TW202319043A - 3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺及相關致幻劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文中描述一種化合物，其係3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)之衍生物(例如，前藥)。本文中亦描述本文中所提供之化合物之用途，其係用於治療或預防可自MDMA之含量增加獲益之疾病、病症或病狀。
Description
在美國，幾乎約5名成年人中便有1名患有精神疾病，且超過50%的美國人將在其生命中的某一時刻被診斷患有精神病症。每25名美國人中便有1名罹患嚴重的精神疾病，諸如嚴重抑鬱症、精神分裂症或躁鬱症。
在一個態樣中，本文中提供式(I')化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽
，
其中：
L係鍵、-O-或NR'；
R及R
'各自為烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基(oxo)、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(I')之化合物係式(I)化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，R
1係經取代之烷基。
在某些實施例中，R
1係經雜烷基、雜環基烷基或雜芳基取代之烷基，其中雜烷基、雜環基烷基及雜芳基中之各者係未經取代或經取代。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2C(O)C(CH
3)
3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，式(I)化合物具有式(I-1)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在某些實施例中，式(I-1)化合物具有式(I-1a)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在某些實施例中，式(I-1)化合物具有式(I-1b)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在某些實施例中，式(I')化合物具有式(II)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環；及
R
5係氫、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R
5與R
5所連接之羰基共同形成胺基酸殘基；
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(II)化合物具有式(IIb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，R
3及R
4各自為氫。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為烷基。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為甲基。
在某些實施例中，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環。
在某些實施例中，R
1及R
2各自為氫。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為烷基，且R
1及R
2各自為氫。
在某些實施例中，R
1、R
2、R
3及R
4中之各者係氫。
在某些實施例中，R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其各自視情況經一或多個Q取代。
在某些實施例中，R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，式(I')化合物係式(III)化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(III)化合物具有式(IIIb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，R
1係未經取代之烷基。
在某些實施例中，R
1係經取代之烷基。
在某些實施例中，R
1係經雜烷基、雜環基烷基或雜芳基取代之烷基，其中雜烷基、雜環基烷基及雜芳基中之各者係未經取代或經取代。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2C(O)C(CH
3)
3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，式(I')化合物具有式(IV)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；
且R
5係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R
5與R
5所連接之羰基共同形成胺基酸殘基；
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(IV)化合物具有式(IVa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(IV)化合物具有式(IVb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(I')化合物具有式(V)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；及
R
5及R
6中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(V)化合物具有式(Va)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(V)化合物具有式(Vb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，R
3及R
4各自為氫。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為烷基。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為甲基。
在某些實施例中，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環。
在某些實施例中，R
1及R
2各自為氫。
在某些實施例中，R
3及R
4各自獨立地為烷基，且R
1及R
2各自為氫。
在某些實施例中，R
1、R
2、R
3及R
4中之各者係氫。
在某些實施例中，R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其各自視情況經一或多個Q取代。
在某些實施例中，R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些實施例中，R
6係氫或烷基。
在某些實施例中，R
6係氫。
在某些實施例中，R
6係烷基。
在某些實施例中，R
6係甲基。
在某些實施例中，式(I')化合物具有式(VI)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
R
1係氫，或R
1係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；或R
1與R
1所連接之羰基形成胺基酸殘基；
R
2係氫或視情況經一或多個Q取代之烷基；及
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VI-1)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中R
A係烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其各自經取代或未經取代；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在某些實施例中，R
A係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、正丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在某些實施例中，R
A係甲基。
在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VI-2)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代；或R
X及R
Y與其所連接之原子共同形成經取代或未經取代之雜環基烷基環；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在某些實施例中，R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3或-CH
2cPr。
在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VI-3)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中R
4係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或胺基酸側鏈；且R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在某些實施例中，式(I')化合物具有式(VIII)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中R
1係氫，或R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R
1與R
1所連接之羰基形成胺基酸殘基。
在某些實施例中，R
1係氫。
在某些實施例中，R
1係視情況經取代之烷基或雜烷基。
在某些實施例中，R
1係視情況經取代之烷基。
在某些實施例中，R
1係未經取代之烷基。
在某些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或正戊基。
在某些實施例中，L係鍵。
在某些實施例中，L係-O-。
在某些實施例中，L係-NR'-。
在某些實施例中，R係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，R係視情況經一或多個Q取代之烷基或雜環基烷基。
在某些實施例中，R係經一或多個Q取代之烷基。
在某些實施例中，R係雜環基烷基。
在某些實施例中，R係視情況經取代之甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在某些實施例中，R係視情況經取代之乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，或R係經取代之甲基。
在某些實施例中，R係乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH
2CH
2-OCH
3、-CH
2CH
2-COOH、-CH
2CH
2CH
2-COOH、-CH
2CH
2CH
2CH
2-COOH、-CH
2-OC(O)C(CH
3)
3、-CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2CH
2CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2N(CH
3)
2、-C(CH
3)NHC(O)OC(CH
3)
3、-C[CH(CH
3)
2]NHC(O)OC(CH
3)
3、
。
在某些實施例中，R係視情況經取代之烷基，R'係氫或未經取代之烷基。
在某些實施例中，R'係氫或甲基。
在某些實施例中，本文中所提供之化合物(例如，式(I')化合物)係表1中之化合物。
在某些實施例中，本文中所提供之化合物(例如，式(I')化合物)係表2-7中之化合物。
在某些實施例中，本文中所提供之化合物例如，式(I')化合物)係選自由以下組成之群：
，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文中提供醫藥組合物，其包含本文中所提供之化合物(例如，式(I')化合物)或其立體異構體、水合物、醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在另一態樣中，本文中提供用於治療或預防可自3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)之含量增加獲益之疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本文中所提供之化合物(例如，式(I')化合物)或其立體異構體、水合物、醫藥學上可接受之鹽，或本文中所提供之醫藥組合物(例如，包含式(I')化合物之化合物之醫藥組合物)。
在某些實施例中，疾病、病症或病狀包含創傷後壓力症、嚴重抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏病(alzheimer's disease)、額顳葉型失智症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏失智症(Parkinson's dementia)、失智症、路易體失智症(lewy body dementia)、多系統萎縮症或物質濫用。
在某些實施例中，疾病、病症或病狀包含肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年7月7日提交之美國臨時專利申請案第63/219,322號、2021年8月20日提交之美國臨時專利申請案第63/235,539號、2021年11月19日提交之美國臨時專利申請案第63/281,488號、2021年12月13日提交之美國臨時專利申請案第63/289,024號及2022年4月26日提交之美國臨時專利申請案第63/335,108號之權利，其內容各自以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，本文中描述與3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)之衍生物的合成相關之組合物及方法。MDMA含有一個對掌性中心且已知MDMA之兩種鏡像異構體，即(
R)-及(
S)-鏡像異構體。亦有可能的是，MDMA之個別鏡像異構體之前藥與其他鏡像異構體或外消旋混合物相比可具有優點。
本發明之化合物
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)之前藥。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係與MDMA相比具有改良之藥物動力學特性(例如，更長的半衰期、更長的tmax及/或更長的tlast等)之致幻劑。
在一個態樣中，本文中提供式(I')化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
L係鍵、-O-或NR'；
R及R
'各自為烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，L係鍵。在某些實施例中，L係-O-。在某些實施例中，L係-NR'-。
在某些實施例中，R係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；
其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；及(c) -C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
bR
c、-C(NR
a)NR
bR
c、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)OR
a、-OC(O)NR
bR
c、-OC(=NR
a)NR
bR
c、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-OS(O)NR
bR
c、-OS(O)
2NR
bR
c、-NR
bR
c、-NR
aC(O)R
d、-NR
aC(O)OR
d、-NR
aC(O)NR
bR
c、-NR
aC(=NR
d)NR
bR
c、-NR
aS(O)R
d、-NR
aS(O)
2R
d、-NR
aS(O)NR
bR
c、-NR
aS(O)
2NR
bR
c、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
bR
c及-S(O)
2NR
bR
c，其中各R
a、R
b、R
c及R
d獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；或(iii) R
b及R
c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q
a取代；
其中各Q
a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
fR
g、-C(NR
e)NR
fR
g、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)OR
e、-OC(O)NR
fR
g、-OC(=NR
e)NR
fR
g、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
fR
g、-OS(O)
2NR
fR
g、-NR
fR
g、-NR
eC(O)R
h、-NR
eC(O)OR
h、-NR
eC(O)NR
fR
g、-NR
eC(=NR
h)NR
fR
g、-NR
eS(O)R
h、-NR
eS(O)
2R
h、-NR
eS(O)NR
fR
g、-NR
eS(O)
2NR
fR
g、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
fR
g及-S(O)
2NR
fR
g；其中各R
e、R
f、R
g及R
h獨立地為(i)氫；(ii) C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、C
6-14芳基、C
7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R
f及R
g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
在某些實施例中，R係視情況經一或多個Q取代之烷基或雜環基烷基。在某些實施例中，R係經一或多個Q取代之烷基。在某些實施例中，R係雜環基烷基。
在某些實施例中，R係視情況經取代之甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在某些實施例中，R係視情況經取代之乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，或R係經取代之甲基。
在某些實施例中，R係乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH
2CH
2-OCH
3、-CH
2CH
2-COOH、-CH
2CH
2CH
2-COOH、-CH
2CH
2CH
2CH
2-COOH、-CH
2-OC(O)C(CH
3)
3、-CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2CH
2CH
2CH
2-C(O)OC(CH
3)
3、-CH
2N(CH
3)
2、-C(CH
3)NHC(O)OC(CH
3)
3、-C[CH(CH
3)
2]NHC(O)OC(CH
3)
3、
。
在某些實施例中，R係視情況經取代之烷基，R'係氫或未經取代之烷基。
在某些實施例中，R'係氫或甲基。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜烷基、雜環基烷基或雜芳基取代之烷基，其中雜烷基、雜環基烷基及雜芳基中之各者係未經取代或經取代。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH
2CH
2OCH
3、 -CH
2C(O)C(CH
3)
3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜烷基、雜環基烷基或胺基取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經胺基、胺基烷基或含有氮之雜環取代之環烷基。
在一些實施例中係具有式(Ia)之結構之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(Ib)之結構之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若R
1係未經取代之烷基，則R
1不為三級丁基。
在一些實施例中係具有式(I-1)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(I-1a)之結構之式(I)或(I-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(I-1b)之結構之式(I)或(I-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
其中
係環烷基或雜環基烷基，且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(I-1-1)之結構之式(I)或(I-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及R
y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(I-1-1a)之結構之式(I)、(I-1)或(I-1-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及Ry與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(I-1-1b)之結構之式(I)、(I-1)或(I-1-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
且R
x及R
y中之各者係烷基或氫，或R
x及Ry與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)、(I-1)或(I-1-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環；
且R
5係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代，或R
5與R
5所連接之羰基共同形成胺基酸殘基。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自為氫。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基，且R
1及R
2各自為氫。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環，且R
1及R
2各自為氫。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4中之各者係氫。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(IIa)之結構之式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(IIb)之結構之式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代，或R
1與R
1所連接之羰基原子形成胺基酸殘基。
在一些實施例中係式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中，R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH
2CH
2OCH
3、 -CH
2C(O)C(CH
3)
3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
，
其中各n獨立地為1、2、3、4、5或6；且各X獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-NH-或-N(R
2)-，其中各R
2獨立地為烷基或雜烷基，其各自經取代或未經取代。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(IIIa)之結構之式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(III)或(IIIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
，
其中各n獨立地為1、2、3、4、5或6；且各X獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-NH-或-N(R
2)-，其中各R
2獨立地為烷基或雜烷基，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係具有式(IIIb)之結構之式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(III)或(IIIb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
，
其中各n獨立地為1、2、3、4、5或6；且各X獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-、-NH-或-N(R
2)-，其中各R
2獨立地為烷基或雜烷基，其各自經取代或未經取代。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環；
且R
5係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自為氫。在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基。在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基，且R
1及R
2各自為氫。在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環。在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環，且R
1及R
2各自為氫。
在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4中之各者係氫。
在一些實施例中係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(IVa)之結構之式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(IVb)之結構之式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：
R
1及R
2中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
1及R
2與其所連接之原子共同形成環烷基環；
R
3及R
4中之各者獨立地為經取代或未經取代之烷基，或氫，或R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環；
且R
5及R
6中之各者獨立地為烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自為氫。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基，且R
1及R
2各自為氫。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4各自獨立地為烷基，R
1及R
2各自為氫，且R
6係烷基或氫。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環，且R
1及R
2各自為氫。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
3及R
4與其所連接之原子共同形成環烷基環，R
1及R
2各自為氫，且R
6係烷基或氫。
在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1、R
2、R
3及R
4中之各者係氫。在一些實施例中係式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6係經取代或未經取代，氫。
在一些實施例中係具有式(Va)之結構之式(V)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(Vb)之結構之式(V)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代，或R
1與R
1所連接之羰基形成胺基酸殘基；且R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1與R
1所連接之羰基共同形成胺基酸殘基。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜環基烷基取代之烷基，該雜環基烷基係經取代或未經取代的。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經環烷基或雜環基烷基取代之雜烷基，其中環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或氫。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基或氫。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(VI-1)之結構之式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
A係烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其各自經取代或未經取代；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VI-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
A係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、正丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中係式(VI-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
A係甲基。
在一些實施例中係具有式(VI-2)之結構之式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代；或R
X及R
Y與其所連接之原子共同形成經取代或未經取代之雜環基烷基環；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VI-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3或-CH
2cPr。
在一些實施例中係式(VI-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
X及R
Y與其所連接之原子共同形成哌啶環、哌𠯤環、𠰌啉環或吡咯啶環，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係具有(VI-2.1)之結構的式(VI)或(VI-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2.2)之結構的式(VI)或(VI-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
3係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基或環烷基經取代或未經取代；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VI-2.2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係甲基、乙基、正丙基、異丙基或-CH(Et)
2。在一些實施例中係式(VI-2.2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係氫。
在一些實施例中係具有式(VI-3)之結構之式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
4係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或胺基酸側鏈；且R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在一些實施例中係式(VI-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係胺基酸側鏈。在一些實施例中係式(VI-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係氫。在一些實施例中係式(VI-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係甲基、異丙基、-CH(Me)Et、-CH
2CH(Me)
2或-CH
2Ph。
在一些實施例中係式(VI)或(VI-3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(VIa)之結構之式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-1a)之結構的式(VI)或(VIa)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2a)之結構的式(VI)、(VIa)或(VI-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2.1a)之結構的式(VI)、(VIa)、(VI-2)或(VI-2a)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2.2a)之結構的式(VI)、(VIa)、(VI-2)或(VI-2a)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-3a)之結構的式(VI)、(VIa)或(VI-3)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VIb)之結構的式(VI)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-1b)之結構的式(VI)或(VIb)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2b)之結構的式(VI)、(VIb)或(VI-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2.1b)之結構的式(VI)、(VIb)、(VI-2)或(VI-2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-2.2b)之結構的式(VI)、(VIb)、(VI-2)或(VI-2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VI-3b)之結構的式(VI)、(VIb)或(VI-3)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)或(VI-3b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。在一些實施例中係式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)或(VI-3b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基、乙基、正丙基、異丙基或-CH(Et)
2。
在一些實施例中係式(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)或(VI-2.2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代，或R
1與R
1所連接之羰基形成胺基酸殘基；且R
2及R
3中之各者係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1與R
1所連接之羰基共同形成胺基酸殘基。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜環基烷基取代之烷基，該雜環基烷基係經取代或未經取代的。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經環烷基或雜環基烷基取代之雜烷基，其中環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2及R
3中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基或氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係甲基或氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係甲基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係氫。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(VII-1)之結構之式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
A係烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其各自經取代或未經取代；R
2係氫或經取代或未經取代之烷基；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VII-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
A係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、正丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中係式(VII-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
A係甲基。
在一些實施例中係具有式(VII-2)之結構之式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代；或R
X及R
Y與其所連接之原子共同形成經取代或未經取代之雜環基烷基環；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VII-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
X及R
Y中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3或-CH
2cPr。
在一些實施例中係式(VII-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
X及R
Y與其所連接之原子共同形成哌啶環、哌𠯤環、𠰌啉環或吡咯啶環，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係具有式(VII-2.1)之結構的式(VII)或(VII-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2.2)之結構的式(VII)或(VII-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
3係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基經取代或未經取代；R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中係式(VII-2.2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係甲基、乙基、正丙基、異丙基或-CH(Et)
2。在一些實施例中係式(VII-2.2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
3係氫。
在一些實施例中係具有式(VII-3)之結構之式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
4係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或胺基酸側鏈；且R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在一些實施例中係式(VII-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係胺基酸側鏈。在一些實施例中係式(VII-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係氫。在一些實施例中係式(VII-3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
4係甲基、異丙基、-CH(Me)Et、-CH
2CH(Me)
2或-CH
2Ph。
在一些實施例中係式(VII)或(VII-3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係具有式(VIIa)之結構之式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-1a)之結構的式(VII)或(VIIa)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2a)之結構的式(VII)、(VIIa)或(VII-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2.1a)之結構的式(VII)、(VIIa)、(VII-2)或(VII-2a)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2.2a)之結構的式(VII)、(VIIa)、(VII-2)或(VII-2a)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-3a)之結構的式(VII)、(VIIa)或(VII-3)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VIIb)之結構的式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-1b)之結構的式(VII)或(VIIb)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2b)之結構的式(VII)、(VIIb)或(VII-2)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2.1b)之結構的式(VII)、(VIIb)、(VII-2)或(VII-2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-2.2b)之結構的式(VII)、(VIIb)、(VII-2)或(VII-2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VII-3b)之結構的式(VII)、(VIIb)或(VII-3)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)或(VII-3b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。在一些實施例中係式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)或(VII-3b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基、乙基、正丙基、異丙基或-CH(Et)
2。
在一些實施例中係式(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)或(VII-2.2b)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
在另一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代，或R
1與R
1所連接之羰基形成胺基酸殘基。
在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜環基烷基取代之烷基，該雜環基烷基係經取代或未經取代的。
在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經環烷基或雜環基烷基取代之雜烷基，其中環烷基或雜環基烷基經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、-CH
2CH
2OMe、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係具有式(VIIIa)之結構之式(VIII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(VIIIb)之結構之式(VIII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在另一態樣中，本發明提供式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R
1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自經取代或未經取代；且R
2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之烷基。在一些實施例中係式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經雜環基烷基取代之烷基，該雜環基烷基係經取代或未經取代的。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經環烷基或雜環基烷基取代之雜烷基，其中環烷基或雜環基烷基係經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經取代或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係經烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基或氫。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基。在一些實施例中係式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係：
。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH
2CF
3、-CH
2cPr、-CH
2CH
2OMe、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係氫。在一些實施例中係式(IX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2係甲基、乙基、正丙基、異丙基或-CH(Et)
2。
在一些實施例中係具有式(IXa)之結構之式(IX)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在一些實施例中係具有式(IXb)之結構之式(IX)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
。
在某些實施例中，式(I')化合物係表1中之化合物。
在某些實施例中，式(I')化合物係表2-7中之化合物。
在某些實施例中，式(I')化合物係選自由以下組成之群：
，
或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
本文中所提供之化合物可包括所有立體異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體、其混合物、外消旋物、構型異構體及互變異構體。
視情況選用之取代基之非限制性實例包括羥基、硫氫基、鹵素、胺基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基、亞碸、碸、磺醯胺、羧基、甲醛、亞胺、烷基、鹵基-烷基、烯基、鹵基-烯基、炔基、鹵基-炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、雜環基烷基、雜芳基、環烷基、醯基、醯氧基、胺基甲酸酯基、醯胺基、脲基、環氧基及酯基。
烷基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀烷基及伸烷基。烷基可為例如經取代或未經取代之C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、C
12、C
13、C
14、C
15、C
16、C
17、C
18、C
19、C
20、C
21、C
22、C
23、C
24、C
25、C
26、C
27、C
28、C
29、C
30、C
31、C
32、C
33、C
34、C
35、C
36、C
37、C
38、C
39、C
40、C
41、C
42、C
43、C
44、C
45、C
46、C
47、C
48、C
49或C
50基團。
烷基可包括分支鏈及非分支鏈烷基。直鏈烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
分支鏈烷基包括任何經任何數目之烷基取代之直鏈烷基。分支鏈烷基之非限制性實例包括異丙基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
經取代之烷基之非限制性實例包括羥基甲基、氯甲基、三氟甲基、胺基甲基、1-氯乙基、2-羥基乙基、1,2-二氟乙基及3-羧丙基。
環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基亦包括稠合雙環、橋聯雙環及螺雙環以及高級稠合系統、橋聯系統及螺系統。環烷基可經任何數目之直鏈、分支鏈或環狀烷基取代。環狀烷基之非限制性實例包括環丙基、2-甲基-環丙-1-基、環丙-2-烯-1-基、環丁基、2,3-二羥基環丁-1-基、環丁-2-烯-1-基、環戊基、環戊-2-烯-1-基、環戊-2,4-二烯-1-基、環己基、環己-2-烯-1-基、環庚基、環辛基、2,5-二甲基環戊-1-基、3,5-二氯環己-1-基、4-羥基環己-1-基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫并環戊二烯基、八氫-1
H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3
H-茚-4-基、十氫薁基、二環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.3.3]十一烷基。
烯基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。烯基之一或多種烯烴可為例如
E、
Z、順式、反式、末端或外亞甲基。烯基可為例如經取代或未經取代之C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、C
12、C
13、C
14、C
15、C
16、C
17、C
18、C
19、C
20、C
21、C
22、C
23、C
24、C
25、C
26、C
27、C
28、C
29、C
30、C
31、C
32、C
33、C
34、C
35、C
36、C
37、C
38、C
39、C
40、C
41、C
42、C
43、C
44、C
45、C
46、C
47、C
48、C
49或C
50基團。烯基及伸烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、異丙烯基、丁-1-烯-4-基；2-氯乙烯基、4-羥基丁烯-1-基、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基及7-羥基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。
炔基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀炔基。烷炔基之參鍵可位於內部或末端。烷炔基或伸炔基可為例如經取代或未經取代之C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、C
12、C
13、C
14、C
15、C
16、C
17、C
18、C
19、C
20、C
21、C
22、C
23、C
24、C
25、C
26、C
27、C
28、C
29、C
30、C
31、C
32、C
33、C
34、C
35、C
36、C
37、C
38、C
39、C
40、C
41、C
42、C
43、C
44、C
45、C
46、C
47、C
48、C
49或C
50基團。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基及2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羥基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基及5-羥基-5-乙基庚-3-炔-1-基。
鹵烷基可為任何經任何數目之鹵素原子(例如氟、氯、溴及碘原子)取代之烷基。鹵烯基可為任何經任何數目之鹵素原子取代之烯基。鹵炔基可為任何經任何數目之鹵素原子取代之炔基。
烷氧基可為例如任何經氧原子取代之烷基、烯基或炔基。醚或醚基團包含烷氧基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及異丁氧基。
雜環可為任何含有非碳環原子(例如，N、O、S、P、Si、B或任何其他雜原子)之環。雜環可經任何數目之取代基(例如烷基及鹵素原子)取代。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環之非限制性實例包括吡咯、吡咯啶、吡啶、哌啶、丁二醯胺、順丁烯二醯亞胺、𠰌啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氫呋喃、哌喃及四氫哌喃。
雜環之非限制性實例包括：具有含有一或多個雜原子之單環之雜環單元，其非限制性實例包括二氮環丙烯基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啉基、㗁噻唑啶酮基、㗁唑啶酮基、內醯脲基、四氫呋喃基、吡咯啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、哌啶-2-酮基、2,3,4,5-四氫-1
H-氮呯基、2,3-二氫-1
H-吲哚及1,2,3,4-四氫喹啉；及ii)具有2個或更多個環(其中一個係雜環)之雜環單元，其非限制性實例包括六氫-1
H-吡
基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1
H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1
H-吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基及十氫-1
H-環辛[b]吡咯基。
雜芳基之非限制性實例包括：i)含有單環之雜芳基環，其非限制性實例包括1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三𠯤基、噻唑基、1
H-咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基及4-二甲基胺基吡啶基；及ii)含有2個或更多個稠環(其中一個係雜芳基環)之雜芳基環，其非限制性實例包括：7
H-嘌呤基、9
H-嘌呤基、6-胺基-9
H-嘌呤基、5
H-吡咯并[3,2-
d]嘧啶基、7
H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶基、吡啶并[2,3-
d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1-
H-吲哚基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羥基-喹啉基及異喹啉基。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，或一至六個碳原子之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和烴，其中烷基殘基之sp
3-混成碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長的烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C
1-C
6烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」的出現。在一些實施例中，烷基係C
1-C
10烷基、C
1-C
9烷基、C
1-C
8烷基、C
1-C
7烷基、C
1-C
6烷基、C
1-C
5烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
3烷基、C
1-C
2烷基或C
1烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基係視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴，其具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子，其中烯基殘基之sp
2混成碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括該兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH
2)、1-丙烯基(-CH
2CH=CH
2)、異丙烯基[-C(CH
3)=CH
2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C
2-C
6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烯基」之出現。在一些實施例中，烯基係C
2-C
10烯基、C
2-C
9烯基、C
2-C
8烯基、C
2-C
7烯基、C
2-C
6烯基、C
2-C
5烯基、C
2-C
4烯基、C
2-C
3烯基或C
2烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則烯基係視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴，其具有一或多個碳-碳參鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C
2-C
6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「炔基」之出現。在一些實施例中，炔基係C
2-C
10炔基、C
2-C
9炔基、C
2-C
8炔基、C
2-C
7炔基、C
2-C
6炔基、C
2-C
5炔基、C
2-C
4炔基、C
2-C
3炔基或C
2炔基。除非本說明書中另外特定說明，否則炔基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR
a之基團，其中R
a係所定義之烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。羥基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，羥基烷基係胺基甲基。
「芳基」係指衍生自烴環系統之基團，其包含氫、6至30個碳原子及至少一個芳環。芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環基烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，芳基係6員芳基。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、
、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基係苯基。除非本說明書中另外特定說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指穩定、部分或完全飽和、單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)、橋聯或螺環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C
3-C
15環烷基)、三至十個碳原子(C
3-C
10環烷基)、三至八個碳原子(C
3-C
8環烷基)、三至六個碳原子(C
3-C
6環烷基)、三至五個碳原子(C
3-C
5環烷基)或三至四個碳原子(C
3-C
4環烷基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基係3至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基係5至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順十氫萘、反十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則環烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「氘代烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD
3、CH
2D、CHD
2、CH
2CD
3、CD
2CD
3、CHDCD
3、CH
2CH
2D或CH
2CHD
2。在一些實施例中，氘代烷基係CD
3。
「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個鹵素取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個鹵素取代。鹵烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基係三氟甲基。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素係氟。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基係C
1-C
6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例係例如-CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
3、-CH
2CH
2OCH
2CH
2OCH
3或-CH(CH
3)OCH
3。除非本說明書中另外特定說明，否則雜烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥基烷基包括例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基或羥基戊基。在一些實施例中，羥基烷基係羥基甲基。
「雜環基烷基」係指穩定的3至24員部分或完全飽和環基團，其包含2至23個碳原子及一至8個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧、磷及硫。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環基烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環基烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。
代表性雜環基烷基包括(但不限於)具有兩個至十五個碳原子(C
2-C
15雜環基烷基)、兩個至十個碳原子(C
2-C
10雜環基烷基)、兩個至八個碳原子(C
2-C
8雜環基烷基)、兩個至六個碳原子(C
2-C
6雜環基烷基)、兩個至五個碳原子(C
2-C
5雜環基烷基)或兩個至四個碳原子(C
2-C
4雜環基烷基)之雜環基烷基。在一些實施例中，雜環基烷基係3至6員雜環基烷基。在一些實施例中，環烷基係5至6員雜環基烷基。此類雜環基烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環基烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。應理解，當提及雜環基烷基中之碳原子數目時，雜環基烷基中之碳原子數目與構成雜環基烷基之原子(包括雜原子)之總數目(亦即，雜環基烷基環之骨架原子)不同。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳環的5至14員環系統基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環基烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係5至6員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及苯硫基(亦即，噻吩基)。除非本說明書中另外特定說明，否則雜芳基視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH、-OMe、-NH
2或-NO
2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF
3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
在一些實施例中，本發明提供本文中所揭示之任何化合物之氘化類似物。氘化類似物可包括其中一或多個
1H原子由氘原子置換之本文中之化合物。化合物1之氘化類似物：
(化合物1)可為例如
。
本文中之任何化合物可為經純化的。本文中之化合物可為至少1%純度、至少2%純度、至少3%純度、至少4%純度、至少5%純度、至少6%純度、至少7%純度、至少8%純度、至少9%純度、至少10%純度、至少11%純度、至少12%純度、至少13%純度、至少14%純度、至少15%純度、至少16%純度、至少17%純度、至少18%純度、至少19%純度、至少20%純度、至少21%純度、至少22%純度、至少23%純度、至少24%純度、至少25%純度、至少26%純度、至少27%純度、至少28%純度、至少29%純度、至少30%純度、至少31%純度、至少32%純度、至少33%純度、至少34%純度、至少35%純度、至少36%純度、至少37%純度、至少38%純度、至少39%純度、至少40%純度、至少41%純度、至少42%純度、至少43%純度、至少44%純度、至少45%純度、至少46%純度、至少47%純度、至少48%純度、至少49%純度、至少50%純度、至少51%純度、至少52%純度、至少53%純度、至少54%純度、至少55%純度、至少56%純度、至少57%純度、至少58%純度、至少59%純度、至少60%純度、至少61%純度、至少62%純度、至少63%純度、至少64%純度、至少65%純度、至少66%純度、至少67%純度、至少68%純度、至少69%純度、至少70%純度、至少71%純度、至少72%純度、至少73%純度、至少74%純度、至少75%純度、至少76%純度、至少77%純度、至少78%純度、至少79%純度、至少80%純度、至少81%純度、至少82%純度、至少83%純度、至少84%純度、至少85%純度、至少86%純度、至少87%純度、至少88%純度、至少89%純度、至少90%純度、至少91%純度、至少92%純度、至少93%純度、至少94%純度、至少95%純度、至少96%純度、至少97%純度、至少98%純度、至少99%純度、至少99.1%純度、至少99.2%純度、至少99.3%純度、至少99.4%純度、至少99.5%純度、至少99.6%純度、至少99.7%純度、至少99.8%純度或至少99.9%純度。
醫藥學上可接受之鹽 .
本發明提供本文中所描述之任何化合物之醫藥學上可接受之鹽之用途。醫藥學上可接受之鹽包括例如酸加成鹽及鹼加成鹽。添加至化合物中以形成酸加成鹽之酸可為有機酸或無機酸。添加至化合物中以形成鹼加成鹽之鹼可為有機鹼或無機鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係金屬鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係銨鹽。
金屬鹽可由將無機鹼添加至本發明之化合物中而產生。無機鹼由與鹼性相對離子(諸如氫氧根、碳酸根、碳酸氫根或磷酸根)配對之金屬陽離子組成。金屬可為鹼金屬、鹼土金屬、過渡金屬或主族金屬。在一些實施例中，金屬係鋰、鈉、鉀、銫、鈰、鎂、錳、鐵、鈣、鍶、鈷、鈦、鋁、銅、鎘或鋅。
在一些實施例中，金屬鹽係鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、鈰鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鈷鹽、鈦鹽、鋁鹽、銅鹽、鎘鹽或鋅鹽。
銨鹽可由將氨或有機胺添加至本發明之化合物中而產生。在一些實施例中，有機胺係三甲胺、三乙胺、二異丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、𠰌啉、
N-甲基𠰌啉、哌啶、
N-甲基哌啶、
N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌𠯤、吡啶、吡唑、吡唑啶、吡唑啉、嗒𠯤、嘧啶、咪唑或吡𠯤。
在一些實施例中，銨鹽係三乙胺鹽、三甲胺鹽、二異丙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、𠰌啉鹽、
N-甲基𠰌啉鹽、哌啶鹽、
N-甲基哌啶鹽、
N-乙基哌啶鹽、二苯甲基胺鹽、哌𠯤鹽、吡啶鹽、吡唑鹽、嗒𠯤鹽、嘧啶鹽、咪唑鹽或吡𠯤鹽。
酸加成鹽可由將酸添加至本發明之化合物中而產生。在一些實施例中，酸係有機的。在一些實施例中，酸係無機的。在一些實施例中，酸係鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、異菸酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、龍膽酸(gentisinic acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、泛酸(pantothenic acid)、乙酸、丙酸、丁酸、反丁烯二酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、草酸或順丁烯二酸。
在一些實施例中，鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、龍膽酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、泛酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽或順丁烯二酸鹽。
醫藥組合物 .
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。組合物中之化合物之量係可有效治療有需要之患者中之相關疾病、病症或病狀之量(「有效量」)。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之藥劑之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於所揭示之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質；諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、腸胃外、腸內、腦池內、腹膜內、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。在一些實施例中，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係經黏膜調配物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為了幫助遞送組合物，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)及天然的醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與食物一起投與或不與食物一起投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合以及治療醫師之診斷及所治療之特定疾病之嚴重性。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒、腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，習知地使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為了延長本發明之化合物之作用，需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性不佳之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成腸胃外投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備可注射積存調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備之栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)結合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。可製備具有包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
治療劑亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起以微囊封形式存在。可製備具有包衣及殼層(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於本發明之化合物之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體以可控方式遞送化合物之額外優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
所選擇的本發明之化合物以及相應的簡化分子線性輸入系統(SMILES)字串提供於
表 1中。
表 1 
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係選自表1之化合物。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係選自以下表1A之化合物。
| 化合物 | 結構 | 名稱 |
| 50 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基二丙醯胺 |
| 302 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基丁醯胺 |
| 303 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-四氫-3-糠醯胺 |
| 304 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺 |
| 305 |  | 3-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}丙酸三級丁酯 |
| 306 |  | 3-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}丙酸三級丁酯 |
| 307 |  | 5-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}戊酸三級丁酯 |
| 259 |  | 乙酸2-(2-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺甲醯基}-1,1-二甲基乙基)-3,5-二苯甲酯 |
| 94 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基(二甲基胺基)乙醯胺 |
| 308 |  | 甲醯化( S)-1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}乙基胺基-三級丁基 |
| 309 |  | 甲醯化( S)-1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}-2-甲基丙基胺基-三級丁基 |
| 310 |  | 甲醯化( S)-1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}-5-(三級丁氧基羰基胺基)戊基胺基-三級丁基 |
| 68 |  | N-[2-(2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-3-氧雜環丁烷甲醯胺 |
| 320 |  | ( S)-1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}-2-苯基乙基胺基-三級丁基甲醯化 |
| 106 |  | 乙酸(3-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺甲醯基}-2,2-二甲基丙酯 |
| 51 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N,2-二甲基-丙醯胺 |
| 311 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-3-甲基丁醯胺 |
| 52 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-2,2-二甲基丙醯胺 |
| 16 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸乙酯 |
| 300 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸丙酯 |
| 17 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸異丙酯 |
| 301 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸異丁酯 |
| 2 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸2-甲氧基乙酯 |
| 113 |  | [[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲基-2,2-二甲基丙酸酯 |
| 18 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯 |
| 312 |  | 1-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲 |
| 313 |  | 1-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3-二甲基脲 |
| 321 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-4-(1-哌啶基)哌啶-1-甲醯胺 |
| 314 |  | 3-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}丙酸 |
| 315 |  | 4-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}丁酸 |
| 316 |  | 5-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}戊酸 |
| 317 |  | 5-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}戊酸 |
| 318 |  | (2 S)-2-胺基- N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N,3-二甲基-丁醯胺鹽酸鹽 |
| 319 |  | (2 S)-2,6-二胺基- N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-己醯胺二鹽酸鹽 |
| 322 |  | (2 S)-2-胺基- N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-3-苯基-丙醯胺鹽酸鹽 |
| 323 |  | N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸三級丁酯 |
| 324 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺鹽酸鹽 |
| 325 |  | [({[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}甲基)- N-甲基胺甲醯基]乙酸三級丁酯 |
| 326 |  | 甲醯化( S)-1-[({[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺甲醯基}甲基)- N-甲基胺甲醯基]-2-苯基乙基胺基-三級丁基 |
| 327 |  | 2,2-二甲基丙酸[({[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺甲醯基}甲基)- N-甲基胺甲醯基]甲酯 |
| 328 |  | 3-[[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-甲基-胺基]-3-側氧基-丙酸銨 |
| 328A |  | (2S)-2-胺基-N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙醯胺 |
| 329 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸氯甲酯 |
| 330 |  | 丁二酸{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯 |
| 331 |  | 戊二酸{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯 |
| 332 |  | 己二酸{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯 |
| 333 |  | 4-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-4-側氧基-丁酸 |
| 334 |  | 5-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-5-側氧基-戊酸 |
| 335 |  | 6-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-6-側氧基-己酸 |
| 336 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯 |
| 337 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸四氫哌喃-4-基酯 |
| 338 |  | 2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯 |
| 339 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯 |
| 340 |  | N-[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]- N-甲基-4-甲基四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺 |
| 341 |  | (4-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺甲醯基}四氫-2 H-哌喃-4-基)乙酸三級丁酯 |
| 342 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸1-氯乙酯 |
| 343 |  | 四氫-2 H-哌喃-4-甲酸1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}乙酯 |
| 344 |  | 3-氧雜環丁烷甲酸1-{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}乙酯 |
| 345 |  | 四氫-2 H-哌喃-4-甲酸{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}甲酯 |
| 346 |  | 3-氧雜環丁烷甲酸{[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基羰基氧基}甲酯 |
| 347 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯 |
| 348 |  | N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基-胺基甲酸(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)酯 |
| 349 |  | N-({[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基}甲基)苯甲醯胺 |
| 350 |  | N-({[2-(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]- N-甲基胺基}甲基)乙醯胺 |
在另一態樣中，本發明提供醫藥學上可接受之組合物，其包含根據式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b) 、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)或(IXb)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
本發明之醫藥組合物可包含本文中所描述之任何化合物之外消旋、非外消旋或鏡像異構性增濃之混合物。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、至少約99.5%或至少約99.9%之分子包含((
S)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、至少約99.5%或至少約99.9%之分子包含((
R)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之約50%之分子包含((
R)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之約48%至約52%之分子包含((
R)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之約55%至約99.99%、約60%至約99.99%、約70%至約99.99%、約80%至約99.99%、約90%至約99.99%、約95%至約99.99%、約98%至約99.99%、約99%至約99.99%、約99.5%至約99.99%或約99.9%至約99.99%之分子包含((
R)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之非鏡像異構體之混合物，其中混合物中之約55%至約99.99%、約60%至約99.99%、約70%至約99.99%、約80%至約99.99%、約90%至約99.99%、約95%至約99.99%、約98%至約99.99%、約99%至約99.99%、約99.5%至約99.99%或約99.9%至約99.99%之分子包含((
S)-1-(苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基部分。
治療方法.
在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防可自苯乙胺致幻劑，諸如MDMA之含量增加獲益的疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b) (VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，病狀包含創傷後壓力症、嚴重抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏病、額顳葉型失智症、帕金森氏病、帕金森氏失智症、失智症、路易體失智症、多系統萎縮症或物質濫用。在一些實施例中，病狀包含肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本發明提供用於治療女性生殖健康疾病之方法，該疾病包括經前焦慮症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後抑鬱症及停經。本發明之化合物亦可用於治療任何腦部疾病。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物具有作為5-HT
2A調節劑之活性。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物藉由活化5-HT
2A受體(例如，立體異位調節或活化5-HT
2A受體之生物目標之調節)來引發生物反應。5-HT
2A促效作用與促進神經可塑性相關。5-HT
2A拮抗劑消除具有5-HT
2A促效劑活性之致幻化合物，例如DMT、LSD及DOI之神經突生成及脊髓生成作用。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係5-HT
2A調節劑且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係選擇性5-HT
2A調節劑且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)。促進神經可塑性可包括例如增加樹突棘生長、增加突觸蛋白質之合成、加強突觸反應、增加樹突分枝複雜性、增加樹突分支含量、增加脊髓生成、增加神經突生成或其任何組合。在一些實施例中，增加之神經可塑性包括腦前部中之增加之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)係非致幻性的。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)治療神經疾病，該等調節劑不會引起解離副作用。在一些實施例中，在活體外評估本文中所描述之化合物的致幻潛力。在一些實施例中，將在活體外評估的本文中所描述之化合物的致幻潛力與在活體外評估的致幻性同系物之致幻潛力相比較。在一些實施例中，本文中所描述之化合物在活體外引起的致幻潛力低於致幻同系物。
在一些實施例中，使用血清素受體調節劑，諸如血清素受體2A之調節劑(5-HT
2A調節劑，例如5-HT
2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，本發明之化合物單獨或與第二治療劑組合充當5-HT
2A促效劑，該第二治療劑亦為5-HT
2A調節劑。在此類情況下，第二治療劑可為促效劑或拮抗劑。在一些情況下，可能有益的是，投與5-HT
2A拮抗劑與本發明之化合物之組合以減少不合需要的5-HT
2A促效作用，諸如潛在的致幻作用。適合作為用於如本文中所描述之組合療法的第二治療劑之血清素受體調節劑係熟習此項技術者已知的且包括(但不限於) MDL-11,939、依利色林(SR-46,349)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、阿坦色林(altanserin)、乙醯丙𠯤(acepromazine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、喹硫平(quetiapine)、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林(blonanserin)、SB200646、RS102221、奈法唑酮(nefazodone)、MDL-100,907、匹莫范色林(pimavanserin)、氟班色林(flibanserin)、奈洛坦色林(nelotanserin)及氯卡色林(lorcaserin)。在一些實施例中，用作第二治療劑之血清素受體調節劑係匹莫范色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，在投與本文中所揭示之化合物之前，諸如在投與化合物之前約三或約小時投與血清素受體調節劑。在一些實施例中，在化合物之前至多約一小時投與血清素受體調節劑。在一些實施例中，第二治療劑係血清素受體調節劑。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約350 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約20 mg至約200 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。在某些此類實施例中，本發明之化合物係以約10 mg至約100 mg，或約20至約200 mg，或約15至約300 mg之劑量提供，且血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。
在一些實施例中，使用非致幻性5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT
2A受體含量降低、樹突分枝複雜性降低、樹突棘損失、樹突分支含量降低、脊髓生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，使用非致幻性5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，以低劑量向患者提供本文中之化合物，該低劑量不足以產生可辨識之致幻作用，但足夠高以提供治療益處。預測此劑量範圍在200 μg (微克)與2 mg之間。
在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物治療神經疾病。舉例而言，本文中所提供之化合物可呈現抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如，叢發性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢發性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化性病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病為中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為精神分裂症。
在一些實施例中，使用本發明之化合物增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物治療腦部病症。在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌。
本文中所揭示之化合物亦可適用於增加個體中之神經元可塑性。如本文中所使用，「神經元可塑性」可指在個體之一生中，腦部改變結構及/或功能之能力。在個體之一生中，可產生新的神經元且整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性可包括(但不限於)促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦部中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，藉由用本發明之化合物治療個體來增加神經元可塑性可治療神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，本發明提供用於增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本發明之化合物接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性可改良本文中所描述之腦部病症。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係用於增加神經元可塑性且具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，降低之神經元可塑性與神經精神疾病相關。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，神經精神疾病包括例如偏頭痛、叢發性頭痛、創傷後壓力症(PTSD)、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症及成癮(例如物質濫用障礙症)。腦部病症可包括例如偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，用於測定由投與本發明之任何化合物引起之增加的神經元可塑性之實驗或分析法係表現型分析法、樹突形成分析法、脊髓生成分析法、突觸新生分析法、Sholl分析、濃度-反應實驗、5-HT
2A促效劑分析法、5-HT
2A拮抗劑分析法、5-HT
2A結合分析法或5-HT
2A阻斷實驗(例如，酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，用於測定本發明之任何化合物之致幻潛力的實驗或分析法係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析法。
在一些實施例中，病狀係肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本發明提供用於治療女性生殖健康疾病之方法，該疾病包括經前焦慮症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後抑鬱症及停經。在一些實施例中，本發明提供用於治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，本發明提供使用組合療法治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物及至少一種其他治療劑。
在一些實施例中，使用本發明之化合物治療腦部病症。在一些實施例中，化合物具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，腦部病症係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、叢發性頭痛、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、恐慌症、自殺傾向、精神分裂症及成癮(例如，物質濫用障礙症)。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、成癮(例如，物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，本發明提供用於治療腦部病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物。在一些實施例中，腦部病症係神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，腦部病症係神經退化性病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，腦部病症係精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力症。在一些實施例中，腦部病症係抑鬱症。在一些實施例中，腦部病症係成癮。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係精神分裂症。在一些實施例中，腦部病症係酒精使用障礙症。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種其他治療劑。適合與本發明之化合物一起投與之其他治療劑之非限制性實例可包括鋰、奧氮平(olanzapine)(再普樂(Zyprexa))、喹硫平(quetiapine)(思瑞康(Seroquel))、利培酮(risperidone)(維思通(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立複(Abilify))、齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))、氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)(德帕科(Depakote))、拉莫三𠯤(lamotrigine)(利必通(Lamictal))、丙戊酸(德巴金(Depakene))、卡馬西平(carbamazepine)(艾克托(Equetro))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、左旋體米那普侖(levomilnacipran)(費斯瑪(Fetzima))、度洛西汀(duloxetine)(欣百達(Cymbalta)、嚴特夫(Yentreve))、文拉法辛(venlafaxine)(怡諾思(Effexor))、西他普蘭(citalopram)(喜普妙(Celexa))、氟伏沙明(fluvoxamine)(蘭釋(Luvox))、依地普蘭(escitalopram)(來士普(Lexapro))、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、帕羅西汀(paroxetine)(帕西爾(Paxil))、舍曲林(sertraline)(左洛複(Zoloft))、氯米帕明(clomipramine)(安拿芬尼(Anafranil))、阿米替林(amitriptyline)(艾拉維(Elavil))、地昔帕明(desipramine)(諾波明(Norpramin))、丙咪𠯤(imipramine)(妥富腦(Tofranil))、去甲替林(nortriptyline)(帕米樂(Pamelor))、苯乙肼(phenelzine)(納迪爾(Nardil))、反苯環丙胺(tranylcypromine)(帕納特(Parnate))、安定(diazepam)(煩寧(Valium))、阿普唑侖(alprazolam)(贊安諾(Xanax))、GHB或γ羥基丁酸酯或羥丁酸鈉或可那氮平(clonazepam)(克諾平(Klonopin))。
在一些實施例中，本發明之化合物係與用於本文中所描述之神經疾病之標準護理療法組合使用。標準護理療法之非限制性實例可包括例如鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、拉莫三𠯤、丙戊酸、卡馬西平、托吡酯、左旋體米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、西他普蘭、氟伏沙明、依地普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪𠯤、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、安定、阿普唑侖、可那氮平或其任何組合。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係舍曲林、氟西汀、依地普蘭、文拉法辛或阿立哌唑。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係西酞普蘭(citralopram)、依地普蘭、氟西汀、帕羅西汀、安定或舍曲林。標準護理治療劑之其他實例係一般熟習此項技術者已知的。
增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之方法
.
如本文中所使用，術語「神經營養因子」可指支持正在發育及成熟神經元之存活、生長及分化的可溶性肽或蛋白質之家族。增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可適用於例如增加神經元可塑性、促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦部中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性及/或增加樹突棘密度。
在一些實施例中，使用5-HT
2A調節劑(例如，5-HT
2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，使用本發明之化合物增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌足以治療偏頭痛、頭痛(例如，叢發性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。
可使用實驗或分析法偵測神經營養因子之轉譯之增加，該實驗或分析法可包括例如ELISA、西方墨點法(western blot)、免疫螢光分析法、蛋白質體實驗及質譜分析。在一些實施例中，用於偵測神經營養因子之轉錄之增加的實驗或分析法係基因表現分析法、PCR或微陣列。在一些實施例中，用於偵測神經營養因子之分泌之增加的實驗或分析法係ELISA、西方墨點法、免疫螢光分析法、蛋白質體實驗或質譜分析法。
在一些實施例中，本發明提供用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌之方法，其中該方法包含使神經元細胞與本文中所揭示之化合物接觸。
實例
以下實例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫度係以攝氏度(degrees centigrade)為單位提供。若未另外提及，則所有蒸發皆在真空中，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(=20-133 mbar)進行。藉由標準分析方法，例如MS及NMR確認最終產物、中間物及起始物質之結構。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。若未定義，則術語具有其通常接受之含義。
用於表徵之一般條件：
使用電噴霧電離在LC-MS系統上進行質譜分析。使用Waters Acquity經典UPLC以及PDA及SQ質量偵測或Waters Acquity H-類別UPLC以及PDA及QDA質量偵測來進行此等分析。[M+H]
+係指單同位素分子量。
用Bruker Ultrashield 400 MHz或500 MHz NMR光譜儀操作NMR譜圖。除非另有說明，否則在298 K下記錄譜圖且使用溶劑峰進行參考。
縮寫app 表觀
Boc 胺基甲酸三級丁酯
Boc-Sar-OH Boc-肌胺酸
br 寬峰
CDCl
3 d 3-氯仿
d 二重峰
dd 雙二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠
HCl 鹽酸
h 六重峰(hextet/sextet)
hr或hrs 小時
HPLC 高壓液相層析
LC-MS 液相層析及質譜
MeOH MeOH
MeCN 乙腈
MS 質譜
m 多重峰
min(s) 分鐘
mL 毫升
μL 微升
m/z質荷比
p 五重峰
q 四重峰
NaHCO
3碳酸氫鈉
Na
2SO
4硫酸鈉
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Rt 滯留時間
s 單峰
sar 肌胺酸
t 三重峰
tert三級
THF 四氫呋喃
參考以下實例，使用本文中所描述之方法或此項技術中已知之其他方法合成較佳實施例之化合物。
在適當的情況下，可使用諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析之習知技術分離及純化較佳實施例之各種起始物質、中間物及化合物。可藉由已知的成鹽程序由化合物製備鹽。除非另有說明，否則所有起始物質皆獲自商業供應商且未經進一步純化即使用。合成所需的更特定化合物列舉如下：
購自Sigma Aldrich之5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸(CAS編號：63128-51-8)(目錄號SY3H3D678586)
購自BLDpharm之6-(三級丁氧基)-6-側氧基己酸(CAS編號：52221-07-5)(目錄號BD00759729)
購自Sigma Aldrich之3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(CAS編號：134098-68-3)(目錄號756377)
購自Enamine之氯甲酸2-甲氧基乙酯(CAS編號：628-12-6)(目錄號EN300-222696)
購自Enamine之2,2-二甲基丙酸[(氯羰基)氧基]甲酯(CAS編號：133217-74-0)(目錄號EN300-371)
HPLC 條件
若未另外指示，則分析型HPLC條件如下：
儀器 ： LC-MS-1 ： 方法 2A管柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm 1.7 µm
管柱溫度： 50℃
流動速率： 0.8 mL/min
溶析液： A：H
2O，0.1%甲酸，B：MeCN
梯度： 0.0-1.8 min 2-98% B，1.8-2.1 min 98% B，2.1-2.5 98% A
方法 2B管柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm 1.7 µm
管柱溫度： 50℃
流動速率： 0.8 mL/min
溶析液： A：H
2O，0.1%氨，B：MeCN
梯度： 0.0-1.8 min 2-98% B，1.8-2.1 min 98% B，2.1-2.5 98% A
儀器 LC-MS-2 ： 方法 2A管柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm 1.7 µm
管柱溫度： 50℃
流動速率： 0.8 mL/min
溶析液： A：H
2O，B：MeCN，C：50% H
2O/50% MeCN+2.0%甲酸
梯度： 0.0 - 1.7 min 0-95% B，5% C；1.7-2.1 min 95% B，5% C
2.1-2.5 min 95% A，5% C
方法 2B管柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm 1.7 µm
管柱溫度： 50℃
流動速率： 0.8 mL/min
溶析液： A：H
2O，B：MeCN，C：50% H
2O/50% MeCN+2.0%氨(水溶液)
梯度： 0.0 - 1.7 min 0-95% B，5% D；1.7-2.1 min 95% B，5% D
2.1-2.5 min 95% A，5% D
一般合成方法
如流程1中所示，可藉由在鹼性條件下用適當的酸氯化物或氯甲酸酯醯化1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺或其鹽來合成本文中所描述之3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺衍生物。或者，可使用熟知偶合(活化)試劑，諸如DCC、EDCI、HATU、COMU、T3P、BOP、BOP-Cl等，藉由使酸(羧酸RCOO
2H)與1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺或其鹽在標準醯胺偶合條件下反應來合成本文中所揭示之化合物。用於此類反應之溶劑可為DMF、DCM、1,2-DCE、ACN、THF等。
流程 1. 
實例 1 ： N -[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基乙醯胺 ( 化合物 49) 
在室溫下，在N
2氛圍下，經2分鐘將DIPEA (180 mg，1.39 mmol，243 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，97 mg，0.42 mmol)、乙酸(51 mg，0.84 mmol，48 μL)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-
N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(EDCl，121 mg，0.63 mmol)及DMAP (5 mg，0.04 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。將混合物加熱至40℃且攪拌2小時。用DCM (45 mL)稀釋混合物且接著用飽和NaHCO
3水溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌有機相。有機相經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基乙醯胺(
化合物 49，80 mg，79%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得標題化合物之光譜資料。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.31 mins; MS
m/z236.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.65 - 6.53 (m, 1.5H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.94 (app. h,
J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.04 - 3.93 (m, 0.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.79 (s, 1.5H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.01 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H), 1.23 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.09 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽且使用適當的羧酸代替乙酸，使用與用於製備化合物49之程序類似的程序製備以下
表 2中列舉之化合物。
表 2
實例 2 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N,2-
二甲基 - 丙醯胺 ( 化合物 51) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ， 1H NMR |
| 50 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.41 min; MS m/z249.9 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.66 - 6.51 (m, 1.5H), 5.96 - 5.87 (m, 2H), 4.94 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.03 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 1.5H), 2.07 - 1.94 (m, 0.5H), 1.21 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.11 - 1.05 (m, 3H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 1.5H)。 |
| 302 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.51 min; MS m/z264.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.66 (m, 1.5H), 6.66 - 6.50 (m, 1.5H), 5.92 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.96 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.04 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1.5H), 1.98 - 1.88 (m, 0.5H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.21 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 0.92 - 0.81 (m, 3H)。 |
| 303 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.29 min; MS m/z292.0 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.50 (m, 1.5H), 5.96 - 5.87 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 0.5H), 4.14 - 4.03 (m, 0.5H), 3.98 - 3.74 (m, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 0.25H) 3.61 - 3.51 (m, 0.5H), 3.48 - 3.42 (m, 0.25H), 3.17 - 3.08 (m, 0.5H), 2.96 - 2.89 (m, 0.5H), 2.86 (br. s, 1.5H), 2.81 (br. s, 1.5H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 0.25H), 2.11 - 1.91 (m, 1.25H), 1.88 - 1.76 (m, 0.25H), 1.69 - 1.59 (m, 0.25H), 1.32 - 1.19 (m, 1.5H), 1.12 (br. d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 304 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.31 min; MS m/z306.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.81 - 6.65 (m, 1.5H), 6.64 - 6.46 (m, 1.5H), 6.01 - 5.80 (m, 2H), 4.98 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.14 - 3.85 (m, 2.5H), 3.45 - 3.17 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.77 - 2.57 (m, 2.5H), 2.39 - 2.29 (m, 0.5H), 1.94 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 1.5H), 1.27 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 0.95 - 0.89 (m, 0.5H)。 |
| 305 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.67 min; MS m/z350.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 - 6.67 (m, 1.5H), 6.64 - 6.53 (m, 1.5H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.15 - 4.03 (m, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.32 (m, 3.5H), 2.24 - 2.11 (m, 0.5H), 1.44 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H)。 |
| 306 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.60 min; MS m/z364.1 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 - 6.68 (m, 1.5H), 6.64 - 6.54 (m, 1.5H), 5.94 - 5.89 (m, 2H), 4.95 (app. h, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.10 - 4.00 (m, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 3.5H), 2.01 - 1.92 (m, 0.5H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 307 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.70 min; MS m/z378.1 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.67 (m, 1.5H), 6.64 - 6.53 (m, 1.5H), 5.95 - 5.89 (m, 2H), 4.95 (app. h, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.08 - 3.96 (m, 0.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 3.5H), 1.99 - 1.87 (m, 0.5H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 259 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.87 min; MS m/z440.1 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1.6H), 6.61 - 6.51 (m, 2.4H), 5.94 - 5.88 (m, 2H), 4.97 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.6H), 4.00 - 3.85 (m, 0.4H), 2.86 - 2.51 (m, 7H), 2.48 (s, 1.8H), 2.45 (s, 1.2H), 2.28 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 6H), 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 1.8H), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 1.2H)。 |
| 94 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.03 min; MS m/z279.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 - 6.56 (m, 3H), 5.96 - 5.87 (m, 2H), 4.95 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.39 - 4.26 (m, 0.5H), 3.14 - 2.82 (m, 5H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 6H), 1.19 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H)。 |
| 308 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.65 min; MS m/z365.1 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.66 (m, 1.6H), 6.63 - 6.56 (m, 1.4H), 5.92 - 5.89 (m, 2H), 5.50 - 5.42 (m, 0.6H), 5.28 (br. s, 0.1H), 5.07 - 4.95 (m, 0.4H), 4.77 (app. h, J= 6.8 Hz, 0.4H), 4.55 - 4.41 (m, 0.9H), 4.37 - 4.29 (m, 0.2H), 4.24 - 4.16 (m, 0.2H), 4.07 - 3.97 (m, 0.2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 2.5H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 309 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.80 min; MS m/z393.1 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.76 - 6.54 (m, 3H), 5.97 - 5.82 (m, 2H), 5.28 - 5.17 (m, 0.7H), 5.14 - 4.98 (m, 0.5H), 4.86 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.3H), 4.40 - 4.07 (m, 1.5H), 2.91 (s, 0.8H), 2.87 - 2.56 (m, 4.2H), 1.95 - 1.84 (m, 0.5H), 1.43 (s, 4H), 1.41 (s, 5H), 1.25 - 1.06 (m, 3.5H), 0.95 - 0.84 (m, 3H), 0.76 (d, J= 6.9 Hz, 1.6H), 0.69 (d, J= 6.9 Hz, 0.6H), 0.61 (d, J= 6.9 Hz, 0.8H)。 |
| 310 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.85 min; MS m/z522.2 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.76 - 6.52 (m, 3H), 5.97 - 5.85 (m, 2H), 5.43 - 5.30 (m, 0.7H), 5.14 - 4.97 (m, 0.5H), 4.79 (app. h, J= 6.8 Hz, 0.3H), 4.62 (br. s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1.1H), 4.29 - 4.20 (m, 0.3H), 4.09 - 4.00 (m, 0.1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.54 - 1.22 (m, 24H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 68 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.23 min; MS m/z278.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.77 - 6.67 (m, 1.5H), 6.62 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 0.5H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 2H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 0.5H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 0.5H), 3.72 - 3.61 (m, 0.5H), 3.50 - 3.41 (m, 0.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 1.5H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
| 320 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.86 min; MS m/z441.0 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 - 7.02 (m, 5H), 6.74 - 6.46 (m, 3H), 5.96 - 5.76 (m, 2H), 5.32 (br. d, J= 7.5 Hz, 0.6H), 5.25 (br. d, J= 8.4 Hz, 0.2H), 5.09 (br. d, J= 9.4 Hz, 0.2H), 4.90 - 4.62 (m, 1.6H), 4.27 - 4.16 (m, 0.2H), 3.89 - 3.79 (m, 0.2H), 2.98 - 2.83 (m, 1.6H), 2.76 - 2.39 (m, 5.4H), 1.48 - 1.29 (m, 9H), 1.18 - 1.04 (m, 1.4H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 1.2H), 0.60 (d, J= 6.8 Hz, 0.4H)。 |
| 106 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.56 min; MS m/z350.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.76 - 6.47 (m, 3H), 5.96 - 5.86 (m, 2H), 5.05 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.6H), 4.13 - 4.02 (m, 0.4H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1.6H), 2.05 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 0.4H), 1.22 (d, J= 6.9 Hz, 1.2H), 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 1.8H), 0.95 (s, 6H)。 |
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將2-甲基丙醯氯(57 mg，0.54 mmol，56 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，103 mg，0.45 mmol)及DIPEA (127 mg，0.99 mmol，172 μL)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，升溫至室溫且接著攪拌15分鐘。將混合物倒入2 N HCl水溶液(20 mL)中且分離各層。用DCM (2×20 mL)萃取水層且合併之有機層經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N,2-二甲基-丙醯胺(
化合物 51，110 mg，91%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得標題化合物之光譜資料。LC-MS (LC-MS-2: 方法2B): rt = 1.45 min; MS
m/z264.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.79 - 6.67 (m, 1.5H), 6.67 - 6.49 (m, 1.5H), 5.90 (s, 2H), 4.98 (app. h,
J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.22 - 3.96 (m, 0.5H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2.5H), 2.60 - 2.43 (m, 0.5H), 1.24 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.10 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.08 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.02 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 0.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 0.85 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽且使用適當的酸氯化物代替2-甲基丙醯氯，使用與用於製備化合物51之程序類似的程序製備以下
表 3中列舉之化合物。
表 3.
實例 3 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸乙酯 ( 化合物 16) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ，1H NMR |
| 311 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2B): rt = 1.53 min; MS m/z278.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.66 - 6.51 (m, 1.5H), 5.95 - 5.90 (m, 1H), 5.90 - 5.87 (m, 1H), 5.01 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.12 - 3.98 (m, 0.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2.5H), 1.86 - 1.78 (m, 0.5H), 1.21 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H), 0.90 - 0.83 (m, 4.5H), 0.81 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H)。 |
| 52 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2B): rt = 1.56 min; MS m/z278.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.67 (br. s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (dd, J= 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 13.7, 8.1 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 |
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氯甲酸乙酯(68 mg，0.63 mmol，60 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(120 mg，0.52 mmol)及DIPEA(149 mg，1.15 mmol，200 μL)於DCM (10 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，升溫至室溫且接著攪拌15分鐘。將混合物倒入2 N HCl水溶液(20 mL)中且分離各層。水層用DCM (2×20 mL)萃取且接著合併之有機層經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸乙酯(
化合物 16，110 mg，77%)。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.62 min; MS
m/z266.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.79 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.61 (br. d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 6H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽且使用適當的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯，使用與用於製備化合物16之程序類似的程序製備以下
表 4中列舉之化合物。
表 4
實例 4 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 18) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ，1H NMR |
| 300 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.72 min; MS m/z280.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.61 (br. d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 3H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 |
| 17 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.70 min; MS m/z280.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.60 (br. d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.20 - 0.90 (m, 9H)。 |
| 301 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.79 min; MS m/z294.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, T = 298 K) δ 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.61 (br. d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, T = 343 K) δ 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。 |
| 2 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.51 min; MS m/z295.9 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)。 |
| 113 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.80 min; MS m/z352.0 = [M+H] +兩種旋轉異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 2H), 4.33 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.16 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 2.70 (s, 1.5H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.65 (s, 1.5H), 1.13 - 1.05 (m, 12H)。 |
在0℃下，在N
2氛圍下將二碳酸二-三級丁酯(101 mg，0.46 mmol)一次性添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，106 mg，0.46 μmol)及DIPEA (60 mg，0.46 mmol，80 μL)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，升溫至室溫且接著攪拌15分鐘。將混合物倒入2 N HCl水溶液(20 mL)中且分離各層。水層用DCM (2×20 mL)萃取且接著合併之有機層經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(
化合物 18，92 mg，66%)。在298 K下以兩種旋轉異構體(其在343 K下聚結)之混合物形式獲得化合物18之光譜資料。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.80 min; MS
m/z238.0 = [M-
tBu+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 298 K) δ 6.79 (br. d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.60 (br. d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (br. s, 3.5H), 1.23 (br. s, 5.5H), 1.12 - 1.01 (m, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 343 K) δ 6.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.24 (app. h,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.09 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 5 ： 1-[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,3- 三甲基脲 ( 化合物 312) 
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將
N,N-二甲基胺甲醯氯(59 mg，0.55 mmol，51 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，105 mg，0.46 mmol)、DMAP (6 mg，0.05 mmol)及DIPEA (130 mg，1.01 mmol，175 μL)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，升溫至室溫且接著攪拌15分鐘。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈油狀之1-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲(
化合物 312，101 mg，83)。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.44 min; MS
m/z265.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.71 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.08 (app. h,
J= 7.0 Hz, 1H), 2.78 (dd,
J= 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.61 (dd,
J= 13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.15 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽且使用適當的胺甲醯氯代替
N,N-二甲基胺甲醯氯，使用與用於製備化合物24之程序類似的程序製備
表 5中列舉之化合物25。
表 5
實例 6 ： 3-{[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基胺甲醯基 } 丙酸 ( 化合物 314) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ，1H NMR |
| 313 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.23 min; MS m/z251.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.52 (app. h, J= 7.1 Hz, 1H), 4.15 (br. s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (dd, J= 13.7, 7.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 |
| 321 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.14 min; MS m/z 388.3 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.65 (m, 2H), 6.62 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.13 (app. h, J= 6.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.77 - 2.32 (m, 12H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 |
將3-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}丙酸三級丁酯(
314A，187 mg，0.54 mmol)溶解於甲酸(3.05 g，66.3 mmol，2.50 mL)中且在室溫下，在N
2氛圍下攪拌所得混合物4小時。在45℃下，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中且在45℃下，在真空中濃縮混合物。再重複此過程兩次，得到呈膠狀之3-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}丙酸(
化合物 314，150 mg，93%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物314之光譜資料。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.30 min; MS
m/z294.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.74 - 6.65 (m, 1.5H), 6.62 - 6.52 (m, 1.5H), 5.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.91 (app. h,
J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.11 - 3.96 (m, 0.5H), 2.87 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 2.5H), 2.22 - 2.10 (m, 0.5H), 1.26 (d,
J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.12 (d,
J= 7.0 Hz, 1.5H)。未觀測到CO
2H。
使用適當的三級丁酯代替3-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}丙酸三級丁酯(
314A)，使用與用於製備化合物314之程序類似的程序製備以下
表 6中列舉之化合物。
表 6.
實例 7 ： (2
S)-2-
胺基 -
N-[2-(1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 丙醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 317) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ，1H NMR |
| 315 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.23 min; MS m/z308.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.52 (m, 1.5H), 5.95 - 5.87 (m, 2H), 4.99 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.07 - 3.97 (m, 0.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.80 (s, 1.5H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 3.5H), 2.05 - 1.97 (m, 0.5H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J= 7.0 Hz, 1.5H)。未觀測到CO 2H。 |
| 316 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.27 min; MS m/z322.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.76 - 6.66 (m, 1.5H), 6.64 - 6.51 (m, 1.5H), 5.95 - 5.87 (m, 2H), 4.97 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.08 - 3.96 (m, 0.5H), 2.84 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 0.5H), 2.00 - 1.88 (m, 0.5H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.23 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 1.5H)。未觀測到CO 2H。 |
在室溫下，在N
2氛圍下向經攪拌之((2S)-1-((1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(
317A，166 mg，0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加含4 N HCl之二㗁烷(1.96 mL)。將混合物加熱至40℃且攪拌2小時。在真空中濃縮混合物，得到呈固體狀之(2
S)-2-胺基-
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-丙醯胺鹽酸鹽(
化合物 317，96 mg，69%)。以旋轉異構體與非鏡像異構體之混合物形式獲得化合物317之光譜資料。LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.02 min; MS
m/z265.0 = [M+H]
+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.03 (br. s, 3H), 6.97 - 6.58 (m, 3H), 6.02 - 5.87 (m, 2H), 4.92 - 4.82 (m, 0.3H), 4.55 (app. h,
J= 7.0 Hz, 0.2H), 4.31 - 3.96 (m, 1.5H), 2.89 - 2.56 (m, 5H), 1.30 - 0.85 (m, 6H)。
使用適當的Boc保護之胺代替((2S)-1-((1-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(
317A)，使用與用於製備化合物317之程序類似的程序製備以下
表 7中列舉之化合物。
表 7
實例 8 ： N -[2-[[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 323) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間，[M+H]+ ，1H NMR |
| 318 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 1.08 min; MS m/z293.0 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (br. s, 3H), 7.05 - 6.50 (m, 3H), 6.13 - 5.73 (m, 2H), 4.97 - 4.87 (m, 0.3H), 4.62 (app. h, J= 7.0 Hz, 0.2H), 4.21 - 3.96 (m, 1.5H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 0.3H), 1.71 - 1.61 (m, 0.3H), 1.40 - 0.43 (m, 9.4H)。 |
| 319 |  | LC-MS (LC-MS-2: 方法2A): rt = 0.87 min; MS m/z322.1 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 7.59 (m, 6H), 7.02 - 6.54 (m, 3H), 6.14 - 5.83 (m, 2H), 4.96 - 4.86 (m, 0.3H), 4.57 (app. h, J= 7.1 Hz, 0.3H), 4.29 - 3.98 (m, 1.4H), 2.94 - 2.55 (m, 7H), 1.73 - 1.49 (m, 1.8H), 1.48 - 1.22 (m, 3.2H), 1.22 - 0.97 (m, 3.6H), 0.94 - 0.82 (m, 0.4H)。 |
| 322 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.11 min; MS m/z341.1 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.81 - 8.35 (br. m, 3H), 7.26 - 7.02 (m, 5H), 6.81 - 6.45 (m, 3H), 5.97 - 5.75 (m, 2H), 4.89 - 4.58 (m, 1.75H), 3.98 (br. s, 0.25H), 3.61 - 3.45 (m, 0.75H), 3.36 - 3.30 (m, 0.25H), 3.18 - 2.71 (m, 2.5H), 2.57 - 2.26 (m, 3.5H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 0.5H), 1.03 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 0.80 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 0.46 (d, J= 6.7 Hz, 0.5H)。 |
對於各試劑，在室溫下，在N
2氛圍下相繼將HATU (1.89 g，4.96 mmol)及Boc-Sar-OH (
323A，1.25 g，6.62 mmol)一次性添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，760 mg，3.31 mmol)及DIPEA (2.14 g，16.5 mmol，2.88 mL)於DMF (25 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用EtOAc (125 mL)稀釋。有機相相繼用90%鹽水溶液(125 mL)及50%鹽水溶液(3×125 mL)洗滌，接著經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/異己烷，0:1至1:0)純化殘餘物，得到膠狀物。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0:1至5:95)進一步純化粗物質，得到呈膠狀之
N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(
化合物 323，797 mg，63)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物323之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.56 min; MS
m/z365.1 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.75 - 6.67 (m, 1.5H), 6.66 - 6.54 (m, 1.5H), 5.95 - 5.86 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 0.5H), 4.28 - 3.79 (m, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 0.5H), 2.87 - 2.57 (m, 8H), 1.48 - 1.38 (m, 9H), 1.27 - 1.19 (m, 1.5H), 1.14 - 1.07 (m, 1.5H)。
實例 9 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 -2-( 甲基胺基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 324) 
在0℃下，在N
2氛圍下攪拌含
N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(
323，795 mg，2.09 mmol)之4 M HCl於1,4-二㗁烷(5.24 mL)中之混合物1.5小時。在真空中濃縮混合物且接著將殘餘物與氯仿(3×10 mL)及Et
2O (3×10 mL)共蒸發。在高真空中乾燥固體，得到呈固體狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺鹽酸鹽(
化合物 324，644 mg，97%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得標題化合物之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 0.97 min; MS
m/z265.0 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.76 (br. s, 2H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 2H), 4.72 (app. h,
J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.05 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 0.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.77 (s, 1.5H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 1.16 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H), 1.08 (d,
J= 6.9 Hz, 1.5H)。
實例 10 ： [({[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基胺甲醯基 } 甲基 )-
N-
甲基胺甲醯基 ] 乙酸三級丁酯 ( 化合物 325) 
在室溫下，在N
2氛圍下將HATU (362 mg，0.95 mmol)一次性添加至經攪拌之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-2-(甲基胺基)乙醯胺鹽酸鹽(
324，201 mg，0.63 mmol)、3-三級丁氧基-3-側氧基-丙酸(
325A，203 mg，1.27 mmol)及DIPEA (492 mg，3.81 mmol，663 μL)於DMF (7 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用EtOAc (50 mL)稀釋。有機相相繼用90%鹽水溶液(50 mL)及50%鹽水溶液(3×50 mL)洗滌，接著經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(用0-2% MeOH/DCM之梯度溶離)純化殘餘物，得到[({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}甲基)-
N-甲基胺甲醯基]乙酸三級丁酯(
化合物 325，220 mg，84%)。以旋轉異構體之混合物形式獲得化合物325之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.47 min; MS
m/z429.0 = [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.78 - 6.66 (m, 1.5H), 6.66 - 6.50 (m, 1.5H), 5.98 - 5.83 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 0.6H), 4.51 (d,
J= 15.7 Hz, 0.4H), 4.27 - 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1.5H), 3.18 - 3.06 (m, 0.5H), 2.96 - 2.59 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.46 (s, 4.5H), 1.32 (d,
J= 6.8 Hz, 0.4H), 1.26 (d,
J= 6.8 Hz, 1.1H), 1.17 (d,
J= 6.8 Hz, 0.4H), 1.11 (d,
J= 6.8 Hz, 1.1H)。
使用化合物324及適當的羧酸代替3-三級丁氧基-3-側氧基-丙酸(
325A)，使用與用於製備化合物325之程序類似的程序製備以下
表 8中列舉之化合物。
表 8
實例 11 ： 3-[[2-[[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-3- 側氧基 - 丙酸銨 ( 化合物 328) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1H NMR |
| 326 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.70 min; MS m/z512.1 = [M+H] +非鏡像異構體之混合物： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 - 7.10 (m, 5H), 6.79 - 6.51 (m, 3H), 5.99 - 5.80 (m, 2H), 5.42 - 5.12 (m, 1.25H), 4.92 - 4.79 (m, 1.25H), 4.52 - 4.37 (m, 0.5H), 4.24 - 4.07 (m, 0.5H), 3.97 - 3.51 (m, 1.5H), 3.12 - 2.56 (m, 10H), 1.42 - 1.21 (m, 10.5H), 1.15 - 1.08 (m, 1.5H)。 |
| 327 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2B): Rt 1.48 min; MS m/z407.3 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.83 - 6.50 (m, 3H), 5.98 - 5.84 (m, 2H), 5.02 - 3.15 (m, 5H), 3.13 - 2.54 (m, 8H), 1.36 - 1.09 (m, 12H)。 |
在室溫下，在N
2氛圍下攪拌[({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}甲基)-
N-甲基胺甲醯基]乙酸三級丁酯(
325，166 mg，0.40 mmol)於甲酸(3.66 g，79.5 mmol，3.00 mL)中之混合物18小時。在真空中濃縮混合物且接著使殘餘物與氯仿(3×5 mL)及DCM (3×5 mL)共沸，接著在45℃下在真空中乾燥隔夜。將殘餘物溶解於含7 M NH
3之MeOH (2 mL)中且接著藉由反相層析(用10-50% MeCN/水(具有0.1%氨水)之梯度溶離)純化。將合併之產物溶離份冷凍乾燥，得到呈玻璃態固體狀之3-[[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-甲基-胺基]-3-側氧基-丙酸銨(
化合物 328，93 mg，63%)。以旋轉異構體之混合物及酮烯醇互變異構體形式獲得化合物328之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.16 min; MS
m/z351.2 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 6.88 - 6.57 (m, 3H), 5.99 - 5.87 (m, 2H), 4.83 - 4.58 (m, 1H), 4.36 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (br. s, 4H), 3.30 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.58 (m, 8H), 1.22 - 1.12 (m, 1.5H), 1.10 - 0.98 (m, 1.5H)。
實例 12 ： (2
S)-2-
胺基 -
N-[2-[[2-(1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-
N-
甲基 -3- 苯基 - 丙醯胺鹽酸鹽 (328A) 
在0℃下，在N
2氛圍下攪拌甲醯化(
S)-1-[({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺甲醯基}甲基)-
N-甲基胺甲醯基]-2-苯基乙基胺基-三級丁基(
326，164 mg，0.31 mmol)於含4 M HCl之1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物4小時。在真空中濃縮混合物且接著將殘餘物與氯仿(3×5 mL)及DCM( 3×5 mL)共蒸發，接著在45℃下在真空中乾燥隔夜，得到呈固體狀之(2
S)-2-胺基-
N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-
N-甲基-3-苯基-丙醯胺鹽酸鹽(
化合物 328A，143 mg，99%)。以旋轉異構體與非鏡像異構體之混合物形式獲得化合物328之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.16 min; MS
m/z412.1 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.18 (br. s, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.91 - 6.54 (m, 3H), 6.03 - 5.67 (m, 2H), 4.82 - 3.38 (m, 4H), 3.23 - 2.52 (m, 10H), 1.24 - 1.02 (m, 3H)。
實例 13 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸氯甲酯 ( 化合物 329) 
在-10℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氯甲酸氯甲酯(569 mg，4.41 mmol，393 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，507 mg，2.21 mmol)及Et
3N (670 mg，6.62 mmol，728 μL)於DCM (4.5 mL)中之混合物中。在-10℃下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌2小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析(EtOAc/PE，0:1至1:3)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氯甲酯(
化合物 329，520 mg，82%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物329之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.75 min; MS
m/z286.0 and 288.0 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.72 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H), 2.78 - 2.59 (m, 3.5H), 1.19 - 1.14 (m, 3H)。
實例 14 ：丁二酸 {[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基乙基 ]-
N-
甲基胺基羰基氧基 } 甲酯三級丁酯 ( 化合物 330) 
對於各試劑，在室溫下，在N
2氛圍下將氧化銀(I)(253 mg，1.09 mmol)及4-三級丁氧基-4-側氧基-丁酸(
330A，190 mg，1.09 mmol)一次性添加至經攪拌之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氯甲酯(
329，260 mg，910 μmol)於甲苯(20 mL)中之混合物中。將混合物加熱至65℃且攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，接著經由矽藻土塞過濾。在真空中濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE，0:1至1:0)純化殘餘物，得到呈油狀之丁二酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯(
化合物 330，235 mg，60)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物
330之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.92 min; MS
m/z446.2 = [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.75 - 6.66 (m, 1.5H), 6.66 - 6.52 (m, 1.5H), 5.92 (br. s, 2H), 5.76 - 5.69 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 9H), 1.44 (br. s, 9H), 1.14 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
使用化合物329及適當的羧酸代替4-三級丁氧基-4-側氧基-丁酸(
330A)，使用與用於製備化合物330之程序類似的程序製備以下
表 9中列舉之化合物。
表 9
實例 15 ： 4-[[[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 氧基甲氧基 ]-4- 側氧基 - 丁酸 ( 化合物 333) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1H NMR |
| 331 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.94 min; MS m/z460.2 = [M+Na] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.52 (m, 1.5H), 5.92 (br. s, 2H), 5.77 - 5.65 (m, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 5H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.91 (app. p, J= 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 |
| 332 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 2.00 min; MS m/z474.2 = [M+Na] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.74 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.51 (m, 1.5H), 5.92 (br. s, 2H), 5.76 - 5.66 (m, 2H), 4.42 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.32 (app. h, J= 6.9 Hz, 0.5H), 2.83 - 2.56 (m, 5H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H), 1.43 (br. s, 9H), 1.14 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 |
在室溫下，在N
2氛圍下攪拌丁二酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯(
330，179 mg，423 μmol)於甲酸(10.88 g，236.4 mmol，8.92 mL)中之混合物隔夜。在真空中濃縮混合物且接著向殘餘物中添加氯仿(5 mL)。在真空中濃縮混合物，得到呈油狀之4-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-4-側氧基-丁酸(
化合物 333，153 mg，98%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物333之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.58 min; MS
m/z368.1 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.84 - 6.66 (m, 1.6H), 6.66 - 6.53 (m, 1.4H), 5.97 - 5.88 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 2H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 3H)。
使用化合物331或化合物332，使用與用於製備化合物333之程序類似的程序製備以下
表 10中列舉之化合物。
表 10
實例 16 ： (1- 甲基 -4- 哌啶基 )
N-[2-(1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸酯 ( 化合物 336) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1H NMR |
| 334 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.61 min; MS m/z382.1 = [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.84 - 6.66 (m, 1.6H), 6.64 - 6.54 (m, 1.4H), 5.95 - 5.90 (m, 2H), 5.75 - 5.67 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 5H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 1.96 (app. p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 3H)。未觀測到CO 2H。 |
| 335 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.65 min; MS m/z396.2 = [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.88 - 6.51 (m, 3H), 5.97 - 5.89 (m, 2H), 5.76 - 5.65 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 1H), 2.86 - 2.57 (m, 5H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 4H), 1.21 - 1.13 (m, 3H)。未觀測到CO 2H。 |
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氯甲酸三氯甲酯(893 mg，4.51 mmol，545 μL)逐滴添加至經攪拌之1-甲基哌啶-4-醇(0.40 g，3.47 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，得到呈油狀之氯甲酸1-甲基-4-哌啶酯鹽酸鹽(中間物
336A，744 mg，假設100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
在0℃下，在N
2氛圍下，經10分鐘將1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，250 mg，1.09 mmol)以若干份添加至經攪拌之氯甲酸1-甲基-4-哌啶酯鹽酸鹽(
336A，292 mg，1.36 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著經10分鐘逐滴添加吡啶(237 mg，3.00 mmol，242 μL)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌1小時。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO
3水溶液(2×50 mL)洗滌。有機相經Na
2SO
4乾燥且接著在真空中濃縮。藉由反相層析(用0-50% MeCN/水(具有0.1% w/w氨)之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯(
化合物 336，125 mg，34)。在298 K下以兩種旋轉異構體(以在343 K下聚結)之混合物形式獲得化合物336之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.11 min; MS
m/z335.2 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 298 K) δ 6.85 - 6.75 (m, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.61 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.94 (br. s, 2H), 4.43 (br. s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 5H), 1.78 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 343 K) δ 6.77 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.48 (tt,
J= 7.6, 3.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 5H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.11 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 17 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸四氫哌喃 -4- 基酯 ( 化合物 337) 
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氯甲酸三氯甲酯(581 mg，2.94 mmol，354 μL)逐滴添加至經攪拌之四氫哌喃-4-醇(0.20 g，1.96 mmol，187 μL)及DIPEA (557 mg，4.31 mmol，750 μL)於MeCN (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，得到322 mg (假設100%產率)呈油狀之四氫-2
H-哌喃基-4-氯甲酸酯(中間物
337A)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
在0℃下，在N
2氛圍下，經10分鐘將1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，250 mg，1.09 mmol)以若干份添加至經攪拌之四氫-2
H-哌喃基-4-氯甲酸酯(
337A，211 mg，1.28 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著經10分鐘逐滴添加吡啶(237 mg，3.00 mmol，242 μL)。在0℃下攪拌混合物10分鐘，升溫至室溫且接著攪拌1小時。混合物用DCM (50 mL)稀釋且接著用飽和NaHCO
3水溶液(2×50 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥且接著在真空中濃縮。藉由反相層析(用0-50% MeCN/水(具有0.1% w/w氨)之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸四氫哌喃-4-基酯(
化合物 337，305 mg，68%)。在298 K下以兩種旋轉異構體(以在343 K下聚結)之混合物形式獲得化合物337之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.61 min; MS
m/z322.2 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 298 K) δ 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.61 (dd,
J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (br. s, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6, T = 343 K) δ 6.77 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.65 (tt,
J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 5H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 18 ： 2,2- 二甲基丙酸 [3-[[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 氧基 -2,2- 二甲基 - 丙基 ] 酯 ( 化合物 338) 
2,2- 二甲基丙酸 (3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙基 ) 酯 (338A)
在0℃下，在N
2氛圍下，經15分鐘將特戊醯氯(2.00 g，16.6 mmol，2.03 mL)逐滴添加至經攪拌之2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(5.18 g，49.8 mmol)、吡啶(2.62 g，33.2 mmol，2.68 mL)及DMAP (405 mg，3.32 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃，接著添加1 M HCl (50 mL)。分離各層，且用DCM (2×50 mL)萃取水相。合併之有機層用飽和NaHCO
3水溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥且接著在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE，0:1至2:3)純化殘餘物，得到呈油狀之2,2-二甲基丙酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)酯(中間物
338A，2.57 g，82%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.92 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.92 (s, 6H)。
在0℃下，在N
2氛圍下將氯甲酸三氯甲酯(775 mg，3.92 mmol，473 μL)逐滴添加至經攪拌之2,2-二甲基丙酸(3-羥基-2,2-二甲基-丙基)酯(
338A，177 mg，0.94 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘且接著升溫至室溫且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，得到呈油狀之236mg (假設100%產率)2,2-二甲基丙酸3-氯甲酸酯-2,2-二甲基丙酯(中間物
338B)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
在0℃下，在N
2氛圍下，經10分鐘將1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，180 mg，0.78 mmol)以若干份添加至經攪拌之2,2-二甲基丙酸3-氯甲酸酯-2,2-二甲基丙酯(
338B，236 mg，0.94 mmol)於MeCN (3 mL)中之混合物中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，接著經10分鐘逐滴添加吡啶(310 mg，3.92 mmol，317 μL)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用EtOAc (25 mL)稀釋且用1 M HCl (2×25 mL)、飽和NaHCO
3水溶液(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。有機相經Na
2SO
4乾燥且接著在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/異己烷，0:1至1:3)純化殘餘物，得到呈油狀之2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯(
化合物 338，224 mg，69%)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物338之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2B): Rt 1.91 min; MS
m/z408.3 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.72 - 6.55 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 0.5H), 4.37 - 4.23 (m, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.59 (dd,
J= 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 - 1.09 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H)。
實例 19 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸四氫呋喃 -3- 基酯 ( 化合物 339) 
對於各試劑，在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將四氫呋喃-3-醇(91 mg，1.04 mmol，83 μL)及DIPEA(441 mg，3.42 mmol，595 μL)依序逐滴添加至經攪拌之4-硝基苯基氯甲酸酯(中間物
339A，209毫克，1.04 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，升溫至室溫且接著攪拌1小時。一次性添加1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，300 mg，1.31 mmol)，接著經2分鐘向混合物中逐滴添加DIPEA(441 mg，3.42 mmol，595 μL)。將混合物升溫至40℃且攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/PE，0:1至1:0)純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯(
化合物 339，63 mg，19%)。以兩種旋轉異構體與非鏡像異構體之混合物形式獲得化合物339之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法1B): Rt 1.29 min; MS
m/z330.1 = [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.77 - 6.50 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 3.5H), 3.70 (d,
J= 10.6 Hz, 0.25H), 3.47 (d,
J= 10.6 Hz, 0.25H), 2.80 - 2.55 (m, 5H), 2.15 - 1.87 (m, 1.75H), 1.75 - 1.68 (m, 0.25H), 1.19 - 1.05 (m, 3H)。
實例 20 ： N -[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基乙基 ]-
N-
甲基 -4- 甲基四氫 -2
H-
哌喃 -4- 甲醯胺 ( 化合物 340) 
在室溫下在N
2下，一次性添加HATU (745 mg，1.96 mmol)，接著經5分鐘將DIPEA (557 mg，4.31 mmol，751 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，300 mg，1.31 mmol)、4-甲基四氫哌喃-4-甲酸(207 mg，1.44 mmol)及DMAP (16 mg，0.13 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將混合物加熱至40℃且攪拌3小時，接著冷卻至室溫，經矽藻土塞過濾且在真空中濃縮。用0-10% MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-4-甲基四氫-2
H-哌喃-4-甲醯胺(
化合物 340，86 mg，20%產率)。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.90 min; MS m/z 320.2 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.72 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (br. s, 1H), 6.62 (dd,
J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.89 (m, 2H), 4.75 (br. s, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽及適當的羧酸，使用與用於製備化合物340之程序類似的程序製備以下
表 11中列舉之化合物。
表 11
實例 21 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸 1- 氯乙酯 ( 化合物 342) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1H NMR |
| 341 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.65 min; MS m/z 420.3 = [M+H] + |
在0℃下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氯甲酸1-氯乙酯(188 mg，1.32 mmol，142 μL)逐滴添加至經攪拌之1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(252 mg，1.10 mmol)及Et
3N (333 mg，3.29 mmol，459 μL)於DCM (10 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1.5小時，接著用0-100% EtOAc/石油醚之梯度溶離藉由矽膠管柱層析直接純化，得到呈膠狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸1-氯乙酯(
化合物 342，151 mg，46%產率)。以旋轉異構體與非鏡像異構體之混合物形式獲得化合物342之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.64 min; MS m/z 300.1及302.2 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.74 - 6.45 (m, 4H), 5.95 - 5.88 (m, 2H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 2.83 - 2.57 (m, 5H), 1.82 - 1.77 (m, 1.9H), 1.69 (d,
J= 5.7 Hz, 0.7H), 1.53 - 1.49 (m, 0.4H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。
實例 22 ：四氫 -2
H-
哌喃 -4- 甲酸 1-{[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基胺基羰基氧基 } 乙酯 ( 化合物 343) 
在室溫下，在N
2氛圍下，經2分鐘將1 M Bu
4NOH於MeOH中之溶液(0.75 mmol，751 μL)逐滴添加至經攪拌之四氫哌喃-4-甲酸(98 mg，0.75 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時且接著在真空中濃縮。向殘餘物中添加
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸1-氯乙酯(
342，150 mg，0.50 mmol)於THF (3 mL)中之溶液且接著在室溫下攪拌混合物隔夜，接著在真空中濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc (25 mL)中。有機相用H
2O (2×25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用0-50% EtOAc/異己烷之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈膠狀之四氫-2
H-哌喃-4-甲酸1-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}乙酯(
化合物 343，136 mg，68%產率)。以旋轉異構體與非鏡像異構體之混合物形式獲得化合物343之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.61 min; MS
m/z416.2 = [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.85 - 6.51 (m, 4H), 5.99 - 5.85 (m, 2H), 4.47 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.45 (m, 6H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2.3H), 1.36 (d,
J= 5.5 Hz, 0.7H), 1.20 - 1.10 (m, 3H)。
使用
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸1-氯乙酯及適當的羧酸，使用與用於製備化合物343之程序類似的程序製備以下
表 12中列舉之化合物。
表 12
實例 23 ：四氫 -2
H-
哌喃 -4- 甲酸 {[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基胺基羰基氧基 } 甲酯 ( 化合物 345) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1 H NMR |
| 344 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2B): Rt 1.49 min; MS m/z 388.2 = [M+Na] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 - 6.54 (m, 4H), 5.97 - 5.89 (m, 2H), 4.91 - 4.70 (m, 4H), 4.46 - 4.26 (m, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 5H), 1.53 - 1.34 (m, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 3H)。 |
在室溫下，在N
2下，經2分鐘將1 M Bu
4NOH於MeOH (1.32 mmol，1.32 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之四氫哌喃-4-甲酸(172 mg，1.32 mmol)於MeOH (3.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時且接著在真空中濃縮。向殘餘物中添加
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氯甲酯(
329，252 mg，0.88 mmol)於THF (5 mL)中之溶液且接著在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物且接著將殘餘物溶解於EtOAc (25 mL)中。有機相用水(2×25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥且在真空中濃縮。用0-50% EtOAc/異己烷之梯度溶離藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈膠狀之四氫-2
H-哌喃-4-甲酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯(
化合物 345，242 mg，70%產率)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物345之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2B): Rt 1.44 min; MS
m/z380.0 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.73 - 6.65 (m, 1.5H), 6.65 - 6.54 (m, 1.5H), 5.95 - 5.89 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.43 (app. h,
J= 7.0 Hz, 0.5H), 4.31 (app. h,
J= 7.0 Hz, 0.5H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (s, 1.5H), 2.76 - 2.53 (m, 4.5H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.18 - 1.11 (m, 3H)。
使用
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氯甲酯及適當的羧酸，使用與用於製備化合物345之程序類似的程序製備以下
表 13中列舉之化合物。
表 13
實例 24 ： N -[2-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基 - 胺基甲酸氧雜環丁烷 -3- 基酯 ( 化合物 347) 
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1 H NMR |
| 346 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.18 min; MS m/z 352.0 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 - 6.66 (m, 1.5H), 6.64 - 6.55 (m, 1.5H), 5.94 - 5.90 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 4H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.80 (s, 1.5H), 2.77 - 2.58 (m, 3.5H), 1.18 - 1.12 (m, 3H)。 |
在室溫下，在N
2氛圍下，經2分鐘將氧雜環丁烷-3-醇(99 mg，1.33 mmol，85 μL)逐滴添加至經攪拌之碳酸雙(4-硝基苯基)酯(407 mg，1.33 mmol)及DMAP (15 mg，0.12 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下向混合物中一次性添加1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，323 mg，1.21 mmol)，接著經5分鐘逐滴添加DIPEA (157 mg，1.21 mmol，211 μL)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著向混合物中添加H
2O (5 mL)及DCM (5 mL)。用DCM (5 mL)萃取經分離之水相且合併之有機溶離份經Na
2SO
4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用40-50% EtOAc/石油醚之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯(
化合物 347，62 mg，17%產率)。以兩種旋轉異構體之混合物形式獲得化合物347之光譜資料。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.30 min; MS
m/z293.9 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 6.63 - 6.55 (m, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 5.31 (app. p,
J= 6.0 Hz, 0.5H), 5.20 (app. p,
J= 6.0 Hz, 0.5H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 0.5H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 0.5H), 2.78 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.20 (d,
J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.14 (d,
J= 6.8 Hz, 1.5H)。
使用1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽及適當的醇，使用與用於製備化合物345之程序類似的程序製備以下
表 14中列舉之化合物。
表 14
實例 25 ： N -({[2-(2
H-1,3-
苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-1- 甲基 - 乙基 ]-
N-
甲基胺基 } 甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 349) 
乙酸苯甲基胺基甲酯 (349A)
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1 H NMR |
| 348 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.24 min; MS m/z 308.1 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 2H), 5.95 - 5.88 (m, 2H), 4.75 (d, J= 6.9 Hz, 0.5H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.72 (s, 1.5H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 1.63 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 1.5H)。 |
在室溫下，在N
2氛圍下，經10分鐘將Ac
2O (2.70 g，26.5 mmol，2.50 mL)逐滴添加至經攪拌之
N-(羥基甲基)苯甲醯胺(2.00 g，13.2 mmol)及Et
3N (4.02 g，39.7 mmol，5.53 mL)於DCM (50 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物24小時，接著用DCM (100 mL)稀釋且有機相用H
2O (2×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用0-50% EtOAc/石油醚之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之乙酸苯甲醯胺基甲酯(中間物
349A，1.27 g，49%產率)。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 1.04 min; MS
m/z216.1 = [M+Na]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (br. s, 1H), 5.46 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。
乙酸乙醯胺基甲酯 (349B)
使用
N-(羥基甲基)乙醯胺代替
N-(羥基甲基)苯甲醯胺，與乙酸苯甲基胺基甲酯(349A)類似地製備乙酸乙醯胺基甲酯(
349B)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.80 (br. s, 1H), 5.21 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。
在40℃下，在N
2氛圍下在密封管中攪拌1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺鹽酸鹽(
1A，253 mg，1.10 mmol)、乙酸苯甲醯胺基甲酯(
349A，255 mg，1.32 mmol)及碳酸鉀(381 mg，2.75 mmol)於MeCN (7.5 mL)中之懸浮液隔夜。將混合物冷卻至室溫且接著用MeCN (20 mL)溶離經矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液且用0-2% MeOH (具有氨)/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到含於油內之固體。將混合物溶解於MeOH (2 mL)中且使用SCX-2濾筒再純化，得到呈膠狀之
N-({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基}甲基)苯甲醯胺(化合物349，85 mg，22%產率)。LC-MS (LCMS2: 方法2A): Rt 0.99 min; MS
m/z327.0 = [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 6.72 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.62 (dd,
J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (dd,
J= 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 1.05 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
使用乙酸乙醯胺基甲酯(
349B)代替乙酸苯甲醯胺基甲酯(
349A)，使用與用於製備化合物349之程序類似的程序製備以下
表 15中列舉之化合物。
表 15
實例 A ：所選化合物在單次靜脈內或經口投與大鼠之後的藥物動力學
| 化合物 | 結構及名稱 | 滯留時間， [M+H]+ ， 1 H NMR |
| 350 |  | LC-MS (LCMS2: 方法2B): Rt 0.94 min; MS m/z 265.1 = [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.49 (br. s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.79 (dd, J= 13.4, 5.9 Hz, 1H), 2.39 (dd, J= 13.4, 8.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 |
在三隻雄性史泊格-多利(Sprague-Dawley；SD)大鼠中，在以1 mg/kg (IV)或10 mg/kg (PO)靜脈內(IV)或經口(PO)投與本文中所描述之3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)及其衍生物之後進行藥物動力學(PK)研究。
活體內方法 大鼠品系
史泊格-多利大鼠係由Charles River (Margate UK)提供且無特定病原體。在接收時，雄性大鼠之體重在175-225 g之間且在投藥之前使其適應5-7天。
動物 圈養
將大鼠分組圈養於經滅菌之個別通氣籠子中，該等籠子使動物始終暴露於經HEPA過濾之無菌空氣。動物自由獲取食物及水(無菌)以及無菌白楊木屑墊料(每週更換至少一次)。室溫維持在22℃+/-1℃，且相對濕度為60%及最大背景雜訊為56 dB。使大鼠暴露於12小時亮/暗循環。
處理
用10% v/v DMSO、40% v/v PEG-400、50% v/v水稀釋各測試化合物及對照物(MDMA)。以用於靜脈內投藥(IV)之2 mL/kg及用於經口投藥(PO)之5 mL/kg之劑量體積投與測試化合物或對照物(MDMA)。
大鼠中之單次 IV/PO 劑量藥物動力學研究
對於每種投與途徑，在具有3隻大鼠之群組中以單次IV推注(經由側尾靜脈)或單次經口管飼形式投與各測試化合物。在投與劑量之後，在
表 16中描述之時間點，經由尾靜脈收集100 µL全血樣本(EDTA)。將血液樣本離心以分離血漿。將每隻大鼠、每個時間點約40 µL經分離之血漿分配於96孔盤中且冷凍直至進行分析。對經分離之血漿樣本進行生物分析。
表 16 ：單次IV及口服劑量藥物動力學研究之樣本收集點
生物分析方法 MDMA - 原料製備
| 組 | 藥物 | 途徑 | 劑量 (mg/kg) | 血液樣本收集 ( 給藥後 ) | 大鼠數目 |
| 1 | MDMA | IV | 1 | 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 | 3 |
| 2 | MDMA | PO | 10 | 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 | 3 |
將2.4 mL DMSO吸移至含有2.4 mg無鹽MDMA之琥珀色小瓶中。藉由渦旋來混合內含物，得到於DMSO中之約1000 µg/mL之標準溶液。
製備校準及品質控制標準物
由個別標準物製備單獨的校準曲線及QC標準物以將分析期間多反應監測(MRM)串擾之機率降至最低。根據
表 17中所詳述來進行稀釋。
表 17：製備1至5000 ng/mL之校準及QC工作溶液
| 製備校準劑工作溶液 | ||||
| 工作溶液ID | 50/50 MeOH/H2O，體積( μL) | 工作溶液濃度( μg/mL) | 校準物濃度(ng/mL) | 校準物ID (樣本清單) |
| DMSO | - | 1000 | - | - |
| WS1 | 950 | 50 | 5000 | Cal 12 5000ng/mL |
| WS2 | 975 | 25 | 2500 | Cal 11 2500ng/mL |
| WS3 | 990 | 10 | 1000 | Cal 10 1000ng/mL |
| WS4 | 900 | 5 | 500 | Cal 9 500ng/mL |
| WS5 | 900 | 2.5 | 250 | Cal 8 250ng/mL |
| WS6 | 900 | 1 | 100 | Cal 7 100ng/mL |
| WS7 | 900 | 0.5 | 50 | Cal 6 50ng/mL |
| WS8 | 900 | 0.25 | 25 | Cal 5 25ng/mL |
| WS9 | 900 | 0.1 | 10 | Cal 4 10ng/mL |
| WS10 | 900 | 0.05 | 5 | Cal 3 5ng/mL |
| WS11 | 900 | 0.025 | 2.5 | Cal 2 2.5ng/mL |
| WS12 | 900 | 0.01 | 1 | Cal 1 1ng/mL |
| 製備 QC 工作溶液 | ||||
| 工作溶液ID | 50/50 MeOH/H2O，體積( μL) | 工作溶液濃度( μg/mL) | QC濃度(ng/mL) | QC ID (樣本清單) |
| DMSO | - | 1000 | - | - |
| QC-WS1 | 960 | 40 | 4000 | QC 4 4000ng/mL |
| QC-WS2 | 900 | 4 | 400 | QC 3 400ng/mL |
| QC-WS3 | 900 | 0.4 | 40 | QC 2 40ng/mL |
| QC-WS4 | 900 | 0.04 | 4 | QC 1 4ng/mL |
在個別1.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)中用50:50甲醇/水(v/v)將所有樣本稀釋至體積且藉由渦旋來混合。
對照基質為大鼠血漿(雄性史泊格多利，EDTA)。藉由向對照基質中摻入含有MDMA之工作溶液來製備校準及品質控制(QC)標準物。
劑量調配物樣本
用50:50 (v/v)甲醇/水分兩步將劑量調配物樣本稀釋至適當濃度，接著用對照基質以10:90 (v/v)稀釋，以與血漿中之校準標準物相匹配。
樣本萃取程序
藉由蛋白質沈澱，經由添加訂製的基於乙腈(CH
3CN)之內標準物(IS)溶液來萃取校準及QC標準物、所獲得的樣本、空白基質及劑量調配物樣本，該溶液含有包括美托洛爾(Metoprolol)及羅素他汀(Rosuvastatin)之化合物，在分析期間對該美托洛爾及羅素他汀進行監測。在離心之後，藉由添加80 µL水來稀釋上清液之40 µL等分試樣。藉由LC-MS/MS分析所製備的樣本萃取物。
例示性生物分析方法及分析法程序 1根據盤佈置，將等分試樣添加至0.8 mL 96孔盤(Abgene)之各孔中。將30 µL用於校準、QC標準物、空白物及劑量調配物檢驗。
2根據分析法資訊，製備校準及QC標準物。根據分析法資訊稀釋劑量調配物。根據盤佈置及分析法資訊將所獲得的樣本等分。
3添加90 μL CH
3CN內標準物且以850 rpm渦旋混合5分鐘。
4以標稱4000 rpm離心10分鐘。
6將40 μL上清液轉移至新的0.8 mL Abgene盤中。
6將80 µL水添加至所有經轉移之上清液中。
7以1400 rpm渦旋混合30秒。
8立即藉由LC-MS/MS進行分析或儲存在+4℃下直至分析。
使用以下
表 18中描述之溶劑系統及梯度進行分析。
表 18
在 IV 或經口投與化合物之後的 MDMA 之 濃度之量測
| 儀器名稱 | Agilent TM1290 Infinity二元HPLC泵管柱烘箱 Agilent TM1290 Infinity HPLC雙針注射自動取樣器 | |||||||
| 管柱 | Kinetex TMXB-C18，2.6 µm，50×2.1 mm | |||||||
| 管柱溫度 | 50℃ | |||||||
| 自動取樣器溫度 | 10℃ | |||||||
| 移動相 | 溶析液A：2.5 mmol/L之甲酸銨(水溶液)+0.1%甲酸(v/v) 溶析液B：甲醇 | |||||||
| 梯度概況 | ||||||||
| 時間(min) | 流動速率( μL /min) | 移動相A% | 移動相B% | |||||
| 0 | 800 | 98 | 2 | |||||
| 0.1 | 800 | 98 | 2 | |||||
| 1 | 800 | 5 | 95 | |||||
| 1.5 | 800 | 5 | 95 | |||||
| 1.55 | 800 | 98 | 2 | |||||
| 1.8 | 800 | 98 | 2 | |||||
| 流量 | 0.8 mL/min | |||||||
| 停止時間 | 1.8分鐘 | |||||||
| 注射體積 | 2 µL | |||||||
在大鼠模型中評估在IV或經口投藥之後，合成MDMA衍生化合物之藥物動力學特性。在向大鼠IV或經口投與合成MDMA衍生化合物之後的多個取樣時間點在各大鼠中量測MDMA之濃度。
以針對化合物之分子量調節的活性化合物(MDMA)之等效濃度製備劑量調配物。分別以1 mg/kg IV及10 mg/kg PO標稱劑量投與合成MDMA衍生化合物。IV劑量調配物係澄清溶液且PO劑量調配物係白色均質懸浮液。在PK參數測定中使用標稱劑量。
實例2至實例58之結果之比較表明，本文中所描述之MDMA之各種衍生物形式具有顯著不同的藥物動力學特性。當比較不同MDMA衍生化合物時，經口投與實例2至實例58中所測試之化合物引起跨越若干數量級範圍之所量測的對MDMA之總身體血漿暴露。此等結果係出乎意料的且無法僅基於化合物之結構知識來預測。
實例 2-1. MDMA 母化合物
化學名稱：MDMA 3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺[1-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-
N-甲基-丙-2-胺]
結構類型：母藥
機制類型：n/a
表2-1. MDMA PK參數
A使用最後一個共用時間點(AUC0-2)計算之生物可用性(F%)
圖1.
在向雄性SD大鼠IV及經口投與MDMA (1及10 mg/Kg)之後，MDMA之平均濃度-時間曲線。
實例 2-2. MDMA 之胺基甲酸 N- 甲基哌啶 -4- 基 酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-2. MDMA PK參數
| 投與之測試物： | MDMA |
| 投藥途徑： | IV及經口 |
| 標稱劑量濃度： | 1及10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| PK 參數平均值* | ||
| PK 參數 | IV | PO |
| 劑量(mg/Kg) | 1 | 10 |
| C0 / Cmax(ng/mL) | 150 | 512 |
| Tmax(h) | - | 0.50 |
| MRT(h) | 0.423 | 3.32 |
| Tlast(h) | 2.00 | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 61.6 | 1710 |
| AUC0-2(h×ng/mL) | 61.6 | 638 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - | 1810 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 63.3 | 1800 |
| T1/2(h) | 0.420 | 2.97 |
| Cl(mL/min/kg) | 274 | - |
| Vdss(L/kg) | 8.18 | - |
| F(%) A | - | 104 |
| *所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 20.4 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 2.57 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 59.7 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 76.4 |
| T1/2(h) | 3.13 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
圖2.
在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
實例 2-3. MDMA 之胺基甲酸哌喃 -4- 基 酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸四氫哌喃-4-基酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-3. MDMA PK參數
圖3. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸哌喃-4-基酯(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
實例 2-4. MDMA 之三級丁基 - 戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥
化學名稱：戊二酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+分子內環化+化學分解
表2-4. MDMA PK參數
圖4. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三級丁基-戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
實例 2-5. MDMA 之 四氫呋喃 -3- 基 醯胺前藥
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-四氫-3-糠醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-5. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-6. MDMA之戊二酸酯前藥
化學名稱：4-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}丁酸
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-6. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-7. MDMA 之經哌喃 - 醯氧基取代之亞 甲基 前藥 ( 胺基甲酸 ( 四氫哌喃 -4- 羧基 )-1- 伸乙基氧基酯 )
化學名稱：四氫-2
H-哌喃-4-甲酸1-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}乙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+化學分解
表2-7. MDMA PK參數
圖5. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之經哌喃-醯氧基取代之亞甲基前藥(胺基甲酸(四氫哌喃-4-羧基)-1-伸乙基氧基酯)(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-8. MDMA 之胺基甲酸乙酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸乙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-8. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-9. MDMA 之胺基甲酸異丁酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸異丁酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-9. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-10. MDMA 之離胺酸前藥
化學名稱：(2
S)-2,6-二胺基-
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-己醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶或胺基肽酶
表2-10. 在經口投與MDMA前藥之後，大鼠血漿中之MDMA之離胺酸前藥及代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線(ng/mL)
表2-11. MDMA之離胺酸前藥及代謝物MDMA之PK參數
圖6. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之離胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，MDMA之離胺酸前藥及MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-11. MDMA 之甲基醯胺 ( 乙醯基 ) 前藥
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基乙醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-12. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-12. MDMA 之特戊酸 ( 胺甲醯基氧基 ) 甲 酯 前藥
化學名稱：[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲基-2,2-二甲基丙酸酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+化學分解
表2-13. MDMA PK參數
圖7. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之特戊酸(胺甲醯基氧基)甲酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-13. MDMA 之戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥
化學名稱：5-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-5-側氧基-戊酸
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的pH值依賴性環化+化學分解
表2-14. MDMA PK參數
圖8. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-14. MDMA 之 三甲基鎖 前藥
化學名稱：乙酸2-(2-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺甲醯基}-1,1-二甲基乙基)-3,5-二苯甲酯
結構類型：醯胺
機制類型：假設的羧酸酯酶+分子內環化
表2-15. MDMA PK參數
NC：未計算
圖9. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三甲基鎖前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-15. MDMA 之特戊酸 2,2- 二甲基丙 酯胺基甲酸酯前藥
化學名稱：2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+環化
表2-16. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-16. MDMA 之 SarcPhe 前藥
化學名稱：(2
S)-2-胺基-
N-[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：pH值依賴性環化
表2-17. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-17. MDMA 之二甲基脲前藥
化學名稱：1-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲
結構類型：脲
機制類型：假設的醯胺酶
表2-18. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-18. MDMA 之纈胺酸前藥
化學名稱：(2
S)-2-胺基-
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N,3-二甲基-丁醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-19. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-19. MDMA 之胺基甲酸異丙酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸異丙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-20. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-20. MDMA 之胺基甲酸丙酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸丙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-21. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-21. MDMA 之胺基甲酸甲氧基乙酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸2-甲氧基乙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-22. MDMA PK參數
NC：未計算
圖10. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸甲氧基乙酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-22. MDMA 之亞甲基氧基己二酸酯胺基甲酸酯前藥
化學名稱：6-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-6-側氧基-己酸
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的pH值依賴性環化+化學分解
表2-23. MDMA PK參數
圖11. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基己二酸酯胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-23. MDMA 之亞甲基氧基丁二酸酯胺基甲酸酯前藥
化學名稱：4-[[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺甲醯基]氧基甲氧基]-4-側氧基-丁酸
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的pH值依賴性環化+化學分解
表2-24. MDMA PK參數
圖12. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-24. MDMA 之二甲基甘胺酸前藥
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基(二甲基胺基)乙醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-25. MDMA PK參數
NC：未計算
圖13. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之二甲基甘胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-25. MDMA 之三級丁基醯胺前藥
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-2,2-二甲基丙醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-26. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-26. MDMA 之哌喃醯胺前藥
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-四氫-2
H-哌喃-4-甲醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-27. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-27. MDMA 之丁二酸酯前藥
化學名稱：3-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}丙酸
結構類型：醯胺
機制類型：假設的pH值依賴性環化
表2-28. MDMA PK參數
圖14. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丁二酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-28. MDMA 之苯丙胺酸前藥
化學名稱：(2
S)-2-胺基-
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-3-苯基-丙醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-29. MDMA PK參數
圖15. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之苯丙胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-29. MDMA 之 THF 胺基甲酸酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸四氫呋喃-3-基酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-30. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-30. MDMA 之 4- 乙醯氧基 -3,3- 二甲基丁醯胺 前藥
化學名稱：乙酸(3-{[2-(2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基胺甲醯基}-2,2-二甲基丙酯
結構類型：醯胺
機制類型：假設的羧酸酯酶+環化
表2-31. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-31. MDMA 之丁二酸羥基乙酸特戊酸酯前藥
化學名稱：2,2-二甲基丙酸[({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺甲醯基}甲基)-
N-甲基胺甲醯基]甲酯
結構類型：醯胺
機制類型：假設的羧酸酯酶+環化
表2-32. MDMA PK參數
圖16. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丁二酸羥基乙酸特戊酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-32. MDMA 之胺基甲酸三級丁酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-33. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-33. MDMA 之哌喃醯胺前藥 ((4- 甲基 四氫哌喃 )-4- 基 - 醯胺 )
化學名稱：
N-[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基-4-甲基四氫-2
H-哌喃-4-甲醯胺
結構類型：醯胺
機制類型：假設的醯胺酶
表2-34. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-34. MDMA 之苯甲醯胺縮醛胺前藥
化學名稱：
N-({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基}甲基)苯甲醯胺
結構類型：曼尼希鹼(Mannich base)
機制類型：假設的醯胺酶+化學分解
表2-35. MDMA PK參數
圖17. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之苯甲醯胺縮醛胺前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-35. MDMA 之胺基甲酸氧雜環丁烷 -3- 基 酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-36. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-36. MDMA 之胺基甲酸 ( 四氫哌喃四氫哌喃 -4- 羧基 )- 亞甲基氧基 酯前藥
化學名稱：四氫-2
H-哌喃-4-甲酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+化學分解
表2-37. MDMA PK參數
圖18. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(四氫哌喃-4-羧基)-亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-37. MDMA 之三級丁基 - 己二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥
化學名稱：己二酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+pH值依賴性環化+化學分解
表2-38. MDMA PK參數
圖19. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三級丁基-己二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-38. MDMA 之乙醯胺縮醛胺前藥
化學名稱：
N-({[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基}甲基)乙醯胺
結構類型：曼尼希鹼
機制類型：假設的醯胺酶+化學分解
表2-39. MDMA PK參數
圖20. 在向雄性SD大鼠經口投與乙醯胺縮醛胺MDMA前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-39. MDMA 之亞甲基氧基丁二酸酯 ( 受 保護 ) 胺基甲酸酯前藥
化學名稱：丁二酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯三級丁酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+pH值依賴性環化+化學分解
表2-40. MDMA PK參數
圖21. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯(受保護)胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-40. MDMA 之己二酸酯前藥
化學名稱：5-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺甲醯基}戊酸
結構類型：醯胺
機制類型：假設的pH值依賴性環化
表2-41. 在經口投與MDMA前藥之後的代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-41. MDMA 之丙胺酸前藥
化學名稱：(2
S)-2-胺基-
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-丙醯胺鹽酸鹽
結構類型：胺基酸
機制類型：假設的醯胺酶或肽酶
表2-42. MDMA PK參數
圖22. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丙胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-42. MDMA 之胺基甲酸 3- 甲基 - 氧雜環丁烷 -3- 基 酯前藥
化學名稱：
N-[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基-胺基甲酸(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶
表2-43. MDMA PK參數
NC：未計算
圖23. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸3-甲基-氧雜環丁烷-3-基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-43. MDMA 之胺基甲酸 ( 氧雜環丁烷 -3- 羧基 )-1- 伸乙基氧基酯前藥
化學名稱：3-氧雜環丁烷甲酸1-{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}乙酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+化學分解
表2-44. MDMA PK參數
圖24. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-1-伸乙基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-44. MDMA 之胺基甲酸 ( 氧雜環丁烷 -3- 羧基 )- 亞甲基氧基 酯
化學名稱：3-氧雜環丁烷甲酸{[2-(2
H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-
N-甲基胺基羰基氧基}甲酯
結構類型：胺基甲酸酯
機制類型：假設的羧酸酯酶+化學分解
表2-45. MDMA PK參數
圖25. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
實例 2-45. MDMA 之 SarcMal 前藥
化學名稱：3-[[2-[[2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-胺基]-2-側氧基-乙基]-甲基-胺基]-3-側氧基-丙酸銨
結構類型：醯胺
機制類型：假設的pH值依賴性環化及/或假設的醯胺酶
表2-46. MDMA PK參數
圖26. 在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之SarcMal前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸哌喃-4-基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 0.557 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 0.50 |
| Tlast(h) | 0.50 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 0.139 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 | |
| NC：未計算 |
| 投與之測試物： | MDMA之三級丁基 -戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 646 |
| Tmax(h) | 4.00 |
| MRT(h) | 4.96 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1830 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 2570 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 | |
| NC：未計算 |
| 投與之測試物： | MDMA之四氫呋喃-3-基醯胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之戊二酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之經哌喃-醯氧基取代之亞甲基前藥(胺基甲酸(四氫哌喃-4-羧基)-1-伸乙基氧基酯) |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 189 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 4.50 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1000 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1055 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1190 |
| T1/2(h) | 7.14 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸乙酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸異丁酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之離胺酸前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 血漿濃度平均值(ng/mL) ： | ||
| 時間(h) | MDMA 前藥 | MDMA |
| 0.50 | 41.5 | BLQ |
| 1.00 | 52.2 | BLQ |
| 2.00 | 31.3 | BLQ |
| 4.00 | 7.42 | BLQ |
| 7.00 | 5.23 | BLQ |
| 24.0 | 1.40 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(MDMA = 0.5 ng/m) |
| PK 參數平均值： | ||
| PK 參數 | MDMA 前藥 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 56.1 | NC |
| Tmax(h) | 1.00 | NC |
| MRT(h) | 4.50 | NC |
| Tlast(h) | 24.0 | NC |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 190 | NC |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 190 | NC |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 208 | NC |
| T1/2(h) | 9.37 | NC |
| NC：未計算。資料不足以進行PK參數測定。 |
| 投與之測試物： | MDMA之甲基醯胺(乙醯基)前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之特戊酸(胺甲醯基氧基)甲酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 154 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 2.76 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 519 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 717 |
| T1/2(h) | 3.88 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 211 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 3.49 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 987 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 569 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 843 |
| T1/2(h) | 5.30 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之三甲基鎖前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 67.2 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 3.48 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 286 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之特戊酸2,2-二甲基丙酯胺基甲酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之SarcPhe前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之二甲基脲前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之纈胺酸前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸異丙酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸丙酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸甲氧基乙酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 8.18 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 0.50 |
| Tlast(h) | 0.50 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 2.05 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之亞甲基氧基己二酸酯胺基甲酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 257 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 2.91 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1290 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1550 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1600 |
| T1/2(h) | 4.61 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯胺基甲酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 672 |
| Tmax(h) | 1.50 |
| MRT(h) | 2.46 |
| Tlast(h) | 2.16 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 756 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1050 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1100 |
| T1/2(h) | 5.59 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之二甲基甘胺酸前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 1.79 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 1.04 |
| Tlast(h) | 2.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 2.74 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之三級丁基醯胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之哌喃醯胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之丁二酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 4.83 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 5.16 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 12.8 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 16.4 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 15.4 |
| T1/2(h) | 3.13 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之苯丙胺酸前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 3.50 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 1.73 |
| Tlast(h) | 4.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 8.49 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 11.3 |
| T1/2(h) | 2.21 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之THF胺基甲酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之4-乙醯氧基-3,3-二甲基丁醯胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之丁二酸羥基乙酸特戊酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 25.1 |
| Tmax(h) | 0.50 |
| MRT(h) | 1.95 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 52.6 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 57.1 |
| T1/2(h) | 2.08 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸三級丁酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之哌喃醯胺前藥((4-甲基四氫哌喃)-4-基-醯胺) |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之苯甲醯胺縮醛胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 263 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 3.08 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 719 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 982 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1140 |
| T1/2(h) | 10.2 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸氧雜環丁烷-3-基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸(四氫哌喃四氫哌喃-4-羧基)-亞甲基氧基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 310 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 4.28 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1640 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1440 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1820 |
| T1/2(h) | 10.7 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之三級丁基 -己二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 295 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 3.48 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1500 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1760 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1790 |
| T1/2(h) | 4.25 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之乙醯胺縮醛胺前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 106 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 4.70 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 571 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 858 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1080 |
| T1/2(h) | 10.2 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯(受保護)胺基甲酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 144 |
| Tmax(h) | 4.00 |
| MRT(h) | 4.26 |
| Tlast(h) | 7.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 892 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 1360 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1250 |
| T1/2(h) | 5.37 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之己二酸酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 平均血漿濃度(ng/mL) | |
| 時間(h) | MDMA |
| 0.50 | BLQ |
| 1.00 | BLQ |
| 2.00 | BLQ |
| 4.00 | BLQ |
| 7.00 | BLQ |
| 24.0 | BLQ |
| BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) |
| 投與之測試物： | MDMA之丙胺酸前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 2.56 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 12.5 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 38.7 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 38.7 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 274 |
| T1/2(h) | 93.6 |
| *所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸3-甲基-氧雜環丁烷-3-基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 24.6 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 2.61 |
| Tlast(h) | 2.00 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 80.30 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | NC |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-1-伸乙基氧基酯前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 269 |
| Tmax(h) | 1.00 |
| MRT(h) | 4.09 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 1760 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | - |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 1970 |
| T1/2(h) | 3.72 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-亞甲基氧基酯 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 505 |
| Tmax(h) | 2.00 |
| MRT(h) | 4.37 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 3220 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 3220 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | 3600 |
| T1/2(h) | 3.20 |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
| 投與之測試物： | MDMA之SarcMal前藥 |
| 投藥途徑： | 口服 |
| 標稱劑量濃度： | 10 mg/Kg |
| 分析物： | MDMA |
| 藥物動力學參數平均值* | |
| PK 參數 | MDMA |
| Cmax(ng/mL) | 2.36 |
| Tmax(h) | 4.00 |
| MRT(h) | 10.3 |
| Tlast(h) | 24.0 |
| AUC0-last(h×ng/mL) | 31.5 |
| AUC0-24(h×ng/mL) | 46.1 |
| AUC0-inf(h×ng/mL) | NC |
| T1/2(h) | NC |
| * 所計算之Tmax及Tlast之中值。 |
雖然已在本文中展示且描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此類實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不偏離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
圖 1展示在向雄性SD大鼠IV及經口投與MDMA (1及10 mg/Kg)之後，MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 2展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 3展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸哌喃-4-基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 4展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三級丁基-戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 5展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之經哌喃-醯氧基取代之亞甲基前藥(胺基甲酸(四氫哌喃-4-羧基)-1-伸乙基氧基酯)(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 6展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之離胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，MDMA之離胺酸前藥及MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 7展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之特戊酸(胺甲醯基氧基)甲酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 8展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之戊二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 9展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三甲基鎖前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 10展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸甲氧基乙酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 11展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基己二酸酯胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 12展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 13展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之二甲基甘胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 14展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丁二酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 15展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之苯丙胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 16展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丁二酸羥基乙酸特戊酸酯(SarcHydroxyacetic pivalate)前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 17展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之苯甲醯胺縮醛胺前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 18展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(四氫哌喃-4-羧基)-亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 19展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之三級丁基-己二酸酯胺基甲酸亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 20展示在向雄性SD大鼠經口投與乙醯胺縮醛胺MDMA前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 21展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之亞甲基氧基丁二酸酯(受保護)胺基甲酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 22展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之丙胺酸前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 23展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸3-甲基-氧雜環丁烷-3-基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 24展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-1-伸乙基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 25展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之胺基甲酸(氧雜環丁烷-3-羧基)-亞甲基氧基酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
圖 26展示在向雄性SD大鼠經口投與MDMA之SarcMal前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物MDMA之平均濃度-時間曲線。
Claims (83)
- 一種式(I')化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中： L係鍵、-O-或NR'； R及R '各自為烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基(oxo)、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物係式(I)化合物或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中： R 1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項2之化合物，其中該式(I)化合物具有式(Ia)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項2之化合物，其中該式(I)化合物具有式(Ib)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R 1係經取代之烷基。
- 如請求項2至5中任一項之化合物，其中R 1係經雜烷基、雜環基烷基或雜芳基取代之烷基，其中雜烷基、雜環基烷基及雜芳基中之各者係未經取代或經取代。
- 如請求項2至6中任一項之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2C(O)C(CH 3) 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項7之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3 、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項7之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項2之化合物，其中該式(I)化合物具有式(I-1)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中
係環烷基或雜環基烷基，且R x及R y中之各者係烷基或氫，或R x及R y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
- 如請求項10之化合物，其中該式(I-1)化合物具有式(I-1a)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中
係環烷基或雜環基烷基，且R x及R y中之各者係烷基或氫，或R x及R y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
- 如請求項10之化合物，其中該式(I-1)化合物具有式(I-1b)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中
係環烷基或雜環基烷基，且R x及R y中之各者係烷基或氫，或R x及R y與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物具有式(II)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：其中： R 1及R 2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 1及R 2與其所連接之原子共同形成環烷基環； R 3及R 4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 3及R 4與其所連接之原子共同形成環烷基環；及 R 5係氫、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R 5與R 5所連接之羰基共同形成胺基酸殘基； 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項13之化合物，其中該式(II)化合物具有式(IIa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項13之化合物，其中該式(II)化合物具有式(IIb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自為氫。
- 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為烷基。
- 如請求項17之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為甲基。
- 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環。
- 如請求項13至19中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自為氫。
- 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為烷基，且R 1及R 2各自為氫。
- 如請求項13至15中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者係氫。
- 如請求項13至22中任一項之化合物，其中R 5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其各自視情況經一或多個Q取代。
- 如請求項13至22中任一項之化合物，其中R 5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')之化合物係式(III)化合物，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中： R 1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；及 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項25之化合物，其中該式(III)化合物具有式(IIIa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項25之化合物，其中該式(III)化合物具有式(IIIb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項25至27中任一項之化合物，其中R 1係未經取代之烷基。
- 如請求項25至27中任一項之化合物，其中R 1係經取代之烷基。
- 如請求項25至27及29中任一項之化合物，其中R 1係經雜烷基、雜環基烷基或雜芳基取代之烷基，其中雜烷基、雜環基烷基及雜芳基中之各者係未經取代或經取代。
- 如請求項25至27中任一項之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2C(O)C(CH 3) 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項31之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項31之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3、-CH 2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物具有式(IV)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：其中： R 1及R 2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 1及R 2與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環； R 3及R 4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 3及R 4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環； 且R 5係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R 5與R 5所連接之羰基共同形成胺基酸殘基； 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項34之化合物，其中該式(IV)化合物具有式(IVa)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項34之化合物，其中該式(IV)化合物具有式(IVb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物具有式(V)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中： R 1及R 2中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 1及R 2與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環； R 3及R 4中之各者獨立地為氫或視情況經一或多個Q取代之烷基，或R 3及R 4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；及 R 5及R 6中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代； 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項37之化合物，其中該式(V)化合物具有式(Va)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項37之化合物，其中該式(V)化合物具有式(Vb)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：。
- 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自為氫。
- 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為烷基。
- 如請求項41之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為甲基。
- 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環。
- 如請求項37至43中任一項之化合物，其中R 1及R 2各自為氫。
- 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R 3及R 4各自獨立地為烷基，且R 1及R 2各自為氫。
- 如請求項37至39中任一項之化合物，其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者係氫。
- 如請求項37至46中任一項之化合物，其中R 5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其各自視情況經一或多個Q取代。
- 如請求項37至46中任一項之化合物，其中R 5係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
- 如請求項37至48中任一項之化合物，其中R 6係氫或烷基。
- 如請求項49之化合物，其中R 6係氫。
- 如請求項49之化合物，其中R 6係烷基。
- 如請求項51之化合物，其中R 6係甲基。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物具有式(VI)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中： R 1係氫，或R 1係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代；或R 1與R 1所連接之羰基形成胺基酸殘基； R 2係氫或視情況經一或多個Q取代之烷基；及 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項53之化合物，其中該式(VI)化合物具有式(VI-1)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中R A係烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其各自經取代或未經取代；R 2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
- 如請求項54之化合物，其中R A係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、正丁基、正戊基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
- 如請求項55之化合物，其中R A係甲基。
- 如請求項53之化合物，其中該式(VI)化合物具有式(VI-2)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中R X及R Y中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基係經取代或未經取代；或R X及R Y與其所連接之原子共同形成經取代或未經取代之雜環基烷基環；R 2係經取代或未經取代之烷基，或氫；且n係1、2、3、4、5或6。
- 如請求項57之化合物，其中R X及R Y中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、-CH 2CF 3或-CH 2cPr。
- 如請求項53之化合物，其中該式(VI)化合物具有式(VI-3)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中R 4係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基或胺基酸側鏈；且R 2係經取代或未經取代之烷基，或氫。
- 如請求項1之化合物，其中該式(I')化合物具有式(VIII)之結構，或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽：， 其中R 1係氫，或R 1係烷基、烯基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代，或R 1與R 1所連接之羰基形成胺基酸殘基。 在某些實施例中，R 1係氫。
- 如請求項60之化合物，其中R 1係視情況經取代之烷基或雜烷基。
- 如請求項60之化合物，其中R 1係視情況經取代之烷基。
- 如請求項60之化合物，其中R 1係未經取代之烷基。
- 如請求項64之化合物，其中R 1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基或正戊基。
- 如請求項1之化合物，其中L係鍵。
- 如請求項1之化合物，其中L係-O-。
- 如請求項1之化合物，其中L係-NR'-。
- 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個Q取代； 其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜烷基、雜芳基及雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；及(c) -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-C(NR a)NR bR c、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OC(=NR a)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OS(O)NR bR c、-OS(O) 2NR bR c、-NR bR c、-NR aC(O)R d、-NR aC(O)OR d、-NR aC(O)NR bR c、-NR aC(=NR d)NR bR c、-NR aS(O)R d、-NR aS(O) 2R d、-NR aS(O)NR bR c、-NR aS(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c及-S(O) 2NR bR c，其中各R a、R b、R c及R d獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基烷基，其各自進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代；或(iii) R b及R c與其所連接之N原子共同形成雜環基烷基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q a取代； 其中各Q a係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR fR g、-C(NR e)NR fR g、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)OR e、-OC(O)NR fR g、-OC(=NR e)NR fR g、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR fR g、-OS(O) 2NR fR g、-NR fR g、-NR eC(O)R h、-NR eC(O)OR h、-NR eC(O)NR fR g、-NR eC(=NR h)NR fR g、-NR eS(O)R h、-NR eS(O) 2R h、-NR eS(O)NR fR g、-NR eS(O) 2NR fR g、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR fR g及-S(O) 2NR fR g；其中各R e、R f、R g及R h獨立地為(i)氫；(ii) C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-14芳基、C 7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R f及R g與其所連接之N原子共同形成雜環基。
- 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R係視情況經一或多個Q取代之烷基或雜環基烷基。
- 如請求項69之化合物，其中R係經一或多個Q取代之烷基。
- 如請求項69之化合物，其中R係雜環基烷基。
- 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R係視情況經取代之甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
- 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R係視情況經取代之乙基、正丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，或R係經取代之甲基。
- 如請求項66至68中任一項之化合物，其中R係乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH 2CH 2-OCH 3、-CH 2CH 2-COOH、-CH 2CH 2CH 2-COOH、-CH 2CH 2CH 2CH 2-COOH、-CH 2-OC(O)C(CH 3) 3、-CH 2CH 2-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2CH 2CH 2CH 2-C(O)OC(CH 3) 3、-CH 2N(CH 3) 2、-C(CH 3)NHC(O)OC(CH 3) 3、-C[CH(CH 3) 2]NHC(O)OC(CH 3) 3、
。
- 如請求項68之化合物，其中R係視情況經取代之烷基，R'係氫或未經取代之烷基。
- 如請求項76之化合物，其中R'係氫或甲基。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係表1中之化合物。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係表1A中之化合物。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係表2-15中之化合物。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
， 或其立體異構體、水合物或醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至81中任一項之化合物或其立體異構體、水合物、醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
- 一種用於治療或預防可自3,4-亞甲二氧甲基苯丙胺(MDMA)之含量增加獲益之疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至81中任一項之化合物或其立體異構體、水合物、醫藥學上可接受之鹽，或如請求項82之醫藥組合物。
- 如請求項83之方法，其中該疾病、病症或病狀包含創傷後壓力症、嚴重抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏病(alzheimer's disease)、額顳葉型失智症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏失智症(Parkinson's dementia)、失智症、路易體失智症(lewy body dementia)、多系統萎縮症或物質濫用。 [請求項84] 如請求項83之方法，其中該疾病、病症或病狀包含肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。
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