＧがトリイソプロピルシリル基であればフッ化物イオンもしくはプロトン酸により、ＰＧがテトラヒドロピラニル基であれば塩酸などの水性鉱酸により、ＰＧがメチル基であればチオフェノール酸ナトリウムもしくは三臭化ホウ素により、またはＰＧがベンジル基であれば接触水素化もしくは三臭化ホウ素での処理により達成される。脱保護は、該反応条件下で不活性な溶媒中で行う。式（ＩＶ）のアルデヒドは脱保護後に得られる。
式（ＩＶ）のアルデヒドを、次いで、ホスホランまたはホスホン酸塩（リンイリド）と反応させる。ホスホランは、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基で処理することによりホスホニウム塩から形成される。ＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃から６０℃の温度、例えば室温で行う。結果として得られる一般式（Ｖ）のα，β−不飽和エステルは、次いで、接触水素化により、例えば、５−１０％のカーボン担持パラジウム上、水素圧力２−６バールで、エタノールなどの適当な溶媒中、水素消費の終了まで還元する。
結果として得られる式（ＶＩ）のヒドロキシアリールまたはヘテロアリールのプロピオネートは、次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中−５℃と２５℃との間の温度で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応させるなど、標準手順によりトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）に変換する。
こうして得られる式（ＶＩＩ）のトリフレートは、次に、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）（式中、Ｒは、ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、２個のＲ基が一緒になって、ピナコリルを含めた、場合により置換されているアルキレン鎖を形成する場合もあり、Ｒ１およびＲ２はすでに定義している通りであり、ＦＧは、以下で定義した通り、官能基を表す。）のアリールもしくはヘテロアリール、またはシクロアルキルボロン酸もしくはボロン酸エステルを用い、鈴木カップリングにおいて反応させる。反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの通常のパラジウム錯体の存在下、および炭酸水素ナトリウム、カリウムナトリウムまたは炭酸セシウム、水酸化バリウム、三塩基性リン酸カリウムまたはフッ化セシウムなどの塩基の存在下で行う。
式（ＶＩＩＩ）のアリールまたはヘテロアリールのボロン酸またはエステルは、鈴木カップリング後に、それ自体公知の標準的な反応（式（Ｘａ）の誘導体への一般式（Ｘ）の化合物の変換）により、アルデヒドまたはカルボン酸エステルなど、公知の誘導体（アミン、アミド、など．．．）に変換できる官能基ＦＧを担持することができる。これ以外に、前記ボロン酸またはエステルは、この最後の置換基Ｒ１およびＲ２（式（ＩＸ））をすでに担持しており、一般式（Ｘａ）の化合物を直接形成することもできる。
前記パラジウム触媒鈴木カップリング反応は、１，２−ジメトキシエタン、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらのうち２種の混合物などの溶媒中、５０℃から１００℃の範囲の温度、好ましくは６５℃−８５℃で行う。
こうして得られる一般式（Ｘａ）の２環式エステルを、次に、塩基の存在下、ナトリウムエトキシド／エタノール、またはナトリウム／２−メトキシエタノールなど、極性プロトン性溶媒中、２０℃−１００℃の温度、例えば室温で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のグアニジン（Ｒ１１＝Ｈ）または置換グアニジン（Ｒ１１はすでに定義している通りであり、Ｈと異なる。）と直接反応させることにより、本発明の目的である式（Ｉ）の対応アシルグアニジンに変換させる。
これ以外に、一般式（Ｘａ）の前記エステルは、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなど、水および共溶媒中におけるリチウム、ナトリウムもしくは水酸化カリウムにより、または酸触媒による加水分解により、式（ＸＩ）のこれらの対応するカルボン酸誘導体にけん化することができる。こうして形成される式（ＸＩ）のカルボン酸を、次いで、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰなどのカルボキシル活性化カップリング剤の存在下、ＤＭＡＰ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、室温で、適当なグアニジンまたは置換グアニジン（ＸＸＸＶＩＩＩ）と反応させる。一般式（Ｉ）のアシルグアニジンも得られる。
スキーム１において記載したのと同じ方法によって、式（Ｉ）の化合物で定義した通り、当分野の技術者に知られている保護基により適切に保護されているＲ４基を芳香環上に持つ式（ＩＩ）の化合物を出発原料として使用することにより、Ｒ４が水素原子と異なる本発明による化合物を得ることが可能である。以下スキーム２、３および４に同じことが当てはまる。
注目できることは、化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｉ）へのステップが、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７の少なくとも１つが水素原子ではない化合物にも使用できることである。
スキーム２
スキーム２に、本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素原子を表し、Ｑは酸素原子を表す。）を得る別法を記載する。スキーム２に従って、アリールまたはヘテロアリールのヨード化合物を、ボロン酸またはボロン酸エステル（鈴木条件）と、またはＳｔｉｌｌｅ条件下で有機スズ化合物とカップリングさせる。
一般式（ＸＩＩ）（式中、ＰＧ１は保護基を表し、Ｘ、ＹおよびＺはすでに定義している通りである。）のアルデヒド誘導体を、適当なリンイリドとのＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ反応にかけて、スキーム１に記載した通りの条件で、一般式（ＸＩＩＩ）のα，β不飽和エステルを得る。これらの誘導体の二重結合を、次に、スキーム１に記載した通り、接触水素化により還元して保護基を除去する。
次いで、一般式（ＸＶ）のアリールまたはヘテロアリール−プロピオネートを、（アンモニア、ＫＯＨ、ＡｃＯＮａまたはＮａＣＯ３などの）塩基の存在下でのヨウ素、またはクロロアミンＴと一緒のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム、またはメタノール中のペルオキシ一硫酸カリウムもしくはＨ２Ｏ２などの適当な酸化剤の存在下でのヨウ化物の供給源など、古典的な薬剤および当技術で知られている条件により、あるいはＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４もしくは酢酸中の一塩化ヨウ素、またはアセトニトリル中のＮ−ヨードコハク酸イミドにより、２０℃と１００℃との間の温度でヨウ化する。
一般式（ＸＶＩＩ）の所望のヨード誘導体は、スキーム１において定義した通り、Ｒ３−Ｘとの反応後に得られる。
これ以外に、ヨード誘導体（ＸＶＩＩ）は、一般式（ＸＶＩＩＩ）のアミノ誘導体を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、次いで、こうして形成されるジアゾニウム誘導体を、ジヨードメタンなどのヨウ化物の供給源を用いてその場で処理することにより得ることができる。
一般式（ＸＶＩＩ）のヨード誘導体は、次いで、すでに記載した通りパラジウム錯体の存在下、スキーム１において定義した通り、一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のボロン酸またはボロン酸エステルの誘導体にカップリングさせる。一般式（ＸＶＩＩ）のヨード誘導体は、一般式（ＸＩＸ）（式中、通常Ａｌｋは、メチル、エチルまたはｎ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＦＧは、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）に記載した通りである。）の有機スズ化合物にもカップリングすることができる。式（ＸＩＸ）のこれらの有機スズ化合物は、文献においてすでに記載されているか、公知の方法により容易に調製される。ヨード誘導体と有機スズ誘導体との間のこうした反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−トリル）３］２などの通常の触媒の存在下、ヨウ化銅または塩化リチウムの添加の有無にかかわらず、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥまたはＮＭＰなどの溶媒中、４０℃と１００℃との間の温度で達成される。
こうして得られた一般式（Ｘ）の２環式プロピオン酸エステルは、スキーム１に関連してすでに記載した方法により、式（Ｉ）の対応するアシルグアニジンに変換する。ここで再度、式（Ｉ）の化合物で定義した通り、当分野の技術者に知られている保護基により適切に保護されているＲ４基を芳香環上に持つ式（ＸＩＩ）の化合物を出発原料として使用することで、Ｒ４が水素原子と異なる本発明による化合物を得ることが可能である。
スキーム３
スキーム３に、Ｑが−ＣＨ２−結合を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を得る方法を記載する。
Ｒ３−Ｑ−基（式中、Ｑは−ＣＨ２−結合を表す。）の導入は、それ自体公知の任意の炭素−炭素結合形成技術により行われる。これらの有用な例をスキーム３に示し、項目ａ）下のスキーム３において表される第一実施形態においては、中間体（ＸＸ）または（ＸＸＩ）（式中、ＰＧ１およびＰＧ２は保護基を表し、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｘ、ＹおよびＺはすでに定義している通りである。）を使用するＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ−Ｈｏｒｎｅｒ反応が含まれる。化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ３’は、本発明の化合物に含まれるＲ３基に関連して定義した通り、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す。）が得られる。次いで、化合物（ＸＸＩＩ）を還元し、ＰＧ２基を除去して、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
項目ｂ）下のスキーム３において表される第二実施形態において、一般式（ＸＸＩＶ）のアリールまたはヘテロアリールのヨウ化物および臭化物を、
式Ｒ３’−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキンもしくは式Ｒ３’−ＣＨ＝ＣＨ２のオレフィン（式中、Ｒ３’は、本発明の化合物に含まれるＲ３基に関連して定義した通り、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を表す。）と反応させ、カップリング反応を銅、パラジウムもしくは亜鉛により仲介して得た化合物（ＸＸＶ）を、次いで還元し、保護基ＰＧ２を除去して化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る、または
アルキルボロン酸またはエステルの誘導体、式Ｒ３−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（Ａｌｋは、低級アルキル基を表す。）の有機スズ誘導体、式Ｒ３−Ｉのアルキルヨウ化物もしくは式Ｒ３−ＺｎＢｒの有機亜鉛誘導体と反応させ、カップリング反応をパラジウム、銅またはマンガンにより仲介して得た化合物（ＸＸＶＩ）により、ＰＧ２基の脱保護後に化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることが可能になる。
一般式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム３に記載の方法において、式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに出発原料として引き続き使用することができる。
スキーム４
スキーム４に、本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５および／またはＲ６は水素原子を表していない。）を調製する方法を記載する。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、ＰＧは保護基を表し、Ｒ３はスキーム１において定義した通りであり、Ｒ５は式（Ｉ）の化合物に関連してすでに定義している通りである。）のケトンから出発し、これを塩基の存在下でホスホン酸塩などのリンイリドと反応させて一般式（ＸＸＩＸ）の三置換アクリレートエステル誘導体を得ることにより、こうした化合物を得ることができる。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、−７８℃と６０℃との間の温度で、Ｒ６−ＬｉおよびＣｕｌまたは他の銅塩から形成される有機クプレート試薬の共役１−４付加により得た一般式（ＸＸＸ）の二置換化合物を脱保護して式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩ）の誘導体を、一般式（ＸＸＸＩＩ）のこれに対応するトリフレートに変換し、次いで、適当なボロン酸またはボロン酸エステルにカップリングし、次いで、スキーム１に記載した通りにアシルグアニジン誘導体に変換して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５および／またはＲ６は、水素原子と異なる。）を得る。
スキーム５
スキーム５に、本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７および／またはＲ８は水素原子を表していない。）を調製する方法を記載する。
スキーム４に記載の第一実施形態において、Ｒ７＝Ｒ８の例に対応して、エタノール中のナトリウムエトキシド、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムもしくはＴＨＦなどのエーテル中のＬＤＡなどの塩基の存在下、−３０℃と８０℃との間の温度で、スキーム１において得られた式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の所望の位置をＲ７−Ｘ（式中、Ｒ７は、式（Ｉ）の化合物に関連して定義した通りであり、Ｘは脱離基である。）でアルキル化することができる。
Ｒ７およびＲ８が互いに異なる場合、またはＲ７もしくはＲ８の１つのみを水素原子と異なる置換基として導入したい場合には、次いで、適当にＲ７が置換されているホスホランを使用して、スキーム１に記載した通りに一般式（ＩＩ）のアルデヒドに対してＷｉｔｔｉｇ反応を行う。結果として得られる式（ＸＸＸＶ）の置換オレフィンを接触水素化により還元して得た一般式（ＸＸＸＶＩ）の一置換化合物を、Ｒ８−Ｘ（式中、Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物に関連して定義した通りであり、Ｘは脱離基である。）により、上記塩基の１種を使用してエステルに対するα位でアルキル化することができる。
式（ＸＸＸＩＶ）の二置換エステル誘導体または式（ＸＸＸＶＩ）の一置換エステル誘導体を次に、脱保護し、トリフレートに変換し、鈴木条件下でカップリングさせ、スキーム１に記載した通りの条件においてグアニジン化して、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ７および／またはＲ８は水素原子と異なる。）のアシルグアニジン誘導体を形成する。
水素原子と異なるＲ５およびＲ６の少なくとも１つ、ならびにＲ７およびＲ８の少なくとも１つを含む式（Ｉ）の化合物の獲得は、スキーム４および５に記載の両手順を順次使用、即ち、スキーム５における出発原料として、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の代わりにスキーム４に記載した通りの式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を使用することにより行うことができる。
スキーム５の２
別法として、式（ＸＸＸＩＶ）のオルト二置換エステルは、式（ＩＶ）のアルデヒドと、式（Ａ）（式中、Ｒ７およびＲ８は低級アルキルである。）のα−ブロモエステルに金属亜鉛を挿入することにより調製される有機亜鉛試薬との間のレフォルマトスキー反応により得ることができる。結果として得られる式（Ｂ）のβ−ヒドロキシエステルを、次いで、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸など標準的方法により脱酸素化して実現した一般式（ＸＸＸＩＶ）のエステルを、スキーム１に記載の条件を使用し、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ７およびＲ８は両方とも低級アルキルを表す。）のアシルグアニジン誘導体に変換する。
スキーム５の３
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばスピロシクロプロピルを形成する。）を得るため、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８５）、１０７（１９）、５３９−５４３に従って調製されるシクロアルカンカルボン酸２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−フェニルエステルを、強塩基、具体的にはｔＢｕＬｉまたはＬＤＡにより脱プロトン化し、結果として得られるカルバニオンを、Ｓｅｅｂａｃｈ ｅｔ ａｌ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９８６）、６９（７）、１６５５−６５）に従って、式（Ｃ）の臭化ベンジルによりアルキル化して供給した一般式（Ｄ）のエステルを、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用してエステルを加水分解すること以外は本明細書に記載した一連のステップによって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する。）に変換する。
スキーム６
スキーム６に、本発明による式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ９および／またはＲ１０は水素原子と異なる（即ち、モノアシル化誘導体、ジアシル化誘導体、またはモノカルバメート誘導体およびジカルバメート誘導体）。］を調製する方法を記載する。
一置換誘導体を得るため、式Ｉ（式中、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子を表す。）のアシルグアニジンを、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＮＭＭまたはピリジンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦまたはピリジンなどの溶媒中、−１０℃から室温との間の温度で、適当なＲ９−Ｘ反応剤（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ９−Ｘは、ハロゲン化アシル、カルボン酸無水物またはクロロホルミエートを表す。）１モル当量と反応させる。一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１０＝Ｈであり、Ｒ９はＨと異なる。）の化合物を得る。
別法として、スキーム１に記載した通り、一般式（ＸＩ’）のカルボン酸を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ’）をあらかじめモノアシル化したグアニジン誘導体にカップリングすることにより、式（Ｉ）のモノアシル化誘導体を形成することもできる。
Ｒ９＝Ｒ１０であるジアシル化誘導体を所望の場合には、上に記した同じ手順を、過剰な反応剤Ｒ９−Ｘ（少なくとも２モル当量）を使用して行う。
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに異なる。）のジアシル化化合物を得るため、１モル当量のＲ９−Ｘでの１回目のアシル化に続きその場で、またはモノアシル化化合物（ただし、Ｒ１０＝Ｈである。）を単離し、わずかに過剰なＲ１０−Ｘ（式中、Ｒ１０−Ｘは、ハロゲン化アシル、カルボン酸無水物またはクロロホルミエートを表す。）を使用して類似の反応条件に再びかけた後、２回目のアシル化を行う。一般式（Ｉ）（式中、Ｒ９≠Ｒ１０≠Ｈである。）の誘導体はこうして得られる。
別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ９＝Ｈ、およびＲ１０≠Ｈである。）を得るため、スキーム５の第１ステップに代えて所望の位置に保護基を導入した後、Ｒ１１基を持つ窒素原子上にＲ１０置換基を選択的に導入し、該保護基を当技術者に公知の方法により反応の終わりに除去することを可能にすることもできる。
最後に、末端が置換されているアシルグアニジンは、式（ＸＩ’）（特に、Ｒ７およびＲ８が低級アルキルを表し、またはＲ７およびＲ８がこれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する。）のカルボン酸またはこのカリウム塩もしくはナトリウム塩を１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドと、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＰｙＢＯＰ等などのペプチドカップリング試薬の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦ中のＤＭＡＰ／ＴＥＡなどの塩基の存在下、室温で反応させることによって得ることもできる。結果として得られる式（Ｅ）の中間体は、次に、封管中において常温でＤＣＭまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、大過剰のアミンＲ１１−ＮＨ２で処理して、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ９およびＲ１０＝Ｈであり、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、低級アルキル、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、特にスピロシクロプロピルを形成する。）の化合物を供給する。
スキーム７
スキーム７に、本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって環化されている。）を調製する方法を記載する。
式（ＸＸＸＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｋ、Ｘ、ＹおよびＺは、一般式（Ｉ）においてすでに定義している通りであり、Ａｌｋは、メチレン鎖またはエチレン鎖を表し、−ＣＯ−Ｋ基は、（例えば、Ｋ＝−ＮＭｅ２と）アミドまたは（例えば、Ｋ＝−ＯＭｅまたは−ＯＥｔと）エステル基を表す。］の化合物を塩基性条件下で環化して式（Ｉ）の化合物を得る。置換基が、式（Ｉ）の化合物（式中、環化グアニジン部分が適宜置換されている。）を得るための出発化合物（ＸＸＸＩＸ）のメチレン鎖またはアルキレン鎖の上に存在してもよい。
スキーム８
スキーム８に、スキーム１において使用される一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１１は水素原子と異なる。）の置換グアニジンを調製する方法を記載する。
置換グアニジン（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩を、Ｒ１１−ＮＨ２（遊離塩基または塩酸塩）１モル当量と、ＤＩＥＡまたはＥｔ３Ｎなどの有機塩基１モル−２モル当量の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で、２モル／Ｌの濃度および２０℃と６０℃との間の温度で反応させる公知の方法論により得る。溶媒および塩基の蒸発後、グアニジン塩酸塩をジエチルエーテルおよびメタノール中の無水２Ｎ ＨＣｌで処理した後、ろ過により単離する。
同様に、Ｎ−アルキルグアニジンを、Ｈ．Ｍｏｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２９、Ｎｏ．２６、３１８３−３１８６（１９９８）により記載されている通りに、一級アミンＲ１１−ＮＨ２をメタノール中のアミノイミノメタンスルホン酸と反応させることにより得ることができる。
スキーム１−８において、出発化合物および反応剤は、別段の指定がない限り、市販され、もしくは文献に記載されており、または文献に記載されている、もしくは当分野の技術者に公知の方法に従って調製することができる。
Figure 2010504906
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本発明の対象は、式（Ｘ）、（Ｘａ）および（ＸＩ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
下記実施例によって、本発明による一部化合物の合成を記載する。これらの実施例は限定的であることを意図するものではなく、本発明を例証しているに過ぎない。例示した化合物の番号は以下に記載する表における番号を示し、本発明による多数の化合物の化学構造および物理的性質を例証する。
以下の略語を使用する。
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド＊ＨＣｌ
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間（複数）
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、以下の方法に従って記録した。
方法Ａ：カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ Ｈ８０ ３３×２．１ｍｍ、４μｍ
溶媒：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流量＝１．３ｍＬ／分）
勾配：５：９５（０分）から９５：５（２．５分）から９５：５（３．０分）
イオン化：ＥＳＩ＋
方法Ｂ：カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ Ｈ８０ ３３×２．１ｍｍ、４μｍ
溶媒：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ（流量＝１．３ｍＬ／分）
勾配：５：９５（０分）から９５：５（２．５分）から９５：５（３分）
イオン化：ＥＳＩ＋
方法Ｃ：カラム：ＹＭＣ Ｊ’ｓｈｅｒｅ ＯＤＳ Ｈ８０ ２０×２．１ｍｍ、４μｍ
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流量＝１ｍＬ／分）
勾配：４：９６（０分）から９５：５（２分）から９５：５（２．４分）から９６：４（２．４５分）
イオン化：ＥＳＩ＋
方法Ｄ：カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒：ＡＣＮ＋０．００１％ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ＋０．００１％ＨＣＯ２Ｈ（流量＝１ｍＬ／分）
勾配：５：９５（０分−１分）から１００：０（９分）
イオン化：ＥＳＩ＋
分取ＨＰＬＣを、以下の方法に従って行った。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ ５μｍ
溶媒：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（流速６０ｍＬ／分）
勾配：１０：９０（０分）から９０：１０（１０分）
実施例１：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１）
Figure 2010504906
 １．１ ４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解した。１−メトキシ−３−ブロモプロパン（１６．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物２２ｇ（定量的収量）を黄色オイルとして得、更に精製することなく使用した。
１．２ ４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（２２ｇ、９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４９０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムプロパンチオレート（１２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にし、反応混合物を３０分間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）中に溶解した。次いで塩酸１Ｎを、酸性ｐＨになるまで添加した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物２０ｇ（定量的収量）を黄色オイルとして得、更に精製をすることなく次のステップにおいて使用した。
１．３ エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］アクリレート
４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４２ｍＬ）中に溶解し、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２４．８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。混合物を、次いで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（シクロへキサン／エチルアセテート、８／２）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１６ｇ（８０％）をＥ異性体およびＺ異性体の混合物の黄色オイルとして得た。
１．４ エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパノエート
エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］アクリレート（１６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ社の装置においてエタノール（１９０ｍＬ）中に溶解した。窒素を１５分間気泡にし、Ｐｄ／Ｃ１０％（０．８ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（３バール）下で、Ｈ２消費の終了まで水素化した。次いでパラジウムをろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物１２．３ｇ（７６％）を無色オイルとして得た。
１．５ エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート
エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパノエート（１２．３ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６２ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１８．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムで加水分解した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９５／５）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１３．５ｇ（７４％）を無色オイルとして得た。
１．６ エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（７０ｍＬ）およびエタノール（７ｍＬ）中に溶解した。４−ホルミルベンゼンボロン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で１５分間気泡にした。フッ化セシウム（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３．４２ｇ（７６％）を黄色オイルとして得た。
１．７ エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート
エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶解した。０℃で、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルピペラジン（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で飽和重炭酸ナトリウム水を添加した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、茶色オイルとして得た所望の生成物０．９８ｇ（８０％）を、更に精製をすることなく以下のステップにおいて使用した。
１．８ Ｎ−［（アミノ）（イミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
ナトリウム（０．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（１．４５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、９ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．５１ｇ（４２％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５（ｂｓ，４Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２）
２．１ エチル３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート
エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で飽和重炭酸ナトリウム水を添加した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、茶色オイルとして得た所望の生成物１．１８ｇ（９０％）を、更に精製をすることなく以下のステップにおいて使用した。
２．２ Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−ｌ−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（１．４５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシ−プロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、９ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．５１ｇ（４２％）を白色固体として得た。ｍｐ＝２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｂｓ，４Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：Ｎ−［（ブチルアミノ）（イミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．３）
３．１ １−ブチルグアニジン塩酸塩
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８５ｍＬ）中に室温で溶解した。ブチルアミン（１２．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール（８５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｎ、８４ｍＬ）を添加して塩酸塩を形成した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物をろ過して、１−ブチルグアニジン塩酸塩２５ｇを白色固体として得た。
３．２ Ｎ−［（ブチルアミノ）（イミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、１−ブチルグアニジン塩酸塩（２．０５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、８ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．６０ｇ（５３％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｂｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｓ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１０Ｈ）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例４：Ｎ−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］（イミノ）メチル｝−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．９）
ナトリウム（０．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、１−（２−シクロプロピルエチル）グアニジン塩酸塩（０．８７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．２０ｇ（３５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝２４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、９．１０（ｔ，１Ｈ）、８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，９Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｑ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．４０（ｍ ２Ｈ）、０．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１３）
５．１ エチル３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパノエート
エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解した。０℃で、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてピペリジン（０．２５ｇ、３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物０．９５ｇ（８０％）を茶色オイルとして得た。
５．２ Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（０．６１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．２３ｇ（４３％）を白色固体として得た。ｍｐ＝７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６：３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１４）
６．１ エチル３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパノエート
エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解した。０℃で、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＮ−アセチルピペラジン（０．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で、飽和重炭酸ナトリウム水を添加した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１．０２ｇ（７８％）を茶色オイルとして得た。
６．２ ３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（０．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．４６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１７ｇ（３２％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、１１．２７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，８Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１７） ７．１ ４’−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アセトン（２２ｍＬ）中に溶解し、過マンガン酸カリウム（０．７５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と水（１１ｍＬ）との溶液を室温で添加し、混合物を１８時間撹拌し、次いでろ過した。ジクロロメタンを添加し、次いで混合物を０℃で、ＨＣｌ １Ｎで酸性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物０．４８ｇ（９２％）を茶色固体として得た。ｍｐ＝８６℃。
７．２ エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート
丸底フラスコ中で、アルゴンの雰囲気下、４’−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。全ての酸を消費した後、Ｎ−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。有機層を水で２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／エタノール、９０／１０）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物０．３６ｇ（６２％）を黄色オイルとして得た。
７．３ Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．１１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（０．４６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．３６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製し、所望の生成物０．１９ｇ（４５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，８Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８：Ｎ−［イミノ（プロピルアミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２５）
８．１ ３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ベンズアルデヒド
丸底フラスコ中に、４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を導入した。ＤＭＦ（６９ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（８．０９ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）、続いてトリイソプロピルシリルクロリド（１０．７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル、９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１２ｇ（６９％）を黄色オイルとして得た。
８．２ １−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノール
３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ベンズアルデヒド（１２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチル塩化マグネシウム（１０９ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで温度を室温に上昇させ、混合物を１時間撹拌した。０℃で、飽和水性塩化アンモニウムを添加して、反応混合物を加水分解した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１２．５ｇ（定量的収量）を黄色オイルとして得た。
８．３ １−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン
１−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノール（１２．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１２００ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（７４．７ｇ、８６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間還流した。次いで混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物９．８ｇ（定量的収量）をオイルとして得た。
８．４ エチル３−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝ブト−２−エン酸
三つ口丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム６０％（１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中に０℃で懸濁した。エチル［ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスフィニル］アセテート（８．６３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分撹拌した。１−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝エタノン（６．６０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（２０ｍＬ）との溶液を添加し、混合物を還流し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（８０ｍＬ）で加水分解した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、８／２）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物７．５ｇ（８１％）を、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物の無色オイルとして得た。
８．５ エチル３−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタノエート
０℃で、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解した。メチルリチウム（１．６Ｎ、２７ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、低温ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。低温ジクロロエタン（８３ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。トリメチルシリルクロリド（２．７３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、続いてエチル３−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝ブト−２−エン酸（２．４３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とジクロロエタン（１０ｍＬ）との溶液を添加した。温度を０℃で３時間保持し、次いで混合物を、飽和水性塩化アンモニウムで加水分解した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９５／５）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物２．６ｇ（８４％）をオイルとして得た。
８．６ エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタノエート
丸底フラスコ中に、エチル３−｛３−（３−メトキシプロポキシ）−４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル｝−３−メチルブタノエート（２．６０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を導入した。混合物を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ、８．４ｍＬ）を添加した。溶液を２時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで加水分解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、８／２）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．７ｇ（９９％）を黄色オイルとして得た。
８．７ エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］−３−メチルブタノエート
エチル３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチルブタノエート（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムで加水分解した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９５／５）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２．４ｇ（１００％）を無色オイルとして得た。
８．８ エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−３−メチルブタノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］−３−メチルブタノエート（２．１８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２８ｍＬ）およびエタノール（２．８ｍＬ）中に溶解した。４−ホルミルベンゼンボロン酸（０．８１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で１５分間気泡にした。フッ化セシウム（１．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．６６ｇ（７８％）を黄色オイルとして得た。
８．９ ４’−（３−エトキシ−１，１−ジメチル−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
エチル３−［４’−ホルミル−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−３−メチルブタノエート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）中に溶解し、過マンガン酸カリウム（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）との溶液を室温で添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いでろ過した。ジクロロメタンを添加し、次いで混合物を０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１．０ｇ（９６％）を茶色固体として得た。
８．１０ エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタノエート
丸底フラスコ中で、アルゴンの雰囲気下、４’−（３−エトキシ−１，１−ジメチル−３−オキソプロピル）−２’−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。全ての酸を消費した後、Ｎ−メチルピペラジン（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。有機層を水で２回洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／エタノール、９５／５）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．５１ｇ（４３％）を黄色オイルとして得た。
８．１１ Ｎ−［イミノ（プロピルアミノ）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、プロピルグアニジン塩酸塩（０．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−３−メチルブタノエート（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。混合物を５０℃で、反応が完了するまで撹拌した。次いで混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．２０ｇ（３５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝９９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２２（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｂｓ，１Ｈ）、９．０２（ｔ，１Ｈ）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１０Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
実施例９：３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］（イミノ）メチル｝プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２４）
ナトリウム（０．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、２−トリス（トリメチルシリル）シリルヒドロキシブチルグアニジン塩酸塩（２．４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛４’−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１１ｇ（１５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝９５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ１３．２０（ｂｓ，１Ｈ）、１２．５３（ｂｓ，１Ｈ）、９．５３（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。
実施例１０：３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（５，５−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１０２）
ナトリウム（０．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩（１．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−（３−メトキシ−プロポキシ）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、６ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１２ｇ（１９％）を白色固体として得た。ｍｐ＝１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１：Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリジン−３−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２１）
Figure 2010504906
 １１．１ エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリジン−３−イルフェニル］プロパノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（１５ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）中に溶解した。ピリジン−３−イルボロン酸（０．３３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で１５分間気泡にした。フッ化セシウム（０．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９／１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．４５ｇ（５５％）を黄色オイルとして得た。
１１．２ Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−３−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリジン−３−イルフェニル］プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．１９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、グアニジン塩酸塩（０．７９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−ピリジン−３−イルフェニル］プロパノエート（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４．５ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１９ｇ（３４％）を白色固体として得た。ｍｐ＝９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｂｓ，３Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，３Ｈ）。
実施例１２：Ｎ−［イミノ（プロピルアミノ）メチル］−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２７）
１２．１ エチル３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］プロパノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（１２ｍＬ）およびエタノール（１．２ｍＬ）中に溶解した。４−モルホリン−４−カルボニルフェニルボロン酸（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを混合物中で１５分間気泡にした。フッ化セシウム（０．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル、７／３）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．５７ｇ（６５％）を黄色オイルとして得た。
１２．２ Ｎ−［イミノ（プロピルアミノ）メチル］−３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−プロパンアミド塩酸塩
ナトリウム（０．０９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、プロピルグアニジン塩酸塩（０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］プロパノエート（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との溶液を室温で添加した。反応完了後、混合物をジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで残留物をエタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．０８ｇ（２５％）を白色固体として得た。ｍｐ＝７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．０２（ｂｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｓ，１Ｈ）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｑ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
実施例１３：Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［４’−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−グアニジン、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｎｏ．４２）
１３．１ エチル−３−［４’−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］プロピオネート
２，２−ジメチル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン（３７．４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、濃縮酢酸（６３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したエチル−３−［４’−ホルミル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオネート（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素樹脂（１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉容器中でアルゴン下、室温で終夜振とうした。混合物をろ過し、減圧下で乾燥した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、標題化合物８０．６ｍｇを得た。
１３．２ Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［４’−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−グアニジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップ１からの粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブチル−グアニジン塩酸塩（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液で処理した。反応物を密閉容器中で、８０℃で３６時間撹拌した。冷却した混合物をろ過し、減圧下で乾燥した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で再溶解し、塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。残留物をＤＭＦ中に再溶解し、分取ＨＰＬＣにより分離した。当該画分を終夜凍結乾燥して、純粋化合物２７．３ｍｇ（２つのステップでの収率２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）主ピーク（Ｍ＋）。５９３．３９（Ｒ１＝１．２５分）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．１９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．０２−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、７．５５−７．６３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ，１−２Ｈ）、９．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１４：Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［４’−［（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−グアニジン、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｎｏ．４８）
１４．１ エチル−３−［４’−［（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］プロピオネート
実施例１３．１の調製と同様にして、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（３６．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、標題化合物７４．８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９
１４．２ Ｎ−ブチル−Ｎ’−｛３−［４’−［（２−ジメチルアミノ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−グアニジン、トリフルオロ−酢酸塩
実施例１３．２の調製と同様にして、１４．１において得られた生成物を変換して、固体生成物１９．１ｍｇ（２つのステップでの収率１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）主ピーク（Ｍ＋）：５８７．３８（Ｒ１＝１．１３分）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．３４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、４．４５−２．５５（ＤＭＳＯ溶媒ピーク）、２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．２８（ｑ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．４−３．８（Ｈ２Ｏ溶媒ピーク）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．５８（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ，１−２Ｈ）、９．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；一部のシグナルは、溶媒ピークとのオーバレイにより観察できない。
実施例１５：Ｎ−｛３［４’−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−Ｎ’−ブチル−グアニジン、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｎｏ．２８）
１５．１ エチル−３−［４’−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］プロピオネート
実施例１３．１の調製と同様にして、フェニル−ピペラジン−１−イルメタノン（４１．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、標題化合物８１．０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５
１５．２ Ｎ−｛３−［４’−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−プロピオニル｝−Ｎ’−ブチル−グアニジン、トリフルオロ酢酸塩
実施例１３．２の調製と同様にして、１５．１において得た生成物を変換し、固体生成物１９．７ｍｇ（２つのステップでの収率１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）主ピーク（Ｍ＋）：６１３．３６（Ｒ１＝１．２５分）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２４７−２．５６（ＤＭＳＯ溶媒ピーク）、２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．５５（Ｈ２Ｏ溶媒ピーク）、４．０１−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ，１−２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ，１−２Ｈ）、９．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；一部のシグナルは、溶媒ピークとのオーバレイにより観察できない。
実施例１６：３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１９４）
１６．１ ５−ブロモ−２−クロロ−３−［［１，１−ジメチルエチル］チオ］メチル］−ベンゼン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオレート（１．０８ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のエタノール４２ｍｌ溶液に、エタノール１９ｍｌ中に溶解した５−ブロモ−２−クロロベンジルブロミド（２．７４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンの雰囲気下で１５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物２．３４ｇ（８４％）を得た。
１６．２ ５−ブロモ−２−クロロベンジルｔｅｒｔ−ブチルスルホン
５−ブロモ−２−クロロ−３−［［１，１−ジメチルエチル］チオ］メチル］−ベンゼン（２．３８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（８．０７ｇ、５１．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２１７ｍｌ中に溶解し、室温で１１時間撹拌した。混合物を珪藻土上でろ過し、ろ液を１０％ＮａＨＳＯ３の水溶液で処理し、エーテルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、予想したスルホン０．９３２ｇ（３５％）を得た。
１６．３ ２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４−クロロフェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ジオキサン１１．６ｍｌ中の５−ブロモ−２−クロロベンジルｔｅｒｔ−ブチルスルホン（０．９３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボラン（０．８７２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．１２ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンの雰囲気下で２．５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１．０４ｇ（９９％）を得た。
１６．４ エチル３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート（１．１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１５．７ｍｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）中に溶解した。２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４−クロロフェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを溶液中で１０分間気泡にした。フッ化セシウム（０．８９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２．５時間添加した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機相を、飽和水性塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル、９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．５３ｇ（３９％）を得た。
１６．５ ３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−（メチルカルバムイミドイル）プロパンアミド、塩酸塩
ナトリウム（０．１５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３．４ｍｌ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、メチルグアニジン塩酸塩（０．７１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛３’−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４’−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．５３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍｌ）溶液を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の塩基０．５９ｇを得た。この残留物を、次いで、アセトニトリル（４ｍｌ）とジオキサン（０．６３ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｎとの中に溶解し、２時間室温で撹拌した後、蒸発させた。残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（水性ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、１００／０から８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１４ｇを白色固体として得た。ｍｐ＝４４℃−４５℃；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｂｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｓ，２Ｈ）、７．６６（Ｓ，１Ｈ）、７．５６（Ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（Ｓ，１Ｈ）、４．６１（Ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２１（Ｓ，３Ｈ）、３．０−２．８（ｍ，７Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（Ｓ，９Ｈ）。
実施例１７：Ｎ−｛２’−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］ビフェニル−３イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１９５）
１７．１ Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−モルホリンカルボキサミド
モルホリン（１．１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、ｍ−ブロモフェニルイソシアネート（２．５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を７５分間撹拌した。沈殿物が形成され、ろ過し、少量のジエチルエーテルで粉砕し、次いで４０℃で、減圧下で乾燥して、予想生成物２．９０ｇ（８１％）を得た。
１７．２ Ｎ−メチル，Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−モルホリンカルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−モルホリンカルボキサミド（２．９０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４１ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２６８ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．７９ｍｌ、１２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃に低下させ、酢酸エチル５０ｍｌ、続いて１００ｍｌのＨ２Ｏ／塩化アンモニウムの飽和水溶液１：１を少量ずつ添加した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール、９５／５）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．４２ｇ（４７％）をオイルとして得た。
１７．３ Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−４−カルボキサミド
Ｎ−メチル，Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−モルホリンカルボキサミド（１．４２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボラン（１．４５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン２５ｍｌ撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン錯体（０．２３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンの雰囲気下で１．５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロへキサン／酢酸エチル ８／２、次いで７／３）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．０６ｇ（６５％）を得た。
１７．４ エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［メチル（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート
エチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエート（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１４．４ｍｌ）およびエタノール（１．６ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン−４−カルボキサミド（０．９１４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを溶液中で１０分間気泡にした。フッ化セシウム（０．８０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１４時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルおよび水中に溶解した。有機相を、飽和水性塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル、７／３）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．２３２ｇ（２０％）を得た。
１７．５ Ｎ−｛２’−（３−メトキシプロポキシ）−４’−［３−（メチルカルバムイミドアミド）−３−オキソプロピル］ビフェニル−３−イル｝−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド塩酸塩
ナトリウム（０．０６９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中に室温で溶解した。一度に全てのナトリウムを溶解し、メチルグアニジン塩酸塩（０．３２８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。形成された白色沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、エチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［メチル（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（０．２３２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン／ブライン（５０／５０）中に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、所望の塩基０．５９ｇを得た。次いでこの残留物を、アセトニトリル（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｎの中に溶解し、２時間室温で撹拌した後、蒸発させた。残留物を逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー（水性ＨＣｌ Ｎ／１０００、アセトニトリル、８０／２０）上で精製して、所望の生成物０．１５５ｇ（５９％）を白色固体として得た。ｍｐ＝５４．５℃；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０２（Ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，７Ｈ）、３．２２（Ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，８Ｈ）、３．９８−３．７８（ｍ，７Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［（１−メチルエチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２０６）
１８．１ Ｎ−［イミノ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパンアミド
上記実施例に従って、４−｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］スルホニル｝モルホリンとエチル３−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル］プロパノエートとのカップリングにより合成したエチル３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝プロパノエート（１．００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８ｍｌ）中に溶解した。水酸化カリウム（０．３３３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）および水０．５４ｇを添加し、混合物を１時間加熱還流し、次いで減圧下で蒸発乾固して、カリウム塩１．４６ｇを得た。この中間体１．００ｇを、次いで、ジクロロメタン（１４ｍｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（２，２１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）中に溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５１２ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９２ｍｌ、２０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１６時間室温で撹拌した。次いで混合物を、ジクロロメタンおよび水中に注ぎ、水層を分離し、ＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール、９２：８）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．６８ｇ（５０％）を得た。
１８．２ ３−｛２−（３−メトキシプロポキシ）−３’−［（モルホリン−４−イルスルホニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−［（１−メチルエチル）カルバムイミドイル］プロパンアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．２０６）
１８．１から得た中間体（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアミン（０．１５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２ｍｌ）の溶液中に溶解し、室温で、封管中で２４時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、塩酸塩を、すでに記載した通りの通常の方法で作製した。所望の生成物を白色固体として得た。ｍｐ＝２０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｂｓ，２Ｈ）、７．５４（Ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．０２（Ｓ，１Ｈ）、４．４８（Ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、３．２２（Ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｄ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。
以下の表に、本発明による化合物の一部実施例の化学構造および物理的性質を例示する。表１により、式（Ｉの２）の化合物、即ち本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、ＹおよびＺは炭素原子を表し、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は水素原子であり、−Ｑ−Ｒ３は−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３基を表す。）を開示する。表２により、式（Ｉの３）の化合物、即ち本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、ＹおよびＺは炭素原子を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素原子である。）を開示する。表３により、式（Ｉの４）の化合物、即ち本発明による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、ＹおよびＺは炭素原子を表し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は水素原子であり、−Ｑ−Ｒ３は−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３基を表す。）を開示する。これらの表において、
＜＜塩＞＞欄において、＜＜ＨＣｌ＞＞は、塩酸塩の形態における化合物を表し、＜＜Ｆ３Ｃ−ＣＯ２Ｈ＞＞は、トリフルオロ酢酸塩の形態における化合物を表し、
Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−ＢｕおよびｔＢｕは、それぞれメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基およびｔ−ブチル基を表し、
ＬＣでは、化合物の保持時間を分で表す。
Figure 2010504906
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 本発明の化合物のレニン阻害活性を、天然基質アンジオテンシノーゲンからのアンジオテンシンＩ形成の低減、または非内在性基質のレニン触媒開裂の阻害など、インビトロ試験を用いて実験的に実証した。いずれも精製系において、またはヒト血漿の存在下で測定した。
本発明の化合物のインビトロＩＣ５０の精製系における決定手順を以下に記載する。
１０ｎＭ濃度の（チャイニーズハムスター卵巣においてプロレニンとして発現させ、標準的方法を用いて活性レニンについて活性化後精製した）組換えヒトレニンを、０．１Ｍ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡおよびウシ血清アルブミン１．２５ｍｇ／ｍｌを含有するｐＨ８の０．０５Ｍトリス緩衝液中で、様々な濃度の試験化合物および合成基質Ｄａｂｃｙｌ−ｇａｂａ−ＩＨＰＦＨＬＶＩＨＴ−ＥＤＡＮＳ（Ｂａｃｈｅｍ）１０μＭを用いて、室温で２時間インキュベートする。（蛍光共鳴エネルギー移動による）蛍光の増加を、マイクロプレート蛍光分光計において励起波長３３０ｎｍおよび発光波長４８５ｎｍで記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害の百分率から算定する。本発明の化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、化合物の多くが０．００１と１０μＭとの間に含まれている。例えば、化合物Ｎｏ．２、Ｎｏ．６、Ｎｏ．１１、Ｎｏ．１３、Ｎｏ．２１、Ｎｏ．２２、Ｎｏ．２５、Ｎｏ．３０、Ｎｏ．４８、Ｎｏ．７８、Ｎｏ．１５７、Ｎｏ．１７３、Ｎｏ．１７９、Ｎｏ．１９３、Ｎｏ．１９４およびＮｏ．２０５はそれぞれ、１９ｎＭ、１００ｎＭ、２３ｎＭ、７９ｎＭ、９８ｎＭ、１０ｎＭ、２２８ｎＭ、７０ｎＭ、１４３ｎＭ、４２ｎＭ、１２６ｎＭ、５３ｎＭ、１９ｎＭ、１６ｎＭ、４８ｎＭ、４０ｎＭのＩＣ５０を示している。
本発明の化合物のレニン阻害活性も、血漿の存在下で、アンジオテンシンＩの定量の放射免疫アッセイなど、インビトロ試験を用いて間接的に測定した。第１ステップにおいて、ｐＨ５．５−６．０、３７℃で１．５時間、酵素阻害剤の存在下でインキュベーションすることにより血漿試料中でアンジオテンシンＩを発生させる。次に、放射免疫アッセイを、放射標識アンジオテンシンＩとアッセイする試料中に含有されるアンジオテンシンＩとの間での競合に基づいて行う。インキュベーション後、抗体に対する標識アンジオテンシンＩ結合の量は、試料に存在する無標識アンジオテンシンＩの量と反比例している。チューブに被覆されているポリクローナル抗体の抗アンジオテンシンＩ、ウシアルブミン中の１２５Ｉ−アンジオテンシンＩ（≦４μＣｉ）、緩衝液およびアジ化ナトリウム。合成ヒトアンジオテンシンＩ、緩衝液、標準物質およびＰＭＳＦは全て、Ｃｉｓｂｉｏｌｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、フランスから得られる。
アッセイを、抗血液凝固剤としてＥＤＴＡを含有する血漿試料に２℃−８℃で行う。最初に試料を冷却遠心機中で、２０００ｇで遠心分離し、血漿画分を回収する。アンジオテンシンの発生を試料５００μｌについて行い、ここにＰＭＳＦ１０μｌおよび緩衝液５０μｌを添加し、ボルテックスする。これらのブランク試料２００μｌを、次いで３７℃で９０分間インキュベートし、次いで氷浴中に入れる。標準物質５０μｌ、対照、試料およびブランク試料を、標識抗体被覆チューブ中にピペットで取る。１２５Ｉ−アンジオテンシン５００μｌを各チューブに添加する。チューブをボルテックスし、次いで２０℃で９０分間軌道水平振とう下で温置した。次に液体を吸引し、チューブに結合している残留放射能をγシンチレーションカウンターで測定した。
バックグラウンド計数を減算し、片対数座標を使用して、標準物質Ｂ／Ｂ０対これらの対応するアンジオテンシンＩ濃度をプロットすることにより検量線を作製する。試料値を検量線から読み取る。対応するブランク試料に関連する値を減算し、結果を１．１２（初期試料稀釈倍数）の因数で乗算する。結果として得られる濃度をアンジオテンシンＩ製造時間（１．５時間）で除算し、血漿レニン活性（ＰＲＡ）を、以下の通りに算定し、ｍｌ当たり、時間当たりに放出されるｎｇアンジオテンシンＩとして示す。
ＰＲＡ（ｎｇ／ｍｌ／ｈ）＝［｛ｎｇ（発生）−ｎｇ（ブランク）｝／１．５］×１．１２
ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、ＰＲＡの阻害の百分率から算定する。本発明の化合物は０．００１と１０μＭとの間のＩＣ５０値を示す。
レニン阻害活性を示す本発明による化合物は、医薬、詳しくはレニンを阻害する医薬の調製に有用であり得る。したがって、本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬、もしくは医薬として許容できる塩とのこの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物である。
これらの医薬は、治療において、特に高血圧症、心臓麻痺、心筋梗塞、心不全、心肥大および血管肥大、心筋梗塞後の左心室機能不全、再狭窄、緑内障、腎線維症および腎不全症などの各種腎疾患、腎症および網膜症などの糖尿病合併症、ならびに腎機能不全などの末端器官損傷の治療および予防において有用である。本発明の更なる目的は、したがって、上記病的状態の治療または予防用医薬の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の別の目的は、有効成分として、本発明による式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬として許容できる塩とのこの付加塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含む。前記賦形剤は、所望する医薬品形態および投与方法に従って、当分野の技術者に知られている通常の賦形剤の中から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局所性、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明による医薬組成物において、上記式（Ｉ）、またはこの塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効成分は、単位剤形として通常の医薬品賦形剤とブレンドして、上述した病的状態の予防または治療のため、動物およびヒトに投与することができる。適当な単位剤形は、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤または柔ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒、および経口液剤または経口懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内の形態、吸入、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内の送達に適合する形態、直腸形態、ならびに移植片を含む。局所適用に関して、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏剤またはローション剤として使用することもできる。
一例として、錠剤の形態における本発明の化合物の単位剤形は、下記成分で構成され得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースソーダ ６．０ｍｇ
とうもろこしスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
特別の場合には、より高いまたはより低い投与量が適当であり、これらの投与量は本発明の範囲内に含まれる。慣行に従って、各患者に適当な投与量は、投与方法、患者の体重および反応により医師によって決定される。
本発明は、上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、ならびに再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧および末端器官損傷、例えば心不全および腎機能不全に対して活性な１種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの更なる化合物の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤もしくは中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（アンタゴニスト）、硝酸塩、イソソルビジナイトレート、β−受容体遮断薬またはα−１アドレナリン受容体アンタゴニストがある。
本発明は、この別の態様によると、本発明による化合物、または医薬として許容できるこの塩との塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む、上記病的状態の治療のための方法にも関する。

Claims (36)

  1. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    下記式（Ｉ）
    Figure 2010504906
     ［式中、
    Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル基の中から選択される環を表し、
    Ｑは、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、
    Ｘ、ＹおよびＺは、炭素原子または窒素原子を表し、いずれのＸ、Ｙ、Ｚも炭素原子を表し、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが窒素原子を表し（結果としてピリジニル環になる。）、ＸおよびＺ、またはＹおよびＺのいずれかが窒素原子を表す（結果として、それぞれピラジニル環またはピリダジニル環になる。）ことが理解され、
    Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、以下の原子および基：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ａｌｋ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ｍが０、１または２である−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ピラゾリル、１個から３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換されている−ＣＨ２−トリアゾリル、および−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、ならびにＲ１２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ’）、（ｄ）もしくは（ｅ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    ｎ＝０または１であり、
    Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
    Ｒ１４は、水素原子を表し、もしくは−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、これらが結合している同じ炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、したがって式（ｃ）の環上のスピロ位に存在し、
    Ｒ１４’は−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ１５は、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ａｌｋ基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基および−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
    Ｒ１６は、水素原子またはＡｌｋ基（Ａｌｋは下記で定義する通りである。）を表し、
    Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、または−Ａｌｋ−Ｒ２１基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基を表し、
    Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されているフェニル基またはヘテロアリール基（ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはベンゾイミダゾリル基など）を表し、
    Ｒ２１は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を表し、
    Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］
    の中から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表し、
    Ｒ４は、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
    Ｒ５およびＲ６は互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ７およびＲ８は互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して、水素原子、またはヒドロキシル基、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって、直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成し、これによりこれらが結合している窒素原子とともに５員環または６員環を形成し、前記アルキレン鎖は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、スピロ位の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基およびアミノ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されており、
    Ｒ１１は、水素原子、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す。］
    に対応する化合物。
  2. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    ＡＡが、フェニル基またはヘテロアリール基の中から選択される環を表す、請求項１に記載の式（１）の化合物。
  3. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ａが、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ヒドロベンゾフラニル基、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジオキセピニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキセピニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチオフェニル基、インダゾリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、ベンゾオキサジアゾール基、テトラヒドロキノリン基またはベンゾイミダゾリル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｑが酸素原子を表す、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｑが−ＣＨ２−結合を表す、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｘ、ＹおよびＺが炭素原子を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、−ＣＦ３基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、Ａｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ｍが０、１または２である−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基、ピラゾリル基、もしくは１個から３個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換されている−ＣＨ２−トリアゾリル基、または式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、ならびにＲ１２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｃ’）、（ｄ）もしくは（ｅ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    ｎ＝０または１であり、
    Ｒ１３は、水素原子およびハロゲン原子、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
    Ｒ１４は、水素原子を表し、もしくは−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは下記で定義する通りである。）の中から選択され、またはＲ１３およびＲ１４は一緒になって、これらが結合している同じ炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、したがって式（ｃ）の環上のスピロ位に存在し、
    Ｒ１４’は、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ１５は、−Ａｌｋ基、−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ａｌｋ基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基および−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
    Ｒ１６は、水素原子またはＡｌｋ基（Ａｌｋは下記で定義する通りである。）を表し、 Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、またはＡｌｋ−Ｒ２１基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロ環基を表し、
    Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ２０は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されている、（ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはベンゾイミダゾリル基などの）フェニル基またはヘテロアリール基を表し、
    Ｒ２１は、１つ以上のハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基によって場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を表し、ならびに
    Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシル基、フェニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、上記で定義した通りである。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］の基を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ３が、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個または２個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ８）アルキル基を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ４が、水素原子もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ５およびＲ６が互いに独立して、水素原子もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表す、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ７およびＲ８が互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、またはＲ７およびＲ８が一緒になって、これらが結合している炭素とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）の化合物。
  12. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ９およびＲ１０が、水素原子を表し、またはＲ１１＝Ｈの場合、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、スピロ位の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基およびアミノ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１１が、水素原子、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＣＯＯＲ１８基、−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくはピリジニル基（Ｒ１８およびＲ１９は、請求項１から１２のいずれか一項において定義した通りである。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、水素原子もしくはハロゲン原子、または−ＣＦ３基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくはＡｌｋ基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合、または−ＣＨ２−連結、−ＣＯ−連結もしくは−ＳＯ２−連結を表し、ならびにＲ１２は、式（ｂ）
    Figure 2010504906
     （式中、Ｒ１３は水素原子を表す。）の基を表す。］の基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結および／もしくは−ＣＯ−連結および／もしくは−ＳＯ２−連結を表し、ならびにＲ１２が、式（ｃ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    ｎ＝０または１であり、
    Ｒ１３は、水素、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基およびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
    Ｒ１４は、水素原子を表し、または−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）から選択され、
    Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ２０はフェニル基を表し、
    Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基（１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって場合により置換されている。）を表し、ならびに
    Ａｌｋは、直鎖または分岐である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］の基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結もしくは−ＳＯ２−連結もしくは−ＳＯ２−ＣＨ２−連結を表し、ならびにＲ１２は、式（ｃ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    ｎ＝０または１であり、
    Ｒ１３は、水素、ならびにヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびオキソ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
    Ｒ１４は、水素原子を表し、または−ＮＲ１８Ｒ１９基、−ＮＲ１８−ＣＯＯＲ１９基、−ＮＲ１８−Ａｌｋ−Ｒ２０基および−Ｒ２１基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
    Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ２０はフェニル基を表し、
    Ｒ２１は、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基（１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている。）を表し、ならびに
    Ａｌｋは、直鎖または分岐である（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］の基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、−ＣＨ２−連結または−ＣＯ−連結を表し、ならびにＲ１２は、式（ｄ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    ｎ＝０または１であり、
    Ｒ１３は、水素、ならびに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基およびフェニル基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基を表し、
    Ｒ１５は、水素原子を表し、または−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基、−Ａｌｋ−Ｒ２０−ＣＯ−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２１基、−ＣＯ−Ｒ２０基、−ＣＯ−Ｒ２１基、Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１８Ｒ１９基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＡｌｋは、下記で定義する通りである。）の中から選択され、
    Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒ２０は、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている、フェニル基またはヘテロアリール基（ピリジニル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基など）を表し、
    Ｒ２１は、モルホリニル基およびピペリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基を表し、ならびに
    Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、１個から３個のヒドロキシル基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］の基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１が、式−Ｌ−Ｒ１２［式中、Ｌは、結合または−ＣＨ２−連結もしくは−ＣＯ−連結を表し、ならびにＲ１２は式（ｅ）
    Figure 2010504906
     （式中、
    Ｒ１６は、水素原子またはＡｌｋ基（Ａｌｋは下記で定義する通りである。）を表し、
    Ｒ１７は、−Ａｌｋ基、−Ａｌｋ−Ｒ２０基もしくは−Ａｌｋ−Ｒ２１基、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル基（Ａｌｋ、Ｒ２０およびＲ２１は、下記で定義する通りである。）を表し、
    Ｒ２０は、（ベンゾイミダゾリル基などの）ヘテロアリール基を表し、
    Ｒ２１は、ピペリジニル基およびピロリジニル基の中から選択されるヘテロシクロアルキル基（１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはヒドロキシル基で場合により置換されている。）を表し、ならびに
    Ａｌｋは、直鎖または分岐であって、フェニル基および−ＮＲ１８Ｒ１９基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される同一または異なる１個から３個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）
    の基を表す。］の基を表す、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ２が、水素原子もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  21. Ｑが、酸素原子または−ＣＨ２−結合を表し、ならびにＲ３が、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基の中から選択される同一または異なる１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を表す、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ３−Ｑ−が、ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−基またはＣＦ３−（ＣＨ２）２−Ｏ−基またはＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２−Ｏ−基またはＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２）４−基を表す、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ４が水素原子を表す、請求項１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  24. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ７およびＲ８が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  25. Ｒ７およびＲ８が一緒になって、これらが結合している炭素原子とともに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を形成する、請求項１から２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  26. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ９およびＲ１０が水素原子を表し、またはＲ１１＝Ｈの場合、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、オキソ基の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成する、請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  27. 遊離塩基、または酸もしくは塩基との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態の、
    Ｒ１１が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１８Ｒ１９基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。）の中から選択される１個から３個の基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を表す、請求項１から２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  28. 一般式
    Figure 2010504906
     の２環式エステルが、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2010504906
     のグアニジンと、極性プロトン性溶媒において塩基の存在下で反応し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  29. 一般式（Ｘａ）
    Figure 2010504906
     の２環式エステルが、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2010504906
     のグアニジンと、極性プロトン性溶媒において塩基の存在下で反応し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  30. 一般式（ＸＩ’）
    Figure 2010504906
     の２環式カルボン酸が、式（ＸＸＸＶＩＩＩ’）
    Figure 2010504906
     のグアニジンと、カルボキシル活性化カップリング剤および塩基の存在下で反応し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りである、請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  31. 一般式（ＸＩ）
    Figure 2010504906
     の２環式カルボン酸が、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
    Figure 2010504906
     のグアニジンと、カルボキシル活性化カップリング剤および塩基の存在下で反応し、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りである、請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  32. 一般式（ＸＩ’）
    Figure 2010504906
     の２環式カルボン酸が、式
    Figure 2010504906
     の化合物と、ペプチドカップリング試薬、およびＤＣＭまたはＴＨＦ中のＤＭＡＰ／ＴＥＡなどの塩基の存在下、室温で反応し、および結果として得られる中間体が次に、アミンＲ１１−ＮＨ２で処理され、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りである、請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  33. 一般式（ＸＸＸＩＸ）
    Figure 2010504906
     の２環式化合物が、塩基性条件下で環化され、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺが、請求項１から２７のいずれか一項において定義した通りであり、ならびにＡｌｋが、置換アルキレン（Ｃ２−Ｃ３）鎖を表し、ならびに−ＣＯ−Ｋ基がアミド基またはエステル基を表す、Ｒ９およびＲ１０が一緒になって、直鎖（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン鎖を形成する、請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  34. 請求項１から２７にいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる酸もしくは塩基との前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬。
  35. 請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる酸もしくは塩基との前記化合物の付加塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  36. 高血圧症、心臓麻痺、心筋梗塞、心不全、心肥大および血管肥大、左心室機能不全、再狭窄、緑内障、腎疾患、糖尿病合併症、および末端器官の損傷の治療および予防を対象とする医薬の調製のための、請求項１から２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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