JP2009185010A - グリシントランスポーター阻害剤を含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する予防又は治療剤に関する。
グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。NMDA受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその1つで
ある(NMDA受容体複合体グリシン結合部位)。NMDA受容体複合体グリシン結合部位はNMDA受容体の活性化に関与していることが報告されている(非特許文献1)。
ある(NMDA受容体複合体グリシン結合部位)。NMDA受容体複合体グリシン結合部位はNMDA受容体の活性化に関与していることが報告されている(非特許文献1)。
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでNMDA受容体の機能を調節していると考えられている。
グリシントランスポーター(GlyT)は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGlyT1及びGlyT2の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GlyT1は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている(非特許文献2〜4)。
GlyT1阻害作用を有する化合物としてはピペリジン誘導体及びピロリジン誘導体が報告されている(特許文献1〜8)。
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らはGlyT1に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたGlyT1阻害剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の態様(以下、「本発明化合物」という)は以下に示すものである。
本発明の一態様は、(1)式[I]
[式中、
環Aは、フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アシル、C2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
R3は水素原子、C1-6アルキル、ハロゲンであり、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いは、該化合物又は塩の水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤に関する。
環Aは、フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アシル、C2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
R3は水素原子、C1-6アルキル、ハロゲンであり、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いは、該化合物又は塩の水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤に関する。
本発明は、その他に以下の態様を提供する。
(2) 式[IA]
[式中、
環Aは、「窒素原子及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はぞれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている(好ましくは、フェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)))、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
環Aは、「窒素原子及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1から2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はぞれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている(好ましくは、フェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)))、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(3) 式[I’]
[式中、
R4は水素原子、C1-6ハロアルキル、シアノ又はC1-6アシル(好ましくは、シアノ又はC1-6アシル)であり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは無置換、或いはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
R4は水素原子、C1-6ハロアルキル、シアノ又はC1-6アシル(好ましくは、シアノ又はC1-6アシル)であり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは無置換、或いはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(4) R4が水素原子であり、Ar1がフェニル又はピリジルである(ここで、該フェニル又はピリジルは無置換、或いはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、態様3に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(5) 環Aが、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、チエニル又はチアゾリルである(ここで、環Aは無置換、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、態様2記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(6) 化合物が式[II]
[式中、
環Aは1又は2個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環(特に、5員又は6員の芳香環)であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の置換基(特に、1個のC1-6アルキル)で置換されている)、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物である、態様2記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
環Aは1又は2個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環(特に、5員又は6員の芳香環)であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の置換基(特に、1個のC1-6アルキル)で置換されている)、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物である、態様2記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(7) 化合物が式[III]
[式中、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
R2は水素原子又はC1-6アルキルであり、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
R2は水素原子又はC1-6アルキルであり、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(8) 化合物が式[IIIA]
[式中、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
R2は水素原子又はC1-6アルキルであり、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様7記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
R2は水素原子又はC1-6アルキルであり、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様7記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(9) 化合物のベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置が3位である、態様7または8記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(10) 化合物が式[IV]
[式中、
R5は水素原子、ハロゲン又はC1-6アルコキシであり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
R5は水素原子、ハロゲン又はC1-6アルコキシであり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(11) 化合物が式[IVA]
[式中、
R5は水素原子、ハロゲン又はC1-6アルコキシであり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様10記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
R5は水素原子、ハロゲン又はC1-6アルコキシであり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリジルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様10記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(12) R5が水素原子であり、Ar1がフェニル又はピリジルである(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、態様11記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(13) 化合物のベンゼン環上におけるピリジルの置換位置が3位である、態様10、11又は12記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(14) 化合物が式[V]
[式中、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(15) 化合物が式[VA]
[式中、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様14記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様14記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(16) 化合物のベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置が3位である、態様14又は15記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(17) 化合物が式[VI]
[式中、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2であり、
ベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置は3位又は4位である]で表される化合物である、態様1記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(18) 化合物のベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置が3位である、態様17記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(19) nが2である、態様1、2及び5〜18のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(20) nが2である、態様3又は4に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(21) 化合物のピロリジン環又はピペリジン環の2位の不斉炭素原子の立体配置がSであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もSである、態様1、2及び5〜19のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(22) 化合物のピロリジン環又はピペリジン環の2位の不斉炭素原子の立体配置がSであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もSである態様3、4または20に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(23) Ar1がフェニルである(ここで、該フェニルは2位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ3位、5位若しくは6位にトリフルオロメチル及び/又は3位若しくは6位にクロロを有する)、態様1、2、5〜19及び21のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(24) Ar1がフェニルである(ここで、該フェニルは2位にクロロ又はメチルを有し、3位又は5位にトリフルオロメチルを有し、さらに6位にクロロを有してもよい)、態様1、2、5〜19及び21のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(25) Ar1が3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルである、態様1、2、5〜19及び21のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(26) Ar1が3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルである、態様3、4、20又は22に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(27) Ar1がイソキノリン−1−イルである、態様1〜3、5〜11及び13〜22のいずれか1つに記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(28) 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(29) 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(30) 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの塩酸塩又はその水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(31) 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドのマレイン酸塩又はその水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
(32) 3−クロロ−N−((S)−(2S)−ピペリジン−2−イル(3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
本発明に係る予防又は治療剤は、1型グリシントランスポーター(GlyT1)阻害作用を有する化合物を含有しているので、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害の予防又は治療に有効である。
「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1又は2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される同一又は異なる1又は2個の原子を環内に有する単環(例えば、5員若しくは6員環)又は二環(例えば、環形成原子数が8〜10)の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
「窒素原子及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」とは、窒素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なる1又は2個の原子を環内に有する単環(例えば、5員若しくは6員環)又は二環(例えば、環形成原子数が8〜10)の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
「1又は2個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」としては、1又は2個の窒素原子を環内に有する単環(例えば、5員若しくは6員環)又は二環(例えば、環形成原子数が8〜10)の複素環芳香族基を意味し、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリルを挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アルキル」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロゲン(ハロ)」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
本明細書において用いる「C1-6ハロアルキル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルキル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は1〜3個であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルを挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アルコキシ」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシを挙げることができる。
本明細書において用いる「C3-8シクロアルキル」とは、炭素数3〜8個の飽和の炭素環式環基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6アシル」とはカルボニル基と水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のC1-5アルキル若しくは環状のC3-5アルキルとが結合した基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルを挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6ハロアシル」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアシル基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は1〜3個であり、例えばフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを挙げることができる。
本明細書において用いる「C1-6ハロアルコキシ」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1〜6個のアルコキシ基を意味し、置換されるハロゲン原子の好ましい数は1〜3個であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
本明細書において用いる「C3-6アルケニル」とは二重結合を中にひとつ含む直鎖状又は分岐鎖状のC3-6アルキルを意味し、例えばアリル、ブタ−2−エニルを挙げることができる。
「C2-7アルコキシカルボニル」とは上記C1-6アルコキシとカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルを挙げることができる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び燐酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、環Aは好ましくはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリルである(ここで該ピラゾリル及びイミダゾリルは無置換又は1個のC1-6アルキル基で置換されており、該チアゾリルは無置換又は1個若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されており、該ピリジルは無置換又はハロゲン若しくはC1-6アルコキシで置換されている)。より好ましくは、環Aは無置換又はC1-6アルキルで置換されたピラゾリル(例えば、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)、無置換又はハロゲン若しくはC1-6アルコキシで置換されたピリジル、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−5−イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン−2−イル)、或いは、C1-6アルキルで置換されたイミダゾリル(例えば、3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)である。
環Aが置換しているベンゼン環上の好ましい置換位置は3位又は4位であり、さらに好ましい置換位置は3位である。
R1は好ましくは水素原子又はC1-6アルキルであり、さらに好ましくは水素原子又はメチルである。本発明化合物の肝代謝安定性の点で好ましいR1は水素原子である。
なお、肝代謝安定性は下記試験により確認された:肝代謝安定性試験は、ヒト肝ミクロソーム(XENOTECH LLC (Kansas City, KS, USA)より入手)(1 mg タンパク質/mL)と化合物(5μM)をpH7.4の0.25Mリン酸緩衝液に加え、37℃で5分間のプレインキュベーション後、NADPH産生系を添加することにより反応を開始し、15分後に反応停止液を加え、LC−MSにより残存する化合物を測定した。
Ar1は好ましくは、(i)2位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ3位、5位又は6位にトリフルオロメチル及び/又は3位若しくは6位にクロロを有するフェニル(より好ましくは、2位にクロロ又はメチルを有し、3位又は5位にトリフルオロメチルを有し、さらに6位にクロロを有してもよいフェニル)であるか、(ii)3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルであるか、或いは(iii)イソキノリン−1−イルである。
好ましい具体的なAr1は2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−2−メチルフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−5−トリフルオロメチルフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル及びイソキノリン−1−イルである。さらに好ましいAr1は2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2−メチル−3−トリフルオロメチルフェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル及びイソキノリン−1−イルである。
式[I’]において、Ar1は特に好ましくは、3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルである。
本発明における好ましい化合物は、上記式[IA]、[II]、[III]、[IIIA]、[IV]、[IVA]、[V]、[VA]及び[VI]の化合物である。
好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる:
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(2-フリル)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-ビフェニル-3-イル((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリジン-3-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,4,6-トリクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジクロロ-2-メトキシ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(2-フリル)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-ビフェニル-3-イル((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリジン-3-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,4,6-トリクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メチル-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3,6-ジクロロ-2-メトキシ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
6-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
より好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる:
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-2-フルオロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-{(S)-[(2S)-1-イソプロピルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
さらに好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる:
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,6-ジクロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル[3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-キノリン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((S)-(4'-アセチルビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(4'-シアノビフェニル-3-イル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(3-(1H-インドール-5-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
最も好ましい具体的な化合物は下記に挙げられる:
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-{(S)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容される塩及びこれらの水和物。
式[I]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。以下の一般的製造法中、各工程は場合に応じて入れ替えることができ、各工程において、窒素原子と水酸基は必要に応じて保護基で保護可能であり、次いで保護の必要がなくなれば保護基を除去可能である。
一般的製造法中、P1はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基等のカルバメートを形成する窒素原子の保護基(Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」;Wiley−Interscience参照)であり、P2はメチル基、ベンジル基、又はt−ブチルジメチルシリル基等のフェノール水酸基の保護基(同上資料参照)であり、P3はメチル基、或いは、ベンジル基又はアリル基等の3級アミノ基を形成するアミノ基の保護基(同上資料参照)であり、P4はピバロイル基等の水酸基の保護基であり(同上資料参照)、X1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、RaはC1-6アルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノ基で置換されている。)、X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。その他の記号は全て既に定義した通りである。「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n
−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド;n−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等であり、「塩基」とは、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジンなどのアミン;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザニド、ナトリウムヘキサメチルジシラザニド、カリウムヘキサメチルジシラザニドなどの金属アミド;n−ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;及び臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬であり、「酸」とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。
[一般的製造法1]
工程1:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(1)に対してN,O−ジメチルヒドロキシアミンを用いてアミド化反応を行うことにより化合物(2)を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、又はピバロイルクロリド等を用いた混合無水物経由のアミド化、或いは1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3
−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。このアミド化の際、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を使用することもできる。
−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。このアミド化の際、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤を使用することもできる。
工程2:化合物(3)を金属又はアルキルリチウム試薬を用いて金属試薬に変換した後、不活性溶媒中化合物(2)と反応させることにより化合物(4)を得ることがで
きる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばn−ブチルリチウム、sec―ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
きる。ここで金属とは例えばマグネシウム又は亜鉛を挙げることができ、アルキルリチウム試薬とは例えばn−ブチルリチウム、sec―ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウム試薬を挙げることができる。
工程3:不活性溶媒中化合物(4)に対して還元剤を反応させることにより化合物(5)を得ることができる。ここで、還元剤とはカルボニル基を還元して水酸基に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−sec-ブチル水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、トリメトキシ水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素リチウム、ホウ素水素化テトラメチルアンモニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリクロロシラン等を挙げることができる。
工程4:不活性溶媒中化合物(5)に対して酸又は塩基による加水分解、或いは、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の脱保護の反応により化合物(6)を得ることができる。
工程5:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(6)に対してアリルクロリド、アリルブロミド等のアリル化剤、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等のベンジル化剤を反応させることにより化合物(7)を得ることができる。
工程6:P3がメチル基の場合、不活性溶媒中化合物(5)に対して還元剤を反応させることにより化合物(7)を得ることができる。ここで還元剤とはカルバメートを還元してメチル基に変換することができる試薬であり、例えば、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを挙げることができる。
工程7:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(7)に対してスルホニル化剤を反応させた後、アンモニアを反応させることにより化合物(8)を得ることができる。スルホニル化剤とは水酸基をスルホニル化することができる試薬であり、例えば塩化p−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、p−トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を挙げることができる。
工程8:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(8)に対して化合物(9)とアミド化反応を行うことにより化合物(10)を得ることができる。ここでアミド化とは工程1で記載した方法と同様の方法である。
工程9:化合物(10)に対して(1)P2がメチル基の場合は、例えば不活性溶媒中三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化アルミニウム(III)を反応させ、(2)P2がベンジル基の場合は、不活性溶媒中例えば三臭化ホウ素、臭化アルミニウム(III)、塩化
アルミニウム(III)を反応させるか或いはパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添
加反応を実施することにより化合物(11)を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。P2が上記保護基以外の場合はTheodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の脱保護の反応によりP2を除去することで化合物(11)を得ることができる。
アルミニウム(III)を反応させるか或いはパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添
加反応を実施することにより化合物(11)を得ることができる。ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。P2が上記保護基以外の場合はTheodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の脱保護の反応によりP2を除去することで化合物(11)を得ることができる。
工程10:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(11)に対してトリフレート化剤を反応させることにより化合物(12)を得ることができる。ここでトリフレート化剤とは例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を挙げることができる。
工程11:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下パラジウム触媒及び必要に応じてパラ
ジウム触媒の配位子を使用することにより化合物(12)に対してホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Aを反応させることにより本発明化合物(13)を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばPd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PEPPSI−Ipr(TM)、Pd(dppf)Cl2を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホルフィノ)−1,1−ビナフチル(BINAP)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)等を挙げることができる。
ジウム触媒の配位子を使用することにより化合物(12)に対してホウ酸又はホウ酸エステルが置換した環Aを反応させることにより本発明化合物(13)を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばPd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PEPPSI−Ipr(TM)、Pd(dppf)Cl2を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホルフィノ)−1,1−ビナフチル(BINAP)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)等を挙げることができる。
工程12:化合物(13)に対して(1)P3がアリル基の場合はN,N−ジメチルバルビツール酸及びパラジウム触媒を使用して脱保護反応を実施することにより(ここで、パラジウム触媒とは例えばPd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4を挙げることができる。)、(2)ベンジル基の場合はパラジウム触媒又は白金触媒を使用した水素添加反応により脱保護反応を実施することにより(ここでパラジウム触媒とは例えばパラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウムを挙げることができ、白金触媒とは酸化白金を挙げることができる。)本発明化合物(14)を得ることができる。P3が上記保護基以外の場合はTheodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups
in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の脱保護の反応によりP3を除去することで本発明化合物(14)を得ることができる。
in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の脱保護の反応によりP3を除去することで本発明化合物(14)を得ることができる。
[一般的製造法2]
工程13:一般的製造法1中の工程9と同様の手法により化合物(4)を化合物(15)に変換することができる。
工程14:一般的製造法1中の工程10と同様の手法により化合物(15)を化合物(16)に変換することができる。
工程15:一般的製造法1中の工程3と同様の手法により化合物(16)を化合物(17)に変換することができる。
工程16:一般的製造法1中の工程11と同様の手法により化合物(17)を化合物(18)に変換することができる。
工程17:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(18)を化合物(19)に変換することができる。
工程18:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(19)を化合物(20)に変換することができる。
工程19:P3がメチル基の場合、一般的製造法1中の工程6と同様の手法により化合物(18)を化合物(20)に変換することができる。
工程20:一般的製造法1中の工程7と同様の手法により化合物(20)を化合物(21)に変換することができる。
工程21:一般的製造法1中の工程8と同様の手法により化合物(21)を本発明化合物
(13)に変換することができる。
工程22:一般的製造法1中の工程12と同様の手法により化合物(13)を本発明化合物(14)に変換することができる。
工程14:一般的製造法1中の工程10と同様の手法により化合物(15)を化合物(16)に変換することができる。
工程15:一般的製造法1中の工程3と同様の手法により化合物(16)を化合物(17)に変換することができる。
工程16:一般的製造法1中の工程11と同様の手法により化合物(17)を化合物(18)に変換することができる。
工程17:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(18)を化合物(19)に変換することができる。
工程18:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(19)を化合物(20)に変換することができる。
工程19:P3がメチル基の場合、一般的製造法1中の工程6と同様の手法により化合物(18)を化合物(20)に変換することができる。
工程20:一般的製造法1中の工程7と同様の手法により化合物(20)を化合物(21)に変換することができる。
工程21:一般的製造法1中の工程8と同様の手法により化合物(21)を本発明化合物
(13)に変換することができる。
工程22:一般的製造法1中の工程12と同様の手法により化合物(13)を本発明化合物(14)に変換することができる。
[一般的製造法3]
工程23:不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下本発明化合物(14)に対して化合物(22)を反応させることにより化合物(23)を得ることができる。
前述の中間体(18)は以下の一般的製造法4に従っても製造することができる。
[一般的製造法4]
工程24:化合物(17)を不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することによりビスピナコールボランを反応させ、化合物(24)を得ることができる。ここで、パラジウム触媒とは例えばPd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PEPPSI−Ipr(TM)、Pd(dppf)Cl2を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(BINAP)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン(dppf)等を挙げることができる。
工程25:化合物(24)及びハロゲンが置換した環Aを一般的製造法1の工程11と同様にして反応させ、化合物(18)を得ることができる。
工程26:不活性溶媒中、化合物(24)と臭化銅(II)、臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬との反応、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下、ヨウ素または一塩化ヨウ素との反応、クロラミンTとヨウ化ナトリウムとの反応、或いは、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダンドインとの反応などにより化合物(30)に変換することができる。
前述の中間体(7)は以下の一般的製造法5に従っても製造することができる。
[一般的製造法5]
工程27:P4がピバロイル基の場合、不活性溶媒中塩基の存在下又は非存在下化合物(5)に対してピバロイルクロリドを反応させることにより化合物(25)を得ることができる。P4がその他の保護基の場合はTheodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の手法により化合物(25)を得ることができる。
工程28:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(25)を化合物(26)に変換することができる。
工程29:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(26)を化合物(27)に変換することができる。
工程29:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(26)を化合物(27)に変換することができる。
工程30:P4がピバロイル基の場合は不活性溶媒中水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による脱保護を行うか、或いは、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の手法により脱保護を行い、化合物(7)を得ることができる。P4がそれ以外の保護基の場合は同著に記載の手法にて化合物(7)を得ることができる。
前述の中間体(18)は以下の一般的製造法6に従っても製造することができる。
[一般的製造法6]
工程31:化合物(28)を一般的製造法1中工程2で示した手法で金属試薬とした後化合物(2)と反応させることにより化合物(29)を得ることができる。
工程32:一般的製造法1中の工程3と同様の手法により化合物(18)を得ることができる。
工程32:一般的製造法1中の工程3と同様の手法により化合物(18)を得ることができる。
[一般的製造法7]
工程33:一般的製造法1中の工程2と同様の手法により化合物(2)と化合物(31)を反応させ、化合物(32)に変換することができる。
工程34:化合物(32)を不活性溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させ、化合物(33)に変換することができる。
工程35:一般的製造法1中の工程11と同様の手法により化合物(33)より、化合物(34)に変換することができる。
工程36:不活性溶媒中、化合物(34)に対して、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒を用いた水素添加反応を実施するか、或いは、ギ酸、又はギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩の存在下又は非存在下、還元剤を反応させることにより、化合物(35)に変換することができる。ここで、金属触媒とは、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウムブラックなどのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、酸化白金などの白金触媒などを挙げることができる。還元剤としては、水素化ホウ素(BH3)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)などのホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などのアルミニウム試薬、亜鉛、マグネシウム、ナトリウム等の金属、ヨウ化サマリウム、或いは、リチウムナフタレニドなどを挙げることができる。
工程37:一般的製造法1中の工程8と同様の手法により化合物(35)より、化合物(36)に変換することができる。
工程38:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(36)より、本発化合物(14)に変換することができる。
工程38:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(36)より、本発化合物(14)に変換することができる。
[一般的製造法8]
工程39:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(30)より、化合物(37)に変換することができる。
工程40:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(37)より、化合物(38)に変換することができる。
工程41:一般的製造法1中の工程7と同様の手法により化合物(38)より、化合物(39)に変換することができる。
工程42:一般的製造法1中の工程8と同様の手法により化合物(39)より、化合物(40)に変換することができる。
工程43:一般的製造法1中の工程12と同様の手法により化合物(40)より、化合物(41)に変換することができる。
工程40:一般的製造法1中の工程5と同様の手法により化合物(37)より、化合物(38)に変換することができる。
工程41:一般的製造法1中の工程7と同様の手法により化合物(38)より、化合物(39)に変換することができる。
工程42:一般的製造法1中の工程8と同様の手法により化合物(39)より、化合物(40)に変換することができる。
工程43:一般的製造法1中の工程12と同様の手法により化合物(40)より、化合物(41)に変換することができる。
工程44:不活性溶媒中、化合物(41)に対して、塩基存在下または非存在下、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、二炭酸 tert-ブチル、2-〔(tert-ブトキシカルボニル)オキシイミノ〕-2-フェニルアセトニトリル、クロロ炭酸ベンジルとの反応、或いは、Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition)」に記載の窒素原子の保護基としてカルバメートを形成する試薬との反応により化合物(42)に変換することができる。
工程45:一般的製造法1中の工程11と同様の手法により化合物(42)より、化合物(43)に変換することができる。
工程46:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(43)より、本発明化合物(14)に変換することができる。
工程46:一般的製造法1中の工程4と同様の手法により化合物(43)より、本発明化合物(14)に変換することができる。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第14改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル」にはシリカゲル60N(関東化学)、「NHシリカゲル」にはChromatorex NH(Fuji Silysia)を使用した。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲル)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲル)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定された。
MSスペクトル:島津LCMS−2010EV又はmicromass Platform LC
NMRスペクトル:[1H-NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子
)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian Inc.)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian Inc.)
比旋光度:AUTOPOL V(Rudolph Research Analytical)
NMRスペクトル:[1H-NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子
)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian Inc.)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian Inc.)
比旋光度:AUTOPOL V(Rudolph Research Analytical)
実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 8.00, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。製造例、実施例、及び試験例中で使用した略語を以下に示す。
ALX5407:N−[(3R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−N−メチルグリシンHCl塩
Boc:t−ブトキシカルボニル
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート
Bn:ベンジル
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
dppf:ビスジフェニルホスフィノフェロセン
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me:メチル
MeOH:メタノール
Piv:ピバロイル
TBAF:n−テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS:t−ブチルジメチルシリル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
PEPPSI−Ipr(TM):[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)二塩化物
Boc:t−ブトキシカルボニル
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート
Bn:ベンジル
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
dppf:ビスジフェニルホスフィノフェロセン
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me:メチル
MeOH:メタノール
Piv:ピバロイル
TBAF:n−テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS:t−ブチルジメチルシリル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
PEPPSI−Ipr(TM):[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)二塩化物
製造例1 tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(165g)のクロロホルム(1200ml)の溶液にトリエチルアミン(218g)及びN,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(84g)を加え、氷冷後BOP試薬(334g)をゆっくり加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルにて希釈後、0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物(178g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 273([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 295([M+Na]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.81 (m, 14 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.30 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 4.06 (m, 4 H), 4.82 - 5.18 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 273([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 295([M+Na]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.81 (m, 14 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.30 - 3.61 (m, 1 H), 3.70 - 4.06 (m, 4 H), 4.82 - 5.18 (m, 1 H)
同様の方法にて以下の化合物を得た。
tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 259([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 281([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 3 H), 4.57 - 4.74 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 259([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 281([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.79 - 2.03 (m, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 3 H), 4.57 - 4.74 (m, 1 H)
製造例2 tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
(1)窒素雰囲気下マグネシウム(7.1g)をテトラヒドロフラン(270ml)に懸濁させ、少量のヨウ素を加えた後3−ブロモアニソール(35ml)をゆっくり加えた。室温で1時間攪拌後、この反応溶液を氷冷下tert-ブチル (2S)-2-((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(50g)のテトラヒドロフラン溶液(300ml)に滴下した。室温で2時間攪拌後、10%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8:1)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(33g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 342([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.53 (m, 11 H), 1.53 - 1.88 (m, 3 H), 1.99 - 2.22 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 1 H), 3.81 - 4.05 (m, 4 H), 5.41 - 5.69 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.30 - 7.57 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 342([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.53 (m, 11 H), 1.53 - 1.88 (m, 3 H), 1.99 - 2.22 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 1 H), 3.81 - 4.05 (m, 4 H), 5.41 - 5.69 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 7.30 - 7.57 (m, 3 H)
(2)窒素雰囲気下、tert-ブチル (2S)-2-(3-メトキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(33g)のテトラヒドロフラン溶液(300ml)を−78℃に冷却し、L−Selectride(商標)(1Mテトラヒドロフラン溶液、200ml)を40分間かけて滴下した。同温にて3時間攪拌後、15%過酸化水素水溶液(200ml)を15分間かけて滴下し、室温で30分間攪拌後、有機溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル及び水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。析出した固体をヘキサン/酢酸エチル(=9:1)で洗浄し、表題化合物(22g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 344([M+Na]+)
NMR 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.35 - 1.75 (m, 14 H), 2.84 - 3.15 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 - 4.46 (m, 2 H), 4.83 - 4.88 (m, 1 H),
6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 344([M+Na]+)
NMR 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.35 - 1.75 (m, 14 H), 2.84 - 3.15 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.95 - 4.46 (m, 2 H), 4.83 - 4.88 (m, 1 H),
6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H)
同様にして以下の化合物を得た。
tert-ブチル(2S)-2-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 420([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.42 - 1.62 (m, 12 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 2.86 - 3.11 (m, 1 H), 3.96 - 4.47 (m, 2 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 420([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.42 (m, 1 H), 1.42 - 1.62 (m, 12 H), 1.63 - 1.73 (m, 1 H), 2.86 - 3.11 (m, 1 H), 3.96 - 4.47 (m, 2 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボ
キシラート
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 - 4.98 (m, 20 H), 6.73 - 6.85 (m, 1 H), 6.84 - 7.01 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H)
キシラート
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.19 - 4.98 (m, 20 H), 6.73 - 6.85 (m, 1 H), 6.84 - 7.01 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 1 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-3-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 368([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.65 (m, 13 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 2.87 - 3.18 (m, 1 H), 3.97 - 4.54 (m, 2 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 3 H), 7.50 - 7.65 (m, 4 H)
MS (ESI pos.) m/z : 368([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.65 (m, 13 H), 1.65 - 1.74 (m, 1 H), 2.87 - 3.18 (m, 1 H), 3.97 - 4.54 (m, 2 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 3 H), 7.50 - 7.65 (m, 4 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-4-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 390([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.65 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.89 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.55 (m, 2 H), 4.93 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 4 H), 7.54 - 7.64 (m, 4 H)
MS (ESI pos.) m/z : 390([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.65 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.89 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.55 (m, 2 H), 4.93 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 4 H), 7.54 - 7.64 (m, 4 H)
tert-ブチル(2S)-2-((S)-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 422([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 444([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 10 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 2.79 - 3.01 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.02 - 4.20 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 422([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 444([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 10 H), 1.54 - 1.72 (m, 2 H), 2.79 - 3.01 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.02 - 4.20 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H)
tert-ブチル 2-[(S)-ヒドロキシ(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
MS;(ESI pos.) m/z : 336 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 1 H), 1.34 - 1.63 (m, 13 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.84 - 3.31 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.22 (m, 1 H), 4.23 - 4.47 (m, 1 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 336 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 1 H), 1.34 - 1.63 (m, 13 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.84 - 3.31 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.22 (m, 1 H), 4.23 - 4.47 (m, 1 H), 4.82 - 4.87 (m, 1 H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
tert-ブチル 2-[(S)-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
MS;(ESI pos.) m/z : 356 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.72 (m, 15 H), 2.81 - 3.11 (m, 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.14 - 4.40 (m, 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 6.85 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.99 (br. s., 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 356 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.72 (m, 15 H), 2.81 - 3.11 (m, 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.14 - 4.40 (m, 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 6.85 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.99 (br. s., 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
製造例3 (S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミンの合成
(1)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(22g)のメタノール溶液(400ml)に水酸化カリウム(39g)の水溶液(350ml)を加え、100℃で16時間攪拌した。室温まで冷却後有機溶媒を留去し、水を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、固体を得た。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル=19:1の混合溶媒で洗浄し、(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール(19g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 - 1.79 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m,
1 H), 6.88 - 6.94 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 - 1.79 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.63 - 2.68 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.79 - 6.85 (m,
1 H), 6.88 - 6.94 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H)
(2)窒素雰囲気下(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール(17g)のDMF溶液(200ml)に炭酸カリウム(16g)及びアリルブロミド(7.3ml)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=19:1)で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(17g)を無色油状物質として得た。MS (ESI pos.) m/z : 262([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.77 (m, 6 H), 2.56 - 2.81 (m, 2 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.27 - 3.51 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.72 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 5.11 - 5.26 (m, 2 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m,
2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.77 (m, 6 H), 2.56 - 2.81 (m, 2 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.27 - 3.51 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.72 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 5.11 - 5.26 (m, 2 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 - 6.97 (m,
2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H)
(3)窒素雰囲気下(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(17g)及びトリエチルアミン(15ml)のクロロホルム溶液(160ml)を氷冷後、メタンスルホニルクロリド(6.9ml)を滴下した。氷冷下で1.5時間さらに室温で30分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、8Mアンモニア/メタノール溶液(150ml)を加え40℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=50:1:0.5)で精製し、表題化合物(13g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 261([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.54 (m, 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.24 (m,
1 H), 5.84 - 5.93 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 261([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.54 (m, 4 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.24 (m,
1 H), 5.84 - 5.93 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H)
同様にして下記化合物を得た。
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.85 - 6.88 (m, 1 H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 337([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 1 H), 1.29 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.85 - 6.88 (m, 1 H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-3-イルメタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.29 - 1.46 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.27 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 2 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.52 (m, 6 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.29 - 1.46 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.27 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.27 (m, 2 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.28 - 7.52 (m, 6 H), 7.54 - 7.66 (m, 3 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-4-イルメタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
MS (ESI pos.) m/z : 307([M+H]+)
(S)-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メタンアミン
MS;(ESI pos.) m/z : 275 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H), 1.28 - 1.75 (m, 5 H), 2.19 (s, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 - 3.07 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.13 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 275 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 1 H), 1.28 - 1.75 (m, 5 H), 2.19 (s, 3 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 - 3.07 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.09 - 5.13 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.88 - 6.90 (m, 1 H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
(S)-1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メタンアミン
MS;(ESI pos.) m/z : 295 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.74 (m, 6 H), 2.57 - 2.62 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.14 (m, 1 H), 5.17 - 5.23 (m, 1 H), 5.83 - 5.91 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 295 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.74 (m, 6 H), 2.57 - 2.62 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.14 (m, 1 H), 5.17 - 5.23 (m, 1 H), 5.83 - 5.91 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
製造例4 3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
(1)2−クロロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(2.6g)のDMF溶液(15ml)にHOBt・H2O(2.2g)及びEDC・HCl(2.5g)を加え、室温で30分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミン(3.0g)のDMF溶液(15ml)を加え、室温で3時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=50:1)で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.4g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 467([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 465([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.88 (m, 6 H), 2.45 - 2.64 (m, 1 H), 2.75 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.38 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 5.02 - 5.17 (m, 2 H), 5.61 - 5.83 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 467([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 465([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.88 (m, 6 H), 2.45 - 2.64 (m, 1 H), 2.75 - 3.03 (m, 2 H), 3.10 - 3.38 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 5.02 - 5.17 (m, 2 H), 5.61 - 5.83 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 3 H)
(2)窒素雰囲気下N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.3g)のクロロホルム溶液(30ml)を氷冷後、BBr3(2.0ml)を加え、氷冷下1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜88:12)で精製し、化合物N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.2g)を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 453([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 451([M-H]-)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.63 (m, 5 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.74 - 3.03 (m, 2 H), 3.16 - 3.37 (m, 2 H), 4.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.04 - 5.20 (m, 2 H), 5.62 - 5.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 453([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 451([M-H]-)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.63 (m, 5 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.74 - 3.03 (m, 2 H), 3.16 - 3.37 (m, 2 H), 4.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.04 - 5.20 (m, 2 H), 5.62 - 5.82 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 3 H)
(3)窒素雰囲気下N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.0g)のクロロホルム溶液(20ml)にピリジン(2.6ml)を加え、氷冷後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3ml)を2分間かけて滴下した。氷冷下30分さらに室温にて1.5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製し、表題化合物(3.4g)を赤褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 585([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 583([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.91 (m, 6 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 2 H), 3.12 - 3.38 (m, 2 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 2 H), 5.61 - 5.84 (m, 1 H), 7.12 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.65 - 7.85 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 585([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 583([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.91 (m, 6 H), 2.49 - 2.70 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 2 H), 3.12 - 3.38 (m, 2 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 2 H), 5.61 - 5.84 (m, 1 H), 7.12 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 7.65 - 7.85 (m, 3 H)
同様にして以下の化合物を合成した。
3-((S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z : 571([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.55 (dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 4.84 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.56 - 5.66 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 571([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 1 H), 2.55 (dd, J=14.0, 7.6 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 4.84 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.56 - 5.66 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
(ESI pos.) m/z : 619([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 617([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.86 (m, 6 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.17 - 7.69 (m, 7 H)
(ESI pos.) m/z : 619([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 617([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.86 (m, 6 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.17 - 7.69 (m, 7 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2,3-ジクロロベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
(ESI pos.) m/z : 551([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 549([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.17 (dd, J=13.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.06 - 5.15 (m, 2 H), 5.67 - 5.78 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H)
(ESI pos.) m/z : 551([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 549([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 3 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.17 (dd, J=13.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=14.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.06 - 5.15 (m, 2 H), 5.67 - 5.78 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 3 H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H)
3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((3-クロロ-2-メチルベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z : 531([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 529([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.27 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.04 - 5.19 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.50 (m, 4 H)
MS (ESI pos.) m/z : 531([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 529([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 2.73 - 2.82 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.27 (dd, J=13.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=8.9, 3.4 Hz, 1 H), 5.04 - 5.19 (m, 2 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.50 (m, 4 H)
5-[(S)-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)(1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メチル]-2-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS;(ESI pos.) m/z : 599 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.33 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 4.92 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 2 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 599 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.33 (m, 1 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.74 - 2.79 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 4.92 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 2 H), 5.68 - 5.76 (m, 1 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 2 H)
2-クロロ-5-[(S)-({[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)(1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メチル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート
MS;(ESI pos.) m/z : 619 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.81 (m, 6 H), 2.57 - 2.62 (m, 1 H), 2.72 - 2.77 (m, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 4.92 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 2 H), 5.67 - 5.75 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.66 - 7.69 (m, 1 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 619 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.81 (m, 6 H), 2.57 - 2.62 (m, 1 H), 2.72 - 2.77 (m, 1 H), 2.87 - 2.94 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 4.92 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 2 H), 5.67 - 5.75 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.66 - 7.69 (m, 1 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H)
製造例5 3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナートの合成
(1)窒素雰囲気下、tert-ブチル(2S)-2-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.7g)のテトラヒドロフラン溶液(120ml)を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム(4.2g)を少しずつ加えた。80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液及び10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを固く敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮後、(S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール(6.8g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 312([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 312([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.87 - 6.89 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.45 (m, 2 H)
(2)(S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール(6.8g)及びトリエチルアミン(4.2ml)のクロロホルム溶液(50ml)を氷冷後、メタンスルホニルクロリド(1.9ml)を滴下した。氷冷下で30分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を8Mアンモニア/メタノール溶液(40ml)に溶解させ、室温で4日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=50:1:0.5〜30:1:0.3)で精製し、(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン(4.8g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.59
- 2.66 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 2 H), 1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.59
- 2.66 (m, 1 H), 2.97 - 3.02 (m, 1 H), 3.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 6.86 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.04 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H)
(3)製造例4(1)と同様の方法にて(S)-1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン(4.0g)及び2−クロロ−3−トリフルオロ安息香酸(2.9g)からN-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(4.7g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
(4)窒素雰囲気下N-((S)-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(4.6g)のクロロホルム溶液(20ml)を−50〜−40℃に冷却し、BBr3(2.0ml)のクロロホルム溶液(20ml)を5分間かけて加えた後、−40℃で15分間静置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、室温で10分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-ヒドロキシフェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.8g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 427([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 425([M-H]-)
MS (ESI pos.) m/z : 427([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 425([M-H]-)
(5)製造例4(3)と同様の方法にて2-クロロ-N-((S)-(3-ヒドロキシフェニル)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.0g)から表題化合物(0.86g)を茶色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 557([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.59 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 559([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 557([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 3 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3 H), 7.59 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H)
製造例6 tert-ブチル(2S)-2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
(1)製造例2(1)と同様にして合成したtert-ブチル(2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.9g)及びメタノール(120ml)の混合物に5%パラジウム炭素(1.0g)を加え、水素雰囲気下室温で1晩攪拌した。セライト(商標)を使用して触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(=2:1)混合溶媒で固化させ、析出した固体を濾取し、tert-ブチル (2S)-2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.9g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 306([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 2.04 (m, 15 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 5.42 - 5.54 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 306([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 2.04 (m, 15 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 5.42 - 5.54 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 2 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H)
(2)製造例4(3)と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.9g)から表題化合物(6.8g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.26 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 1 H), 5.35 - 5.65 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.99 - 8.11 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.26 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 1 H), 5.35 - 5.65 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.99 - 8.11 (m, 2 H)
同様にして以下の化合物を合成した。
tert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.29 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.25 (m, 1 H), 3.80 - 4.00 (m, 1 H), 5.29 - 5.61 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2 H), 7.75 - 8.02 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.29 - 2.16 (m, 15 H), 2.96 - 3.25 (m, 1 H), 3.80 - 4.00 (m, 1 H), 5.29 - 5.61 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2 H), 7.75 - 8.02 (m, 2 H)
製造例7(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例2(2)と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.7g)からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.3g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 1 H), 1.37 - 1.76 (m, 14 H), 2.85 - 3.17 (m, 1 H), 3.96 - 4.50 (m, 2 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 1 H), 1.37 - 1.76 (m, 14 H), 2.85 - 3.17 (m, 1 H), 3.96 - 4.50 (m, 2 H), 4.87 - 5.00 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H)
(2)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.0g)をDMF(90ml)及びエタノール(45ml)の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム(2.8g)及び3−ピリジンホウ酸(2.5g)を加えた後、窒素置換後、Pd(PPh3)4(0.47g)を加え、90℃で1.5時間加熱攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、酢酸エチル及び水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜1:2)で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.4g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 1.55 (m, 11 H), 1.56 - 1.84 (m, 3 H), 2.97 - 3.16 (m, 1 H), 3.99 - 4.50 (m, 2 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 4 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.82 - 8.86 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.40 - 1.55 (m, 11 H), 1.56 - 1.84 (m, 3 H), 2.97 - 3.16 (m, 1 H), 3.99 - 4.50 (m, 2 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 4 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.82 - 8.86 (m, 1 H)
(3)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.2g)のメタノール溶液(50ml)に水酸化カリウム(3.2g)の水溶液(40ml)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1続いて酢酸エチル/メタノール=19:1)で精製し、(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(1.5g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 269([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 4.46 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 - 8.60 (m, 1 H), 8.83 - 8.85 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 269([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.47 (m, 2 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 - 1.82 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 3.11 - 3.16 (m, 1 H), 4.46 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 - 8.60 (m, 1 H), 8.83 - 8.85 (m, 1 H)
(4)(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(1.4g)のDMF溶液(15ml)に炭酸カリウム(1.5g)及びアリルブロミド(0.52ml)を加え、80℃で1.5時間加熱攪拌を行った。水及びクロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜3:1)で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(0.68g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.67 (m, 3 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 4.81 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.28 (m, 1 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.51 - 1.67 (m, 3 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 2.63 - 2.70 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 4.81 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.93 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.49 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
(5)(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(1.1g)のクロロホルム溶液(15ml)にトリエチルアミン(0.7ml)を加え、氷冷後、メタンスルホニルクロリド(0.31ml)を滴下した。氷冷下で30分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を8Mアンモニア/メタノール溶液(8ml)に溶解させ、マイクロウェーヴ反応装置にて120℃で20分間反応を行った。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=19:1:0.2、続いてNHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製し、表題化合物(0.92g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 1.23 - 1.56 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.28 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.95 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 1 H), 1.23 - 1.56 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.28 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.95 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
同様にして以下の化合物を合成した。
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 4.00 (m, 14 H), 4.09 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.22 - 5.35 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.58 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.11 - 4.00 (m, 14 H), 4.09 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.22 - 5.35 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.58 (m, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.31 - 4.44 (m, 12 H), 5.46 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.19 (m, 1 H), 7.49 - 7.72 (m, 4 H), 8.89 - 8.92 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.31 - 4.44 (m, 12 H), 5.46 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.19 (m, 1 H), 7.49 - 7.72 (m, 4 H), 8.89 - 8.92 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 1 H), 1.29 - 1.55 (m, 4 H), 1.60 - 1.89 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.22 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.86 - 5.94 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 1 H), 1.29 - 1.55 (m, 4 H), 1.60 - 1.89 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.22 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.19 - 5.24 (m, 1 H), 5.86 - 5.94 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンMS (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.57 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 4.29 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.17 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 3 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H), 8.85 - 8.86 (m, 1 H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.57 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 3.03 - 3.11 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 4.29 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.12 - 5.17 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 3 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H), 8.85 - 8.86 (m, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 - 1.78 (m, 6 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.76 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 2 H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 - 5.26 (m, 2 H), 5.81 - 5.95 (m, 1 H), 7.38 - 7.71 (m, 4 H), 8.95 (s, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.15 - 1.78 (m, 6 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 2.76 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 2 H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 - 5.26 (m, 2 H), 5.81 - 5.95 (m, 1 H), 7.38 - 7.71 (m, 4 H), 8.95 (s, 2 H), 9.20 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.30 - 1.59 (m, 4 H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.61 - 1.85 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 4.23 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.30 - 1.59 (m, 4 H), 1.55 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.61 - 1.85 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 4.23 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.86 - 5.95 (m, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.29 - 1.73 (m, 5 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 2 H), 4.11 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.85 - 5.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.03 - 1.11 (m, 1 H), 1.29 - 1.73 (m, 5 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 3.33 - 3.44 (m, 2 H), 4.11 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.85 - 5.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 325([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 1 H), 1.30 - 1.57 (m, 4 H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.58 - 1.84 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 3 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.18 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 325([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 1 H), 1.30 - 1.57 (m, 4 H), 1.53 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.58 - 1.84 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 3 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.18 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H)
製造例8 (S)-1-ビフェニル-4-イル-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミンの合成
(1)窒素雰囲気下tert-ブチル(2S)-2-((S)-ビフェニル-4-イル(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.5g)をTHF(60ml)に溶解し、氷冷後水素化リチウムアルミニウム(1.4g)を少しずつ加えた後、80℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液及び10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、(S)-ビフェニル-4-イル((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール(2.6g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.69 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.61 (m, 4 H)
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.76 (m, 1 H), 1.82 - 1.88 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.69 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.61 (m, 4 H)
(2)製造例7(5)と同様の方法にて(S)-ビフェニル-4-イル((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタノール(1.7g)から表題化合物(1.2g)を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 7.53 - 7.62 (m, 4 H)
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 4 H), 7.53 - 7.62 (m, 4 H)
同様にして以下の化合物を合成した。
(S)-1-ビフェニル-3-イル-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
MS (ESI pos.) m/z : 281([M+H]+)
製造例9 (S)-1-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミンの合成
(1)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(50g)及びトリエチルアミン(50g)をクロロホルム(600ml)に溶解させ、氷冷後ピバロイルクロリド(40g)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(2.0g)を加え、室温で9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した.有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=20:1)で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(54g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.90 - 3.47 (m, 24 H), 3.66 - 3.73 (m, 3 H), 3.89 - 4.08 (m, 1 H), 5.72 - 6.24 (m, 1 H), 6.64 - 6.91 (m, 3 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ; 0.90 - 3.47 (m, 24 H), 3.66 - 3.73 (m, 3 H), 3.89 - 4.08 (m, 1 H), 5.72 - 6.24 (m, 1 H), 6.64 - 6.91 (m, 3 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H)
(2)tert-ブチル(2S)-2-((S)-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)(3-メトキシフェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(54g)のジエチルエーテル溶液(200
ml)に4M HCl/酢酸エチル溶液(250ml)を加え、室温で7時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート1塩酸塩(19g)を得た。濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、さらに(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート1塩酸塩(12g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.28 (s, 9 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 5.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 9.22 - 9.31 (m, 1 H), 10.29 - 10.37 (m, 1 H)
ml)に4M HCl/酢酸エチル溶液(250ml)を加え、室温で7時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート1塩酸塩(19g)を得た。濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、さらに(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート1塩酸塩(12g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.28 (s, 9 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 5.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 9.22 - 9.31 (m, 1 H), 10.29 - 10.37 (m, 1 H)
(3)(S)-(3-メトキシフェニル)((2S)-ピロリジン-2-イル)メチル ピバラート1塩酸塩(30g)をDMF(200ml)に溶解させ、炭酸カリウム(38g)及びアリルブロミド(13g)を加え、90℃で6時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製し、(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル ピバラート(26g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 332([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 1.38 - 1.68 (m, 4 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 3 H), 3.63 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.08 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 332([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.20 (s, 9 H), 1.38 - 1.68 (m, 4 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 3 H), 3.63 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.08 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
(4)水素化リチウムアルミニウム(3.3g)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml)に懸濁させ、(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メチル ピバラート(26g)のテトラヒドロフラン溶液(30ml)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水及び10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて30分間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを固く敷き詰めた漏斗を用いて不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、粗の(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(22g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 248([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.66 - 1.95 (m, 4 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 5.02 - 5.14 (m, 2 H), 5.74 - 5.90 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 248([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.66 - 1.95 (m, 4 H), 2.40 - 2.53 (m, 1 H), 2.85 - 3.00 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.25 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 5.02 - 5.14 (m, 2 H), 5.74 - 5.90 (m, 1 H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 2 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H)
(5)製造例3(3)と同様な方法により、粗の(S)-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(22g)から(S)-1-((2S)-1-アリルピロリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)メタンアミン(12g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.45 - 1.83 (m, 4 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) ; 1.45 - 1.83 (m, 4 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H)
製造例10 (S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例7(1)と同様にして合成したtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.9g)をジオキサン(150ml)に溶解させ、窒素置換後、酢酸カリウム(5.3g)、Pd(dppf)Cl2(1.46g)、ビスピナコールボラン(5.0g)及びdppf(1.2g)を加え、80℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜2:1)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.8g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
(2)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g)及び炭酸カリウム(0.77g)をDMF/エタノール(=2:1)の混合溶媒(18ml)に懸濁させ、窒素置換後、2−クロロピラジン(0.64g)、Pd(PPh3)4(96mg)を加え、90℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜1:2)で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.79g)を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.86 (m, 15 H), 2.91 - 3.18 (m, 1 H), 3.99 - 4.25 (m, 1 H), 4.35 - 4.54 (m, 1 H), 5.00 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 1 H), 8.52 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.3 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.86 (m, 15 H), 2.91 - 3.18 (m, 1 H), 3.99 - 4.25 (m, 1 H), 4.35 - 4.54 (m, 1 H), 5.00 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 1 H), 8.52 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.3 Hz, 1 H)
(3)製造例3(1)と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.75g)から(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール(0.52g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.44 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 4.47 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.63 (m, 1 H), 9.03 (d, J=1.4 Hz, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.44 (m, 2 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.69 - 2.74 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 4.47 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.63 (m, 1 H), 9.03 (d, J=1.4 Hz, 1 H)
(4)製造例3(2)と同様の方法にて(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール(0.47g)から(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール(0.31g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 310([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.79 (m, 6 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 4.86 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.94 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 8.01 - 8.03 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 310([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.79 (m, 6 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 4.86 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.15 - 5.25 (m, 2 H), 5.85 - 5.94 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 8.01 - 8.03 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.62 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
(5)製造例3(3)と同様の方法にて(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタノール(0.28g)から表題化合物(0.24g)を得た。MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.77 (m, 5 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 4.32 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.96 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.02 - 8.04 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H),
8.63 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 - 9.06 (m, 1 H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 - 1.11 (m, 1 H), 1.31 - 1.77 (m, 5 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 2 H), 4.32 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 5.20 - 5.25 (m, 1 H), 5.87 - 5.96 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.02 - 8.04 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H),
8.63 - 8.65 (m, 1 H), 9.04 - 9.06 (m, 1 H)
同様の方法にて以下の化合物を合成した。
(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.31 - 1.68 (m, 5 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.25 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.10 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 1 H), 1.31 - 1.68 (m, 5 H), 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.25 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 5.11 - 5.16 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 7.10 - 7.11 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H)
製造例11 (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例8(1)と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(14g)から4-((S)-ヒドロキシ((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール(6.3g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 220([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.78 - 2.84 (m, 1 H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 9.18 (br. s., 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 222([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 220([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.88 (m, 1 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.21 - 1.31 (m, 1 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.78 - 2.84 (m, 1 H), 4.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 2 H), 9.18 (br. s., 1 H)
(2)4-((S)-ヒドロキシ((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール(1.0g)をDMF(20ml)に溶解し、イミダゾール(1.3g)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(2.2g)、及びDMAP(触媒量)を加え、室温で3日間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-((tert-ブチル(ジメチル)シ
リル)オキシ)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン(1.6g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+)
リル)オキシ)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン(1.6g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 450([M+H]+)
(3)水酸化カリウム(0.27g)のエタノール溶液(5ml)に(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン(1.5g)のエタノール溶液(5ml)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて中性にした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜3:1)で精製し、4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール(0.73g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 336([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 1.01 - 1.12 (m, 1 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.36 - 1.43 (m,
1 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 5.03 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 2 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 H), 9.17 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 336([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.64 - 0.72 (m, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 1.01 - 1.12 (m, 1 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.36 - 1.43 (m,
1 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.72 - 2.78 (m, 1 H), 5.03 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 2 H), 7.07 - 7.11 (m, 2 H), 9.17 (s, 1 H)
(4)製造例4(3)と同様の方法にて4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェノール(0.69g)から4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.89g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.55 - 0.64 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 1.09 - 1.18 (m, 1 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 5.12 - 5.19 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 468([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.55 - 0.64 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 1.09 - 1.18 (m, 1 H), 1.23 - 1.33 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 5.12 - 5.19 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H)
(5)製造例7(2)と同様の方法にて4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.84g)から3-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン(0.71g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 (s, 3 H), 0.10 (s, 3 H), 0.73 - 0.82 (m, 1 H), 0.93 (s, 9 H), 1.12 - 1.22 (m, 1 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 5.18 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.86 - 8.88 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 (s, 3 H), 0.10 (s, 3 H), 0.73 - 0.82 (m, 1 H), 0.93 (s, 9 H), 1.12 - 1.22 (m, 1 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.86 - 2.93 (m, 1 H), 5.18 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.86 - 8.88 (m, 1 H)
(6)3-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン(0.67g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に1M TBAF/THF溶液(3.4ml)を加え、室温で8時間攪拌後、さらに1M TBAF/THF溶液(3.4ml)加え、室温で16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:1)で精製し、(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(0.44g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.84 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.53 - 2.75 (m, 2 H), 2.97 - 3.14 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 4 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.84 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.53 - 2.75 (m, 2 H), 2.97 - 3.14 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 4 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)
(7)製造例3(3)と同様の方法にて(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタノール(0.40g)から(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン(0.27g)を得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.84 - 8.86 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.21 (m, 1 H), 1.29 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.84 - 8.86 (m, 1 H)
同様の方法にて以下の化合物を合成した。
(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-4-イルフェニル)メタンアミンMS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.73 (m, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 4.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 6 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 - 1.73 (m, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 4.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 6 H), 8.62 - 8.67 (m, 2 H)
製造例12 (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例2(1)と同様にして得たtert-ブチル(2S)-2-(3-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.3g)から製造例11(6)と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(3-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.6g)を淡茶褐色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 2.04 (m, 15 H), 3.00 - 3.25 (m, 1 H), 3.71 - 3.89 (m, 1 H), 5.41 - 5.53 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 3 H), 9.82 (s, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 304([M-H]-)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 2.04 (m, 15 H), 3.00 - 3.25 (m, 1 H), 3.71 - 3.89 (m, 1 H), 5.41 - 5.53 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 7.22 - 7.43 (m, 3 H), 9.82 (s, 1 H)
(2)製造例4(3)と同様の方法にてtert-ブチル (2S)-2-(3-ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.0g)からtert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.4g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 436([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.53 (m, 11 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.99 - 3.22 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 5.33 - 5.61 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.75 - 7.88 (m, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 460([M+Na]+), (ESI neg.) m/z : 436([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.53 (m, 11 H), 1.57 - 1.75 (m, 2 H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.99 - 3.22 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 5.33 - 5.61 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.64 (m, 1 H), 7.75 - 7.88 (m, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 1 H)
(3)製造例2(2)と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.8g)からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.6g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 462([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 - 1.63 (m, 13 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 2.82 - 3.15 (m, 1 H), 3.94 - 4.39 (m, 2 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 462([M+Na]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 - 1.63 (m, 13 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 2.82 - 3.15 (m, 1 H), 3.94 - 4.39 (m, 2 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H)
(4)製造例7(2)と同様の方法にてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.25g)からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.0g)を無色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 11 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 1 H), 3.98 - 4.52 (m, 2 H), 4.97 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 4 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 11 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 1 H), 3.98 - 4.52 (m, 2 H), 4.97 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 4 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
(5)製造例8(1)と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-4-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.98g)から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタノール(0.35g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 3 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 3 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.72 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 3 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
(6)製造例3(3)と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-4-イルフェニル)メタノール(0.30g)から表題化合物(0.12g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 - 1.73 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 3 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 1 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.40 - 1.73 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 3 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 2 H)
同様にして以下の化合物を合成した。
(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミンMS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.71 (m, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.60 - 7.62 (m, 1 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.59 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.71 (m, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 4.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 7.60 - 7.62 (m, 1 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 8.59 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
製造例13 (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例10(1)と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.5g)からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.3g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
MS (ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
(2)製造例10(2)と同様にしてtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.2g)及び2−ブロモピリジン(0.68g)からtert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.50g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.66 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.90 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.53 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.01 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 369([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.37 - 1.66 (m, 13 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 2.90 - 3.17 (m, 1 H), 3.98 - 4.53 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.01 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
(3)製造例5(1)と同様にしてtert-ブチル (2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-ピリジン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.47g)から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール(0.36g)を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.77 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.77 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 4.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
(4)製造例5(2)と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール(0.32g)から表題化合物(0.13g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 1 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.12 - 4.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 2 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.98 - 8.00 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.24 (m, 1 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.64 - 1.71 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 4.12 - 4.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.73 - 7.77 (m, 2 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.98 - 8.00 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H)
製造例14 (S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミンの合成
(1)製造例10(1)と同様にして4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(1.2g)から(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン(1.2g)を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.68 - 0.78 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 13 H), 1.42 - 1.67 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 1 H), 5.08 - 5.11 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 446([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.68 - 0.78 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 1.07 - 1.17 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 13 H), 1.42 - 1.67 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.81 - 2.87 (m, 1 H), 5.08 - 5.11 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H)
(2)製造例10(2)と同様にして(2S)-2-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-1-メチルピペリジン(1.1g)から2-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン(0.91g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.75 - 0.84 (m, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 5.13 - 5.20 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 8.67 - 8.69 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm -0.10 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.75 - 0.84 (m, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 5.13 - 5.20 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 8.67 - 8.69 (m, 1 H)
(3)製造例11(6)と同様にして2-(4-((S)-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル)ピリジン(0.85g)から(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール(0.38g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 4 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 3.02 - 3.08 (m, 1 H), 4.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H)
(4)製造例3(3)と同様にして(S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタノール(0.29g)から(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-2-イルフェニル)メタンアミン(0.12g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.72 (m, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 4.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 8.67 - 8.71 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 282([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.72 (m, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 2.57 - 2.72 (m, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 4.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.70 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 8.67 - 8.71 (m, 1 H)
製造例15 N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
(1)tert-ブチル(2S)-2-((S)-ヒドロキシ(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.9g)のメタノール溶液(25ml)にCuBr2(3.1g)の水溶液(25ml)を加え、100℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌した後、不溶物をセライト(商標)を用いて濾別した。濾液を分液し、水層をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜9:1)で精製し、(S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール(0.99g)を青色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 272([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.64 (m, 5 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 270([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 272([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.64 (m, 5 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 1 H), 4.33 - 4.39 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
(2)製造例3(2)と同様の方法にて(S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メタノール(0.95g)から(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メタノール(0.68g)を無色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 310([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 312([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.47 - 1.73 (m, 4 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 4.70 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.15 - 5.23 (m, 2 H), 5.81 - 5.90 (m, 1 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 310([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 312([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 1 H), 1.30 - 1.37 (m, 1 H), 1.47 - 1.73 (m, 4 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 4.70 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.15 - 5.23 (m, 2 H), 5.81 - 5.90 (m, 1 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H)
(3)製造例3(3)と同様の方法にて(S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メタノール(0.64g)から(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン(0.42g)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 311([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 1.29 - 1.66 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.84 - 5.92 (m, 1 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 311([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 1 H), 1.29 - 1.66 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 4.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.84 - 5.92 (m, 1 H), 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H)
(4)製造例4(1)と同様の方法にて(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン(0.39g)からN-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.52g)を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 517([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H)
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 517([M+3]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.35 - 1.43 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 1 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.49 - 7.52 (m, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H)
製造例16 tert-ブチル (2S)-2-((S)-(3-ブロモフェニル)(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
(1)製造例4(1)と同様の方法にて(S)-1-((2S)-1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンアミン(1.86g)からN-((S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(2.78g)を黄色油状物質として得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 3 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.56 - 2.61 (m, 1 H), 2.83 - 2.88 (m, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.31 (dd, J=14.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1 H), 5.10-5.13 (m,1 H), 5.15-5.22 (m, 1 H), 5.76 - 5.84 (m, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 516 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.47 - 1.56 (m, 3 H), 1.74 - 1.80 (m, 1 H), 2.56 - 2.61 (m, 1 H), 2.83 - 2.88 (m, 1 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.31 (dd, J=14.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1 H), 5.10-5.13 (m,1 H), 5.15-5.22 (m, 1 H), 5.76 - 5.84 (m, 1 H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H)
(2)窒素雰囲気下、N-((S)-(3-ブロモフェニル)((2S)-1-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(1.35g)のクロロホルム溶液(10ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(1.01g)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(15mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、このクロロホルム層をNHシリカゲルに通して、乾燥剤を濾別および簡易精製をし、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム(8ml)に溶解し、二炭酸tert−ブチル(1.2ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1)で精製し表題化合物(1.39g)を無色アモルファスとして得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 576 ([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 574([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.76 (m, 15 H), 2.77 - 2.85 (m, 0.2 H), 2.93 - 3.03 (m, 0.8 H), 3.94 - 4.04 (m, 0.8 H), 4.12 - 4.18 (m, 0.2 H), 4.42 - 4.52 (m, 0.2 H), 4.60 - 4.70 (m, 0.8 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 0.2 H), 7.59 - 7.64 (m, 0.8 H), 7.64 - 7.68 (m, 0.8 H), 7.68 - 7.72 (m, 0.2 H), 8.43 - 8.56 (m, 1 H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 576 ([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 574([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.76 (m, 15 H), 2.77 - 2.85 (m, 0.2 H), 2.93 - 3.03 (m, 0.8 H), 3.94 - 4.04 (m, 0.8 H), 4.12 - 4.18 (m, 0.2 H), 4.42 - 4.52 (m, 0.2 H), 4.60 - 4.70 (m, 0.8 H), 5.34 - 5.46 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 0.2 H), 7.59 - 7.64 (m, 0.8 H), 7.64 - 7.68 (m, 0.8 H), 7.68 - 7.72 (m, 0.2 H), 8.43 - 8.56 (m, 1 H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
製造例17 tert-ブチル (2S)-2-((S)-アミノ(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
(1)窒素雰囲気下、1,3−ジブロモベンゼン(148.3g)をテトラヒドロフラン(680ml)に溶解した。この溶液にn−ブチルリチウム2.64Mヘキサン溶液(175ml)を−70℃以下で滴下した。同温で30分攪拌した後、tert−ブチル(2S)−2−((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(114g)のテトラヒドロフラン(230ml)溶液を−70℃以下で滴下した。同温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。室温で1時間攪拌後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=8:1)で精製し、tert-ブチル(2S)-2-((3-ブロモフェニル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(71.2g)を淡黄色固体として得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 268 ([M-99]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.88 (m, 14 H), 1.96 - 2.20 (m, 1 H), 2.98 - 3.17 (m, 1 H), 3.82 - 4.06 (m, 1 H), 5.33 - 5.64 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 368 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 268 ([M-99]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.88 (m, 14 H), 1.96 - 2.20 (m, 1 H), 2.98 - 3.17 (m, 1 H), 3.82 - 4.06 (m, 1 H), 5.33 - 5.64 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H)
(2)tert-ブチル (2S)-2-((3-ブロモフェニル)カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.10g)のエタノール(50mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.92g)を加え、5時間加熱還流した。反応液に氷冷下、4N 塩酸/酢酸エチル(12ml)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧濃縮しヘキサンと酢酸エチルを加え攪拌し、固体をろ取した。この固体をメタノール(50mL)に懸濁し、トリエチルアミン(5.8ml)を加え、これにジtert−ブチルジカーボネート(9.5ml)を滴下した。室温で3時間攪拌した後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、この酢酸エチル層を5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10:1〜2:1)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-((3-ブロモフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.18g)を淡黄色オイルとして得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 283 ([M-99]+)
MS;(ESI pos.) m/z : 383 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 283 ([M-99]+)
(3)tert-ブチル (2S)-2-((3-ブロモフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(19.9g)のトルエン(100ml)溶液に10.8%炭酸カリウムの水溶液(100ml)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15g)のエタノール(100ml)溶液を加え、窒素雰囲気でPEPPSI-Ipr(TM)(705mg)を加え、70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製し、得られた油状物質をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-(-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色アモルファス(13.0g)として得た。得られたアモルファス化合物は不純物を含むが、これ以上の精製は、行わず次の反応に利用した。
MS;(ESI pos.) m/z : 399 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 299 ([M-99]+)
MS;(ESI pos.) m/z : 399 ([M+H]+), (ESI pos.) m/z : 299 ([M-99]+)
(4)窒素雰囲気下、tert-ブチル (2S)-2-(-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(92mg)を8N アンモニア/メタノール(1ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(18mg)を加え、水素ガスで置換し、水素雰囲気下室温で、20時間攪拌した。8N アンモニア/メタノール(1ml)を追加し、50℃で7.5時間攪拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(88mg)を無色油状物質として得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.73 (m, 14 H), 1.54 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.80 - 3.04 (m, 1 H), 4.01 - 4.51 (m, 3 H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 385 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.73 (m, 14 H), 1.54 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.80 - 3.04 (m, 1 H), 4.01 - 4.51 (m, 3 H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H)
本発明化合物の製造に用いる原料化合物は以下のように合成した。
(A) 3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸の合成
(A) 3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸の合成
(1)Tetrahedron (1993) 49 (1), 49に記載の方法にて3−クロロピリジンから3−クロロ−4−ヨードピリジンを得た。
(2)Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて3−クロロ−4−ヨードピリジンから3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンを得た。
(3)Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
(2)Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて3−クロロ−4−ヨードピリジンから3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンを得た。
(3)Eur. J. Org. Chem., (2004), 3793に記載の方法にて3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
(B) 3−クロロ−2−トリフルオロメチルイソニコチン酸の合成
(1)Eur. J. Org. Chem., (2002), 4181に記載の方法にて2,3−ジクロロピリジンから3−クロロ−2−ヨードピリジンを得た。
(2)Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて3−クロロ−2−ヨードピリジンから3−クロロ−2−トリフルオロメチルピリジンを得た。
(3)Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて3−クロロ−2−トリフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
(2)Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて3−クロロ−2−ヨードピリジンから3−クロロ−2−トリフルオロメチルピリジンを得た。
(3)Synthesis, (2004) 1619に記載の方法にて3−クロロ−2−トリフルオロメチルピリジンから表題化合物を得た。
(C) ピラゾールホウ酸ピナコールエステルの合成
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び1−n−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールはJournal of Heterocyclic Chemistry 41, 931 (2004)に記載の方法又は同様の方法にて合成した。
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−エチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び1−n−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールはJournal of Heterocyclic Chemistry 41, 931 (2004)に記載の方法又は同様の方法にて合成した。
実施例1
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物21)の合成
2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物21)の合成
(1)3-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(3.3g)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ホウ酸ピナコールエステル(1.8g)、及び炭酸カリウム(1.8g)をDMF/エタノール(=2:1)の混合溶媒(40ml)に懸濁させ、窒素置換後、Pd(PPh3)4(0.33g)を加え、90℃で3時間攪拌下加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.1g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.47 - 1.64 (m, 3 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.84 - 2.88 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.92 - 5.00 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 7.21 - 7.79 (m, 10 H)
MS (ESI pos.) m/z : 517([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 515([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 1.47 - 1.64 (m, 3 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.84 - 2.88 (m, 1 H), 2.93 - 2.99 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.92 - 5.00 (m, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 2 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 7.21 - 7.79 (m, 10 H)
(2)窒素雰囲気下、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.1g)のクロロホルム溶液(20ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(1.9g)及びPd(PPh3)4(46mg)を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1、及びNHシリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.3g)を得た。この化合物をエタノール(13ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(1.1ml)を加えた。減圧下濃縮後、酢酸エチルを加えることにより固化させ、析出した固体を濾取し、表題化合物(1.2g)を得た。
実施例2
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩(化合物18)の合成
3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩(化合物18)の合成
(1)3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(0.24g)のDMF溶液(7ml)にHOBt・H2O(0.21g)及びEDC・HCl(0.25g)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(4-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン(0.30g)を加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=6:1〜1:1)で精製し、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.24g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.77 - 5.88 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.80 - 8.85 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H), 5.77 - 5.88 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 8.56 - 8.59 (m, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.80 - 8.85 (m, 2 H)
(2)窒素雰囲気下、N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.20g)のクロロホルム溶液(3ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.18g)及びPd(PPh3)4(4.4mg)を加え、室温で1晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%NH3アンモニア水溶液=49:1:0.5)で精製し、3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(4-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.17g)を淡赤色アモルファスとして得た。得られた生成物を酢酸エチル(8ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(0.17g)を得た。
N-((S)-ビフェニル-3-イル((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩(化合物16)の合成
(1)3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(0.34g)のDMF溶液(5ml)にHOBt・H2O(0.30g)及びEDC・HCl(0.34g)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-ビフェニル-3-イルメタンアミン(0.40g)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=99:1〜49:1)で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](ビフェニル-3-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.53g)を淡黄色アモルファスとして得た。
(ESI pos.) m/z : 514([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 512([M-H]-)
(ESI pos.) m/z : 514([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 512([M-H]-)
(2)窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](ビフェニル-3-イル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.46g)のクロロホルム溶液(5ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.42g)及びPd(PPh3)4(10mg)を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%NH3アンモニウム水溶液=49:1:0.5、続いてNHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜2:1)で精製し、N-{(S)-ビフェニル-3-イル[(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.30g)を無色アモルファスとして得た。得られた生成物を酢酸エチル(3ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(1ml)を加えた後減圧下濃縮し、表題化合物(0.25g)を無色アモルファスとして得た。
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩(化合物20)の合成
(1)3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(0.24g)のDMF溶液(7ml)にHOBt・H2O(0.22g)及びEDC・HCl(0.25g)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン(0.30g)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=99:1〜30:1)で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.38g)を黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 5.03 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 5.08 - 5.13 (m, 1 H), 5.16 - 5.22 (m, 1 H), 5.76 - 5.86 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 2 H)
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 5.03 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 5.08 - 5.13 (m, 1 H), 5.16 - 5.22 (m, 1 H), 5.76 - 5.86 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.79 - 8.85 (m, 2 H)
(2)窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.27g)のクロロホルム溶液(5ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.24g)及びPd(PPh3)4(6mg)を加え、室温で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール/28%NH3水溶液=50:1:0.5)で精製し、3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.24g)を淡黄色アモルファスとして得た。得られた精製物を酢酸エチル(8ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(0.24g)を無色固体として得た。
2-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物39)の合成
(1)2−クロロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(0.18g)のDMF溶液(4ml)にHOBt・H2O(0.14g)及びEDC・HCl(0.17g)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピラジン-2-イルフェニル)メタンアミン(0.22g)を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.25g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.87 (m, 6 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 5.02 - 5.16 (m, 3 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 9.03 - 9.05 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 515([M+H]+), (ESI neg.) m/z : 513([M-H]-)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.87 (m, 6 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.87 - 3.01 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 5.02 - 5.16 (m, 3 H), 5.70 - 5.79 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 8.50 - 8.52 (m, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 9.03 - 9.05 (m, 1 H)
(2)窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.20g)のクロロホルム溶液(2ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.18g)及びPd(PPh3)4(4.5mg)を加え、室温で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=75:25)及びTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、2-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.14g)を得た。得られた精製物を酢酸エチル(2ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(0.15ml)を加え、減圧下溶媒を留去し、表題化合物(0.11g)を無色アモルファスとして得た。
2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 2塩酸塩(化合物70)の合成
(1)2−クロロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(0.15g)のDMF溶液(4ml)にHOBt・H2O(0.11g)及びEDC・HCl(0.14g)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(0.19g)を加え、室温で一晩攪拌した。
酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=67:33〜0:100、続いてシリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製し、N-{(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.21g)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI pos.) m/z : 517([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.93 (m, 6 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.52 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H)
酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=67:33〜0:100、続いてシリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製し、N-{(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.21g)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI pos.) m/z : 517([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.93 (m, 6 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.05 - 5.15 (m, 2 H), 5.68 - 5.79 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.52 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H)
(2)窒素雰囲気下、N-{(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル][3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]メチル}-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.19g)のクロロホルム溶液(2ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.17g)及びPd(PPh3)4(4.2mg)を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=67:33〜0:100)及びTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し2-クロロ-N-{(S)-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.12g)を得た。得られた精製物を酢酸エチル(2ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(0.2ml)を加え、室温で30分間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(0.12g)を得た。
3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩(化合物75)の合成
(1)3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(0.38g)のDMF溶液(7ml)にHOBt・H2O(0.35g)及びEDC・HCl(0.40g)を加え、室温で30分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メタンアミン(0.47g)のDMF溶液(3ml)を加え、室温で2時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2)で精製し、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.29g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.83 (m, 6 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 5.73 - 5.84 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.58 - 7.59 (m, 1 H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 8.09 - 8.10 (m, 1 H), 9.17 - 9.21 (m, 1 H)
MS (ESI pos.) m/z : 516([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.83 (m, 6 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 4.99 - 5.05 (m, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 5.73 - 5.84 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.58 - 7.59 (m, 1 H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 8.09 - 8.10 (m, 1 H), 9.17 - 9.21 (m, 1 H)
(2)窒素雰囲気下、N-[(S)-[(2S)-1-アリルピペリジン-2-イル](3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.28g)のクロロホルム溶液(10ml)に1,3−ジメチルバルビツール酸(0.25g)及びPd(PPh3)4(6.0mg)を加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=95:5、続いてNHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し3-クロロ-N-[(S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリミジン-5-イルフェニル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(0.13g)を得た。得られた精製物を酢酸エチル(2ml)及びメタノール(1ml)に溶解させ、氷冷下4M HCl/酢酸エチル溶液(2ml)を加え、減圧下溶媒を留去し、表題化合物(0.14g)を得た。
実施例3
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 2塩酸塩(化合物7)の合成
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 2塩酸塩(化合物7)の合成
2−クロロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(96mg)のDMF溶液(3ml)にHOBt・H2O(87mg)及びEDC・HCl(98mg)を加え、室温で15分間攪拌後、(S)-1-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-(3-ピリジン-3-イルフェニル)メタンアミン(100mg)を加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜1:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.14g)を無色アモルファルとして得た。得られた生成物を酢酸エチル(4ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(1ml)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下濃縮後残渣をクロロホルム(1ml)及びジイソプロピルエーテル(3ml)の混合溶媒で固化させ、析出した固体を濾取し、表題化合物(0.14g)を得た。
実施例4
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物12)の合成
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物12)の合成
3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.20g)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−ホウ酸ピナコールエステル(0.15g)から実施例1(1)と同様の方法にて表題化合物(88mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例5
2-クロロ-N-{(S)-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物69)の合成
2-クロロ-N-{(S)-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル][(2S)-ピペリジン-2-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物69)の合成
N-((S)-((2S)-1-アリルピペリジン-2-イル)(3-ブロモフェニル)メチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(53mg)をDMF/水(2:1)の混合溶媒(1ml)に溶解させ、窒素置換後、炭酸水素ナトリウム(52mg)、3,5−ジメチルイソオキサゾールホウ酸ピナコールエステル(91mg)及びPd(PPh3)4(4mg)を加え、100℃で1晩加熱した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をTLC(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:2、続いてシリカゲル、クロロホルム/メタノール=9:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(12mg)を無色アモルファスとして得た。この精製物を酢酸エチル(1ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル(0.1ml)を加え、減圧濃縮し、表題化合物(12mg)を得た。
実施例6
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物14)の合成
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物14)の合成
(1)3-((S)-((2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(0.30g)を1,4−ジオキサン(6.0ml)に溶解させ、窒素置換後、ビスピナコールボラン(274mg)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(44mg)、dppf(60mg)、及び酢酸カリウム(317mg)を加え、80℃で4時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=30:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.23g)を黒色アモルファスとして得た。
(2)(1)で得た2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.23g)、2−クロロピラジン(0.12g)及び炭酸カリウム(0.21g)をDMF/エタノール(=2:1)の混合溶媒(3ml)に懸濁させ、窒素置換後、Pd(PPh3)4(29mg)を加え、90℃で1.5時間攪拌下加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=19:1〜9:1、続いてNHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:1〜2:1)で精製し、2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-メチルピペリジン-2-イル)(3-ピラジン-2-イルフェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(58mg)を無色固体として得た。得られた固体を酢酸エチル(8ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(1ml)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物(58mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例7
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物82)の合成
3-クロロ-N-((S)-((2S)-1-(シアノメチル)ピペリジン-2-イル)(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物82)の合成
ブロモアセトニトリル(16mg)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(16mg)のDMF溶液(1ml)に3-クロロ-N-((S)-(2S)-ピペリジン-2-イル(3-ピリジン-3-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(30mg)を加え、90℃で2時間加熱攪拌を行った。反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(=2:1)の混合溶媒で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をTLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:4)で精製し、表題化合物(18mg)を得た。
実施例8
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物83)の合成
2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 1塩酸塩(化合物83)の合成
窒素雰囲気下、2-クロロ-N-((S)-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.12g)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.30ml)及び酢酸(0.14ml)をメタノール(2ml)に溶解させ、粉状のモレキュラーシーブ3A(50mg)及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(51mg)を加え6時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜1:1、続いてシリカゲル、クロロホルム/メタノール=100:0〜97:3)で精製し、無色アモルファス状の2-クロロ-N-((S)-((2S)-1-シクロプロピルピペリジン-2-イル)(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(81mg)を得た。得られた化合物を酢酸エチル(2ml)に溶解させ、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.2ml)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。析出した固体をヘキサン/酢酸エチル(=1:1)の混合溶媒で洗浄し、表題化合物(70mg)を得た。
実施例9
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物118)の合成
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物118)の合成
(1)3−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボン酸(45mg)のDMF溶液(1ml)にHOBt・H2O(38mg)及びEDC・HCl(46mg)を加え、室温で15分間攪拌した。この溶液をtert-ブチル (2S)-2-((S)−アミノ(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(80mg)のDMF溶液(0.5ml)に加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3:2〜1:1)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-((S)-(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(99mg)を無色アモルファスとして得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 592 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.79 (m, 15 H), 1.54 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 0.2 H), 3.02 - 3.10 (m, 0.8 H), 3.96 - 4.03 (m, 0.8 H), 4.14 - 4.17 (m, 0.2 H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.54 - 4.59 (m, 0.2 H), 4.71 - 4.76 (m, 0.8 H), 5.44 - 5.55 (m, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 0.2 H), 7.54 (s, 0.8 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 592 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.79 (m, 15 H), 1.54 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 0.2 H), 3.02 - 3.10 (m, 0.8 H), 3.96 - 4.03 (m, 0.8 H), 4.14 - 4.17 (m, 0.2 H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.54 - 4.59 (m, 0.2 H), 4.71 - 4.76 (m, 0.8 H), 5.44 - 5.55 (m, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (br. s., 0.2 H), 7.54 (s, 0.8 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H)
(2)tert-ブチル (2S)-2-((S)-(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(83mg)の酢酸エチル溶液(5ml)に4N塩酸/酢酸エチル(3ml)を加え、室温で4時間攪拌した。減圧下濃縮し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液し、水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し表題化合物(75mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
3-クロロ-N-{(R)-[3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル][(2R)-ピペリジン-2-イル]メチル}-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(化合物115)の合成
製造例17と同様の方法で合成したtert-ブチル (2R)-2-((R)-アミノ(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、上記と同様の方法にて表題化合物を合成した。
製造例17と同様の方法で合成したtert-ブチル (2R)-2-((R)-アミノ(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、上記と同様の方法にて表題化合物を合成した。
実施例10
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(化合物100)の合成
3-クロロ-N-((S)-((2S)-ピペリジン-2-イル)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(化合物100)の合成
(1) tert-ブチル (2S)-2-((S)-(3-ブロモフェニル)(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg)、2−チオフェンホウ酸(166mg)、および炭酸カリウム(180mg)を(DMF/エタノール(=2:1)の混合溶媒(5ml)に懸濁させ、窒素置換後、PdCl2(PPh3)2(30.4mg)を加えて、90℃で7時間攪拌下加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後,乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後,残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜3:1、および、シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7:1〜4:1)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-((S)-(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(273mg)を無色アモルファスとして得た。
MS;(ESI pos.) m/z : 580 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.78 (m, 15 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.95 - 4.20 (m, 1 H) 4.50 - 4.75 (m, 1 H) 5.50 - 5.57 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 4 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H) 8.55 - 8.60 (m, 1 H)
MS;(ESI pos.) m/z : 580 ([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.78 (m, 15 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.95 - 4.20 (m, 1 H) 4.50 - 4.75 (m, 1 H) 5.50 - 5.57 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 4 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H) 8.55 - 8.60 (m, 1 H)
(2)tert-ブチル (2S)-2-((S)-(((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)(3-チオフェン-2-イルフェニル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(245mg)の酢酸エチル(5ml)溶液に、4N塩酸/酢酸エチル(1.1ml)を加え、室温で15時間攪拌した。4N塩酸/酢酸エチル(0.5ml)を追加し、さらに22.5時間攪拌した。減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え溶解し、ジエチルエーテルを加え固化した。固体を濾取しジエチルエーテルで洗浄した後乾燥し、表題化合物(187mg)を無色固体として得た。
実施例11
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド マレイン酸塩(化合物107)の合成
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド マレイン酸塩(化合物107)の合成
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(1.0g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、マレイン酸(247mg)を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、70℃で減圧下3時間乾燥し、表題化合物(1.09g)を無色結晶として得た。
実施例12
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩1水和物(化合物114)の合成
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩1水和物(化合物114)の合成
3-クロロ-N-((S)-(3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)((2S)-ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(10.1g)をイソプロパノール(100ml)に溶解し、氷例下、濃塩酸(3.15g)を加えた。減圧下、濃縮し、得られた残渣に水(40ml)およびイソプロパノール(10ml)を加え、加熱還流後、放冷し析出した固体をろ取した。得られた固体をイソプロパノール−水(1:4)で洗浄し、表題化合物(10.1g)を無色結晶として得た。
Anal. Found: C, 52.64; H, 5.18; N, 12.79; F, 10.18; Cl, 12.94.
Anal. Found: C, 52.64; H, 5.18; N, 12.79; F, 10.18; Cl, 12.94.
実施例1から12で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式を表1−1から表1−13に示した。それらの機器データを表2−1から表2−17に示した。
試験例 [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はNeuron, 8, 927-935, 1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×104個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質および[3H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10-10〜10-6濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC50値)を算出した。
グリシン取り込み実験はNeuron, 8, 927-935, 1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×104個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質および[3H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10-10〜10-6濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC50値)を算出した。
本発明化合物のIC50値を表3に例示する。
本発明に用いられる化合物は、1型グリシントランスポーター(GlyT1)阻害作用を有するので、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、及び睡眠障害の予防又は治療剤を提供することが期待される。
Claims (32)
- 式[I]
環Aは、フェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル及び「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、又はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アシル及びC2-7アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はそれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
R3は水素原子、C1-6アルキル、又はハロゲンであり、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。 - 式[IA]
環Aは、「窒素原子及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ナフチル、又は「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」であり(ここで、該フェニル、ナフチル、「窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環」はぞれぞれ無置換、或いはヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル、C1-6ハロアルコキシ、C3-8シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。 - 式[I’]
R4は水素原子、C1-6ハロアルキル、シアノ又はC1-6アシルであり、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは無置換、或いはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、
R1は水素原子、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、又はC3-8シクロアルキルであり(ここで、該C1-6アルキルは無置換又はシアノで置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。 - R4が水素原子であり、Ar1がフェニル又はピリジルである(ここで、該フェニル又はピリジルは無置換、或いはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシル、C1-6ハロアシル及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されているか、又はメチレンジオキシで置換されている)、請求項3に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 環Aが、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、チエニル又はチアゾリルである(ここで、環Aは無置換、又はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、請求項2記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物が式[II]
環Aは1又は2個の窒素原子を環内原子として有する単環又は二環の芳香環であり(ここで、該芳香環は無置換、又はC1-6アルキル、ハロゲン及びC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の置換基で置換されている)、
Ar1はフェニル、ピリジル又はイソキノリン−1−イルであり(ここで、該フェニル又はピリジルは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシからなる群から選ばれる1から3個の置換基で置換されている)、
nは1又は2である]で表される化合物である、請求項2記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。 - 化合物のベンゼン環上におけるピラゾリルの置換位置が3位である、請求項7または8記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- R5が水素原子であり、Ar1がフェニル又はピリジルである(ここで、該フェニル及びピリジルはハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群から選ばれる2又は3個の置換基で置換されている)、請求項11記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物のベンゼン環上におけるピリジルの置換位置が3位である、請求項10、11又は12記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物のベンゼン環上におけるピリミジニルの置換位置が3位である、請求項14又は15記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物のベンゼン環上におけるピラジニルの置換位置が3位である、請求項17記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- nが2である、請求項1、2及び5〜18のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- nが2である、請求項3又は4に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物のピロリジン環又はピペリジン環の2位の不斉炭素原子の立体配置がSであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もSである、請求項1、2及び5〜19のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 化合物のピロリジン環又はピペリジン環の2位の不斉炭素原子の立体配置がSであり、アミドの窒素原子が結合している不斉炭素原子の立体配置もSである請求項3、4または20に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- Ar1がフェニルである(ここで、該フェニルは2位にクロロ、フルオロ又はメチルを有し、かつ3位、5位若しくは6位にトリフルオロメチル及び/又は3位若しくは6位にクロロを有する)、請求項1、2、5〜19及び21のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- Ar1がフェニルである(ここで、該フェニルは2位にクロロ又はメチルを有し、3位又は5位にトリフルオロメチルを有し、さらに6位にクロロを有してもよい)、請求項1、2、5〜19及び21のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- Ar1が3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルである、請求項1、2、5〜19及び21のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- Ar1が3位にクロロ及び4位にトリフルオロメチルを有するピリジン−2−イル又は3位にクロロ及び2位にトリフルオロメチルを有するピリジン−4−イルである、請求項3、4、20又は22に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- Ar1がイソキノリン−1−イルである、請求項1〜3、5〜11及び13〜22のいずれか1項に記載の統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの塩酸塩又はその水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 3−クロロ−N−((S)−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)((2S)−ピペリジン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドのマレイン酸塩又はその水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
- 3−クロロ−N−((S)−(2S)−ピペリジン−2−イル(3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド又はその医薬上許容される塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療剤。
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JP2008029724A JP2009185010A (ja) | 2008-02-08 | 2008-02-08 | グリシントランスポーター阻害剤を含有する医薬 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013538198A (ja) * | 2010-08-13 | 2013-10-10 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用 |
-
2008
- 2008-02-08 JP JP2008029724A patent/JP2009185010A/ja active Pending
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JP2013538198A (ja) * | 2010-08-13 | 2013-10-10 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物及び治療におけるその使用 |
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