CN117897149A - 3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺和相关致幻剂以及其用途 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文描述作为3,4‑亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)的衍生物(例如，前药)的化合物。本文还描述本文所提供的化合物用于治疗或预防从MDMA的水平增加获益的疾病、病症或疾患的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年7月7日提交的美国临时专利申请号63/219,322、2021年8月20日提交的美国临时专利申请号63/235,539、2021年11月19日提交的美国临时专利申请号63/281,488、2021年12月13日提交的美国临时专利申请号63/289,024和2022年4月26日提交的美国临时专利申请号63/335,108的权益，所述申请中的每一者的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
在美国，几乎5名成年人中便有1名患有精神疾病，并且超过50％的美国人将在他们的生命中的某一时刻被诊断患有精神病症。每25名美国人中便有1名罹患严重的精神疾病，诸如重性抑郁症、精神分裂症或双相障碍。
发明内容
一方面，本文提供式(I')化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
L为键、-O-或NR'；
R和R'各自为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(I’)化合物为式(I)化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，R1为取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为经杂烷基、杂环基烷基或杂芳基取代的烷基，其中杂烷基、杂环基烷基和杂芳基中的每一者为未取代或取代的。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH 3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-1)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在某些实施方案中，式(I-1)化合物具有式(I-1a)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在某些实施方案中，式(I-1)化合物具有式(I-1b)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在某些实施方案中，式(I')化合物具有式(II)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环；并且
R5为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R5与R5所连接的羰基一起形成氨基酸残基；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(IIa)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(IIb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，R3和R4各自为氢。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为烷基。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环。
在某些实施方案中，R1和R2各自为氢。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其中每一者任选经一个或多个Q取代。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，式(I')化合物为式(III)化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(III)化合物具有式(IIIa)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(III)化合物具有式(IIIb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，R1为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为经杂烷基、杂环基烷基或杂芳基取代的烷基，其中杂烷基、杂环基烷基和杂芳基中的每一者为未取代或取代的。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH 3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，式(I')化合物具有式(IV)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
并且R5为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R5与R5所连接的羰基一起形成氨基酸残基；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(IV)化合物具有式(IVa)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(IV)化合物具有式(IVb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(I')化合物具有式(V)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；并且
R5和R6中的每一者独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(V)化合物具有式(Va)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(V)化合物具有式(Vb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，R3和R4各自为氢。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为烷基。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环。
在某些实施方案中，R1和R2各自为氢。
在某些实施方案中，R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。
在某些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其中每一者任选经一个或多个Q取代。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在某些实施方案中，R6为氢或烷基。
在某些实施方案中，R6为氢。
在某些实施方案中，R6为烷基。
在某些实施方案中，R6为甲基。
在某些实施方案中，式(I')化合物具有式(VI)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢，或R1为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基；
R2为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VI-1)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中RA为烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中每一者为取代或未取代的；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，RA为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施方案中，RA为甲基。
在某些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VI-2)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中RX和RY中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的；或RX和RY与其所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基烷基环；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，RX和RY中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3或-CH2cPr。
在某些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VI-3)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或氨基酸侧链；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
在某些实施方案中，式(I')化合物具有式(VIII)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中R1为氢，或R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基或杂烷基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正戊基。
在某些实施方案中，L为键。
在某些实施方案中，L为-O-。
在某些实施方案中，L为-NR'-。
在某些实施方案中，R为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，R为任选经一个或多个Q取代的烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R为经一个或多个Q取代的烷基。
在某些实施方案中，R为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R为任选取代的甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在某些实施方案中，R为任选取代的乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，或R为取代的甲基。
在某些实施方案中，R为乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
在某些实施方案中，R为任选取代的烷基，R'为氢或未取代的烷基。
在某些实施方案中，R'为氢或甲基。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物(例如，式(I')化合物)为表1中的化合物。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物(例如，式(I')化合物)为表2-7中的化合物。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物(例如，式(I')化合物)选自由以下组成的组：
以及或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。
另一方面，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所提供的化合物(例如，式(I')化合物)或其立体异构体、水合物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
另一方面，本文提供治疗或预防从3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)的水平增加获益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物(例如，式(I')化合物)或其立体异构体、水合物、药学上可接受的盐，或本文所提供的药物组合物(例如，包含式(I')化合物的化合物的药物组合物)。
在某些实施方案中，所述疾病、病症或疾患包含创伤后应激障碍、重性抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、额颞叶痴呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏痴呆(Parkinso n's dementia)、痴呆、路易体痴呆(lewy bodydementia)、多系统萎缩症或物质滥用。
在某些实施方案中，所述疾病、病症或疾患包含肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。
附图说明
图1示出在对雄性SD大鼠进行MDMA(1和10mg/Kg)的IV和口服给药之后，MDMA的平均浓度-时间曲线。
图2示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图3示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸吡喃-4-基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图4示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的叔丁基-戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图5示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的经吡喃-酰氧基取代的亚甲基前药(氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-1-亚乙基氧基酯)(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图6示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的赖氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，MDMA的赖氨酸前药和MDMA的平均浓度-时间曲线。
图7示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的特戊酸(氨甲酰基氧基)甲酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图8示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图9示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的三甲基锁前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图10示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸甲氧基乙酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图11示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基己二酸酯氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图12示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图13示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的二甲基甘氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图14示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的丁二酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图15示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的苯丙氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图16示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的Sarc羟基乙酸特戊酸酯(SarcHydroxyacetic pivalate)前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图17示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的苯甲酰胺缩醛胺前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图18示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MD MA的平均浓度-时间曲线。
图19示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的叔丁基-己二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDM A的平均浓度-时间曲线。
图20示出在对雄性SD大鼠进行乙酰胺缩醛胺MDMA前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图21示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯(受保护)氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图22示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的丙氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图23示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图24示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-1-亚乙基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图25示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
图26示出在对雄性SD大鼠进行MDMA的SarcMal前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
在某些实施方案中，本文描述与3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MD MA)的衍生物的合成相关的组合物和方法。MDMA含有一个手性中心并且已知MDMA的两种对映异构体，即(R)-和(S)-对映异构体。还有可能的是，MDMA的个别对映异构体的前药与其他对映异构体或外消旋混合物相比可具有优点。
本公开的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)的前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物是与MDMA相比具有改进的药物动力学特性(例如，更长的半衰期、更长的tmax和/或更长的t最后等)的致幻剂。
需要鉴定在施用于有需要的受试者后提供MDMA样活性的MD MA衍生物。尽管有观点认为MDMA的氨基酸衍生物将展现所需的活性(例如，在施用后提供治疗相关量的MDMA)，但我们在本文中证明，数据不支持此类观点。相反，我们基于精心构建的实验设计进行了结构-活性关系研究，以便了解MDMA的哪些衍生物在施用于有需要的受试者后提供MDMA样活性。
一方面，本文提供式(I')化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
L为键、-O-或NR'；
R和R'各自为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，L为键。在某些实施方案中，L为-O-。在某些实施方案中，L为-NR'-。
在某些实施方案中，R为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方案中，R为任选经一个或多个Q取代的烷基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R为经一个或多个Q取代的烷基。在某些实施方案中，R为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R为任选取代的甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在某些实施方案中，R为任选取代的乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，或R为取代的甲基。
在某些实施方案中，R为乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
在某些实施方案中，R为任选取代的烷基，R'为氢或未取代的烷基。
在某些实施方案中，R'为氢或甲基。
一方面，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂烷基、杂环基烷基或杂芳基取代的烷基，其中杂烷基、杂环基烷基和杂芳基中的每一者为未取代或取代的。
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH 3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的环烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的环烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂烷基、杂环基烷基或氨基取代的环烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经氨基、氨基烷基或含氮杂环取代的环烷基。
在一些实施方案中为具有式(Ia)的结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(Ib)的结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(I)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，其中如果R1为未取代的烷基，那么R1不为叔丁基。
在一些实施方案中为具有式(I-1)的结构的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为具有式(I-1a)的结构的式(I)或(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为具有式(I-1b)的结构的式(I)或(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为具有式(I-1-1)的结构的式(I)或(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为具有式(I-1-1a)的结构的式(I)、(I-1)或(I-1-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为具有式(I-1-1b)的结构的式(I)、(I-1)或(I-1-1)的化合物或其药学上可接受的盐：
并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
在一些实施方案中为式(I)、(I-1)或(I-1-1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
另一方面，本公开提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基环；
R3和R4中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环；
并且R5为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的，或R5与R5所连接的羰基一起形成氨基酸残基。
在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自为氢。在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基。在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环。在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环，并且R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(IIa)的结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(IIb)的结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的，或R1与R1所连接的羰基原子形成氨基酸残基。
在一些实施方案中为式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH 3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中各n独立地为1、2、3、4、5或6；并且各X独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(R2)-，其中各R2独立地为烷基或杂烷基，其中每一者为取代或未取代的。
另一方面，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
另一方面，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(IIIa)的结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(III)或(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中各n独立地为1、2、3、4、5或6；并且各X独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(R2)-，其中各R2独立地为烷基或杂烷基，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为具有式(IIIb)的结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(III)或(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中各n独立地为1、2、3、4、5或6；并且各X独立地为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-或-N(R2)-，其中各R2独立地为烷基或杂烷基，其中每一者为取代或未取代的。
另一方面，本公开提供式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基环；
R3和R4中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环；
并且R5为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自为氢。在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环。在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环，并且R1和R2各自为氢。
在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
在一些实施方案中为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(IVa)的结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(IVb)的结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基环；
R3和R4中的每一者独立地为取代或未取代的烷基，或氢，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环；
并且R5和R6中的每一者独立地为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自为氢。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4各自独立地为烷基，R1和R2各自为氢，并且R6为烷基或氢。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环，并且R1和R2各自为氢。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环，R1和R2各自为氢，并且R6为烷基或氢。
在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。在一些实施方案中为式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为经取代或未经取代，氢。
在一些实施方案中为具有式(Va)的结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(Vb)的结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的，或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与R1所连接的羰基一起形成氨基酸残基。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的烷基或杂烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂环基烷基取代的烷基，所述杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的杂烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经环烷基或杂环基烷基取代的杂烷基，其中环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经烷基取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或氢。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基或氢。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(VI-1)的结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中RA为烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中每一者为取代或未取代的；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VI-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中为式(VI-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为甲基。
在一些实施方案中为具有式(VI-2)的结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中RX和RY中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的；或RX和RY与其所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基烷基环；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VI-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中RX和RY中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3或-CH2cP r。
在一些实施方案中为式(VI-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中RX和RY与其所连接的原子一起形成哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为具有(VI-2.1)的结构的式(VI)或(VI-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2.2)的结构的式(VI)或(VI-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R3为氢、烷基、杂烷基或环烷基，其中烷基、杂烷基或环烷基为取代或未取代的；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VI-2.2)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH(Et)2。在一些实施方案中为式(VI-2.2)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
在一些实施方案中为具有式(VI-3)的结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或氨基酸侧链；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
在一些实施方案中为式(VI-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氨基酸侧链。在一些实施方案中为式(VI-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。在一些实施方案中为式(VI-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、异丙基、-CH(Me)Et、-CH2CH(Me)2或-CH2Ph。
在一些实施方案中为式(VI)或(VI-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(VIa)的结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-1a)的结构的式(VI)或(VIa)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2a)的结构的式(VI)、(VIa)或(VI-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2.1a)的结构的式(VI)、(VIa)、(VI-2)或(VI-2a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2.2a)的结构的式(VI)、(VIa)、(VI-2)或(VI-2a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-3a)的结构的式(VI)、(VIa)或(VI-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VIb)的结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-1b)的结构的式(VI)或(VIb)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2b)的结构的式(VI)、(VIb)或(VI-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2.1b)的结构的式(VI)、(VIb)、(VI-2)或(VI-2b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-2.2b)的结构的式(VI)、(VIb)、(VI-2)或(VI-2b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VI-3b)的结构的式(VI)、(VIb)或(VI-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)或(VI-3b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。在一些实施方案中为式(VI)、(VI a)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)或(VI-3b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH(Et)2。
在一些实施方案中为式(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)或(VI-2.2b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
另一方面，本公开提供式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的，或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基；并且R2和R3中的每一者为取代或未取代的烷基，或氢。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与R1所连接的羰基一起形成氨基酸残基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的烷基或杂烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂环基烷基取代的烷基，所述杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的杂烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经环烷基或杂环基烷基取代的杂烷基，其中环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经烷基取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3中的每一者为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或氢。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基或氢。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基或氢。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。在一些实施方案中为式(VI I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(VII-1)的结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中RA为烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中每一者为取代或未取代的；R2为氢或取代或未取代的烷基；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VII-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中为式(VII-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中RA为甲基。
在一些实施方案中为具有式(VII-2)的结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中RX和RY中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的；或RX和RY与其所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基烷基环；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VII-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中RX和RY中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3或-CH2cP r。
在一些实施方案中为式(VII-2)化合物或其药学上可接受的盐，其中RX和RY与其所连接的原子一起形成哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环，其中每一者为取代或未取代的。
在一些实施方案中为具有式(VII-2.1)的结构的式(VII)或(VII-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2.2)的结构的式(VII)或(VII-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R3为氢、烷基、杂烷基或环烷基，其中烷基、杂烷基和环烷基为取代或未取代的；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中为式(VII-2.2)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH(Et)2。在一些实施方案中为式(VII-2.2)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
在一些实施方案中为具有式(VII-3)的结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或氨基酸侧链；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
在一些实施方案中为式(VII-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氨基酸侧链。在一些实施方案中为式(VII-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。在一些实施方案中为式(VII-3)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、异丙基、-CH(Me)Et、-CH2CH(Me)2或-CH2Ph。
在一些实施方案中为式(VII)或(VII-3)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为具有式(VIIa)的结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-1a)的结构的式(VII)或(VIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2a)的结构的式(VII)、(VIIa)或(VII-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2.1a)的结构的式(VII)、(VIIa)、(VII-2)或(VII-2a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2.2a)的结构的式(VII)、(VIIa)、(VII-2)或(VII-2a)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-3a)的结构的式(VII)、(VIIa)或(VII-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VIIb)的结构的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-1b)的结构的式(VII)或(VIIb)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2b)的结构的式(VII)、(VIIb)或(VII-2)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2.1b)的结构的式(VII)、(VIIb)、(VII-2)或(VII-2b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-2.2b)的结构的式(VII)、(VIIb)、(VII-2)或(VII-2b)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VII-3b)的结构的式(VII)、(VIIb)或(VII-3)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)或(VII-3b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。在一些实施方案中为式(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VI I-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)或(VII-3b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH(Et)2。
在一些实施方案中为式(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VI I-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)或(VII-2.2b)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
另一方面，本公开提供式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的，或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的烷基或杂烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂环基烷基取代的烷基，所述杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的杂烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经环烷基或杂环基烷基取代的杂烷基，其中环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经烷基取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、-CH2CH2OMe、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为具有式(VIIIa)的结构的式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(VIIIb)的结构的式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供式(IX)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者为取代或未取代的；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的烷基或杂烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的烷基。在一些实施方案中为式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经杂环基烷基取代的烷基，所述杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代的杂烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经环烷基或杂环基烷基取代的杂烷基，其中环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的。
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经烷基取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为未取代的烷基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或氢。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基或氢。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。在一些实施方案中为式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、-CH2CH2OMe、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。在一些实施方案中为式(IX)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH(Et)2。
在一些实施方案中为具有式(IXa)的结构的式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中为具有式(IXb)的结构的式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，式(I')化合物为表1中的化合物。
在某些实施方案中，式(I')化合物为表2-7中的化合物。
在某些实施方案中，式(I')化合物选自由以下组成的组：
以及
或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。
本文所提供的化合物可包括所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、外消旋体、阻转异构体和互变异构体。
任选的取代基的非限制性实例包括羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、羧基、羧醛基团、亚胺基、烷基、卤代-烷基、烯基、卤代-烯基、炔基、卤代-炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基、杂芳基、环烷基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基、酰胺基、脲基、环氧基和酯基。
烷基的非限制性实例包括直链、分支链和环状烷基和亚烷基。烷基可为例如取代或未取代的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。
烷基可包括分支链和无分支链烷基。直链烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
分支链烷基包括任何经任何数目的烷基取代的直链烷基。分支链烷基的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
取代的烷基的非限制性实例包括羟基甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟基乙基、1,2-二氟乙基和3-羧基丙基。
环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基还包括稠合双环、桥联双环和螺双环以及高级稠合系统、桥联系统和螺系统。环烷基可经任何数目的直链、分支链或环状烷基取代。环状烷基的非限制性实例包括环丙基、2-甲基-环丙-1-基、环丙-2-烯-1-基、环丁基、2,3-二羟基环丁-1-基、环丁-2-烯-1-基、环戊基、环戊-2-烯-1-基、环戊-2,4-二烯-1-基、环己基、环己-2-烯-1-基、环庚基、环辛基、2,5-二甲基环戊-1-基、3,5-二氯环己-1-基、4-羟基环己-1-基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
烯基的非限制性实例包括直链、分支链和环状烯基。烯基的一种或多种烯烃可为例如E、Z、顺式、反式、末端或外亚甲基。烯基可为例如取代或未取代的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。烯基和亚烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、异丙烯基、丁-1-烯-4-基；2-氯乙烯基、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基和7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。
炔基的非限制性实例包括直链、分支链和环状炔基。炔基的三键可位于内部或末端。炔基或亚炔基可为例如取代或未取代的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羟基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基和5-羟基-5-乙基庚-3-炔-1-基。
卤代-烷基可为任何经任何数目的卤素原子(例如氟、氯、溴和碘原子)取代的烷基。卤代-烯基可为任何经任何数目的卤素原子取代的烯基。卤代-炔基可为任何经任何数目的卤素原子取代的炔基。
烷氧基可为例如经任何烷基、烯基或炔基取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
杂环可为任何含有非碳环原子(例如，N、O、S、P、Si、B或任何其他杂原子)的环。杂环可经任何数目的取代基(例如烷基和卤素原子)取代。杂环可为芳香族(杂芳基)或非芳香族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、丁二酰胺、顺丁烯二酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。
杂环的非限制性实例包括：具有含有一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括双吖丙啶基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉；和ii)具有2个或更多个环(其中一个为杂环)的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基和十氢-1H-环辛二烯[b]吡咯基。
杂芳基的非限制性实例包括：i)含有单环的杂芳基环，其非限制性实例包括1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基；和ii)含有2个或更多个稠环(其中一个为杂芳基环)的杂芳基环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
“烷基”是指具有一至约十个碳原子或一至六个碳原子的任选取代的直链或任选取代的分支链饱和烃，其中烷基残基的sp3杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。无论何时出现在本文中，诸如“C1-C6烷基”的数值范围意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非本说明书中另外特定说明，否则烷基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选经卤素取代。
“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的分支链烃，其具有一个或多个碳-碳双键并且具有两个至约十个碳原子，更优选两个至约六个碳原子，其中烯基残基的sp2杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。所述基团可围绕双键呈顺式或反式构象，并且应理解为包括所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时出现在本文中，诸如“C2-C6烯基”的数值范围意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非本说明书中另外特定说明，否则烯基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选经卤素取代。
“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的分支链烃，其具有一个或多个碳-碳三键并且具有两个至约十个碳原子，更优选两个至约六个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时出现在本文中，诸如“C2-C6炔基”的数值范围意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非本说明书中另外特定说明，否则炔基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选经卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为所定义的烷基。除非本说明书中另外特定说明，否则烷氧基可任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选经氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选经卤素取代。
“氨基烷基”是指经一个或多个胺取代的如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基经一个胺取代。在一些实施方案中，烷基经一个、两个或三个胺取代。羟基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基为氨基甲基。
“芳基”是指衍生自烃环系统的基团，其包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环。芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环基烷基环稠合时，芳基经由芳环原子键结)或桥联环系统。在一些实施方案中，芳基为6元至10元芳基。在一些实施方案中，芳基为6元芳基。芳基包括但不限于衍生自以下的烃环系统的芳基：亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-引达省、s-引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiaden e)、芘和苯并菲。在一些实施方案中，芳基为苯基。除非本说明书中另外特定说明，否则芳基可任选经例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选经卤素取代。
“环烷基”是指稳定、部分或完全饱和、单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基经由非芳环原子键结)、桥联或螺环系统。代表性环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三至十个碳原子(C3-C10环烷基)、三至八个碳原子(C3-C8环烷基)、三至六个碳原子(C3-C6环烷基)、三至五个碳原子(C3-C5环烷基)或三至四个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基为3元至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基为5元至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺十氢萘、反十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非本说明书中另外特定说明，否则环烷基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO 2取代。在一些实施方案中，环烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选经卤素取代。
“氘代烷基”是指经一个或多个氘取代的如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基经一个氘取代。在一些实施方案中，烷基经一个、两个或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基经一个、两个、三个、四个、五个或六个氘取代。氘烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基为CD3。
“卤代烷基”是指经一个或多个卤素取代的如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基经一个、两个或三个卤素取代。在一些实施方案中，烷基经一个、两个、三个、四个、五个或六个卤素取代。卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。
“杂烷基”是指烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基，其中杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。此类杂烷基的实例为例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非本说明书中另外特定说明，否则杂烷基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选经卤素取代。
“羟基烷基”是指经一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基经一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基经一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基为羟基甲基。
“杂环基烷基”是指稳定的3元至24元部分或完全饱和环基团，其包含2至23个碳原子和1至8个选自由以下组成的组的杂原子：氮、氧、磷和硫。除非本说明书中另外特定说明，否则杂环基烷基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环基烷基经由非芳香族环原子键结)或桥联环系统；并且杂环基烷基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选地季铵化。
代表性杂环基烷基包括但不限于具有两个至十五个碳原子(C2-C15杂环基烷基)、两个至十个碳原子(C2-C10杂环基烷基)、两个至八个碳原子(C2-C8杂环基烷基)、两个至六个碳原子(C2-C6杂环基烷基)、两个至五个碳原子(C2-C5杂环基烷基)或两个至四个碳原子(C2-C4杂环基烷基)的杂环基烷基。在一些实施方案中，杂环基烷基为3元至6元杂环基烷基。在一些实施方案中，环烷基为5元至6元杂环基烷基。此类杂环基烷基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环基烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应理解，当提及杂环基烷基中的碳原子数目时，杂环基烷基中的碳原子数目与构成杂环基烷基的原子(包括杂原子)的总数(即，杂环基烷基环的骨架原子)不同。除非本说明书中另外特定说明，否则杂环基烷基任选经例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选经氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选经卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子和至少一个芳环的5元至14元环系统基团。杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环基烷基环稠合时，杂芳基经由芳环原子键结)或桥联环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选地季铵化。在一些实施方案中，杂芳基为5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5元至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophen yl/thienyl)。除非本说明书中另外特定说明，否则杂芳基任选经例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选经卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选经卤素取代。
在一些实施方案中，本公开提供本文所公开的任何化合物的氘化类似物。氘化类似物可包括其中一个或多个1H原子由氘原子置换的本文中的化合物。化合物1的氘化类似物：
(化合物1)可为例如
本文中的任何化合物均可被纯化。本文中的化合物可为至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。
药学上可接受的盐。
本公开提供本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物中以形成酸加成盐的酸可为有机酸或无机酸。添加至化合物中以形成碱加成盐的碱可为有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为铵盐。
金属盐可通过将无机碱添加至本公开化合物中而产生。无机碱由与碱性抗衡离子(诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根)配对的金属阳离子组成。金属可为碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属为锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在一些实施方案中，金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
铵盐可通过将氨或有机胺添加至本公开化合物中而产生。在一些实施方案中，有机胺为三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、哒嗪、嘧啶、咪唑或吡嗪。
在一些实施方案中，铵盐为三乙胺盐、三甲胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苯甲基胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哒嗪盐、嘧啶盐、咪唑盐或吡嗪盐。
酸加成盐可通过将酸添加至本公开化合物中而产生。在一些实施方案中，酸为有机的。在一些实施方案中，酸为无机的。在一些实施方案中，酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸(gentisicacid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸(pantothenic acid)、乙酸、丙酸、丁酸、反丁烯二酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或顺丁烯二酸。
在一些实施方案中，盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或顺丁烯二酸盐。
药物组合物
根据另一实施方案，本公开提供一种组合物，所述组合物包含本公开化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。所述组合物中的化合物的量是有效治疗有需要的患者的相关疾病、病症或疾患的量(“有效量”)。在一些实施方案中，本公开组合物是配制用于向患者口服施用。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指无毒载体、佐剂或媒剂，其不会破坏与其一起配制的剂的药理学活性。可用于所公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸盐，诸如硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质；诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；和羊毛脂。
本公开组合物可口服、肠胃外、肠内、脑池内、腹膜内、通过吸入喷雾、经表面、经直肠、经鼻、颊内、经阴道或经由植入式贮器施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，所述组合物为口服、腹膜内或静脉内施用的。在一些实施方案中，所述组合物为经粘膜制剂。本公开组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为了帮助递送所述组合物，可使用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(诸如油酸和其甘油酯衍生物)和天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化形式)可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用表面活性剂(诸如Tween、Span和其他乳化剂)或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物可用性增强剂也可以用于配制目的。
药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还可添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式口服施用，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施方案中，药学上可接受的组合物是配制用于口服施用。此类制剂可与食物一起施用或不与食物一起施用。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，药学上可接受的组合物与食物一起施用。
也应理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医生的诊断和所治疗的特定疾病的严重性。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型也可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸也用于制备可注射剂。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射制剂灭菌。
为了延长本公开化合物的作用，通常可需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性不佳的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收率视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射储库制剂。
用于直肠或经阴道施用的组合物优选为可通过将本公开化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备的栓剂，其在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述至少一种药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)结合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收加速剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有包衣和外壳(诸如肠溶包衣和医药配制领域中众所周知的其他包衣)的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
治疗剂也可与一种或多种如上所述的赋形剂一起以微封装形式存在。可制备具有包衣和壳层(诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药配制领域中众所周知的其他包衣)的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)掺合。如在一般实践中，此类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如制锭润滑剂和其他制锭助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本公开化合物的表面或透皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂掺合。还预期眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂属于本公开的范畴内。此外，本公开预期透皮贴片的用途，所述透皮贴片具有向身体提供化合物的控制递送的额外优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造此类剂型。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
所选择的本公开化合物以及相应的简化分子输入行输入系统(SMILES)字符串提供于表1中。
表1
在一些实施方案中，本文所述的化合物为选自表1的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物为选自下表1A的化合物。
另一方面，本公开提供药学上可接受的组合物，所述组合物包含根据式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)、(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VII a)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)或(IXb)中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒剂。
本公开的药物组合物可包含本文所述的任何化合物的外消旋、非外消旋或非对映异构体富集混合物。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％或至少约99.9％的分子包含((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％或至少约99.9％的分子包含((R)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的约50％的分子包含((R)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的约48％至约52％的分子包含((R)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的约55％至约99.99％、约60％至约99.99％、约70％至约99.99％、约80％至约99.99％、约90％至约99.99％、约95％至约99.99％、约98％至约99.99％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％或约99.9％至约99.99％的分子包含((R)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-2.1)、(VI-2.2)、(VI-3)、(VII)、(VII-1)、(VII-2)、(VII-2.1)、(VII-2.2)、(VII-3)、(VIII)或(IX)的化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体的混合物，其中所述混合物中的约55％至约99.99％、约60％至约99.99％、约70％至约99.99％、约80％至约99.99％、约90％至约99.99％、约95％至约99.99％、约98％至约99.99％、约99％至约99.99％、约99.5％至约99.99％或约99.9％至约99.99％的分子包含((S)-1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基部分。
治疗方法。
另一方面，本公开提供一种治疗或预防从苯乙胺致幻剂(诸如MDMA)的水平增加获益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(VI)、(VI a)、(VIb)、(VI-1)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VI-2)、(VI-2a)、(VI-2b)、(VI-2.1)、(VI-2.1a)、(VI-2.1b)、(VI-2.2)、(VI-2.2a)、(VI-2.2b)(VI-3)、(VI-3a)、(VI-3b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VII-1)、(VII-1a)、(VII-1b)、(VII-2)、(VII-2a)、(VII-2b)、(VII-2.1)、(VII-2.1a)、(VII-2.1b)、(VII-2.2)、(VII-2.2a)、(VII-2.2b)、(VII-3)、(VII-3a)、(VII-3b)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)或(IXb)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述疾患包含创伤后应激障碍、重性抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩症或物质滥用。在一些实施方案中，所述疾患包含肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗妇女生殖健康疾病的方法，所述疾病包括经前焦虑症(PMDD)、经前综合征(PMS)、产后抑郁症和停经。本公开化合物也可用于治疗任何脑部疾病。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物通过激活5-HT2A受体(例如，变构调节或调节激活5-HT2A受体的生物靶标)来引发生物反应。5-HT2A促效作用与促进神经可塑性相关。5-HT2A拮抗剂消除具有5-HT2A促效剂活性的致幻化合物(例如，DMT、LSD和DOI)的神经突生成和树突棘生成作用。在一些实施方案中，本文所公开的化合物为5-HT2A调节剂并且促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方案中，本文所公开的化合物为选择性5-HT2A调节剂并且促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。促进神经可塑性可包括例如增加树突棘生长、增加突触蛋白质的合成、加强突触反应、增加树突分枝复杂性、增加树突分枝含量、增加树突棘生成、增加神经突生成或其任何组合。在一些实施方案中，增加的神经可塑性包括脑前部中的增加的皮质结构可塑性。
在一些实施方案中，5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)为非致幻性的。在一些实施方案中，使用非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来治疗神经疾病，所述调节剂不会引起解离副作用。在一些实施方案中，在体外评估本文所述的化合物的致幻潜力。在一些实施方案中，将在体外评估的本文所述的化合物的致幻潜力与在体外评估的致幻同源物的致幻潜力相比较。在一些实施方案中，本文所述的化合物在体外引起的致幻潜力低于致幻同源物。
在一些实施方案中，使用血清素受体调节剂，诸如血清素受体2A的调节剂(5-HT2A调节剂，例如5-HT2A促效剂)来治疗脑部病症。在一些实施方案中，本公开化合物单独或与第二治疗剂组合充当5-HT2A促效剂，所述第二治疗剂还为5-HT2A调节剂。在此类情况下，第二治疗剂可为促效剂或拮抗剂。在一些情况下，可能有益的是，施用5-HT2A拮抗剂与本公开化合物的组合以减少不合需要的5-HT2A促效效应，诸如潜在的致幻效应。可用作用于如本文所述的组合疗法的第二治疗剂的血清素受体调节剂为本领域技术人员已知的并且包括但不限于MDL-11,939、依利色林(SR-46,349)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、阿坦色林(altanserin)、乙酰丙嗪(acepromazine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、喹硫平(quetiapine)、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林(bl onanserin)、SB200646、RS102221、奈法唑酮(nefazodone)、MDL-100,907、匹莫范色林(pimavanserin)、氟班色林(flibanserin)、奈洛坦色林(nelotanserin)和氯卡色林(lorcaserin)。在一些实施方案中，用作第二治疗剂的血清素受体调节剂为匹莫范色林或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、衍生物或前药。在一些实施方案中，在施用本文所公开的化合物之前，诸如在施用化合物之前约三或约小时施用血清素受体调节剂。在一些实施方案中，在化合物之前至多约一小时施用血清素受体调节剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为血清素受体调节剂。在一些实施方案中，血清素受体调节剂是以约10mg至约350mg的剂量提供。在一些实施方案中，血清素受体调节剂是以约20mg至约200mg的剂量提供。在一些实施方案中，血清素受体调节剂是以约10mg至约100mg的剂量提供。在某些此类实施方案中，本公开化合物是以约10mg至约100mg，或约20至约200mg，或约15至约300mg的剂量提供，并且血清素受体调节剂是以约10mg至约100mg的剂量提供。
在一些实施方案中，使用非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来治疗神经疾病。在一些实施方案中，神经疾病包含神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突分枝复杂性降低、树突棘损失、树突分枝含量降低、树突棘生成减少、神经突生成减少、神经突回缩或其任何组合。
在一些实施方案中，使用非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来增加神经元可塑性。在一些实施方案中，使用非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来治疗脑部病症。在一些实施方案中，使用非致幻性5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者。
在一些实施方案中，以低剂量向患者提供本文中的化合物，所述低剂量不足以产生可辨识的致幻效应，但足够高以提供治疗益处。预测这一剂量范围在200μg(微克)与2mg之间。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物来治疗神经疾病。举例说来，本文所提供的化合物可展现抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性或其组合。在一些实施方案中，所述神经疾病为神经精神疾病。在一些实施方案中，所述神经精神疾病为情感或焦虑病症。在一些实施方案中，所述神经疾病为偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、神经退行性病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神病症、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方案中，所述神经疾病为偏头痛或丛集性头痛。在一些实施方案中，所述神经疾病为神经退行性病症、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，所述神经疾病为精神病症、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病为精神病症、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用障碍)、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如物质使用障碍)、精神分裂症、抑郁症或焦虑症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为抑郁症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为焦虑症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施方案中，所述神经疾病为中风或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，所述神经精神疾病或神经疾病为精神分裂症。
在一些实施方案中，使用本公开化合物来增加神经元可塑性。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物来治疗脑部病症。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物来增加神经营养因子的翻译、转录或分泌。
本文所公开的化合物也可用于增加受试者的神经元可塑性。如本文所用，“神经元可塑性”可指在受试者的一生中，脑部改变结构和/或功能的能力。在受试者的一生中，可产生新的神经元并且整合至中枢神经系统中。增加神经元可塑性可包括但不限于促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突形成、增加树突分枝复杂性、增加树突棘密度和增加脑部的兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经元可塑性包含促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突形成、增加树突分枝复杂性和增加树突棘密度。
在一些实施方案中，通过用本公开化合物治疗受试者来增加神经元可塑性可治疗神经退行性病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑郁症、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于增加神经元可塑性的方法，所述方法包括使神经元细胞与本公开化合物接触。在一些实施方案中，增加神经元可塑性会改进本文所述的脑部病症。
在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物来增加神经元可塑性并且所述化合物具有例如抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性或其组合。在一些实施方案中，降低的神经元可塑性与神经精神疾病相关。在一些实施方案中，所述神经精神疾病为情感或焦虑病症。在一些实施方案中，所述神经精神疾病包括例如偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、焦虑症、抑郁症和成瘾(例如物质滥用障碍)。脑部病症可包括例如偏头痛、成瘾(例如物质使用障碍)、抑郁症和焦虑症。
在一些实施方案中，用于确定通过施用本公开的任何化合物引起的增加的神经元可塑性的实验或分析法为表型分析法、树突形成分析法、树突棘生成分析法、突触发生分析法、Sholl分析法、浓度-反应实验、5-HT2A促效剂分析法、5-HT2A拮抗剂分析法、5-HT2A结合分析法或5-HT2A阻断实验(例如，酮色林阻断实验)。在一些实施方案中，用于确定本公开的任何化合物的致幻潜力的实验或分析法为小鼠头部抽搐反应(HTR)分析法。
在一些实施方案中，所述疾患为肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗妇女生殖健康疾病的方法，所述疾病包括经前焦虑症(PMDD)、经前综合征(PMS)、产后抑郁症和停经。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开化合物。在一些实施方案中，本公开提供一种用组合疗法治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开化合物和至少一种其他治疗剂。
在一些实施方案中，使用本公开化合物来治疗脑部病症。在一些实施方案中，所述化合物具有例如抗成瘾特性、抗抑郁特性、抗焦虑特性或其组合。在一些实施方案中，脑部病症为神经精神疾病。在一些实施方案中，所述神经精神疾病为情感或焦虑病症。在一些实施方案中，脑部病症包括例如偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PT SD)、焦虑症、抑郁症、恐慌症、自杀倾向、精神分裂症和成瘾(例如，物质滥用障碍)。在一些实施方案中，脑部病症包括例如偏头痛、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症和焦虑症。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物。在一些实施方案中，所述脑部病症为神经退行性病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑郁症、成瘾、焦虑症、创伤后应激障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方案中，脑部病症为神经退行性病症、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，脑部病症为精神病症、抑郁症、成瘾、焦虑症或创伤后应激障碍。在一些实施方案中，脑部病症为抑郁症。在一些实施方案中，脑部病症为成瘾。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为中风或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为精神分裂症。在一些实施方案中，脑部病症为酒精使用障碍。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种其他治疗剂。适合与本公开化合物一起施用的其他治疗剂的非限制性实例可包括锂、奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)、喹硫平(quetiapine)(Seroquel)、利培酮(risperidone)(Risperdal)、阿立哌唑(aripiprazole)(Abilify)、齐拉西酮(ziprasidone)(Geodon)、氯氮平(clozapine)(Clozaril)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)(Depakote)、拉莫三嗪(lamotrigine)(Lamicta l)、丙戊酸(Depakene)、卡马西平(carbamazepine)(Equetro)、托吡酯(topiramate)(Topamax)、左旋体米那普仑(levomilnacipran)(Fetzima)、度洛西汀(duloxetine)(Cymbalta、Yentreve)、文拉法辛(venlafaxine)(Effexor)、西他普兰(citalopram)(Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luv ox)、依地普兰(escitalopram)(Lexapro)、氟西汀(fluoxetine)(Prozac)、帕罗西汀(paroxetine)(Paxil)、舍曲林(sertraline)(Zoloft)、氯米帕明(clomipramine)(Anafranil)、阿米替林(amitriptyline)(Elavil)、地昔帕明(desipramine)(Norpramin)、丙咪嗪(imipramine)(Tofranil)、去甲替林(nortriptyline)(Pamelor)、苯乙肼(phenelzine)(Nardil)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(Parnate)、安定(diazepam)(Valium)、阿普唑仑(alpra zolam)(Xanax)、GHB或γ羟基丁酸酯或羟丁酸钠或可那氮平(clonaz epam)(Klonopin)。
在一些实施方案中，本公开化合物与用于本文所述的神经疾病的标准护理疗法组合使用。标准护理疗法的非限制性实例可以包括例如锂、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、氯氮平、双丙戊酸钠、拉莫三嗪、丙戊酸、卡马西平、托吡酯、左旋体米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、西他普兰、氟伏沙明、依地普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、苯乙肼、反苯环丙胺、安定、阿普唑仑、可那氮平或其任何组合。用于抑郁症的标准护理疗法的非限制性实例为舍曲林、氟西汀、依地普兰、文拉法辛或阿立哌唑。用于抑郁症的标准护理疗法的非限制性实例为西酞普兰(citralopram)、依地普兰、氟西汀、帕罗西汀、安定或舍曲林。标准护理治疗剂的其他实例为本领域的普通技术人员已知的。
增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者的方法.
如本文所用，术语“神经营养因子”可指支持发育中和成熟神经元的存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质的家族。增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者可用于例如增加神经元可塑性、促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突形成、增加树突分枝复杂性、增加树突棘密度和增加脑部的兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者可增加神经元可塑性。在一些实施方案中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者可促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触发生、促进树突形成、增加树突分枝复杂性和/或增加树突棘密度。
在一些实施方案中，使用5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A促效剂)来增加神经营养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者。在一些实施方案中，使用本公开化合物来增加神经营养因子的翻译、转录或分泌。在一些实施方案中，增加神经营养因子的翻译、转录或分泌足以治疗偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、抑郁症、神经退行性病症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神病症、难治性抑郁症、自杀意念、重性抑郁症、双相障碍、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用障碍)。
可使用实验或分析法来检测神经营养因子的翻译的增加，所述实验或分析法可包括例如ELISA、蛋白质印迹(western blot)、免疫荧光分析法、蛋白质组学实验和质谱分析。在一些实施方案中，用于检测神经营养因子的转录的增加的实验或分析法为基因表达分析法、PCR或微阵列。在一些实施方案中，用于检测神经营养因子的分泌的增加的实验或分析法为ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光分析法、蛋白质组学实验或质谱分析法。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于增加神经营养因子的翻译、转录或分泌的方法，其中所述方法包括使神经元细胞与本文所公开的化合物接触。
实施例
以下实施例意图说明本发明并且不应被解释为限制本发明。温度是以摄氏度(degrees centigrade)给出。如果未另外提及，那么所有蒸发皆在真空中、优选在约15mmHg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。通过标准分析方法(例如MS和NMR)确认最终产物、中间体和起始材料的结构。所用缩写为本领域中常规的那些缩写。如果未定义，那么术语具有其公认含义。
用于表征的一般条件：
使用电喷雾电离在LC-MS系统上运行质谱。这些是使用具有PDA和SQ质量检测的Waters Acquity Classic UPLC或具有PDA和QDA质量检测的Waters Acquity H-ClassUPLC来运行的。[M+H]+是指单同位素分子量。
在Bruker Ultrashield 400MHz或500MHz NMR波谱仪上运行NMR波谱。除非另有说明，否则在298K下记录波谱并且使用溶剂峰进行参考。
缩写
app 表观
Boc氨基甲酸叔丁酯
Boc-Sar-OH Boc-肌氨酸
br 宽峰
CDCl3 d3-氯仿
d 二重峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸3-氧化1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭
HCl 盐酸
h 六重峰(hextet/sextet)
hr或hrs 小时(hour/hours)
HPLC 高压液相色谱
LC-MS 液相色谱和质谱分析
MeOH MeOH
MeCN 乙腈
MS 质谱分析
m 多重峰
min(s) 分钟
mL 毫升
μL 微升
m/z 质荷比
p 五重峰
q 四重峰
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Rt 保留时间
s 单峰
sar 肌氨酸
t 三重峰
tert 叔
THF 四氢呋喃
参考以下实施例，使用本文所述的方法或本领域中已知的其他方法来合成优选实施方案的化合物。
在适当的情况下，可使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱的常规技术分离和纯化优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物。可通过已知的成盐程序由化合物制备盐。除非另有说明，否则所有起始材料皆获自商业供应商并且未经进一步纯化即使用。合成所需的更特定化合物列举如下：
购自Sigma Aldrich的5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(CAS编号：63128-51-8)(目录号SY3H3D678586)
购自BLDpharm的6-(叔丁氧基)-6-氧代己酸(CAS编号：52221-07-5)(目录号BD00759729)
购自Sigma Aldrich的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(CAS编号：134098-68-3)(目录号756377)
购自Enamine的氯甲酸2-甲氧基乙酯(CAS编号：628-12-6)(目录号EN300-222696)
购自Enamine的2,2-二甲基丙酸[(氯羰基)氧基]甲酯(CAS编号：133217-74-0)(目录号EN300-371)
HPLC条件
如果未另外指示，那么分析型HPLC条件如下：
仪器：LC-MS-1：
方法2A
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱剂：A：H2O，0.1％甲酸，B：MeCN
梯度：0.0-1.8min 2-98％B，1.8-2.1min 98％B，2.1-2.5 98％A。
方法2B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min
洗脱剂：A：H2O，0.1％氨，B：MeCN
梯度：0.0-1.8min 2-98％B，1.8-2.1min 98％B，2.1-2.5 98％A。
仪器：LC-MS-2：
方法2A
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱剂：A：H2O，B：MeCN，C：50％H2O/50％MeCN+2.0％甲酸
梯度：0.0-1.7min 0-95％ B，5％ C；1.7-2.1min 95％B，5％ C
2.1-2.5min 95％ A，5％ C。
方法2B
柱： Acquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm
柱温度： 50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱剂：A：H2O，B：MeCN，C：50％ H2O/50％ MeCN+2.0％氨(水溶液)
梯度：0.0-1.7min 0-95％ B，5％ D；1.7-2.1min 95％B，5％ D
2.1-2.5min 95％ A，5％ D。
一般合成方法
如方案1中所示，可通过在碱性条件下用适当的酸氯化物或氯甲酸酯酰化1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺或其盐来合成本文所述的3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺衍生物。或者，可使用众所周知的偶合(激活)试剂，诸如DCC、EDCI、HATU、COMU、T3P、BOP、BOP-Cl等，通过使酸(羧酸RCOO2H)与1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺或其盐在标准酰胺偶合条件下反应来合成本文所公开的化合物。用于此类反应的溶剂可为DMF、DCM、1,2-DCE、ACN、THF等。
方案1。
实施例1：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基乙酰胺(化合物49)
在rt下，在N2气氛下，经2min将DIPEA(180mg，1.39mm ol，243μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐(1A，97mg，0.42mmol)、乙酸(51mg，0.84mmol，48μL)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(EDCl，121mg，0.63mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)于DC M(5mL)中的混合物中。将混合物加热至40℃并且搅拌2h。用DCM(45mL)稀释混合物并且接着用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机相。有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基乙酰胺(化合物49，80mg，79％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得标题化合物的光谱资料。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.31min；MS m/z 236.0＝[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-6.67(m，1.5H)，6.65-6.53(m，1.5H)，5.95-5.92(m，1H)，5.91(s，1H)，4.94(app.h，J＝6.9Hz，0.5H)，4.04-3.93(m，0.5H)，2.82(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，2.76-2.58(m，2H)，2.01(s，1.5H)，1.84(s，1.5H)，1.23(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.09(d，J＝6.9Hz，1.5H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐并且使用适当的羧酸代替乙酸，使用与用于制备化合物49的程序类似的程序制备表2中列举的以下化合物。
表2
实施例2：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N,2-二甲基-丙酰胺(化合物51)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将2-甲基丙酰氯(57mg，0.54mmol，56μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐(1A，103mg，0.45mmol)和DIPEA(127mg，0.99mmol，172μL)于DCM(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，加温至rt并且接着搅拌15min。将混合物倾入2N HCl水溶液(20mL)中并且分离各层。用DCM(2×20mL)萃取水层并且合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-60％ EtOAc/己烷)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N,2-二甲基-丙酰胺(化合物51，110mg，91％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得标题化合物的光谱资料。LC-MS(LC-MS-2：方法2B):rt＝1.45min；MS m/z264.0＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.79-6.67(m，1.5H)，6.67-6.49(m，1.5H)，5.90(s，2H)，4.98(app.h，J＝6.9Hz，0.5H)，4.22-3.96(m，0.5H)，2.85-2.78(m，3H)，2.75-2.60(m，2.5H)，2.60-2.43(m，0.5H)，1.24(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.10(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.08(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.02(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.94(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.85(d，J＝6.9Hz，1.5H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐并且使用适当的酸氯化物代替2-甲基丙酰氯，使用与用于制备化合物51的程序类似的程序制备表3中列举的以下化合物。
表3.
实施例3：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸乙酯(化合物16)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将氯甲酸乙酯(68mg，0.63mmol，60μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐(120mg，0.52mmol)和DIPEA(149mg，1.15mmol，200μL)于DCM(10mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，加温至rt并且接着搅拌15min。将混合物倾入2N HCl水溶液(20mL)中并且分离各层。水层用DCM(2×20mL)萃取并且接着合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-20％ EtOAc/己烷)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸乙酯(化合物16，110mg，77％)。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.62min；MS m/z 266.0＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝1.6Hz，1H)，6.61(br.d，J＝7.9Hz，1H)，5.95(s，2H)，4.35-4.21(m，1H)，3.99-3.80(m，2H)，2.69-2.58(m，2H)，2.66(s，3H)，1.14-0.99(m，6H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐并且使用适当的氯甲酸酯代替氯甲酸乙酯，使用与用于制备化合物16的程序类似的程序制备表4中列举的以下化合物。
表4
实施例4：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物18)
在0℃下，在N2气氛下将二碳酸二-叔丁酯(101mg，0.46mmol)一次性添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐(1A，106mg，0.46μmol)和DIPEA(60mg，0.46mmol，80μL)于DCM(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，加温至rt并且接着搅拌15min。将混合物倾入2N HCl水溶液(20mL)中并且分离各层。水层用DCM(2×20mL)萃取并且接着合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(0-20％ Et OAc/己烷)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物18，92mg，66％)。在298K下以两种旋转异构体(它们在343K下聚结)的混合物形式获得化合物18的光谱资料。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.80min；MS m/z 238.0＝[M-tBu+H]+；1H NMR(400MHz，DM SO-d6，T＝298K)δ6.79(br.d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(br.d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.33-4.18(m，1H)，2.62-2.56(m，2H)，2.61(s，3H)，1.30(br.s，3.5H)，1.23(br.s，5.5H)，1.12-1.01(m，3H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝343K)δ6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，5.92(s，2H)，4.24(app.h，J＝6.8Hz，1H)，2.68-2.56(m，2H)，2.62(s，3H)，1.31(s，9H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例5：1-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲(化合物312)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将N,N-二甲基氨甲酰氯(59mg，0.55mmol，51μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐(1A，105mg，0.46mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)和DIPEA(130mg，1.01mmol，175μL)于DC M(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，加温至rt并且接着搅拌15min。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化残留物，得到呈油状的1-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲(化合物312，101mg，83)。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.44min；MS m/z 265.0＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝1.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.91(s，2H)，4.08(app.h，J＝7.0Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.66(s，6H)，2.61(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐并且使用适当的氨甲酰氯代替N,N-二甲基氨甲酰氯，使用与用于制备化合物24的程序类似的程序制备表5中列举的化合物25。
表5
实施例6：3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丙酸(化合物314)
将3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丙酸叔丁酯(314A，187mg，0.54mmol)溶解于甲酸(3.05g，66.3mmol，2.50mL)中并且在rt下，在N2气氛下搅拌所得混合物4h。在45℃下，在真空中浓缩混合物。将残留物溶解于DCM(5mL)中并且在45℃下，在真空中浓缩混合物。再重复这一过程两次，得到呈胶状的3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丙酸(化合物314，150mg，93％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物314的光谱资料。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.30min；MS m/z 294.0＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74-6.65(m，1.5H)，6.62-6.52(m，1.5H)，5.93(s，1H)，5.91(s，1H)，4.91(app.h，J＝7.0Hz，0.5H)，4.11-3.96(m，0.5H)，2.87(s，1.5H)，2.81(s，1.5H)，2.73-2.62(m，3H)，2.61-2.46(m，2.5H)，2.22-2.10(m，0.5H)，1.26(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.12(d，J＝7.0Hz，1.5H)。未观测到CO2H质子。
使用适当的叔丁酯代替3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丙酸叔丁酯(314A)，使用与用于制备化合物314的程序类似的程序制备表6中列举的以下化合物。
表6.
实施例7：(2S)-2-氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-丙酰胺盐酸盐(化合物317)
在rt下，在N2气氛下向经搅拌的((2S)-1-((1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(317A，166mg，0.46mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加含4N HCl的二噁烷(1.96mL)。将混合物加热至40℃并且搅拌2h。在真空中浓缩混合物，得到呈固体状的(2S)-2-氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-丙酰胺盐酸盐(化合物317，96mg，69％)。以旋转异构体与非对映异构体的混合物形式获得化合物317的光谱资料。LC-MS(LC-MS-2：方法2A):rt＝1.02min；MS m/z 265.0＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(br.s，3H)，6.97-6.58(m，3H)，6.02-5.87(m，2H)，4.92-4.82(m，0.3H)，4.55(app.h，J＝7.0Hz，0.2H)，4.31-3.96(m，1.5H)，2.89-2.56(m，5H)，1.30-0.85(m，6H)。
使用适当的Boc保护的胺代替((2S)-1-((1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(317A)，使用与用于制备化合物317的程序类似的程序制备表7中列举的以下化合物。
表7
实施例8：N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物323)
对于各试剂，在rt下，在N2气氛下相继将HATU(1.89g，4.96mmol)和Boc-Sar-OH(323A，1.25g，6.62mmol)一次性添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，760mg，3.31mmol)和DIPEA(2.14g，16.5mmol，2.88mL)于DMF(25mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2h，接着用EtOAc(125mL)稀释。有机相相继用90％盐水溶液(125mL)和50％盐水溶液(3×125mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/异己烷，0:1至1:0)纯化残留物，得到胶状物。通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM，0:1至5:95)进一步纯化粗材料，得到呈胶状的N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物323，797mg，63)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物323的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.56min；MS m/z 365.1＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-6.67(m，1.5H)，6.66-6.54(m，1.5H)，5.95-5.86(m，2H)，4.96-4.83(m，0.5H)，4.28-3.79(m，2H)，3.34-3.13(m，0.5H)，2.87-2.57(m，8H)，1.48-1.38(m，9H)，1.27-1.19(m，1.5H)，1.14-1.07(m，1.5H)。
实施例9：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(化合物324)
在0℃下，在N2气氛下搅拌N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(323，795mg，2.09mmol)于含4MHCl的1,4-二噁烷(5.24mL)中的混合物1.5小时。在真空中浓缩混合物并且接着将残留物与氯仿(3×10mL)和Et2O(3×10mL)共蒸发。在高真空下干燥固体，得到呈固体状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺HCl(化合物324，644mg，97％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得标题化合物的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 0.97min；MS m/z 265.0＝[M+H]+。1H NMR(400MH z，DMSO-d6)δ8.76(br.s，2H)，6.91-6.75(m，2H)，6.73-6.61(m，1H)，5.99-5.93(m，2H)，4.72(app.h，J＝6.9Hz，0.5H)，4.05-3.81(m，2H)，3.44-3.38(m，0.5H)，2.78(s，1.5H)，2.77(s，1.5H)，2.73-2.65(m，2H)，2.47(s，1.5H)，2.43(s，1.5H)，1.16(d，J＝6.9Hz，1.5H)，1.08(d，J＝6.9Hz，1.5H)。
实施例10：[({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}甲基)-N-甲基氨甲酰基]乙酸叔丁酯(化合物325)
在室温下，在N2气氛下将HATU(362mg，0.95mmol)一次性添加至经搅拌的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(324，201mg，0.63mmol)、3-叔丁氧基-3-氧代-丙酸(325A，203mg，1.27mmol)和DIPEA(492mg，3.81mmol，663μL)于DMF(7mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，接着用EtOAc(50mL)稀释。有机相相继用90％盐水溶液(50mL)和50％盐水溶液(3×50mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(用0-2％ MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化残留物，得到[({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}甲基)-N-甲基氨甲酰基]乙酸叔丁酯(化合物325，220mg，84％)。以旋转异构体的混合物形式获得化合物325的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.47min；MS m/z 429.0＝[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.66(m，1.5H)，6.66-6.50(m，1.5H)，5.98-5.83(m，2H)，5.08-4.78(m，0.6H)，4.51(d，J＝15.7Hz，0.4H)，4.27-3.74(m，2H)，3.44-3.30(m，1.5H)，3.18-3.06(m，0.5H)，2.96-2.59(m，8H)，1.47(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，0.4H)，1.26(d，J＝6.8Hz，1.1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，0.4H)，1.11(d，J＝6.8Hz，1.1H)。
使用化合物324和适当的羧酸代替3-叔丁氧基-3-氧代-丙酸(325A)，使用与用于制备化合物325的程序类似的程序制备表8中列举的以下化合物。
表8
实施例11：3-[[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙酸铵(化合物328)
在室温下，在N2气氛下搅拌[({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}甲基)-N-甲基氨甲酰基]乙酸叔丁酯(325，166mg，0.40mmol)于甲酸(3.66g，79.5mmol，3.00mL)中的混合物18h。在真空中浓缩混合物并且接着使残留物与氯仿(3×5mL)和DCM(3×5mL)共沸，接着在45℃下在真空中干燥过夜。将残留物溶解于含7MNH3的MeOH(2mL)中并且接着通过反相色谱(用10-50％ MeCN/水(具有0.1％氨水)的梯度洗脱)纯化。将合并的产物洗脱份冷冻干燥，得到呈玻璃态固体状的3-[[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙酸铵(化合物328，93mg，63％)。以旋转异构体的混合物形式和酮-烯醇互变异构体形式获得化合物328的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.16min；MS m/z 351.2＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.88-6.57(m，3H)，5.99-5.87(m，2H)，4.83-4.58(m，1H)，4.36-3.68(m，2H)，3.59(br.s，4H)，3.30-2.95(m，2H)，2.87-2.58(m，8H)，1.22-1.12(m，1.5H)，1.10-0.98(m，1.5H)。
实施例12：(2S)-2-氨基-N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺盐酸盐(328A)
在0℃下，在N2气氛下搅拌甲酸(S)-1-[({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨甲酰基}甲基)-N-甲基氨甲酰基]-2-苯基乙基氨基-叔丁酯(326，164mg，0.31mmol)于含4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)中的混合物4h。在真空中浓缩混合物并且接着将残留物与氯仿(3×5mL)和DCM(3×5mL)共蒸发，接着在45℃下在真空中干燥过夜，得到呈固体状的(2S)-2-氨基-N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺HCl(化合物328A，143mg，99％)。以旋转异构体与非对映异构体的混合物形式获得化合物328的光谱资料。LC-MS(LC MS2：方法2A):Rt 1.16min；MS m/z 412.1＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(br.s，3H)，7.36-7.17(m，5H)，6.91-6.54(m，3H)，6.03-5.67(m，2H)，4.82-3.38(m，4H)，3.23-2.52(m，10H)，1.24-1.02(m，3H)。
实施例13：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氯甲酯(化合物329)
在-10℃下，在N2气氛下，经2min将氯甲酸氯甲酯(569mg，4.41mmol，393μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，507mg，2.21mmol)和Et3N(670mg，6.62mmol，728μL)于DCM(4.5mL)中的混合物中。在-10℃下搅拌混合物30min，接着加温至rt并且搅拌2h。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶色谱(EtOAc/PE，0:1至1:3)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氯甲酯(化合物329，520mg，82％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物329的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.75min；MS m/z 286.0and 288.0＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69-6.56(m，2H)，5.92(s，2H)，5.76-5.69(m，2H)，4.48-4.28(m，1H)，2.82(s，1.5H)，2.78-2.59(m，3.5H)，1.19-1.14(m，3H)。
实施例14：丁二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯(化合物330)
对于各试剂，在rt下，在N2气氛下将氧化银(I)(253mg，1.09mmol)和4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(330A，190mg，1.09mmol)一次性添加至经搅拌的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氯甲酯(329，260mg，910μmol)于甲苯(20mL)中的混合物中。将混合物加热至65℃并且搅拌过夜。将混合物冷却至rt，接着经由硅藻土塞过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱(Et OAc/PE，0:1至1:0)纯化残留物，得到呈油状的丁二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯(化合物330，235mg，60)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物330的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.92mi n；MS m/z 446.2＝[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.75-6.66(m，1.5H)，6.66-6.52(m，1.5H)，5.92(br.s，2H)，5.76-5.69(m，2H)，4.48-4.28(m，1H)，2.80-2.52(m，9H)，1.44(br.s，9H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。
使用化合物329和适当的羧酸代替4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(330A)，使用与用于制备化合物330的程序类似的程序制备表9中列举的以下化合物。
表9
实施例15：4-[[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲氧基]-4-氧代-丁酸(化合物333)
在rt下，在N2气氛下搅拌丁二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯(330，179mg，423μmol)于甲酸(10.88g，236.4mmol，8.92mL)中的混合物过夜。在真空中浓缩混合物并且接着向残留物中添加氯仿(5mL)。在真空中浓缩混合物，得到呈油状的4-[[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲氧基]-4-氧代-丁酸(化合物333，153mg，98％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物333的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.58min；MS m/z 368.1＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84-6.66(m，1.6H)，6.66-6.53(m，1.4H)，5.97-5.88(m，2H)，5.78-5.68(m，2H)，4.47-4.29(m，1H)，2.82-2.57(m，9H)，1.21-1.12(m，3H)。
使用化合物331或化合物332，使用与用于制备化合物333的程序类似的程序制备表10中列举的以下化合物。
表10
实施例16：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯(化合物336)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将氯甲酸三氯甲酯(893mg，4.51mmol，545μL)逐滴添加至经搅拌的1-甲基哌啶-4-醇(0.40g，3.47mmol)于MeCN(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，接着加温至rt并且搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到呈油状的氯甲酸1-甲基-4-哌啶酯HCl(中间体336A，744mg，假设100％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
在0℃下，在N2气氛下，经10min将1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，250mg，1.09mmol)分成数份添加至经搅拌的氯甲酸1-甲基-4-哌啶酯HCl(336A，292mg，1.36mmol)于DCM(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物10min，接着经10min逐滴添加吡啶(237mg，3.00mmol，242μL)。在0℃下搅拌混合物10min，接着加温至rt并且搅拌1h。混合物用DCM(50mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并且接着在真空中浓缩。通过反相色谱(用0-50％ MeCN/水(具有0.1％w/w氨)的梯度洗脱)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯(化合物336，125mg，34)。在298K下以两种旋转异构体(它们在343K下聚结)的混合物形式获得化合物336的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.11min；MS m/z 335.2＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝298K)δ6.85-6.75(m，1H)，6.72(br.s，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，5.94(br.s，2H)，4.43(br.s，1H)，4.35-4.20(m，1H)，2.66(s，3H)，2.65-2.56(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，2.24-2.01(m，5H)，1.78-1.47(m，3H)，1.43-1.28(m，1H)，1.14-1.01(m，3H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝343K)δ6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(d，J＝1.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.48(tt，J＝7.6，3.9Hz，1H)，4.34-4.23(m，1H)，2.72-2.59(m，5H)，2.46-2.37(m，2H)，2.21-2.12(m，5H)，1.79-1.64(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例17：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯(化合物337)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将氯甲酸三氯甲酯(581mg，2.94mmol，354μL)逐滴添加至经搅拌的四氢吡喃-4-醇(0.20g，1.96mmol，187μL)和DIPEA(557mg，4.31mmol，750μL)于MeC N(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min，接着加温至rt并且搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到322mg(假设100％产率)呈油状的四氢-2H-吡喃基-4-氯甲酸酯(中间体337A)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
在0℃下，在N2气氛下，经10min将1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，250mg，1.09mmol)分成数份添加至经搅拌的四氢-2H-吡喃基-4-氯甲酸酯(337A，211mg，1.28mm ol)于DCM(5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物10min，接着经10min逐滴添加吡啶(237mg，3.00mmol，242μL)。在0℃下搅拌混合物10min，加温至rt并且接着搅拌1h。混合物用DCM(50mL)稀释并且接着用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且接着在真空中浓缩。通过反相色谱(用0-50％ Me CN/水(具有0.1％w/w氨)的梯度洗脱)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯(化合物337，305mg，68％)。在298K下以两种旋转异构体(它们在343K下聚结)的混合物形式获得化合物337的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.61min；MS m/z 322.2＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝298K)δ6.83-6.69(m，2H)，6.61(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.93(br.s，2H)，4.67-4.54(m，1H)，4.37-4.24(m，1H)，3.75-3.56(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.67(s，3H)，2.66-2.59(m，2H)，1.84-1.60(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，1.37-1.21(m，1H)，1.16-1.03(m，3H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，T＝343K)δ6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.65(tt，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.49-3.40(m，2H)，2.72-2.59(m，5H)，1.82-1.69(m，2H)，1.51-1.34(m，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例18：2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯(化合物338)
2,2-二甲基丙酸(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)酯(338A)
在0℃下，在N2气氛下，经15min将特戊酰氯(2.00g，16.6mmol，2.03mL)逐滴添加至经搅拌的2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(5.18g，49.8mmol)、吡啶(2.62g，33.2mmol，2.68mL)和DMAP(405mg，3.32mmol)于DCM(50mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物10min，接着加温至rt并且搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，接着添加1M HCl(50mL)。分离各层，并且用DCM(2×50mL)萃取水相。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且接着在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/PE，0:1至2:3)纯化残留物，得到呈油状的2,2-二甲基丙酸(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)酯(中间体338A，2.57g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，2H)，3.27(s，2H)，2.32(br s，1H)，1.22(s，9H)，0.92(s，6H)。
在0℃下，在N2气氛下将氯甲酸三氯甲酯(775mg，3.92mmol，473μL)逐滴添加至经搅拌的2,2-二甲基丙酸(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)酯(338A，177mg，0.94mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物30min并且接着加温至rt并且搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到236mg(假设100％产率)呈油状的2,2-二甲基丙酸3-氯甲酸酯-2,2-二甲基丙酯(中间体338B)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
在0℃下，在N2气氛下，经10min将1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，180mg，0.78mmol)分成数份添加至经搅拌的2,2-二甲基丙酸3-氯甲酸酯-2,2-二甲基丙酯(338B，236mg，0.94mmol)于MeCN(3mL)中的混合物中。在0℃下搅拌混合物10min，接着经10min逐滴添加吡啶(310mg，3.92mmol，317μL)。在0℃下搅拌混合物1h，接着加温至rt并且搅拌过夜。混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用1M HCl(2×25mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并且接着在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/异己烷，0:1至1:3)纯化残留物，得到呈油状的2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯(化合物338，224mg，69％)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物338的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2B):Rt 1.91min；MS m/z408.3＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72-6.55(m，3H)，5.90(s，2H)，4.50-4.38(m，0.5H)，4.37-4.23(m，0.5H)，3.89-3.77(m，4H)，2.80-2.66(m，4H)，2.59(dd，J＝13.8，7.2Hz，1H)，1.20(s，9H)，1.16-1.09(m，3H)，0.95-0.89(m，6H)。
实施例19：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯(化合物339)
对于各试剂，在0℃下，在N2气氛下，经2min将四氢呋喃-3-醇(91mg，1.04mmol，83μL)和DIPEA(441mg，3.42mmol，595μL)依序逐滴添加至经搅拌的氯甲酸4-硝基苯酯(中间体339A，209mg，1.04mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物10min，加温至rt并且接着搅拌1h。一次性添加1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl盐(1A，300mg，1.31mmol)，接着经2min向混合物中逐滴添加DIPEA(441mg，3.42mmol，595μL)。将混合物加温至40℃并且搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶柱色谱(EtOAc/PE，0:1至1:0)纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯(化合物339，63mg，19％)。以两种旋转异构体与非对映异构体的混合物形式获得化合物339的光谱资料。LC-MS(LCMS2:方法1B):Rt 1.29min；MSm/z 330.1＝[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77-6.50(m，3H)，5.91(s，2H)，5.24-5.07(m，1H)，4.51-4.25(m，1H)，3.93-3.78(m，3.5H)，3.70(d，J＝10.6Hz，0.25H)，3.47(d，J＝10.6Hz，0.25H)，2.80-2.55(m，5H)，2.15-1.87(m，1.75H)，1.75-1.68(m，0.25H)，1.19-1.05(m，3H)。
实施例20：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(化合物340)
在室温下，在N2下，一次性添加HATU(745mg，1.96mmol)，接着经5min将DIPEA(557mg，4.31mmol，751μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，300mg，1.31mmol)、4-甲基四氢吡喃-4-甲酸(207mg，1.44mmol)和DMAP(16mg，0.13mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将混合物加热至40℃并且搅拌3h，接着冷却至rt，经硅藻土塞过滤并且在真空中浓缩。用0-10％ MeOH/DCM的梯度洗脱通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(化合物340，86mg，20％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.90min；MS m/z 320.2＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67(br.s，1H)，6.62(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.94-5.89(m，2H)，4.75(br.s，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.52-3.28(m，2H)，2.87(s，3H)，2.78-2.61(m，2H)，2.16-2.02(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)，1.21(s，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐和适当的羧酸，使用与用于制备化合物340的程序类似的程序制备表11中列举的以下化合物。
表11
实施例21：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸1-氯乙酯(化合物342)
在0℃下，在N2气氛下，经2min将氯甲酸1-氯乙酯(188mg，1.32mmol，142μL)逐滴添加至经搅拌的1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(252mg，1.10mmol)和Et3N(333mg，3.29mmol，459μL)于DCM(10mL)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物1.5h，接着用0-100％ EtOAc/石油醚的梯度洗脱通过硅胶柱色谱直接纯化，得到呈胶状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸1-氯乙酯(化合物342，151mg，46％产率)。以旋转异构体与非对映异构体的混合物形式获得化合物342的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.64min；MS m/z 300.1和302.2＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.74-6.45(m，4H)，5.95-5.88(m，2H)，4.48-4.29(m，1H)，2.83-2.57(m，5H)，1.82-1.77(m，1.9H)，1.69(d，J＝5.7Hz，0.7H)，1.53-1.49(m，0.4H)，1.22-1.12(m，3H)。
实施例22：四氢-2H-吡喃-4-甲酸1-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}乙酯(化合物343)
在rt下，在N2气氛下，经2min将1M Bu4NOH于MeOH中的溶液(0.75mmol，751μL)逐滴添加至经搅拌的四氢吡喃-4-甲酸(98mg，0.75mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中。在rt下搅拌混合物1h并且接着在真空中浓缩。向残留物中添加N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸1-氯乙酯(342，150mg，0.50mmol)于THF(3mL)中的溶液并且接着在rt下搅拌混合物过夜，接着在真空中浓缩并且将残留物溶解于EtOAc(25mL)中。有机相用H2O(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用0-50％ EtOAc/异己烷的梯度洗脱通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈胶状的四氢-2H-吡喃-4-甲酸1-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}乙酯(化合物343，136mg，68％产率)。以旋转异构体与非对映异构体的混合物形式获得化合物343的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.61min；MS m/z 416.2＝[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CD Cl3)δ6.85-6.51(m，4H)，5.99-5.85(m，2H)，4.47-4.22(m，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，2.81-2.45(m，6H)，1.87-1.69(m，4H)，1.51-1.41(m，2.3H)，1.36(d，J＝5.5Hz，0.7H)，1.20-1.10(m，3H)。
使用N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸1-氯乙酯和适当的羧酸，使用与用于制备化合物343的程序类似的程序制备表12中列举的以下化合物。
表12
实施例23：四氢-2H-吡喃-4-甲酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯(化合物345)
在rt下，在N2下，经2min将1M Bu4NOH于MeOH(1.32mmol，1.32mL)中的溶液逐滴添加至经搅拌的四氢吡喃-4-甲酸(172mg，1.32mmol)于MeOH(3.5mL)中的溶液中。在rt下搅拌混合物1h并且接着在真空中浓缩。向残留物中添加N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氯甲酯(329，252mg，0.88mmol)于THF(5mL)中的溶液并且接着在rt下搅拌混合物过夜。在真空中浓缩混合物并且接着将残留物溶解于EtOAc(25mL)中。有机相用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。用0-50％EtOAc/异己烷的梯度洗脱通过硅胶色谱纯化残留物，得到呈胶状的四氢-2H-吡喃-4-甲酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯(化合物345，242mg，70％产率)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物345的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2B):Rt 1.44min；MS m/z 380.0＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73-6.65(m，1.5H)，6.65-6.54(m，1.5H)，5.95-5.89(m，2H)，5.74(s，1H)，5.72(s，1H)，4.43(app.h，J＝7.0Hz，0.5H)，4.31(app.h，J＝7.0Hz，0.5H)，3.99-3.90(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，2.79(s，1.5H)，2.76-2.53(m，4.5H)，1.87-1.69(m，4H)，1.18-1.11(m，3H)。
使用N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氯甲酯和适当的羧酸，使用与用于制备化合物345的程序类似的程序制备表13中列举的以下化合物。
表13
实施例24：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(化合物347)
在rt下，在N2气氛下，经2min将氧杂环丁烷-3-醇(99mg，1.33mmol，85μL)逐滴添加至经搅拌的碳酸双(4-硝基苯基)酯(407mg，1.33mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)于DCM(4mL)中的溶液中。在rt下搅拌混合物1h。在室温下向混合物中一次性添加1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，323mg，1.21mmol)，接着经5min逐滴添加DIPEA(157mg，1.21mmol，211μL)。在室温下搅拌混合物1h，接着向混合物中添加H2O(5mL)和DCM(5mL)。用DCM(5mL)萃取分离的水相并且合并的有机洗脱份经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用40-50％ EtOAc/石油醚的梯度洗脱通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈油状的N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯(化合物347，62mg，17％产率)。以两种旋转异构体的混合物形式获得化合物347的光谱资料。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.30min；MS m/z 293.9＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.76-6.69(m，1H)，6.69-6.64(m，1H)，6.63-6.55(m，1H)，5.92(br.s，2H)，5.31(app.p，J＝6.0Hz，0.5H)，5.20(app.p，J＝6.0Hz，0.5H)，4.89-4.73(m，2H)，4.67-4.60(m，0.5H)，4.59-4.50(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.34-4.26(m，0.5H)，2.78(s，3H)，2.74-2.59(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，1.5H)。
使用1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺盐酸盐和适当的醇，使用与用于制备化合物345的程序类似的程序制备表14中列举的以下化合物。
表14
实施例25：N-({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基}甲基)苯甲酰胺(化合物349)
乙酸苯甲基氨基甲酯(349A)
在rt下，在N2气氛下，经10min将Ac2O(2.70g，26.5mmol，2.50mL)逐滴添加至经搅拌的N-(羟基甲基)苯甲酰胺(2.00g，13.2mmol)和Et3N(4.02g，39.7mmol，5.53mL)于DCM(50mL)中的悬浮液中。在rt下搅拌混合物24h，接着用DCM(100mL)稀释并且有机相用H2O(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用0-50％ EtOAc/石油醚的梯度洗脱通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈油状的乙酸苯甲酰胺基甲酯(中间体349A，1.27g，49％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 1.04min；MS m/z 216.1＝[M+Na]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.77(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.32(br.s，1H)，5.46(d，J＝7.2Hz，2H)，2.09(s，3H)。
乙酸乙酰基氨基甲酯(349B)
使用N-(羟基甲基)乙酰胺代替N-(羟基甲基)苯甲酰胺，与乙酸苯甲基氨基甲酯(349A)类似地制备乙酸乙酰基氨基甲酯(349B)。1H NM R(400MHz，CDCl3)δ6.80(br.s，1H)，5.21(d，J＝7.3Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.01(s，3H)。
在40℃下，在N2气氛下在密封管中搅拌1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺HCl(1A，253mg，1.10mmol)、乙酸苯甲酰胺基甲酯(349A，255mg，1.32mmol)和碳酸钾(381mg，2.75mmol)于MeCN(7.5mL)中的悬浮液过夜。将混合物冷却至rt并且接着用MeCN(20mL)洗脱经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并且用0-2％ MeOH(具有氨)/DCM的梯度洗脱通过硅胶柱色谱纯化残留物，得到含于油内的固体。将混合物溶解于MeOH(2mL)中并且使用SCX-2滤筒再纯化，得到呈胶状的N-({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基}甲基)苯甲酰胺(化合物349，85mg，22％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2A):Rt 0.99min；MS m/z 327.0＝[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.69(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(d，J＝1.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.22(br.s，1H)，5.91(s，2H)，4.41-4.31(m，2H)，3.07-2.98(m，1H)，2.84(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.48-2.40(m，4H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
使用乙酸乙酰基氨基甲酯(349B)代替乙酸苯甲酰胺基甲酯(349A)，使用与用于制备化合物349的程序类似的程序制备表15中列举的以下化合物。
表15
实施例A：所选化合物在大鼠中单次静脉内或口服施用之后的药物动力学。
在三只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠中，在以1mg/kg(IV)或10mg/kg(PO)静脉内(IV)或口服(PO)施用本文所述的3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)和其衍生物之后进行药物动力学(PK)研究。
体内方法
大鼠品系。
Sprague-Dawley大鼠是由Charles River(Margate UK)提供并且无特定病原体。在接收时，雄性大鼠称重在175-225g之间并且在施用之前使其适应5-7天。
动物圈养。
将大鼠分组圈养于灭菌的个别通气笼子中，所述笼子使动物始终暴露于经HEPA过滤的无菌空气。动物自由获取食物和水(无菌)以及无菌白杨木屑垫料(每周更换至少一次)。室温维持在22℃+/-1℃下，其中相对湿度为60％并且最大背景噪声为56dB。使大鼠暴露于12小时亮/暗循环。
处理。
用10％v/v DMSO、40％v/v PEG-400、50％v/v水稀释各测试化合物和对照(MDMA)。以用于静脉内施用(IV)的2mL/kg和用于口服施用(PO)的5mL/kg的剂量体积施用测试化合物或对照(MDMA)。
大鼠中的单次IV/PO剂量药物动力学研究。
对于每种施用途径，在具有3只大鼠的群组中以单次IV推注(经由侧尾静脉)或单次口服管饲形式施用各测试化合物。在施用剂量之后，在表16中描述的时间点，经由尾静脉收集100μL全血样品(ED TA)。将血液样品离心以分离血浆。将每只大鼠、每个时间点约40μL分离的血浆分配于96孔板中并且冷冻直至进行分析。对分离的血浆样品进行生物分析。
表16：针对单次IV和口服剂量药物动力学研究的样品收集点。
生物分析方法。
MDMA-原料制备。
将2.4mL DMSO吸移至含有2.4mg无盐MDMA的琥珀色小瓶中。通过涡旋来混合内含物，得到DMSO中的约1000μg/mL的标准溶液。
制备校准和品质控制标准物。
由个别标准物制备单独的校准曲线和QC标准物以将分析期间多反应监测(MRM)串扰的机会降至最低。如表17中所详述来进行稀释。
表17：制备1至5000ng/mL的校准和QC工作溶液。
在个别1.5mL Eppendorf管中用50:50甲醇/水(v/v)将所有样品稀释至体积并且通过涡旋进行混合。
对照基质为大鼠血浆(雄性Sprague Dawley，EDTA)。通过向对照基质中掺入含有MDMA的工作溶液来制备校准和品质控制(QC)标准物。
剂量制剂样品。
用50:50(v/v)甲醇/水分两步将剂量制剂样品稀释至适当浓度，接着用对照基质以10:90(v/v)稀释，以与血浆中的校准标准物相匹配。
样品萃取程序。
通过蛋白质沉淀，经由添加订制的基于乙腈(CH3CN)的内标(IS)溶液来萃取校准和QC标准物、所获得的样品、空白基质和剂量制剂样品，所述IS溶液含有包括美托洛尔(Metoprolol)和罗素他汀(Rosuva statin)在内的化合物，在分析期间对两者进行监测。在离心之后，通过添加80μL水来稀释上清液的40μL等分试样。通过LC-MS/MS分析所制备的样品萃取物。
示例性生物分析方法和分析法程序。
1根据板布置，将等分试样添加至0.8mL 96孔板(Abgene)的各孔中。将30μL用于校准、QC标准物、空白物和剂量制剂检验。
2根据分析法信息，制备校准和QC标准物。根据分析法信息稀释剂量制剂。根据板布置和分析法信息将所获得的样品等分。
3添加90μL CH3CN内标并且以850rpm涡旋混合5分钟。
4以标称4000rpm离心10分钟。
6将40μL上清液转移至新的0.8mL Abgene板中。
6将80μL水添加至所有经转移的上清液中。
7以1400rpm涡旋混合30秒。
8立即通过LC-MS/MS进行分析或存储于+4℃下直至分析。
使用表18中描述的以下溶剂系统和梯度进行分析。
表18
测量在IV或口服施用化合物之后的MDMA浓度
在大鼠模型中评估在IV或口服施用之后，合成的MDMA衍生物化合物的药物动力学特性。在向大鼠IV或口服施用合成的MDMA衍生物化合物之后的多个取样时间点在各大鼠中测量MDMA的浓度。
以针对化合物的分子量调节的活性化合物(MDMA)的等效浓度制备剂量制剂。分别以1mg/kg IV和10mg/kg PO标称剂量对合成的MDMA衍生物化合物进行给药。IV剂量制剂为澄清溶液并且PO剂量制剂为白色均质悬浮液。在PK参数确定中使用标称剂量。
实施例2至实施例58的结果的比较表明，本文所述的MDMA的各种衍生物形式具有显著不同的药物动力学特性。当比较不同的MDMA衍生物化合物时，口服施用实施例2至实施例58中所测试的化合物会引起跨越数个数量级范围的所测量的对MDMA的总身体血浆暴露。这些结果是出乎意料的并且无法仅基于化合物的结构知识来预测。
实施例2-1.MDMA母体化合物
化学名称：MDMA3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺[1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基-丙-2-胺]
结构类别：母体药物
机制类别：n/a
表2-1.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
A使用最后一个共用时间点(AUC0-2)计算的生物可用性(F％)
图1.在对雄性SD大鼠进行MDMA(1和10mg/Kg)的IV和口服给药之后，MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-2.MDMA的氨基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸(1-甲基-4-哌啶基)酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-2.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图2.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸N-甲基哌啶-4-基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-3.MDMA的氨基甲酸吡喃-4-基酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-3.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图3.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸吡喃-4-基酯(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-4.MDMA的叔丁基-戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药
化学名称：戊二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+分子内环化+化学分解
表2-4.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图4.在对雄性SD大鼠进行MDMA的叔丁基-戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-5.MDMA的四氢呋喃-3-基酰胺前药
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-四氢-3-糠酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-5.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-6.MDMA的戊二酸酯前药
化学名称：4-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丁酸
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-6.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-7.MDMA的经吡喃-酰氧基取代的亚甲基前药(氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-1-亚乙基氧基酯)
化学名称：四氢-2H-吡喃-4-甲酸1-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}乙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+化学分解
表2-7.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图5.在对雄性SD大鼠进行MDMA的经吡喃-酰氧基取代的亚甲基前药(氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-1-亚乙基氧基酯)(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-8.MDMA的氨基甲酸乙酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸乙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-8.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-9.MDMA的氨基甲酸异丁酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸异丁酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-9.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-10.MDMA的赖氨酸前药
化学名称：(2S)-2,6-二氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-己酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶或氨基肽酶
表2-10.在MDMA前药的口服给药之后，大鼠血浆中的MDMA的赖氨酸前药和代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线(ng/mL)
BLQ：低于定量下限(MDMA＝0.5ng/m)
表2-11.MDMA的赖氨酸前药和代谢物MDMA的PK参数
NC：未计算。资料不足以进行PK参数确定。
图6.在对雄性SD大鼠进行MDMA的赖氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，MDMA的赖氨酸前药和MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-11.MDMA的甲基酰胺(乙酰基)前药
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基乙酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-12.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-12.MDMA的特戊酸(氨甲酰基氧基)甲酯前药
化学名称：[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲基-2,2-二甲基丙酸酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+化学分解
表2-13.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图7.在对雄性SD大鼠进行MDMA的特戊酸(氨甲酰基氧基)甲酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-13.MDMA的戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药
化学名称：5-[[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲氧基]-5-氧代-戊酸
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的pH依赖性环化+化学分解
表2-14.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图8.在对雄性SD大鼠进行MDMA的戊二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-14.MDMA的三甲基锁前药
化学名称：乙酸2-(2-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨甲酰基}-1,1-二甲基乙基)-3,5-二苯甲酯
结构类别：酰胺
机制类别：假设的羧酸酯酶+分子内环化
表2-15.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图9.在对雄性SD大鼠进行MDMA的三甲基锁前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-15.MDMA的特戊酸2,2-二甲基丙酯氨基甲酸酯前药
化学名称：2,2-二甲基丙酸[3-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基-2,2-二甲基-丙基]酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+环化
表2-16.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-16.MDMA的SarcPhe前药
化学名称：(2S)-2-氨基-N-[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：pH依赖性环化
表2-17.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-17.MDMA的二甲基脲前药
化学名称：1-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-1,3,3-三甲基脲
结构类别：脲
机制类别：假设的酰胺酶
表2-18.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-18.MDMA的缬氨酸前药
化学名称：(2S)-2-氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N,3-二甲基-丁酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-19.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-19.MDMA的氨基甲酸异丙酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸异丙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-20.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-20.MDMA的氨基甲酸丙酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸丙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-21.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-21.MDMA的氨基甲酸甲氧基乙酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸2-甲氧基乙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-22.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图10.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸甲氧基乙酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-22.MDMA的亚甲基氧基己二酸酯氨基甲酸酯前药
化学名称：6-[[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲氧基]-6-氧代-己酸
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的pH依赖性环化+化学分解
表2-23.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图11.在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基己二酸酯氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-23.MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯氨基甲酸酯前药
化学名称：4-[[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨甲酰基]氧基甲氧基]-4-氧代-丁酸
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的pH依赖性环化+化学分解
表2-24.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图12.在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-24.MDMA的二甲基甘氨酸前药
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基(二甲基氨基)乙酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-25.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图13.在对雄性SD大鼠进行MDMA的二甲基甘氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线实施例2-25.MDMA的叔丁基酰胺前药
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-2,2-二甲基丙酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-26.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-26.MDMA的吡喃酰胺前药
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-27.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-27.MDMA的丁二酸酯前药
化学名称：3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}丙酸
结构类别：酰胺
机制类别：假设的pH依赖性环化
表2-28.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图14.在对雄性SD大鼠进行MDMA的丁二酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-28.MDMA的苯丙氨酸前药
化学名称：(2S)-2-氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-29.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图15.在对雄性SD大鼠进行MDMA的苯丙氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-29.MDMA的THF氨基甲酸酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-30.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-30.MDMA的4-乙酰氧基-3,3-二甲基丁酰胺前药
化学名称：乙酸(3-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2,2-二甲基丙酯
结构类别：酰胺
机制类别：假设的羧酸酯酶+环化
表2-31.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-31.MDMA的Sarc羟基乙酸特戊酸酯前药
化学名称：2,2-二甲基丙酸[({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨甲酰基}甲基)-N-甲基氨甲酰基]甲酯
结构类别：酰胺。
机制类别：假设的羧酸酯酶+环化
表2-32.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图16.在对雄性SD大鼠进行MDMA的Sarc羟基乙酸特戊酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-32.MDMA的氨基甲酸叔丁酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-33.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-33.MDMA的吡喃酰胺前药((4-甲基四氢吡喃)-4-基-酰胺)
化学名称：N-[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
结构类别：酰胺
机制类别：假设的酰胺酶
表2-34.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-34.MDMA的苯甲酰胺缩醛胺前药
化学名称：N-({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基}甲基)苯甲酰胺
结构类别：曼尼希碱(Mannich base)
机制类别：假设的酰胺酶+化学分解
表2-35.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图17.在对雄性SD大鼠进行MDMA的苯甲酰胺缩醛胺前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-35.MDMA的氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-36.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-36.MDMA的氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-亚甲基氧基酯前药
化学名称：四氢-2H-吡喃-4-甲酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+化学分解
表2-37.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图18.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(四氢吡喃-4-羧基)-亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-37.MDMA的叔丁基-己二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药
化学名称：己二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+pH依赖性环化+化学分解
表2-38.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图19.在对雄性SD大鼠进行MDMA的叔丁基-己二酸酯氨基甲酸亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-38.MDMA的乙酰胺缩醛胺前药
化学名称：N-({[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基}甲基)乙酰胺
结构类别：曼尼希碱
机制类别：假设的酰胺酶+化学分解
表2-39.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图20.在对雄性SD大鼠进行乙酰胺缩醛胺MDMA前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-39.MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯(受保护)氨基甲酸酯前药
化学名称：丁二酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯叔丁酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+pH依赖性环化+化学分解
表2-40.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图21.在对雄性SD大鼠进行MDMA的亚甲基氧基丁二酸酯(受保护)氨基甲酸酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-40.MDMA的己二酸酯前药
化学名称：5-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨甲酰基}戊酸
结构类别：酰胺
机制类别：假设的pH依赖性环化
表2-41.在MDMA前药的口服给药之后的代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
BLQ：低于定量下限(0.5ng/mL)
实施例2-41.MDMA的丙氨酸前药
化学名称：(2S)-2-氨基-N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-丙酰胺盐酸盐
结构类别：氨基酸
机制类别：假设的酰胺酶或肽酶
表2-42.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图22.在对雄性SD大鼠进行MDMA的丙氨酸前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-42.MDMA的氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基酯前药
化学名称：N-[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基-氨基甲酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶
表2-43.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
NC：未计算
图23.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
实施例2-43.MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-1-亚乙基氧基酯前药
化学名称：3-氧杂环丁烷甲酸1-{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}乙酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+化学分解
表2-44.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图24.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-1-亚乙基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MD MA的平均浓度-时间曲线
实施例2-44.MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-亚甲基氧基酯前药
化学名称：3-氧杂环丁烷甲酸{[2-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-N-甲基氨基羰基氧基}甲酯
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假设的羧酸酯酶+化学分解
表2-45.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图25.在对雄性SD大鼠进行MDMA的氨基甲酸(氧杂环丁烷-3-羧基)-亚甲基氧基酯前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDM A的平均浓度-时间曲线
实施例2-45.MDMA的SarcMal前药
化学名称：3-[[2-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-乙基]-甲基-氨基]-2-氧代-乙基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙酸铵
结构类别：酰胺
机制类别：假设的pH依赖性环化和/或假设的酰胺酶
表2-46.MDMA PK参数
*所计算的Tmax和T最后的中值。
图26.在对雄性SD大鼠进行MDMA的SarcMal前药(10mg/Kg)的口服给药之后，代谢物MDMA的平均浓度-时间曲线
虽然已在本文中展示并且描述本公开的优选实施方案，但本领域技术人员应显而易见，此类实施方案仅以举例方式提供。本领域技术人员现将在不偏离本公开的情况下想到许多变化、改变和取代。应理解，本文所述的本公开的实施方案的各种替代方案可用于实践本公开。预期以下权利要求书界定本公开的范畴，并且由此涵盖这些权利要求书和其等效物的范畴内的方法和结构。
Claims (84)
1.一种式(I')化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
L为键、-O-或NR'；
R和R'各自为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物为式(I)化合物或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Ia)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(Ib)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R1为取代的烷基。
6.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中R1为经杂烷基、杂环基烷基或杂芳基取代的烷基，其中杂烷基、杂环基烷基和杂芳基中的每一者为未取代或取代的。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cP r、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
10.如权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有式(I-1)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述式(I-1)化合物具有式(I-1a)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
12.如权利要求10所述的化合物，其中所述式(I-1)化合物具有式(I-1b)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中为环烷基或杂环基烷基，并且Rx和Ry中的每一者为烷基或氢，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形成杂环基烷基环。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物具有式(I I)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基环；并且
R5为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R5与R5所连接的羰基一起形成氨基酸残基；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(I Ia)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(I Ib)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
16.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自为氢。
17.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为甲基。
19.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环。
20.如权利要求13-19中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢。
21.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。
22.如权利要求13-15中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
23.如权利要求13-22中任一项所述的化合物，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其中每一者任选经一个或多个Q取代。
24.如权利要求13-22中任一项所述的化合物，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I’)化合物为式(III)化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述式(III)化合物具有式(IIIa)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
27.如权利要求25所述的化合物，其中所述式(III)化合物具有式(IIIb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
28.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的烷基。
29.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R1为取代的烷基。
30.如权利要求25-27和29中任一项所述的化合物，其中R1为经杂烷基、杂环基烷基或杂芳基取代的烷基，其中杂烷基、杂环基烷基和杂芳基中的每一者为未取代或取代的。
31.如权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、-CH2CH2OCH3、-CH2C(O)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH 2CF3、-CH2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
33.如权利要求31所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3、-C H2cPr、乙烯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
34.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物具有式(I V)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
并且R5为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R5与R5所连接的羰基一起形成氨基酸残基；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中所述式(IV)化合物具有式(IVa)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
36.如权利要求34所述的化合物，其中所述式(IV)化合物具有式(IVb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
37.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物具有式(V)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R1和R2与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；
R3和R4中的每一者独立地为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基，或R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环；并且
R5和R6中的每一者独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
38.如权利要求37所述的化合物，其中所述式(V)化合物具有式(Va)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
39.如权利要求37所述的化合物，其中所述式(V)化合物具有式(Vb)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
40.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自为氢。
41.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为烷基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为甲基。
43.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R3和R4与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基环。
44.如权利要求37-43中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢。
45.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地为烷基，并且R1和R2各自为氢。
46.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4中的每一者为氢。
47.如权利要求37-46中任一项所述的化合物，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基，其中每一者任选经一个或多个Q取代。
48.如权利要求37-46中任一项所述的化合物，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
49.如权利要求37-48中任一项所述的化合物，其中R6为氢或烷基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R6为氢。
51.如权利要求49所述的化合物，其中R6为烷基。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R6为甲基。
53.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物具有式(V I)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢，或R1为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基；
R2为氢或任选经一个或多个Q取代的烷基；并且
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中所述式(VI)化合物具有式(VI-1)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中RA为烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中每一者为取代或未取代的；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
55.如权利要求54所述的化合物，其中RA为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
56.如权利要求55所述的化合物，其中RA为甲基。
57.如权利要求53所述的化合物，其中所述式(VI)化合物具有式(VI-2)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中RX和RY中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基为取代或未取代的；或RX和RY与其所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基烷基环；R2为取代或未取代的烷基，或氢；并且n为1、2、3、4、5或6。
58.如权利要求57所述的化合物，其中RX和RY中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-CH2CF3或-CH2cPr。
59.如权利要求53所述的化合物，其中所述式(VI)化合物具有式(VI-3)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中R4为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或氨基酸侧链；并且R2为取代或未取代的烷基，或氢。
60.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I')化合物具有式(V III)的结构，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
其中R1为氢，或R1为烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代，或R1与R1所连接的羰基形成氨基酸残基。
在某些实施方案中，R1为氢。
61.如权利要求60所述的化合物，其中R1为任选取代的烷基或杂烷基。
62.如权利要求60所述的化合物，其中R1为任选取代的烷基。
63.如权利要求60所述的化合物，其中R1为未取代的烷基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正戊基。
65.如权利要求1所述的化合物，其中L为键。
66.如权利要求1所述的化合物，其中L为-O-。
67.如权利要求1所述的化合物，其中L为-NR'-。
68.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中每一者任选经一个或多个Q取代；
其中各取代基Q独立地选自(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂烷基、杂芳基和杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中各R a、Rb、Rc和Rd独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基烷基，其中每一者进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成杂环基烷基，其进一步任选经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氧代、氰基、卤基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NR fRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NR fRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子一起形成杂环基。
69.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为任选经一个或多个Q取代的烷基或杂环基烷基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R为经一个或多个Q取代的烷基。
71.如权利要求69所述的化合物，其中R为杂环基烷基。
72.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为任选取代的甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
73.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为任选取代的乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，或R为取代的甲基。
74.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、-CH2CH2-OCH3、-CH2CH2-COOH、-CH2CH2CH2-COOH、-CH2C H2CH2CH2-COOH、-CH2-OC(O)C(CH3)3、-CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2-C(O)OC(CH3)3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)NHC(O)OC(CH3)3、-C[CH(CH3)2]NHC(O)OC(CH3)3、
75.如权利要求65-67中任一项所述的化合物，其中R为任选取代的烷基，R'为氢或未取代的烷基。
76.如权利要求75所述的化合物，其中R'为氢或甲基。
77.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表1中的化合物。
78.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表1A中的化合物。
79.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为表2-15中的化合物。
80.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
以及
或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐。
81.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
82.一种治疗或预防从3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)的水平增加获益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、药学上可接受的盐，或如权利要求81所述的药物组合物。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含创伤后应激障碍、重性抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(alz heimer's disease)、额颞叶痴呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏痴呆(Parkinson's dementia)、痴呆、路易体痴呆(lewybody de mentia)、多系统萎缩症或物质滥用。
84.如权利要求82所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患包含肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。
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