WO2018179343A1 - アダマンタン誘導体およびその医薬としての使用 - Google Patents

アダマンタン誘導体およびその医薬としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明により、式（Ｉ）で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含む、認知機能疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。

Description

アダマンタン誘導体およびその医薬としての使用
　本発明は、アダマンタン誘導体およびその医薬的に許容な塩に関する。さらに本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を使用する疾患の治療方法または予防方法に関する。
　ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル（ＫＡＴＰチャネル）は，細胞内の代謝状態と細胞膜の興奮性を結びつけている内向き整流性Ｋ＋チャネルであり、ＡＢＣタンパクファミリーに属するスルフォニルウレア受容体（ＳＵＲ）と膜２回貫通型のＫｉｒ６．１およびＫｉｒ６．２からなる，異種八量体構造を有することが知られている。ＫＡＴＰチャネルは，種々のＫ＋チャネル開口薬，阻害薬，あるいは細胞内のヌクレオチドにより，その活性が制御される。これらは全てＳＵＲサブユニットに作用点をもっており，ＳＵＲのサブタイプにより反応が異なるとの報告がされている（非特許文献１）。
　かご型構造を有するアダマンタンの誘導体は医薬として利用されているものもあり、アマンタジンは抗ウイルス薬およびパーキンソン病治療薬として使用されている。塩酸メマンチンは中等度・重度アルツハイマー型認知症の治療薬として日本においても承認がされている。メマンチンは非競合的ＮＭＤＡ受容体阻害薬であり，虚血が引き起こすグルタミン酸過剰放出による神経細胞死を防ぐという作用機作が報告されている（非特許文献２）。
　医薬としての活性を有するアダマンタン誘導体についていくつかの報告がされている（特許文献１～３）。
特表２０１１－５２９０５７号 特開２０１０－５２２２０３号 特表２００９－５０８９５６号
日薬理誌、１２６、３１１～３１６（２００５） 日薬理誌、１２４、１４５～１５１（２００４）
　アルツハイマー病などの認知機能疾患または障害に対しては十分な効果が得られる治療方法および予防方法が確立しているとは言えず、既存の薬剤とは作用機作が異なる新規な治療剤および予防剤が求められている。また糖尿病に対する新規な治療剤および予防剤も強く求められている。
　一つの側面において、本発明は認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のアダマンタン誘導体を用いた認知機能疾患または障害の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　一つの側面において、本発明は糖尿病または糖尿病合併症の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のアダマンタン誘導体を用いた糖尿病または糖尿病合併症の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル（ＫＡＴＰチャネル）は，Ｋｉｒ６．１およびＫｉｒ６．２を含み、抗糖尿病薬などの作用点として知られている。
　一つの側面において、本発明はＫＡＴＰチャネルのＫｉｒ６．１チャネル阻害薬またはＫｉｒ６．２チャネル阻害薬の提供を目的とする。さらに本発明は、ＫＡＴＰチャネルのＫｉｒ６．１チャネルまたはＫｉｒ６．２チャネルが関与する疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は、特定のアダマンタン誘導体を用いたＫＡＴＰチャネルのＫｉｒ６．１チャネルまたはＫｉｒ６．２チャネルが関与する疾患の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、アダマンタン誘導体にＫｉｒ６．２チャネル阻害活性、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害活性、認知機能疾患または障害における治療効果、および血糖値低下作用を見いだし、本発明を完成させた。本明細書の開示は、以下の［１］～［１４］に記載の発明を包含する。
　［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１およびＲ４のうちの一方はハロゲン原子であり、他方は水素原子、またはハロゲン原子であり；
　Ｒ２は、水素原子、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）スルホニル、または－ＣＯＹＲ６であり；
　Ｙは、Ｏ、またはＮＲ７であり；
　Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでＣ１－６アルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ２より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
　Ｒ７は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
　Ｘは、Ｏ、またはＮＲ５であり；
　Ｒ３は、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
　Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
　Ｘ２は、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルオキシ、Ｃ１－６アルキニルオキシ、および－ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
　Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
　Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１－６アルキルである］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［２］Ｒ１およびＲ４が、ハロゲン原子より選択される、［１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［３］Ｒ１およびＲ４が、塩素原子である、［１］または［２］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［４］Ｒ２が、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）スルホニル、または－ＣＯＹＲ６である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［５］Ｒ３が、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［６］Ｘが、ＮＨである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［７］Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセタミド；
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
　メチル　（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）カーバメート；
　１－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－３－フェニルウレア；
　ベンジル　（２－（（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カーバメート；
　２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド；
　２－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセタミド；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；および
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド
から選択される、［１］に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
　［８］［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
　［９］認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［８］に記載の医薬組成物。
　［１０］認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、［９］に記載の医薬組成物。
　［１１］糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、［８］に記載の医薬組成物。
　［１２］［１］～［７］のいずれか項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
　［１３］［１］～［７］のいずれかに記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
　［１４］式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
　Ｒ３は、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
　Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択される］
で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、またはその塩。
　一つの側面において、本発明により認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供が提供される。別の側面において、本発明によりＫＡＴＰチャネルのＫｉｒ６．１チャネル阻害薬またはＫｉｒ６．２チャネル阻害薬が提供される。
図１は、Ｋｉｒ６．２チャネルの過剰発現細胞（Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞）において、本発明化合物によるＣａＭＫＩＩ活性の増強を示すグラフである。表示されている全ての有意差は対象（Ｃ、Kir6.2発現細胞において薬物無処置群）に対してのものである。本願の図に示される有意差の表示について、＊＊もしくは＋＋は有意差がＰ＜０．０１であることを示し、＋もしくは＊はＰ＜０．０５を示す。 図２は、Ｋｉｒ６．１チャネルの過剰発現細胞（Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞）において、本発明化合物によるＣａＭＫＩＶ活性の増強を示すグラフである。表示されている全ての有意差は対象（Ｃ、Kir6.1発現細胞において薬物無処置群）に対してのものである。 図３はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の構造を示す図である。 図４－１はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図４－２はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図４－３はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図４－４はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図４－５はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2の配列を示す図である。 図５はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の構造を示す図である。 図６－１はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図６－２はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図６－３はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図６－４はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図６－５はプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1の配列を示す図である。 図７は本発明化合物の作用機作を説明する図である。スパインに局在するKir6.2チャネルを阻害されると、Kir6.2チャネルの阻害により細胞内のカリウムが排出できず、細胞膜の閾値が上昇し、その結果、細胞外からのカルシウム流入が促進し、CaMKIIの活性化を惹起し、CaMKIIの下流であるGluA1 (Ser-831)（AMPA受容体）が活性化することにより認知機能改善効果が認められたと考えられる。また、本発明化合物は神経細胞体に局在するKir6.1チャネルも同様に阻害し、同様のメカニズムにより細胞内にカルシウムを流入する。流入したカルシウムはCaMKIVを活性化し、CREB (Ser-133)の活性化を介して神経新生を介してうつ病改善効果を示すと考えられる。本発明化合物には、Kir6.2チャネル阻害作用による認知機能改善効果（アルツハイマー病の中核症状）とKir6.1チャネル阻害作用によるうつ病改善効果（アルツハイマー病の周辺症状）の両方の作用を持つ新しい認知機能改善薬である。
　以下、本発明を更に具体的に説明する。
　本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含む、認知機能疾患または障害の治療または予防のための医薬組成物が提供される。すなわち、本発明の化合物は下記の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３－エチルブチル、および２－エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－３アルキルなども含まれる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１～６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１－メチルブトキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、１－メチルペントキシ、３－エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１－４アルコキシ」には、例えばＣ１－３アルコキシなども含まれる。
　本明細書において「Ｃ２－６アルケニルオキシ」とは、炭素数２～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキニル基を有するアルケニルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ２－６アルケニル）］を意味し、アルケニル基は１以上、好ましくは１～３、さらに好ましくは１つの二重結合を有する。Ｃ２－６アルケニルオキシの例としては、ビニルオキシ、２－プロペニルオキシ、１－プロペニルオキシ、１－メチルビニルオキシ、３－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ、および１－ブテニルオキシなどが含まれる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキニルオキシ」とは、炭素数２～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキニル基を有するアルキニルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ２－６アルキニル）］を意味し、アルキニル基は１以上、好ましくは１～３、さらに好ましくは１つの三重結合を有する。Ｃ２－６アルキニルオキシの例としては、エチニルオキシ、２－プロピニルオキシ、１－プロピニルオキシ、３－ブチニルオキシ、２－ブチニルオキシ、および１－ブチニルオキシなどが含まれる。
　本明細書において「（Ｃ１－６アルキル）スルホニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１－６アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルの他、（Ｃ１－３アルキル）スルホニルなどが含まれる。
　本明細書において「（Ｃ１－６アルコキシ）カルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ１－６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの他、（Ｃ１－３アルコキシ）カルボニルなどが含まれる。
　本明細書において「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５員環または６員環のヘテロアリールであれば特に限定されない。その例には、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジル、フラニル（フリル）、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。
　ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）スルホニル」の例としては、トリフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル、パーフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は該溶媒和物を用いて実施することができる。さらに本発明の化合物は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜実施することができる。
　本明細書において１以上の置換基により置換されている場合、例えば、１～３個の置換基により置換されている。
　上記式（Ｉ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（Ｉａ）～（Ｉｈ）の化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本発明の化合物として、例えば本明細書実施例に記載の化合物を使用することができ、より具体的には以下の化合物を使用することができる：
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセタミド（ＴＰ－０５４）；
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（ＴＰ－０５５）；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０５６）；
　メチル　（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）カーバメート（ＴＰ－０５７）；
　１－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－３－フェニルウレア（ＴＰ－０５８）；
　ベンジル　（２－（（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カーバメート（ＴＰ－０５９）；
　２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０６０）；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド（ＴＰ－０６１）；
　２－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０６２）；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセタミド（ＴＰ－０６３）；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（ＴＰ－０６４）；
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０６５）；および
　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０６６）。
　式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性同位体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、３Ｈによる標識化が好ましい。
　本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。
　本発明における認知機能疾患または障害の治療には、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患に対する処置が含まれる。また本発明における医薬組成物は、脳機能障害の改善、例えば、脳血管障害、脳外傷、脳腫瘍、ウイルス性脳炎、低酸素脳症、アルコール中毒などに起因する脳機能障害の改善が含まれる。本発明は特に、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの認知機能障害に適用することができる。認知機能障害には、例えば、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、およびハンチントン病など）、精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、恐怖症、睡眠障害、薬物依存症など）、広汎性発達障害（自閉症、アスペルガー症候群、精神遅滞、多動性障害、チック障害など）などが含まれる。
　本発明における糖尿病合併症には、高血糖症、糖尿病性昏睡、ケトン性昏睡、非ケトン性高浸透圧性昏睡、乳酸アシドーシス、低血糖性昏睡、急性感染症、細小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、大血管障害、脳血管障害、虚血性心疾患、糖尿病性壊疽、高脂血症、慢性感染症、胆石症、白内障などが含まれる。
　本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬、またはＫｉｒ６．１チャネル阻害薬として使用される。すなわち、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、Ｋｉｒ６．２チャネルに関連する疾患、例えば、認知機能疾患または障害、高血糖症、糖尿病、糖尿病性合併症の治療または予防に使用することができる。Ｋｉｒ６．１チャネルに関連する疾患、例えば、認知機能疾患または障害、高血糖症、糖尿病、糖尿病性合併症、精神疾患の治療または予防に使用することができる。
　本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
　本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に１～１０００ｍｇ／日／成人または０．０１～２０ｍｇ／日／ｋｇ体重の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。
　製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
　本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な合成中間体である、式（ＩＩＩ）で表される化合物、、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、またはその塩提が供される。すなわち、本発明の化合物は下記の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式（Ｉ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物が含まれる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｈ）の化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本発明の１つの態様において、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ３が置換されていてもよいフェニルである、式（ＩＩＩ）で表される化合物が提供される。好ましい態様において、当該化合物は式（ＩＩＩａ）で表される化合物である。
　以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　[実施例１]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　［第１工程］（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７－メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンの調製
　ビス（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミン（１０．０ｍＬ，４４ｍｍｏｌ），塩化リチウム（３．４ｇ，８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ，２８．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。同温にて３０分撹拌後，反応溶液を－７８℃まで冷却した。反応混合物に，７－メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（６．００ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。１時間撹拌後，ベンズアルデヒド（６．１ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液をカニュレーションにより加えた。２時間撹拌後，反応溶液に酢酸，飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え，ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１）に付し，（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７－メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（８．３ｇ，８１％）を白色固体として得た。これをジエチルエーテルから再結晶を行うことで無色針状結晶を得た。
　mp 122 ℃; [α]D 21= -17.9 (c = 0.32, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.25 (m, 5H), 4.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.3 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 211.0, 141.6, 128.8, 127.6, 114.8, 74.6, 62.7, 45.7, 42.2, 41.3, 32.4, 31.9, 28.4; IR (ニート, cm-1): 3390, 1711; MS (EI): m/z 256 (M+), 95 (100%); HRMS (EI): 計算値 C17H20O2 (M+) 256.1463, 実測値 256.1450。
　［第２工程］（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－２－（（Ｒ）－アジド（フェニル）メチル）－５－クロロアダマンタン－１－オールの調製
　（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７－メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（１．００ｇ，３．９ｍｍｏｌ），ＤＰＰＡ（０．９３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（０．８５ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温にて１時間撹拌後，減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝３０：１～８：１）に付し粗アジドを得た。
　得られた粗アジドにジクロロメタン（１８ｍＬ）を加え，氷冷下ＴｉＣｌ４（０．１２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間撹拌後，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を氷冷下加えた。セライト（登録商標）で濾過を行い，濾液をジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝８：１～４：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－２－（（Ｒ）－アジド（フェニル）メチル）－５－クロロアダマンタン－１－オール（９６９．９ｍｇ，８３％）を無色個体として得た。
　[α]D 27 = +154.2 (c = 0.99, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.24 (m, 5H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.13-1.98 (m, 8H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ139.7, 129.1, 128.6, 127.5, 71.8, 66.6, 65.5, 56.8, 53.2, 47.8, 46.5, 38.6, 33.5, 32.0, 28.8; IR (ニート, cm-1): 3418; MS (EI): m/z 275 (M+-N3), 104 (100%); HRMS (EI): 計算値 C17H20OCl (M+-N3) 275.1295, 実測値 275.1186。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　［第３工程］Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセタミドの調製
　（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－２－（（Ｒ）－アジド（フェニル）メチル）－５－クロロアダマンタン－１－オール（２２９ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液にピリジン（０．１５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．１１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて２時間攪拌後塩化チオニル（０．２２ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を終夜加熱還流した後、氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１）に付し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－２－（（Ｒ）－アジド（フェニル）メチル）－１，５－ジクロロアダマンタン（１５６ｍｇ，６４％）を無色油状物として得た。
　得られたアジド化合物（１５６ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（２６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１時間攪拌後、反応溶液にアンモニア水を加え、セライト（商標登録）で濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１）に付し、（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミンを無色油状物として得た。
　得られたアミン（２３．５ｍｇ，０．０７５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４２μＬ，３．０３ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温で終夜攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を氷冷下加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１０：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセタミド（ＴＰ－０５４、３０．３ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。
　[α]D 23 = +146.6 (c = 0.469, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.49 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 9.7, 8.9 Hz, 1H), 2.69 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 4H), 2.33 (br s, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.92 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.77 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 12.1 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.0 (q, J = 37.1 Hz),141.6, 129.0, 128.2, 127.2, 115.8 (q, J = 288.4 Hz), 68.2, 65.3, 59.1, 54.1, 52.9, 47.5, 45.8, 40.8, 35.4, 32.7, 28.7; IR (ニート, cm-1):3308, 2944, 1696, 1552, 1206, 1183; MS (EI): m/z 405 (M+), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H20Cl2F3NO (M+) 405.0874, 実測値405.0864。
　［実施例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（１９．６ｍｇ，０．０６３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に氷冷下クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ、３０μＬ，０．２４ｍＬ）を加えた。同温度で３０分間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩(ＴＰ－０５５、２０．１ｍｇ，９２％)を白色固体として得た。
　[α]D 24 = +32.5 (c = 0.2775, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (br, 3H),7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 4.73 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1 H), 2.80 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 2.06 (br s, 2H), 1.93. (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.79 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.42 (br d, J =13.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): a 139.8, 128.7, 128.4, 128.2, 68.8, 67.1, 58.4, 54.2, 51.1, 45.8, 44.9, 33.9, 32.7, 27.5; IR (ニート, cm-1):3299, 2937; HRMS (ESI): 計算値C17H22Cl2N (M+-Cl) 310.1129, 実測値310.1120。
　［実施例３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（２３．６ｍｇ，０．０７６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて３０分間攪拌後、氷冷下飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０５６、１６．４ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
　[α]D 23 = +67.9 (c = 0.276, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (m, 5H), 5.61-5.50 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.08 (br s, 2H), 1.93-1.86 (m, 5H), 1.39 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 168.6, 144.1, 128.7, 127.4, 127.3, 68.8, 66.0, 59.1, 53.1, 52.9, 47.7, 46.0, 40.8, 35.6, 32.9, 28.7, 23.7; IR (ニート, cm-1):3277, 2942, 1645, 1547; MS (EI): m/z 351 (M+), 148 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H23Cl2NO (M+) 351.1157, 実測値351.1167。
　［実施例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（４９．８ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、クロロギ酸メチル（２５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１～４：１）に付し、メチル　（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）カーバメート（ＴＰ－０５７、５４．４ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
　[α]D 23 = +115.9 (c = 0.272, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 5.22 (dd, J = 9.7, 8.7 Hz, 1H), 4.91 (br d, J = 9.7 HZ, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58-2.45 (m, 5H), 2.34 (br s, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 156.2, 144.1, 128.7, 127.3, 126.9, 68.9, 66.0, 59.2, 55.3, 53.4, 52.3, 47.8, 46.0, 40.8, 35.1, 32.9, 29.0; IR (ニート, cm-1): 3327, 2943, 1692, 1537; MS (EI): m/z 367 (M+), 164 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H23Cl2NO2(M+) 367.1106, 実測値367.1123。
　［実施例５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（５６．２ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にイソシアン酸フェニル（２４μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体をメタノール－クロロホルムから再結晶し、１－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－３－フェニルウレア（ＴＰ－０５８、６３．８ｍｇ，８２％）を無色結晶として得た。
　[α]D 23 = +91.8 (c = 0.351, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.2 HZ, 1H), 5.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.10 (br s, 2H), 2.08 (br s, 2 H), 2.00 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.89 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CD3OD): δ 156.9, 146.4, 140.8, 129.8, 129.5, 128.3, 127.9, 123.5, 120.1, 70.5, 67.3, 60.6, 54.9, 54.5, 49.6, 48.9, 47.2, 42.0, 36.5, 34.5, 29.8; IR (ニート, cm-1): 3310, 2941, 1642, 1154, 748; MS (EI): m/z 428 (M+), 132 (100%); HRMS (EI): 計算値C24H26Cl2N2O (M+) 428.1422, 実測値428.1416。
　［実施例６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（４９．１ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にベンシルオキシカルボニルグリシン（F.-T. Tsai et al. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4626. の方法で調製）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて１５分間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、ベンジル　（２－（（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カーバメート（ＴＰ－０５９、５５．１１ｍｇ，６９％）を白色固体として得た。
　[α]D 25 = +73.1 (c = 0.621, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.23 (m, 10H),6.52 (br, 1H), 5.52 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 5.36 (br, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.37 (br s, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.31 (m, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 167.7, 156.8, 143.5, 136.0, 128.64, 128.61, 128.4, 128.0, 127.4, 127.2, 68.8, 67.3, 65.9, 59.1, 53.3, 52.9, 47.7, 45.9, 45.1, 40.8, 35.1, 32.8, 28.8; IR (ニート, cm-1): 3306, 2938, 1712, 1655, 1528, 1262; MS (EI): m/z 392 (M+-C7H8O), 189 (100%); HRMS (EI): 計算値C20H22Cl2N2O2(M+-C7H8O) 392.1058, 実測値392.1043。
　２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０５９、８２．８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１０４μＬ，０．８３ｍｍｏｌ），１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温にて終夜攪拌後、反応溶液をセライト（商標登録）で濾過を行い、減圧下溶媒を留去することでＴＰ－０６０（７０．６ｍｇ，定量的）を黄色固体として得た。
　[α]D 25 = +79.5 (c = 0.824, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (br 1H), 8.12 (br, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.56 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.46 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.86 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35 (br d, J = 13.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 164.4, 144.1, 128.0, 127.8, 126.7, 70.4, 67.7, 58.4, 52.3, 52.2, 46.6, 45.2, 40.2, 34.6, 32.6, 28.0; IR (ニート, cm-1):3210, 2937, 1684, 1558; HRMS (ESI): 計算値C19H25Cl2N2O (M+-Cl) 367.1338, 実測値367.1331。
　［実施例７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（３５．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１０．５μＬ，０．１４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２４μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて３０分間攪拌後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝２：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド（ＴＰ－０６１、３５．８ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
　[α]D 25 = +47.7 (c = 0.380, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.88 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 2.58 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 7H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.46 (br d, J = 14.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 143.0, 129.0, 128.0, 127.2, 69.0, 65.8, 59.3, 58.4, 54.5, 47.7, 45.9, 41.7, 40.7, 34.7, 32.9, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3263, 2941, 1456, 1319, 1157; HRMS (ESI): 計算値C18H23Cl2NNaO2S (M++Na) 410.0724, 実測値410.0719。
　［実施例８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（５１．４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にブロモ酢酸（２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ，２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて終夜攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１～２：１）に付し、２－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド（ＴＰ－０６２、６４．３ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
　[α]D 28 = +84.9 (c = 0.256, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (m, 5H), 6.82 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.62-2.33 (m, 5H), 2.21 (br s, 1H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.84 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.45 (br d, J = 13.7 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 163.8, 142.9, 128.8, 127.6, 127.1, 68.7, 65.7, 59.1, 53.7, 53.3, 47.8, 45.9, 40.8, 35.1, 32.7, 29.6, 29.0; IR (ニート, cm-1): 3276, 2942, 1647; MS (EI): m/z 350 (M+-Br), 226 (100%); HRMS (EI): 計算値C19H22Cl2NO (M+-Br) 350.1078, 実測値350.1075。
　［実施例９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（２１．０ｍｇ，０．０６７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に２－（２－プロピニルオキシ）酢酸（X. Zhang et al. Green Chem. 2011, 13, 397.の方法で調製）（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキセイルカルボジイミド（ＤＣＣ，２０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ，１ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。室温にて６時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝４：１～２：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセタミド（ＴＰ－０６３、１９．２５ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
　[α]D 20 = +96.2 (c = 0.283, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.75 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.53-20.45 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.41 (br d, J = 13.5 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 167.5, 143.5, 128.7, 127.4, 127.3, 78.0, 75.9, 69.1, 68.7, 65.9, 59.2, 58.7, 53.3, 52.2, 47.8, 46.0, 40.8, 35.2, 32.9, 28.9; IR (ニート, cm-1): 3295, 2938, 1658, 1528, 1107; MS (EI): m/z 404 (M+-H), 202 (100%); HRMS (EI): 計算値C22H24Cl2NO2(M+-H) 404.1184, 実測値404.1201。
　［実施例１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（２４．２ｍｇ，０．０７８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に２，６－ルチジン（２７μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．７μＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。同温度にて１０分間攪拌後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１５：１～８：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド（ＴＰ－０６４、２７．８ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
　[α]D 29 = +54.1 (c = 0.494, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.25 (m, 5H), 5.42 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.23-2.03 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.50 (br d, J = 13.7 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 141.2, 128.8, 128.4, 127.0, 120.0 (q, J = 321.7 Hz), 68.6, 65.3, 60.4, 59.3, 55.0, 47.7, 45.8, 40.5, 34.9, 32.7, 28.5; IR (ニート, cm-1): 3263, 2950, 1457, 1364, 1196; MS (EI): m/z 441 (M+), 238 (100%); HRMS (EI): 計算値C18H20Cl2F3NO2S (M+) 441.0544, 実測値441.0521。
　［実施例１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（２６．１ｍｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（１４μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて３時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１～４：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０６５、１７．１ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
　[α]D 29 = +202.4 (c = 0.290, CHCl3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H)), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 5H), 5.99 (br d, J =10.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.49 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.91 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 146.7, 140.8, 134.5, 132.9, 132.7, 131.0, 128.1, 127.4, 127.2, 125.2, 69.0, 656.8, 59.5, 54.5, 47.6, 46.0, 40.8, 34.7, 32.9, 38.7; IR (ニート, cm-1): 3223, 2940, 1537, 1168; HRMS (ESI): 計算値C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517.0732, 実測値517.0721。
　［実施例１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン（１１．７ｍｇ，０．０３６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（６．０μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。同温度にて２時間攪拌後、反応溶液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝８：１～４：１）に付し、Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（ＴＰ－０６６、１１．３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
　[α]D 29 = +21.4 (c = 0.253, CHCl3);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 85.3 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.52 (br d, J = 12.7 HZ, 1H), 2.45-2.39 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 5H), 1.90 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.52 (br d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3): δ 149.5, 145.8, 141.5, 128.4, 128.2, 127.6, 126.9, 123.7, 68.9, 65.5, 59.2, 58.8, 54.7, 47.7, 45.9, 40.7, 34.8, 32.8, 28.6; IR (ニート, cm-1): 3279, 2939, 1159; HRMS (ESI): 計算値C23H24Cl2N2NaO4S (M++Na) 517.0732, 実測値517.0728。
　［試験例１］
　Kir6.2チャネルのcDNAが挿入されたプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.2は東北大学大学院生命科学研究科、石塚徹博士より入手した。pcDNA3.1-Kir6.2をGenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (Sigma-Aldrich社製)を用い付属のマニュアルにしたがい調製した。DMEM培養液（Gibco）に培養しているNeuro2A細胞（N2A細胞、医薬基盤研究所）の培養液（組成：DMEM培養液450mlに50mlの牛血清を加え、ペニシリン・ストレプトマイシンを100 Unit）を、上記調整したpcDNA3.1-Kir6.2（1μg/μl）を加えたOpti-Mem（Gibco）（Lipofectamine R2000を1ug/1mlで加える）に交換し、5時間培養することにより、Kir6.2チャネルを過剰発現させたN2A細胞を得た。再びDMEM培養液に交換後、2日間培養した。その後、メマンチン（Sigma-Aldrich社製）、および本発明化合物（各群について、n=4）を培養液（DMEM、Gibco）に対し10nMの濃度となるように添加後、1時間静置した。静置後、Kir6.2チャネル過剰発現N2A細胞を回収し、同細胞にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKII抗体（Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533）を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体（SouthernBiotech社製）を用いてCaMKIIの活性化について測定した（前記した抗体の使用以外の条件は通常の免疫ブロット法にしたがった）。その結果を図１に示す。
　図１において、試験化合物を添加しなかった場合（対照：ｃ）の結果を１００％として、TP-009～TP-066（それぞれ、５４～６６に対応）を添加した場合のCaMKIIの活性化が示されている。
　［試験例２］
　Kir6.1チャネルのcDNAが挿入されたプラスミドベクター：pcDNA3.1-Kir6.1は東北大学大学院生命科学研究科、石塚徹博士より入手した。当該プラスミドベクターを用いた以外は、試験例１のKir6.2チャネル過剰発現N2A細胞の調製と同じ手法により、Kir6.1チャネルを過剰発現させたN2A細胞を得た。
　得られたKir6.1チャネル過剰発現細胞を用いて、CaMKIVの活性化について測定した、測定手法は試験例１と同様の免疫ブロット法であり、一次抗体に抗リン酸化CaMKIV抗体（Kasahara J et al., J. Biol. Chem.2001, 276, 24044-50）を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体（SouthernBiotech社製）を用いた。その結果を図２に示す。
　図２において、試験化合物を添加しなかった場合（対照：ｃ）の結果を１００％として、TP-009～TP-066（それぞれ、５４～６６に対応）を添加した場合のCaMKIIの活性化が示されている。
　なお、本願の図に示される有意差の表示について、＊＊もしくは＋＋は有意差がＰ＜０．０１であることを示し、＋もしくは＊はＰ＜０．０５を示す。

Claims (14)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１およびＲ４のうちの一方はハロゲン原子であり、他方は水素原子、またはハロゲン原子であり；
    　Ｒ２は、水素原子、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）スルホニル、または－ＣＯＹＲ６であり；
    　Ｙは、Ｏ、またはＮＲ７であり；
    　Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり、ここでＣ１－６アルキルは１以上のハロゲン原子により置換されていてもよく、および／またはＸ２より選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
    　Ｒ７は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
    　Ｘは、Ｏ、またはＮＲ５であり；
    　Ｒ３は、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
    　Ｒ５は、水素原子、またはＣ１－６アルキルであり；
    　Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択され；
    　Ｘ２は、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルオキシ、Ｃ１－６アルキニルオキシ、および－ＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
    　Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルコキシ）カルボニル、またはフェニル部分がＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルであり；
    　Ｒ１２は、水素原子、またはＣ１－６アルキルである］
    で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  2. 　Ｒ１およびＲ４が、ハロゲン原子より選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  3. 　Ｒ１およびＲ４が、塩素原子である、請求項１または２に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  4. 　Ｒ２が、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルスルホニル、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい（Ｃ１－６アルキル）スルホニル、または－ＣＯＹＲ６である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  5. 　Ｒ３が、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  6. 　Ｘが、ＮＨである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  7. 　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセタミド；
    　（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メタンアミン；
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    　メチル　（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）カーバメート；
    　１－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－３－フェニルウレア；
    　ベンジル　（２－（（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カーバメート；
    　２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）メタンスルホンアミド；
    　２－ブロモ－Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）アセタミド；
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）アセタミド；
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド；
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド；および
    　Ｎ－（（Ｒ）－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）－１，５－ジクロロアダマンタン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
  9. 　認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　糖尿病または糖尿病性合併症の治療又は予防に用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．２チャネル阻害薬。
  13. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩を含有する、Ｋｉｒ６．１チャネル阻害薬。
  14. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ４は、水素原子、またはハロゲン原子であり；
    　Ｒ３は、Ｘ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよいフェニル、またはＸ１より選択される１以上の置換基により置換されていてもよい５又は６員環ヘテロアリールであり；
    　Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ、ニトロ、およびシアノから選択される］
    で表される化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、またはその塩。
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