JP2018507881A - 抗微生物化合物ならびにこれらを作製および使用する方法 - Google Patents

抗微生物化合物ならびにこれらを作製および使用する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018507881A
JP2018507881A JP2017547387A JP2017547387A JP2018507881A JP 2018507881 A JP2018507881 A JP 2018507881A JP 2017547387 A JP2017547387 A JP 2017547387A JP 2017547387 A JP2017547387 A JP 2017547387A JP 2018507881 A JP2018507881 A JP 2018507881A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
nhc
heteroaryl
compound
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017547387A
Other languages
English (en)
Inventor
バッタチャヤ，アショケ
ダッフィー，エリン・エム
カンヨー，ゾルタン・エフ
チョードゥリー，サムナス
タクール，ビナイ
ラウ，ワン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Melinta Therapeutics Inc
Original Assignee
Melinta Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Melinta Therapeutics Inc filed Critical Melinta Therapeutics Inc
Publication of JP2018507881A publication Critical patent/JP2018507881A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本開示は、一般に、抗微生物化合物の分野、ならびにこれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物は、ヒトおよび動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、およびこの発症を遅延させるのに有用である。

Description

本出願は、２０１５年３月１１日出願の、米国仮特許出願第６２／１３１，７５１号の利益を主張する。上述の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
１９２０年代のペニシリンおよび１９４０年代のストレプトマイシンの発見以来、多数の新規化合物が発見されている、または抗生剤として使用するために具体的に設計されてきた。このような治療剤の使用により、感染性疾患が完全に制御され得る、または根絶され得るとかつて考えられた。しかし、現在有効な治療剤に対して耐性の細胞株または微生物が進化を続けているので、このような見込みは難題なものとなっている。臨床的に使用するために開発されたほとんどすべての抗生剤は、最終的に、耐性細菌の出現に伴う問題に遭遇してきた。例えば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株が出現した。耐性菌は、感染患者にとって、深刻な、生死に関わることさえある結果を引き起こす恐れがある。例えば、Ｌｏｗｒｙ，Ｆ．Ｄ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１１巻、第９号、１２６５−１２７３頁（２００３年）；ならびにＧｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．およびＭｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３５巻、１４４５−５３頁（１９９６年）を参照されたい。
新規な抗菌剤の発見および開発は、数十年間にわたる、多数の医薬品会社の主要な焦点となってきた。それにもかかわらず、さらに最近になって、研究および薬物開発のこの領域から離れる動きがあり、これにより、上市に至る新規抗生物質がほとんどない。この新規抗生物質の欠如は、とりわけ、現在の治療法に耐性を示す細菌が、病院と市中の両方において増加している時期において、特に憂慮すべきものとなる。
新規抗微生物化合物を開発する一手段は、細菌のリボソーム機能のモジュレータ、例えば阻害剤を設計することである。抗微生物化合物は、細菌のリボソーム機能をモジュレートまたは阻害することによって、ＲＮＡ翻訳およびタンパク質合成のような必須過程に干渉することができ、これにより、抗微生物作用をもたらす。実際、エリトロマイシン、クリンダマイシンおよびリネゾリドのような一部の抗生化合物は、リボソームに結合することが知られている。
Ｌｏｗｒｙ，Ｆ．Ｄ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｔｈｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１１巻、第９号、１２６５−１２７３頁（２００３年） Ｇｏｌｄ，Ｈ．Ｓ．およびＭｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３５巻、１４４５−５３頁（１９９６年）
本開示は、一般に、抗微生物化合物の分野、ならびにこれらを作製および使用する方法に関する。これらの化合物およびこの互変異性体は、ヒトおよび動物において、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるのに有用である。本開示はまた、これらの化合物および互変異性体の医薬として許容される塩、エステルならびにプロドラッグも提供する。
一態様において、本開示は、式（Ａ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
Ｗは、Ｎ（Ｒ５）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ５’）であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５’は、Ｈである、または
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、または
Ｗが、Ｎ（Ｒ５）である場合、Ｒ６とＷは、Ｗに結合しているＺ原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７はそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、それぞれ、独立して、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨまたはＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、Ｆ、Ｉまたは−ＮＯ２であることを条件とする］を提供する。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８はそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
ｎは、１または２であり、
ｐはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であることを条件とする］に関する。
一態様において、本開示は、式Ｂの化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２のうちの少なくとも１つにより置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１２は、それぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］を提供する。
一態様において、本開示は、式Ｂ−１の化合物：
Figure 2018507881
 を提供する。
一態様において、本開示は、式Ｂ−２の化合物：
Figure 2018507881
 を提供する。
一態様において、本開示は、式Ｃの化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
ＲＡは、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、少なくとも１つのＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１２はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］を提供する。
一態様において、本開示は、式Ｃ−１の化合物：
Figure 2018507881
 を提供する。
一態様において、本開示は、式Ｃ−２の化合物：
Figure 2018507881
 を提供する。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｙ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０１はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｒは、０、１、２または３であり、および
ｓは、０または１である］に関する。
本開示の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｙ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨ２であり、
Ｒ７０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｏは、０、１、２または３であり、および
ｑは、０または１である］に関する。
別の態様において、本開示は、医薬として許容される担体、および本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本開示は、微生物感染を処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む方法に関する。
別の態様において、本開示は、微生物感染を予防する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様において、本開示は、微生物感染のリスクを低減する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む方法に関する。
別の態様において、本開示は、微生物感染の発症を遅延させる方法であって、これを必要とする対象に、有効量の本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む方法に関する。
別の態様において、本開示は、対象において微生物感染を処置する、予防するまたは低減する医薬の製造における、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルの使用に関する。
さらに別の態様において、本開示は、対象において微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、および／またはこの発症を遅延させる方法において使用するための化合物であって、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルから選択される、化合物に関する。
さらに、本開示は、上述の化合物およびこの互変異性体、ならびに前記化合物および互変異性体の医薬として許容される塩、エステルおよびプロドラッグを合成する方法を提供する。合成後、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグのうちの１つ以上の有効量が、抗微生物剤として、特に抗菌剤として使用するため、ヒトまたは動物への投与向けの、医薬として許容される担体と一緒に製剤化され得る。ある種の実施形態において、本開示の化合物は、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるため、または微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造のために有用である。
したがって、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの製剤は、例えば、経口、非経口、静脈内、耳経路、眼経路、鼻経路または局所経路を介して投与されて、有効量の本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグをヒトまたは動物に供給することができる。
本開示の上述の態様および他の態様および実施形態は、以下の詳細説明および特許請求の範囲を参照にすることにより、一層十分に理解され得る。
本開示は、新規抗微生物剤を発見および開発するための、構造に基づく薬物設計手法を利用する。この手法は、特定の化学構造、リボソーム結合特性および抗微生物性活性を有する新規なクラスの抗微生物化合物を設計するために、リボソームの高分解能Ｘ線結晶から開始する。構造に基づくこの薬物発見手法は、以下の刊行物に記載されている：Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ，Ｆ．およびＤｕｆｆｙ，Ｅ．Ｍ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ ｍｅｅｔｓ ｔｈｅ ｒｉｂｏｓｏｍｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７１巻、１０１６−１０２５頁（２００６年）。
この構造に基づく薬物設計手法に基づいて、本開示は、ヒトおよび動物における、細菌感染の処置に有用な新規な化学クラスの抗微生物化合物をこれから記載する。理論によって限定されるものではないが、これらの化合物は、リボソームに結合することによって、細菌のリボソーム機能を阻害すると考えられる。これらのリボソーム結合部位の利点を利用することによって、本開示の抗微生物化合物は、とりわけ、細菌の耐性株に対して、現在利用可能な抗生化合物よりも、優れた活性をもたらすことができる。
したがって、本開示は、新規抗微生物剤、特に、耐性の病原性細菌生物に対する活性を有する抗微生物剤の重要な継続的必要性を満たすものである。
本開示は、抗微生物剤、より特に抗菌剤として使用され得る、化合物のファミリーまたはこの互変異性体を提供する。
本開示はまた、前記化合物および互変異性体の医薬として許容される塩、エステルならびにプロドラッグも含む。
本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、不斉中心を有することができる。不斉置換原子を含有する、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割による、または光学活性な出発原料からの合成によるもののような、光学活性体を調製する方法は、当分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ中に存在することができ、このようなすべての安定な異性体が、本開示において企図されている。本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または個別の異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、ある構造のキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および幾何異性体のすべが意図される。本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、ならびに本明細書において作製される中間体を調製するために使用される方法はすべて、本開示の一部と見なされる。示されている化合物または記載されている化合物の互変異性体のすべてが、本開示の一部とやはり見なされる。さらに、本開示は、本明細書において開示されている化合物の代謝産物も含む。
本開示はまた、同位体標識化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグも包含し、これらは、天然に最も一般に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子によって１個以上の原子が置きかえられていることを除くと、本開示の式において列挙されているものと同一である。本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに組み込まれ得る同位体の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆのような水素、炭素、窒素、フッ素の同位体を含む。
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、本開示の範囲内にある。本開示の同位体標識化合物またはこの互変異性体、または前記化合物または互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射活性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、これらが容易に調製されて検出可能であるため、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン断層法）において特に有用である。ＰＥＴは、脳のイメージングに有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、すなわちインビボ半減期の向上または必要投与量の減量に起因するある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの環境において好ましいことがある。本明細書において開示されている式を有する、同位体標識化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬によって置きかえることにより、本明細書において開示されている手順、スキームおよび／または実施例に記載されている通り、一般に調製され得る。一実施形態において、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、同位体標識されていない。
任意の可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、Ｒ）が、本明細書において開示されている任意の構成体または式中に２回以上、出現する場合、この定義は、出現毎に、他の出現毎にこれが定義されているものとは独立している。したがって、例えば、ある基が、１つ以上のＲ部分により置換されていることが示されている場合、Ｒは、出現毎に、Ｒの定義から独立して選択される。同様に、置換基および／または可変基の組合せが、設計された原子の正常な価数の範囲内において安定な化合物をもたらす場合にのみであるが、このような置換基および／または可変基の組合せが許容可能である。
化学結合に関して点線描写を示した化学構造は、該結合が任意選択的に存在していることを示している。例えば、実線の単一結合の隣に図示されている点線は、該結合が単結合または二重結合のどちらかとなり得ることを示している。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合にまたがって示されている場合、このような置換基は、該環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、このような置換基がそれを介して所与の式の化合物の残りに結合している原子を示さないで列挙されている場合、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または可変基の組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみであるが、このような置換基および／または可変基の組合せが許容可能である。
本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグが窒素原子を含有する場合、この窒素原子は、適宜、酸化剤（例えば、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ−オキシドに変換され得る。したがって、示されている窒素原子および特許請求されている窒素原子は、適宜、示されている窒素とこのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている、化合物のＮ−オキシドまたはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
改善された抗増殖剤および抗感染剤を開発する一手法は、リボソーム機能のモジュレータ（例えば、阻害剤）を供給することである。
リボソームは、原核生物および真核生物の両方に存在している、リボ核タンパク質である。リボソームは、タンパク質合成を担う細胞小器官である。遺伝子発現中に、リボソームは、メッセンジャーＲＮＡにおいて、タンパク質にコードされる遺伝子情報を翻訳する（Ｇａｒｒｅｔｔら（２０００年）、「Ｔｈｅ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）。
リボソームは、２つの非等価なリボ核タンパク質サブユニットを含む。大きい方のサブユニット（「リボソーム大サブユニット」としても知られている。）は、小さい方のサブユニット（「リボソーム小サブユニット」としても知られている。）の約２倍のサイズである。リボソーム小サブユニットは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に結合し、翻訳の忠実性が左右する、ｍＲＮＡのアンチコドンとトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）のアンチコドンとの間の相互作用を媒介する。リボソーム大サブユニットは、ペプチド結合の形成、すなわちタンパク質合成のペプチジルトランスフェラーゼ反応を触媒し、アミノアシル、ペプチジルおよび出口部として知られている少なくとも３つの異なるｔＲＮＡ結合部位を含む。アミノアシル部位またはＡ部位は、成長中のペプチド鎖にこのアミノ酸をもたらす、導入されるアミノアシル−ｔＲＮＡを収容する。同様に、Ａ部位のＡ空間が重要である。ペプチジル部位またはＰ部位は、ペプチジル−ｔＲＮＡ複合体、すなわち、成長中のペプチド鎖の一部であるこのアミノ酸を有するｔＲＮＡを収容する。出口部位またはＥ部位は、成長中のポリペプチド鎖にこのアミノ酸を供給した後、脱アシル化ｔＲＮＡを収容する。
１．定義
「異性」は、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるこれらの原子配置が異なる、化合物を意味する。空間の原子配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称され、時には光学異性体と称される。４つの同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。１個のキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーからなる２種の鏡像異性体を有しており、個々の鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物としてのどちらかにおいて存在することができる。反対のキラリティーからなる個々の鏡像異性体を等量含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個の鏡像異性体ペアを有しており、ｎはキラル中心の数である。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物のどちらかとして存在することができる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対立体配置（ＲまたはＳ）により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配置を指す。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの配列規則に準拠して順位が決められる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６年、５巻、３８５頁；訂正５１１頁；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、７８巻、４１３頁；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年（Ｌｏｎｄｏｎ）、６１２頁；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６年、１２巻、８１頁；Ｃａｈｎ，Ｊ．、Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４年、４１巻、１１６頁）。
「幾何異性体」は、この存在を二重結合回りに回転障害の存在に負うジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭語ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥによってこの名称が区別され、これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、分子中の二重結合の同じ側または反対側に基が存在していることを示している。
さらに、本出願において議論されている化合物は、これらのアトロプ異性体のすべてを含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が、異なる空間で配置されている立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、この存在を中心結合回りの大きな基の回転障害によって引き起こされる、回転の制約に負う。このようなアトロプ異性体は、通常、混合物として存在しているが、近年のクロマトグラフィー技法の進歩の結果として、選択した場合における２つのアトロプ異性体からなる混合物を分離することが可能である。
本開示の一部の化合物は、本開示の範囲内に包含されることがやはり意図される互変異性体で存在することができる。「互変異性体」は、化合物の構造が、原子の配列の点でかなり異なるが、容易で迅速な平衡で存在している、化合物を指す。本開示の化合物は、様々な互変異性体として図示され得ることを理解されたい。化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体が、本開示の範囲内にあるように意図されていること、および該化合物の命名は、任意の互変異性を排除するものではないこともやはり理解すべきである。
本開示の化合物、医薬として許容される塩、エステルおよびプロドラッグは、エノール形態およびイミン形態、ならびにケト形態およびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびこの混合物を含めた、１つ以上の互変異性体で存在することができる。このような互変異性体はすべて、本開示の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の１組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態において、通常、１つの互変異性体が優先する。１つの互変異性体が記載され得る場合でさえも、本開示は、本明細書において開示されている化合物のすべての互変異性体を含む。
互変異性体は、平衡で存在している２つ以上の構造上の異性体の１つであり、一方の異性体から別の異性体に容易に変換される。この反応は、隣接している共役二重結合のシフトに伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性化が可能な溶液中において、互変異性体の化学平衡が到達され得る。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含めた、いくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互交換可能な互変異性体の概念が、互変異性と呼ばれる。
可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子および水素原子の同時シフトが起こる。グルコースおよび他の糖によって示される、環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同一分子内のヒドロキシ基（ーＯＨ）の１つと反応して、糖に環式（環状）形態をもたらすという結果として発生する。
互変異性は、以下によって触媒される：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化陰イオンの形成（例えば、エノール）；３．該陰イオンの異なる位置におけるプロトン化、酸：１．プロトン化；２．非局在化陽イオンの形成；３．陽イオンの異なる隣接位における脱プロトン化。
一般的な一対の互変異性体は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環におけるアミド−イミド酸互変異性（例えば、ヌクレオ塩基であるグアニン、チミンおよびシトシン）、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンを含む。以下の例は、例示目的のために含まれているものであり、本開示は以下の例：
Figure 2018507881
 に限定されない。
用語「結晶多形」または「多形」または「結晶形態」は、化合物（またはこの塩もしくは溶媒和物）が、異なる結晶充填配列で結晶化することができる結晶構造を意味し、これらの結晶充填配列のすべてが、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度および他の因子が、１つの結晶形態を別の結晶形態よりも優先するよう誘発することができる。化合物の結晶多形は、異なる条件下における結晶化によって調製され得る。
本明細書において使用する場合、用語「置換されている」は、指定されている原子、通常、炭素原子、酸素原子または窒素原子上の任意の１個以上の水素が、示されている基からの選択物により置きかえられていることを意味し、ただし、この指定されている原子の通常の価数が超過されないこと、およびこの置換は安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基が、ケトまたはオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置きかえられている。環の二重結合は、本明細書において使用する場合、２つの隣接環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎなど）の間に形成される二重結合である。置換基は、例えば、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２のうちの１つ以上により置換されていてもよい−（Ｃ１−９アルキル）；−（Ｃ１−９ハロアルキル）；ハライド；ヒドロキシル；カルボニル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒのような］；チオカルボニル［−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲおよび−Ｃ（Ｓ）Ｒのような］；ハライド、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２のうちの１つにより置換されていてもよい−（Ｃ１−９アルコキシル）；−ＯＰＯ（ＯＨ）２；ホスホネート［−ＰＯ（ＯＨ）２および−ＰＯ（ＯＲ’）２のような］；−ＯＰＯ（ＯＲ’）Ｒ”；−ＮＲＲ’；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’；−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”；−Ｃ（ＮＲ’）Ｒ”；シアノ；ニトロ；アジド；−ＳＨ；−Ｓ−Ｒ；−ＯＳＯ２（ＯＲ）；スルホネート［−ＳＯ２（ＯＨ）および−ＳＯ２（ＯＲ）のような］；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”；および−ＳＯ２Ｒを含むことができ、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、出現毎に、Ｈ、−（Ｃ１−９アルキル）、１から３つのＲ’’’により置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から１０員のヘテロアリールであって、１から３つのＲ’’’により置換されていてもよいヘテロアリール、１から３つのＲ’’’により置換されていてもよいＣ３−７カルボシクリル、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する３から８員のヘテロシクリルであって、１から３つのＲ’’’により置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択され、Ｒ’’’はぞれぞれ、−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハライド（例えば、Ｆ）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ１−６アルコキシル）、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびシアノから独立して選択され、ＲおよびＲ’は出現毎に、Ｈおよび−（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される。一部の実施形態において、置換基は、−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハライド（例えば、Ｆ）、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ１−６アルコキシル）、−ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’およびシアノから選択され、ＲおよびＲ’は出現毎に、Ｈおよび−（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される。
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐状と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１−４は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４を含むことが意図される。Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことが意図されており、Ｃ１−８は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むことが意図される。アルキルのいくつかの例は、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルを含む。
本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐の配置のどちらか一方、ならびにエテニルおよびプロペニルのような鎖に沿った任意の安定な点で起こり得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合からなる炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことが意図されており、Ｃ２−８アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むことが意図される。
本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐の配置のどちらか一方、ならびにエチニルおよびプロピニルのような鎖に沿った任意の安定な点で起こり得る１つ以上の炭素−炭素３重結合からなる炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことが意図されており、Ｃ２−８アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８を含むことが意図される。
本明細書において使用する場合、「アルキレン」は、二価基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）である、すなわち２つの結合点を有する部分を含むことが意図される。このようなアルキレン部分の非限定例は、−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち各末端炭素原子を介して分子の残りに共有結合しているＣ２アルキル基である。アルキレン二価基は、「アルキレニル基」としても知られている。アルキレン基は、１つ以上の位置において、飽和または不飽和（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−部分単位を含有する。）とすることができる。一部の実施形態において、アルキレン基は、１から９個の炭素原子（例えば、１から６個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１から２個の炭素原子）を含む。アルキレン基のいくつかの例は、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソ−ペンチレン、ｓｅｃ−ペンチレンおよびネオ−ペンチレンを含むことができる。
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルのような、飽和または不飽和非芳香族環基を含むことが意図される。Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキルは、複数のスピロ環または縮合環を含むことができる。
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、特に指定しない限り、１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅのような）を有する、飽和または不飽和な、３から８員の非芳香族単環式環系、７から１２員の二環式（縮合環、架橋環またはスピロ環）環系または１１から１４員の三環式環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。縮合芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香族環の環成形原子を含む任意の環成形原子を介して結合することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子および１個以上の酸化されている環員を有する、４から６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子および１個以上の酸化されている環員を有する、４から１０員の単環式または二環式ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例は、以下に限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどを含む。
用語「置換されていてもよいアルキル」とは、無置換アルキル、または炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を置きかえた指定されている置換基を有するアルキルを指す。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素芳香族部分を含むことができる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールにより置換されているアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキルにより置換されているアリールである（例えば、メチルフェニル）。
本明細書において使用する場合、「アミン」または「アミノ」とは、別段の指定がない限り、無置換−ＮＨ２を指す。
用語「アルキルアミノ」とは、本明細書において使用する場合、水素の１個が、本明細書の上において定義されているアルキル基により置換されているアミノまたは−ＮＨ２基、すなわち−ＮＨ（アルキル）を指す。アルキルアミノ基の例は、以下に限定されないが、メチルアミノ（すなわち、−ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどを含む。
用語「ジアルキルアミノ」とは、本明細書において使用する場合、両方の水素が、本明細書の上において定義されているアルキル基により置換されているアミノまたは−ＮＨ２基、すなわち−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基上のアルキル基は、同一または異なるアルキル基とすることができる。アルキルアミノ基の例は、以下に限定されないが、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などを含む。
本明細書において使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード置換基を指す。
本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンにより置換されている、指定数の炭素原子を有する分岐状と直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図されている（例えば、−ＣｖＦｗＨ２ｖ−ｗ＋１であり、ｖ＝１から３でありｗ＝１から（２ｖ＋１）である。）。ハロアルキルの例は、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書において使用する場合、１個以上のハロゲンにより置換されている、本明細書において定義されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。
本明細書において使用する場合、「ハロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有しており、１個以上のハロゲンにより置換されている分岐状と直鎖状の不飽和炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例は、以下に限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−ＣＨ＝ＣＦ２、−ＣＨ＝ＣＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＦ２およびＣＨ２ＣＨ＝ＣＣｌ２を含む。
本明細書において使用する場合、「アルコキシル」または「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している、指定数の炭素原子を有する、上において定義されているアルキル基を指す。Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。Ｃ１−８アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２，Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシの例は、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシを含む。
本明細書において使用する場合、「アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合している、指定数の炭素原子を有する、上において定義されているアルキル基を指す。Ｃ１−６アルキルチオは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルチオ基を含むことが意図される。Ｃ１−８アルキルチオは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８アルキルチオ基を含むことが意図される。
本明細書において使用する場合、「アリール」は、「共役している」、または少なくとも１つの芳香族環との多環式系を含めた、芳香族性を有する基を含み、環構造中にいかなるヘテロ原子も含有していない。アリールは、単環式または多環式（例えば、２、３または４縮合環を有する。）とすることができる。用語「Ｃｎ−ｍアリール」とは、ｎ個からｍ個の環炭素原子を有する、アリール基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
本明細書において使用する場合、用語「芳香族複素環」、「芳香族複素環式」または「ヘテロアリール」環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１個以上のヘテロ原子、例えば、１個または１から２個または１から３個または１から４個または１から５個または１から６個のヘテロ原子からなる、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員の単環式または二環式芳香族環を意味することが意図される。二環式芳香族複素環式または複素環またはヘテロアリール環の場合、２つの環の一方だけが芳香族である必要がある（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、両方が芳香族とすることができる（例えば、キノリン）。第２の環も、複素環に関して上において定義されている通り、縮合され得、または架橋され得る。窒素原子は、置換または無置換とすることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは、定義されている通り、Ｈまたは別の置換基である。）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に、酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐ＝１または２である。）。ある種の化合物において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。
芳香族複素環、芳香族複素環式またはヘテロアリールの例は、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾオキサジアゾリ、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラザニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチルベンズトリアゾリル、メチルフラニル、メチルイミダゾリル、メチルチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾロピリミジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルを含む。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が１つ以上のＯＨ基により置換されている、上において定義されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−を含む。
用語「シアノ」は、本明細書において使用する場合、３重結合、すなわちＣ≡Ｎによって窒素原子に結合している炭素原子を有する置換基を意味する。
本明細書において使用する場合、「オキソ」は、「＝Ｏ」基を意味する。
本明細書において使用する場合、「医薬として許容される」という言い回しは、化合物もしくはこの互変異性体、またはこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ、物質、組成物および／または剤形を指し、これらは、妥当な医療的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合うものである。
本明細書において使用する場合、「医薬として許容される塩」は、開示化合物またはこの互変異性体の誘導体を指し、この場合、親化合物またはこの互変異性体は、該親化合物もしくはこの互変異性体の酸塩または塩基塩を作製することにより修飾される。医薬として許容される塩の例は、以下に限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。医薬として許容される塩は、親化合物もしくはこの互変異性体の、例えば、非毒性無機酸もしくは有機酸から形成される従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩は、以下に限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から誘導されるものを含む。
本開示の医薬として許容される塩は、慣用的な化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物またはこの互変異性体から合成され得る。一般に、このような医薬として許容される塩は、水中もしくは有機溶媒中、または上記の２つの混合物中、遊離酸もしくは遊離塩基の形態のこれらの化合物またはこれらの互変異性体を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国、１４４５頁（１９９０年）に見出される。
プロドラッグは、医薬品の多数の好ましい品質（例えば、溶解度、生体利用率、製造など）を向上することが知られているので、本開示の化合物またはこの互変異性体は、プロドラッグ形態で送達され得る。したがって、本開示は、現在特許請求されている化合物またはこの互変異性体のプロドラッグ、これらを送達する方法、およびこれらを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグは哺乳動物の対象に投与される場合、インビボにおいて本開示の活性な親薬物を放出する、共有結合している任意の担体を含むことが意図される。本開示のプロドラッグは、修飾官能基が、型通りの操作においてまたはインビボのどちらかにおいて開裂されて、親化合物またはこの互変異性体を放出する、形成するまたは生成するように、化合物またはこの互変異性体中に存在している官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、本開示の化合物またはこの互変異性体を含み、この場合、ヒドロキシ基、アミノ基またはスルフィドリル基は、任意の基に結合して、哺乳動物の対象に投与されると、開裂して、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフィドリル基をそれぞれ形成する、本化合物またはこの互変異性体のプロドラッグを生成する。プロドラッグの例は、以下に限定されないが、本開示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。
本明細書において使用する場合、「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度になるまでの単離、および有効な治療剤への製剤化後も分解しない（ｓｕｒｖｉｖｅ）ほど十分堅牢である化合物を示すことが意図される。
本明細書において使用する場合、用語「患者」は、本明細書において使用する場合、外科的手順または侵襲的な医療手順が施される、ヒトまたは動物を意味する（動物の場合、より一般に、哺乳動物）対象を意味する。このような患者または対象は、外科的手順または侵襲的な医療手順による、感染を処置する、このリスクを低減するまたは感染を予防する方法が必要であると考えられる。このような患者または対象はまた、周術期の予防の必要性があると見なされ得る。
本明細書において使用する場合、用語「処置する」は、感染を治癒または改善するための治療的介入をもたらすことを意味する。一部の実施形態において、「処置する」とは、治療的目的のために、本明細書において提供されている、化合物または医薬組成物を投与することを指す。用語「治療的処置」とは、疾患を既に罹患している患者に処置剤を投与することを指し、こうして、既存の症状の改善、症状の根本的な代謝原因の改善、障害のさらなる進行の遅延または予防、および／または発症するもしくは発症が予期される症状の重症度の軽減のような、治療的に有益な作用を引き起こす。
本明細書において使用する場合、用語「予防する」は、本明細書において使用する場合、例えば、患者または対象が、感染に罹患しやすい、または感染症に感染するリスクにある場合、感染の発生が完全にまたはほとんど完全に停止することを意味する。予防は、感染を阻害すること、すなわち感染の進行を抑止することも含むことができる。
本明細書において使用する場合、用語「のリスクを低減する」は、本明細書において使用する場合、例えば、患者または対象が、感染に罹患しやすい、または感染症に感染するリスクにある場合、感染の発生の見込みまたは可能性を低下させることを意味する。
本明細書において使用する場合、「不飽和」とは、少なくとも１つの不飽和度を有する化合物を指し（例えば、少なくとも１つの多重結合）、部分的におよび完全に不飽和な化合物を含む。
本明細書において使用する場合、用語「有効量」とは、抗微生物剤として単独または組み合わせて投与されると有効となる、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ（化合物および／もしくはこの互変異性体、ならびに／または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグからなる組合せを含む。）の量を指す。例えば、有効量は、例えば、生物活性、例えば、抗微生物活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性または抗寄生虫活性のような抗感染活性を引き出すのに十分な、組成物、製剤中、またはレシピエント患者または対象に与えられる医療用装具の表面に存在する、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの量を指す。
用語「予防有効量」とは、抗微生物剤として単独または組み合わせて投与されると予防上有効となる、本開示の化合物または前記化合物の互変異性体または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ（化合物および／もしくはこの互変異性体、ならびに／またはこれらの医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグからなる組合せを含む。）の量を意味する。例えば、予防有効量とは、外科的手順または侵襲的な医療手順による、感染を予防するまたはこのリスクを低減するのに十分な、組成物、製剤中、またはレシピエント患者もしくは対象に与えられる医療用装具の表面に存在する、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの量を指す。
本明細書において、文脈が特に明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。特に定義しない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書に従う。本明細書において使用する場合、「哺乳動物」とは、ヒトおよび非ヒト患者を指す。
本明細書において使用する場合、用語「治療有効量」とは、抗微生物剤として単独または組み合わせて投与されると有効となる、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ（化合物および／もしくはこの互変異性体、または／または医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、または前記化合物もしくは互変異性体からなる組合せも含む。）の量を指す。例えば、治療有効量は、生物活性、例えば、抗微生物活性、抗真菌活性、抗ウィルス活性、抗寄生虫活性、止瀉活性および／または抗増殖活性を引き出すのに十分な量で、組成物、製剤中、またはレシピエント患者もしくは対象に与えられる医療用装具の表面に存在する、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの量を指す。一態様において、化合物および／もしくはこの互変異性体、ならびに／または医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、または前記化合物もしくは互変異性体からなる組合せが、相乗的組合せである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２巻、２７−５５頁（１９８４年）により記載されている相乗作用は、組み合わせて投与された場合の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの作用が、単剤として単独で投与された場合の、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの相加作用よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は、本化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの最適と言えない濃度において、最も明白に実証される。相乗作用は、個々の構成成分と比較すると、より低い細胞毒性、抗増殖性の向上および／もしくは抗感染作用、または組合せの他のある程度の有益な作用に関することができる。
本明細書において使用する場合、用語ＥＳＢＬは、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼである。用語ＫＰＣは、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）のカルバペネマーゼである。
本明細書において使用する場合、急性細菌皮膚および皮膚組織感染（ＡＢＳＳＳＩ）という用語は、複雑性皮膚および皮膚組織感染（ｃＳＳＳＩ）および複雑性皮膚および軟部組織感染（ｃＳＳＴＩ）を包含し、これらは、互換的に使用される。非複雑性皮膚および皮膚組織感染（ｕＣＳＳＳＩ）および非複雑性皮膚および軟部組織感染（ｕＣＳＳＴＩ）と言う用語は、互換的に使用される。
本明細書において使用する場合、用語「属種」は、種の略語である。
本明細書において使用する場合、用語「本開示の式」または「本明細書において開示されている式」は、式：Ａ、Ｂ、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｃ、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのうちの１つ以上を含む。
本明細書において使用する場合、用語「本開示の化合物」または「本明細書において開示されている化合物」は、本開示の式のうちの１つ以上の化合物、または本明細書において明確に開示されている化合物を含む。
本明細書において使用されている百分率および比率はすべて、特に明示しない限り、重量基準である。
組成物が特定の構成成分を有する、含むもしくは含むものとして記載されている説明、または特定の方法工程を有する、含むもしくは含むものとして記載されている説明を通して、本開示の組成物はまた、列挙されている構成成分から本質的になる、またはこれらからなること、および本開示の方法もやはり、列挙されている処理工程から本質的になる、またはこれらからなることが企図されている。さらに、本発明が操作可能であり続ける限り、工程の順序、またはある種の作業を行う順序は、重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上の工程または作業は、同時に行われ得る。
２．本開示の化合物
一態様において、本開示は、式（Ａ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
Ｗは、Ｎ（Ｒ５）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ５’）であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５’は、Ｈである、または
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、または
Ｗが、Ｎ（Ｒ５）である場合、Ｒ６とＷは、Ｗに結合しているＺ原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、それぞれ、独立して、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨまたはＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、Ｆ、Ｉまたは−ＮＯ２であることを条件とする］を提供する。
式（Ａ）の化合物の一部の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ５がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または式：
Figure 2018507881
 の基のいずれでもなく、
ＺがＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または式：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
の基である場合、
Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
Figure 2018507881
 を形成せず、
ＺがＯであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６は、式：
Figure 2018507881
 の基ではない。
一部の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、以下から選択される化合物ではない：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
一部の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを有しており、
式中、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である、または
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、それぞれ、独立して、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であることを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ１１は、Ｈであり、
Ｒ１３は、−ＣＨ３であり、
Ｒ１３’は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２ＮＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ２のいずれでもないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または式：
Figure 2018507881
 の基であり、ここで、上記式のいずれか１つは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、
Figure 2018507881
 であり、ここで、上記の構造中のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ６は、
Figure 2018507881
 であり、
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールまたは−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または式：
Figure 2018507881
 の基であり、
ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよび上記式のいずれか１つは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２である場合、Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
Figure 2018507881
 を形成しない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、本化合物は、
Figure 2018507881
 ではない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、以下の式：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
のいずれか１つである場合、
Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
Figure 2018507881
 を形成しない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
Figure 2018507881
 を形成する。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘは、
Figure 2018507881
 であり、ここで、上記の構造中のヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＨ２であり、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＨ２であり、
Ｒ６は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２チアゾール、−ＣＨ２ＮＨ２イミダゾールまたは−ＣＨ２ＮＨ２ピリジンであり、ここで、前記ピリジンは、少なくとも１個のＦにより置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ６は、以下の式：
Figure 2018507881
 の基ではない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＣＨ２であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、および
ただし、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｚは、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４は、−ＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｘは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｘは、
Figure 2018507881
 であり、
ここで、それぞれは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＳＣＦ３である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＮＨである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｚは、Ｏである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＣＨ２である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｗは、ＮＲ５である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｗは、ＣＨＲ５である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールまたは−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
であり、ここで、上記の構造中のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2018507881
 である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル；−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、または−ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル；−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；または−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル；−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；または−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨ−ヘテロアリールである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＣＨ３）；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＮＨ−イミダゾリジン、−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２ＮＨ２である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３である。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、本化合物は、以下の式：
Figure 2018507881
 のいずれか１つを有する。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、
ＺがＮＨであり、Ｘが−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ５がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または式：
Figure 2018507881
 の基のいずれでもなく、
ＺがＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または式：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
の基である場合、
Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
Figure 2018507881
 を形成せず、
ＺがＯであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６は、以下の式：
Figure 2018507881
 の基ではない。
式（Ａ）または式（Ｉ）の一部の実施形態において、式Ａの化合物は、表１に一覧表示されている、化合物１、３−７８、８１−９２、９６、９７、１０６−１１１、１１９、１２０、１２３、１２７、１２８、１３２−１３５、１３７、１３８、１４３、１５０−１５３のいずれか１つから選択される。
一態様において、本開示は、式Ｂの化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２のうちの少なくとも１つにより置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１２は、それぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、および
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］を提供する。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｘは、以下の式：
Figure 2018507881
 の基である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＯまたはＮＲ１１である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＯまたはＮＨである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｚは、Ｏである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＮＲ１１である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＮＨである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＯＣＦ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＳＣＦ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−エチル、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−エチルまたは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、ＨまたはＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、シクロプロピルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１４は、ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、ＣＨ３であり、Ｒ１４は、ＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはイミダゾリジノンであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２であり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−エチル、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１４は、ＨまたはＣＨ３である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり、
Ｘは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃｌであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、および
Ｒ１４は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
ＲＧは、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２−ＮＨ−エチルであり、
Ｒ１３は、ＣＨ３であり、および
Ｒ１４は、Ｈである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルのいずれでもない。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、
ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれでもない。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、ＮＨであり、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、および
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏであり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２であり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルであり、および
Ｒ１４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｂ）の一部の実施形態において、
Ｚは、Ｏであり、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはイミダゾリジノンであり、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１４は、ＨまたはＣＨ３である。
一部の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、式Ｂ−１：
Figure 2018507881
 を有する。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、Ｒ１３はＣＨ３である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２のうちの少なくとも１つにより置換されていてもよい。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルのいずれでもない。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれでもない。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
式Ｂ−１の一部の実施形態において、ＲＧは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
一部の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、式Ｂ−２：
Figure 2018507881
 を有しており、
式中、ＲＧ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｂ）について本明細書において定義されている通りである。
一部の実施形態において、式（Ｂ）の化合物は、以下の式：
Figure 2018507881
 のいずれか１つを有しており、
式中、ＲＧ、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｂ）について本明細書において定義されている通りである。
式Ｂの一部の実施形態において、本化合物は、表１において一覧表示されている、化合物４、１３、１５、３０、５７、６１、６７および１０７のいずれか１つから選択される。
式Ｂの一部の実施形態において、本化合物は、表１において一覧表示されている、化合物５９、６４、６６、６８、７１、７２、１３２および１３５、ならびに表１ａにおいて一覧表示されている化合物１５９−１７８のいずれか１つから選択される。
一態様において、本開示は、式Ｃの化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
ＲＡは、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、少なくとも１つのＲ１２により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１２はそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、および
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］を提供する。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＯまたはＮＨである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｚは、Ｏである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｚは、ＮＨである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、ＣｌまたはＦである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、ＣＨ２−ＮＨ−ヘテロアリールである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、ＣＨ２−ヘテロアリールまたはＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、ＲＡは、以下の式：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
のいずれか１つの基であり、
ここで、式はそれぞれ、１から４つのＲ１２により置換されていてもよい。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ１３はＣＨ３である。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｚが、ＮＨであり、Ｘが−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、ＲＡは、以下の式：
Figure 2018507881
 の基ではない。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、Ｚが、Ｏであり、Ｘが−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、ＲＡは、以下の式：
Figure 2018507881
 の基ではない。
一部の実施形態において、式（Ｃ）の化合物は、式Ｃ−１：
Figure 2018507881
 を有しており、
式中、ＲＡおよびＲ１３は、式（Ｃ）について本明細書において定義されている通りである。
一部の実施形態において、式（Ｃ）の化合物は、式Ｃ−２：
Figure 2018507881
 を有しており、
式中、ＲＡおよびＲ１３は、式（Ｃ）について本明細書において定義されている通りである。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、本化合物は、表１において一覧表示されている、化合物７、１４、２１、２４、２５、３３、３６、３７−４０、４５−５１、５４−５６、５８、６２、６３、６５および１０６のいずれか１つから選択される。
式（Ｃ）の一部の実施形態において、本化合物は、表１において一覧表示されている、化合物６０、７５および７６のいずれか１つから選択される。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣＨ２アリールであり、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、および
ただし、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、Ｈである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２のいずれでもないことを条件とする］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｂ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９はそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
ｎは、１または２であり、および
ｐは、０、１または２である］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｃ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣＨ２アリールであり、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合であり、
ｎは、１または２であり、および
ｐは、０、１または２である］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｄ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Figure 2018507881
 は、単結合または二重結合である］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｅ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、および
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）のいずれか１つを有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、および
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｈ）または（Ｉｉ）のいずれか１つを有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、および
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｌ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、および
ただし、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ６が、Ｈである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２のいずれでもないことを条件とする］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｍ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎは、１または２であり、および
ｐは、０、１または２である］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（Ｉｎ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎは、１または２であり、および
ｐは、０、１または２である］に関する。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｙ’は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０１はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｒは、０、１、２または３であり、および
ｓは、０または１である］を特徴とする。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩａ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｙ’は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ１０１は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｒは、０、１、２または３であり、および
ｓは、０または１である］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ１０１は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩｃ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、および
Ｒ１０１はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩｄ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ６０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、および
Ｒ１０１は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）を有する化合物：
Figure 2018507881
Figure 2018507881
またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、または
Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、および
Ｒ１０１は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい］に関する。
一態様において、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2018507881
 ［式中、Ｘ’、Ｒ６’、Ｒ５’およびＲ５０は、式ＩＩについて本明細書において記載されている通りである］を提供する。
一態様において、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2018507881
 ［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＲＣは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
ＲＤは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である］を提供する。
一態様において、本開示は、以下の式の化合物：
Figure 2018507881
 ［式中、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）；（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＮＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ＲＤは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキルから選択される］を提供する。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｙ’は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨ２であり、
Ｒ７０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｏは、０、１、２または３であり、および
ｑは、０または１である］を特徴とする。
一部の実施形態において、本開示は、式（ＩＩＩａ）を有する化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｙ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨ２であり、
Ｒ７０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
ｏは、０、１、２または３であり、および
ｑは、０または１である］に関する。
別の態様において、本開示は、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｗは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ９’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ１３０は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、および
Ｒ１３０’は、Ｈまたは−ＣＨ３である］を特徴とする。
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、Ｒ９’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、Ｒ１３０は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３０’は、Ｈである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、Ｒ９’は、Ｈであり、Ｒ１３０は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１３０’は、Ｈである。
別の態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｗ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ９’は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１４０は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、および
Ｒ１４０’は、Ｈまたは−ＣＨ３である］を特徴とする。
式（Ｖ）の一実施形態において、Ｗ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、Ｒ９’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１４０は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１４０’は、Ｈである。
別の態様において、本開示は、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｇは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
Ｒ９０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、および
Ｒ９１は、Ｈまたは−ＣＨ３である］を特徴とする。
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３である。
別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2018507881
 またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
［式中、
Ｗ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｊはそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１５０は、−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ９’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
ｔは、０、１、２または３であり、および
ｕは、０または１である］を特徴とする。
式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ｗ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｊはそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ１５０は、−Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ９’は、Ｈであり、ｔは、０、１、２または３であり、ｕは、０または１である。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３である、または
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９が、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１３が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ１３’が、Ｈであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、Ｈではないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３である、または
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９が、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ１３’が、Ｈであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、Ｈではないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３である、または
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ９が、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ１３’が、Ｈであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、Ｈではないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
他の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、
Figure 2018507881
Figure 2018507881
であり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣＨ２アリールであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、および
Ｒ９が、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンまたは−ＮＨ２であり、および
Ｒ９が、それぞれ、独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、および
ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎが、１または２であり、および
ｐが、０、１または２である、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、−ＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎが、１または２であり、および
ｐが、０、１または２である、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Figure 2018507881
 が、単結合または二重結合であり、
Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
Ｚが、ＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、ＨまたはＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
ｎが、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、および
ただし、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、
Ｘが、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｚが、ＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
Ｒ４が、−ＮＯ２であり、
Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、Ｈである、
式（Ｉ）を有する化合物に関する。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのいずれかの化合物またはこれらの互変異性体、または、前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、適宜、以下の特徴の１つ以上を含むことができる。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールまたは−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｘは、
Figure 2018507881
 であり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、ＺはＯである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＨ２である。さらに別の実施形態において、Ｚは、ＮＨである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＯ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ３である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではない。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソまたは−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、オキソまたは−ＮＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールである。
上記の式の一部の実施形態において、
Figure 2018507881
 は、二重結合である。上記の式の一部の実施形態において、
Figure 2018507881
 は、単結合である。
上記の式の一部の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
上記の式の一部の実施形態において、ｐは０である。別の実施形態において、ｐは１である。さらに別の実施形態において、ｐは２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、Ｈではない。
上記の式の一部の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではない。
上記の式の一部の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。別の実施形態において、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、ＺがＮＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、それぞれは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、それぞれは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｚは、ＮＨである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
Figure 2018507881
であり、ここで、前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６は、
Figure 2018507881
Figure 2018507881
であり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい。
一部の実施形態において、Ｒ５とＲ６が一緒になって、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルまたは５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではない。別の実施形態において、Ｒ５とＲ６は一緒になって、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルまたは５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、
Figure 2018507881
 であり、ここで、前記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。さらに別の実施形態において、Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｘ’は、−ＮＨヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｘ’は、ヘテロアリールである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｙ’は、ＣＨ２またはＮＨである。別の実施形態において、Ｙ’は、ＣＨ２である。さらに別の実施形態において、Ｙ’は、ＮＨである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２である。別の実施形態において、Ｚ’はＯである。別の実施形態において、Ｚ’はＮＨである。さらに別の実施形態において、Ｚ’は、ＣＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５’は、Ｈである。さらに別の実施形態において、Ｒ５’は、−ＣＨ３である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つから３つの置換基により置換されていてもよい。さらに別の実施形態において、Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つから３つの置換基により置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態において、Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つから３つのＲ１０１により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ５０は、Ｈである。さらに別の実施形態において、Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、アルキルは、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ６０は、Ｈである。さらに別の実施形態において、Ｒ６０は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６０は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１０１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ１０１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つから３つの置換基により置換されていてもよい。
上記の式の一部の実施形態において、ｒは、０、１、２または３である。別の実施形態において、ｒは０である。さらに別の実施形態において、ｒは１である。別の実施形態において、ｒは２である。さらに別の実施形態において、ｒは３である。
上記の式の一部の実施形態において、ｓは、０または１である。別の実施形態において、ｓは０である。さらに別の実施形態において、ｓは１である。
別の実施形態において、ｒは０であり、ｓは０である。別の実施形態において、ｒは３であり、ｓは１である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ７０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ７０は、Ｈである。さらに別の実施形態において、Ｒ７０は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ８０は、Ｈである。さらに別の実施形態において、Ｒ８０は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていている（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８０は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ｏは、０、１、２または３である。別の実施形態において、ｏは０である。さらに別の実施形態において、ｏは１である。別の実施形態において、ｏは２である。さらに別の実施形態において、ｏは３である。
上記の式の一部の実施形態において、ｑは、０または１である。別の実施形態において、ｑは０である。さらに別の実施形態において、ｑは１である。
上記の式の一部の実施形態において、ｏは０であり、ｑは０である。別の実施形態において、ｏは３であり、ｑは１である。
一部の実施形態において、本開示は、表１または表１ａ中の化合物のいずれか１つによる、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
一部の実施形態において、本開示は、リボソームに結合する、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。一部の実施形態において、リボソームは、細菌のリボソームである。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、ならびに医薬として許容される担体を含む、医薬組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、ならびに該化合物を送達する手段に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物において、疾患状態を処置する、予防する、この発症のリスクを低減するまたはこれを遅延させる方法であって、これを必要とするヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物において、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、該ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物において、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。別の態様において、本開示は、対象において微生物感染を処置する医薬の製造において使用するための化合物であって、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルから選択される、化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、対象において微生物感染を予防する医薬の製造において使用するための化合物であって、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルから選択される、化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、対象において微生物感染のリスクを低減する医薬の製造において使用するための化合物であって、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルから選択される、化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、対象において微生物感染の発症を遅延させる医薬の製造において使用するための化合物であって、本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルから選択される、化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物において、微生物感染の処置、予防、このリスクの低減またはこの発症の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染の処置に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染の予防に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染のリスクの低減に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染の発症の遅延に使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、前記微生物感染が、以下の微生物：アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）（アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉ））、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・オバツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ウニホルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・ブルガツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、シトロバクター・フレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・コーサー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒ）、クロストリジウム・クロストリディオホルメ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ）、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）（バンコマイシン感受性および耐性分離株）、エスケリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む。）、エウバクテリウム・レンツム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ）、フソバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ハエモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（ベータ−ラクタマーゼ陽性単離株を含む。）、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む。）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む。）、レギオネラ・ニューモフィリア（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネルラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコプラズマ属種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ）、プレボテラ・ビビア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スツアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス・アエルジノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セルラチア・マルセスセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ストレプトコッカス・アンジノスス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（メチシリン感受性および耐性分離株）、ステノトロポモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・コンステラトゥス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ペニシリン感受性および耐性分離株）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）またはストレプトコッカス・ピオゲネスのうちの１つ以上により引き起こされる、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、前記感染が、以下：アシネトバクター属種（アシネトバクター・バウマンニ）、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・オバツス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ウニホルミス、バクテロイデス・ブルガツス、シトロバクター・フレウンディイ、シトロバクター・コーサー、クロストリジウム・クロストリディオホルメ、クロストリジウム・ペルフリンゲンス、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロコッカス・ファエカリス、エンテロコッカス属種、エスケリキア・コリ、エウバクテリウム・レンツム、フソバクテリウム属種、ハエモフィルス・インフルエンザエ、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニアエ、クレブシエラ・オキシトカ、レギオネラ・ニューモフィリア、モラクセラ・カタラリス、モルガネルラ・モルガニイ、マイコプラズマ属種、ペプトストレプトコッカス属種、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、プレボテラ・ビビア、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スツアルティイ、シュードモナス・アエルジノサ、セルラチア・マルセスセンス、ストレプトコッカス・アンジノスス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ステノトロポモナス・マルトフィリア、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・コンステラトゥス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびストレプトコッカス・ピオゲネスから選択される１つ以上の微生物により引き起こされる、または該微生物を含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、前記感染が、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、エンテロコッカス属種、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・エピデルミディスから選択される、好気性および通気性グラム陽性菌によって引き起こされる、またはこれらを含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、前記感染が、エスケリキア・コリ、ハエモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニアエ、シトロバクター・フレウンディイ、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、モルガネルラ・モルガニイ、セルラチア・マルセスセンス、シュードモナス・アエルジノサ、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ）、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スツアルティイから選択される、好気性および通気性グラム陰性菌のうちの１つ以上によって引き起こされる、またはこれらを含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、前記感染が、１つ以上の嫌気性微生物：バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバツス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ウニホルミス、クロストリジウム・クロストリディオホルメ、エウバクテリウム・レンツム、ペプトストレプトコッカス属種、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガツス、クロストリジウム・ペルフリンゲンスおよびフソバクテリウム属種によって引き起こされる、またはこれらを含む、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるエンテロコッカス属種が、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるエスケリキア・コリが、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるハエモフィルス・インフルエンザエがベータ−ラクタマーゼ陽性分離株である、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるクレブシエラ・ニューモニアエが、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるクレブシエラ・オキシトカが、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるスタフィロコッカス・アウレウスが、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるフィロコッカス・エピデルミディスが、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、微生物であるストレプトコッカス・ニューモニアエが、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物において、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、前記微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、バークホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）およびバークホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）から選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、前記微生物感染が、以下の微生物：バチルス・アントラシス、および多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌である、フランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイのうちの１つ以上により引き起こされる、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、またはヒトもしくは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグまたはこの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法または使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する方法であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を予防する方法であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染のリスクを低減する方法であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物を投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染の発症を遅延させる方法であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている１つ以上の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する医薬の製造における、本明細書において開示されている１つ以上の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染を予防する医薬の製造における、本明細書において開示されている１つ以上の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染のリスクを低減する医薬の製造における、本明細書において開示されている１つ以上の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物における、微生物感染の発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている１つ以上の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物の使用であって、微生物感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、使用に関する。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一部、対象における、微生物感染、例えば細菌感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、および／またはこの発症を遅延させる方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物であって、感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、上記化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一部、対象における、微生物感染、例えば細菌感染を処置する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物であって、感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、上記化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一部、対象における、微生物感染、例えば細菌感染を予防する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物であって、感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、上記化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一部、対象における、微生物感染、例えば細菌感染のリスクを低減する方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物であって、感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、上記化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも一部、対象における、微生物感染、例えば細菌感染の発症を遅延させる方法において使用するための、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物であって、感染が、生物兵器として使用されることが可能な１つ以上の微生物によって引き起こされる、またはこれを含み、例えば、１つ以上の微生物が、バチルス・アントラシスおよび多剤耐性（ＭＤＲ）炭疽菌であるフランシセラ・ツラレンシス、エルシニア・ペスティス、バークホルデリア・マレイおよびバークホルデリア・シュードマレイから選択される、上記化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、またはこれらの医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、またはヒトもしくは動物における、微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用であって、微生物感染が、皮膚感染、グラム陽性感染、グラム陰性感染、院内肺炎、市中肺炎、ウィルス感染後肺炎、院内感染性肺炎／人工呼吸器関連肺炎、慢性気道感染（ＣＲＴＩ）のような気道感染、急性骨盤内感染、複雑性皮膚および皮膚組織感染、皮膚および軟部組織感染（ＳＳＴＩ）（非複雑性皮膚および軟部組織感染（ｕＳＳＴＩ）および複雑性皮膚および軟部組織感染を含む。）、腹腔感染、複雑性腹腔内感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、室シャント感染（ａｔｒｉｏ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｈｕｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス感染、バンコマイシン耐性エンテロコッカス感染、リネゾリド耐性生物感染および結核からなる群から選択される、方法または使用に関する。
本開示の化合物は、例えば、中程度から深刻な感染を有する患者を処置するために使用され得、この感染は、示されている微生物の感受性分離株によって引き起こされ得る。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における複雑性腹腔内感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、またはヒトもしくは動物において、複雑性腹腔内感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、複雑性腹腔内感染は、エスケリキア・コリ、クロストリジウム・クロストリディオホルメ、エウバクテリウム・レンツム、ペプトストレプトコッカス属種、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバツス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ウニホルミス、ストレプトコッカス・アンジノスス、ストレプトコッカス・コンステラトゥス、エンテロコッカス・ファエカリス、プロテウス・ミラビリスまたはクロストリジウム・ペルフリンゲンスによる膿瘍のような複雑微生物感染から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、複雑性皮膚および皮膚組織感染（急性細菌皮膚および皮膚組織感染としても知られているｃＳＳＳＩ、またはＡＢＳＳＳＩ）を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または複雑性皮膚および皮膚組織感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、複雑性皮膚および皮膚組織感染は、スタフィロコッカス・アウレウス（メチシリン感受性および耐性分離株）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エスケリキア・コリ、クレブシエラ・ニューモニアエ、プロテウス・ミラビリス、バクテロイデス・フラジリス、ペプトストレプトコッカス属種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ポルフィロモナス・アサッカロリチカまたはプレボテラ・ビビアによる骨髄炎を含まない、糖尿病足感染から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における市中肺炎（ＣＡＰ）を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または市中肺炎を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、市中肺炎は、同時発生した菌血症による症状を含めたストレプトコッカス・ニューモニアエ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、ハエモフィルス・インフルエンザエ（ベータ−ラクタマーゼ陽性単離株を含む。）、モラクセラ・カタラリス、またはマイコプラズマ属種のような異型細菌によるものである。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における複雑性尿路感染（ｃＵＴＩ）を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または複雑性尿路感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、複雑性尿路感染は、エスケリキア・コリ、同時に発生した菌血症、またはクレブシエラ・ニューモニアエによる腎盂腎炎から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における急性骨盤内感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または急性骨盤内感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、急性骨盤内感染は、分娩後子宮内膜炎、敗血症性流産および外科手術後婦人科領域感染から選択され、この感染が、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、エスケリキア・コリ、バクテロイデス・フラジリス、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、ペプトストレプトコッカス属種およびプレボテラ・ビビアから選択される微生物によるものである。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における院内感染性肺炎（ＨＡＰ）／人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または院内感染性肺炎／人工呼吸器関連肺炎を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、院内感染性肺炎／人工呼吸器関連肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、スタフィロコッカス・アウレウス（メチシリン感受性および耐性分離株）、クレブシエラ・ニューモニアエ、シュードモナス・アエルジノサ、アシネトバクター属種、ステノトロポモナス・マルトフィリア、ハエモフィルス・インフルエンザエ（ベータ−ラクタマーゼ陽性単離株を含む。）およびレギオネラ・ニューモフィリアから選択される微生物によるものである。
本開示の化合物または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグはまた、手術部位感染の予防、防止または低減に有用となり得る。一部の実施形態において、本開示の化合物または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、大腸の待機的手術後に有用である。
原因性生物を分離および特定するため、ならびに本開示の化合物への該生物の感受性を決定するために、細菌検査用の適切な検体が取得されるべきである。本開示の化合物または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグによる治療は、これらの試験の結果が分かるまで、経験的に開始され得る。したがって、一旦、結果が入手可能になると、抗微生物治療は調節されるべきである。
薬物耐性細菌の発生を低減するため、および本開示の化合物または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、および他の抗細菌性薬物の有効性を維持するため、該化合物または互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、感受性細菌により引き起こされることが証明されている、またはこれが強く疑われる感染を処置または予防するためだけに使用されるべきである。培養物および感受性情報が入手可能な場合、これらは、抗細菌治療を選択または修正する際に考慮されるべきである。このようなデータが存在しない場合、地域疫学および感受性パターンが、治療の経験的選択に役立つことがある。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、好気性または通性グラム陽性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または好気性または通性グラム陽性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、好気性または通性グラム陽性微生物は、スタフィロコッカス・アウレウス（メチシリン感受性および耐性分離株）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（ペニシリン感受性および耐性分離株）、エンテロコッカス属種（バンコマイシン感受性および耐性分離株）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・エピデルミディス（メチシリン感受性および耐性分離株）から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、好気性および通性グラム陰性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または好気性または通性グラム陽性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、好気性および通性グラム陰性微生物は、エスケリキア・コリ（基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）およびクレブシエラ・ニューモニア（ＫＰＣ）産生分離株を含む。）、ハエモフィルス・インフルエンザエ（ベータ−ラクタマーゼ陽性単離株を含む。）、クレブシエラ・ニューモニアエ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む。）、シトロバクター・フレウンディイ、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、モルガネルラ・モルガニイ、セルラチア・マルセスセンス、シュードモナス・アエルジノサ、アシネトバクター・バウマンニ、モラクセラ・カタラリス、プロテウス・ミラビリス、シトロバクター・コセリ、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ、クレブシエラ・オキシトカ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ産生分離株を含む。）、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・レットゲリおよびプロビデンシア・スツアルティイから選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における、嫌気性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる方法、または嫌気性微生物による微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、嫌気性微生物は、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・オバツス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ウニホルミス、クロストリジウム・クロストリディオホルメ、エウバクテリウム・レンツム、ペプトストレプトコッカス属種、ポルフィロモナス・アサッカロリチカ、プレボテラ・ビビア、バクテロイデス・ブルガテス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｅｓ）、クロストリジウム・ペルフリンゲンスおよびフソバクテリウム属種から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、ヒトまたは動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与するステップを含む、該ヒトまたは動物における微生物感染を処置する、またはこのリスクを低減する方法、または微生物感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させる医薬の製造における、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
一部の実施形態において、微生物は、レギオネラ・ニューモフィリアである。
一部の実施形態において、微生物であるエンテロコッカス属種は、バンコマイシン感受性分離株およびバンコマイシン耐性分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるエスケリキア・コリは、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるハエモフィルス・インフルエンザエは、ベーターラクタマーゼ陽性分離株である。一部の実施形態において、微生物であるクレブシエラ・ニューモニアエは、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるクレブシエラ・オキシトカは、基質拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生分離株およびクレブシエラ・ニューモニアエのカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）産生分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるスタフィロコッカス・アウレウスは、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるスタフィロコッカス・エピデルミディスは、メチシリン感受性分離株およびメチシリン耐性分離株から選択される。一部の実施形態において、微生物であるストレプトコッカス・ニューモニアエは、ペニシリン感受性分離株およびペニシリン耐性分離株から選択される。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている、方法、使用または化合物であって、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの量が、０．１ｍｇから１５００ｍｇを含む、方法、使用または化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている方法、使用または化合物であって、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの量が、約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約５２５ｍｇ、または約５５０ｍｇ、または約５７５ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約６２５ｍｇ、または約６５０ｍｇ、または約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約８２５ｍｇ、または約８５０ｍｇ、または約８７５ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約９２５ｍｇ、または約９５０ｍｇ、または約９７５ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇ、または約１０７５ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１１２５ｍｇ、または約１１５０ｍｇ、または約１１７５ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１２２５ｍｇ、または約１２５０ｍｇ、または約１２７５ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１３２５ｍｇ、または約１３５０ｍｇ、または約１３７５ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１４２５ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１４７５ｍｇ、または約１５００ｍｇを含む、方法、使用、または化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている、方法、使用または化合物であって、化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグが、経耳、経眼、経鼻、経口、非経口、局所または静脈内投与される、方法、使用または化合物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくはこの互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを合成する方法に関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において開示されている化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含有する、医療用装具に関する。一部の実施形態において、この装置はステントである。
３．本開示の化合物の合成
本開示の化合物は、これらのそれぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ２０１２−０２２０５６６、ＷＯ２０１２／１７３６８９またはＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４８６９に記載されているもののような、当分野において認識されている技法により合成され得る。こうして得られた化合物は、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または任意の公知の精製方法によりさらに精製され得る。
一実施形態において、本開示の化合物は、以下の合成スキーム１から３に従って合成され得る。
Figure 2018507881
スキーム１を参照すると、Ｄ−リンゴ酸（１ａ）のエステル化は、カルボン酸、例えば（１ａ）にトリフルオロ酢酸無水物を添加し、不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下、例えば４０分間、例えば室温において得られた混合物を撹拌することにより行われる。揮発物が除去され、無水アルコール、例えばメタノールを加え、この混合物を例えば室温において、例えば１時間３０分間、撹拌する。次に、得られた混合物を濃縮して、残留物を、例えば、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させると、２ａが得られる。
不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下、低温、例えば、−１０℃において、溶媒、例えば無水ＴＨＦ中、還元剤、例えばＢＨ３−ＤＭＳを使用する中間体２ａの還元により中間体３ａが得られる。中間体４ａは、溶媒中、例えば、無水ＤＭＦ中、低温、例えば、−１０℃において、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌおよびイミダゾールにより３ａを処理することによって得られる。溶媒中、例えば、無水ＤＭＦ中、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび４−ブロモベンズアルデヒドを使用する中間体４ａのアルキル化により、５ａが得られる。不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、溶媒中、例えば無水ＴＨＦ中、低温、例えば０℃において、例えば、ＬｉＢＨ４によるエステル５ａの還元、これに続く、例えば、ＬｉＥｔ３ＢＨのＴＨＦ中溶液を添加することにより、６ａが得られる。
中間体７ａは、６ａを溶媒中、例えば無水塩化メチレン中、ジヒドロピランにより処理し、次いで、不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、例えば１４時間、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により処理することにより調製される。溶媒中、例えば、ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を使用する７ａの脱保護により、８ａが得られる。不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、高温、例えば８０℃において、溶媒中、例えば、無水トルエン中、ジフェニルホスホリルアジドにより８ａを処理すると９ａが得られる。中間体１０ａは、溶媒中、例えばＴＨＦおよび水中、高温、例えば６０℃において、例えば３時間、トリフェニルホスフィンにより９ａを処理することによって得られる。
不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、高温、例えば８０℃において、溶媒中、例えば無水ＤＭＳＯ中、ビスピナコラトジボラン、酢酸カリウムおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２により１０ａを処理すると、１６ａが得られる。酢酸銅一水和物、テトラメチルエチレンジアミン、水および溶媒の存在下、例えばメタノール中、１６ａを５−ヨードシトシンによりアリール化すると、１７ａが得られる。不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、高温、例えば７０℃において例えば１２時間、溶媒中、例えば無水ＤＭＦ中、標準Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件を使用する、１７ａとアルキンとのカップリング、例えば、１７ａおよびアルキンをＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩにより処理すると、１８ａが得られる。
溶媒、例えばジクロロメタン中、ＨＣｌを１８ａの溶液に加え、例えば室温において、例えば１時間、撹拌する。得られた混合物を濃縮し、残留物を、溶媒、例えば無水メタノールに溶解する。この残留物にビス−ｂｏｃ−１−ピラゾールカルボキサミドおよびＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、得られた混合物を例えば、室温において、例えば１２時間、撹拌する。この溶媒を除去し、得られた粗製混合物を、トリフルオロ酢酸中、例えば室温において例えば１７時間、チオアニソールにより処理すると、本明細書において開示されている化合物、例えば化合物７１が得られる。
Figure 2018507881
スキーム２を参照すると、不活性雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下、溶媒中、例えばトルエン中、（Ｓ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬ、４Åの粉末モレキュラーシーブおよびＴｉ（ＯｉＰｒ）４の存在下、４−ブロモベンズアルデヒドおよびＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙジエンの環化により１ａが得られる。溶媒中、例えばＴＨＦ中、低温、例えば０℃において、ＣｕＩ、臭化ビニルマグネシウム、ＤＭＰＵおよびＴＭＳ−Ｃｌを使用する１ａのアルキル化により、２ａが得られる。溶媒中、例えばメタノール中、例えばＮａＢＨ４を使用する２ａの還元により３ａが得られる。中間体４ａは、溶媒中、例えばＴＨＦ中、３ａをＮ−Ｂｏｃ−２−アミノチアゾール、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンによりアミノ化することにより調製される。不活性雰囲気下、例えば、アルゴン下、溶媒中、例えば無水ＴＨＦ中、例えば１６時間、４ａを９−ＢＢＮダイマーにより処理すると、ジアステレオマー５ａと６ａの混合物が得られる。次に、中間体７ａは、溶媒中、例えば、トルエン中、６ａをＤＰＰＡおよびＤＢＵにより処理することによって調製される。
７ａの還元および保護は、溶媒中、例えばＴＨＦおよび水中、７ａをトリフェニルホスフィンにより処理し、例えば２１時間、例えば、６０−６５℃に加熱することにより行われる。次に、得られた混合物を例えば室温まで冷却し、例えば、室温において、トリエチルアミンおよび（Ｂｏｃ）２Ｏにより処理すると８ａが得られる。８ａを、溶媒中、例えばＤＭＳＯ中、高温、例えば８０−８５℃において、例えば１９時間、ビスピナコラトジボランおよびＫＯＡｃ、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２により処理すると、９ａが得られる。溶媒中、例えばＭｅＯＨ中および／または水中、例えば室温において、例えば１６時間、ヨードシトシン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびＴＭＥＤＡを使用して９ａをアリール化すると、１０ａが得られる。溶媒中、例えばＤＭＦ中、高温、例えば７０−７５℃において、例えば１３時間、ＤＩＰＥＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩの存在下、１０ａと１１ａとをカップリングし、次いで、メタノールにより処理すると１２ａが得られる。
次に、溶媒中、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中、例えば室温において例えば４時間、１２ａを４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中溶液により処理する。次に、この反応混合物を濃縮し、溶媒中、例えばメタノール中、例えば室温において例えば１８時間、Ｎ，Ｎ’−ビスＢｏｃグニルピラゾール（１３ａ）およびＤＩＰＥＡにより処理する。得られた生成物を、ＴＦＡ中、高温、例えば４０−４５℃において例えば３．５時間、チオアニソールにより処理すると、本明細書において開示されている化合物、例えば、化合物１０８が得られる。
Figure 2018507881
Figure 2018507881
スキーム１を参照すると、原料の二酸１を、酸性条件下、メタノールのようなアルコールによりエステル化すると、エステル２を得ることができ、このエステルは、ＢＨ３ ＤＭＳのようなホウ素還元剤によりさらに還元すると、アルコール３を得ることができる。このアルコール３は、ＴＢＳのような好適な保護基によりされに保護することができ、得られた中間体４の二級アルコールは、臭化ｐ−ブロモベンジルのようなアルキル化試薬によりさらにアルキル化され得る。中間体５のエステル基は、ＬｉＢＨ４のようなホウ素試薬により還元されて、アルコール６を得ることができる。このアルコール６は、ＴＨＰのような好適な保護基によりさらに保護することができる。中間体７のヒドロキシル基をＴＢＡＦにより脱保護した後、得られた中間体８は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けてアジド９を生成することができ、このアジド９は、アジドをＰＰｈ３と反応させることによりアミンにさらに還元され、得られたアミノ基をＢＯＣ基により保護すると、例えば、中間体１０が生成する。１０のヒドロキシル基を脱保護すると、アルコール１１が得られ、このアルコール１１は、次に、１１をＭｅＣｌと、次に、アジ化ナトリウムおよびＰＰｈ３、次いでＢｏｃ２Ｏと反応させることにより、二保護されているアミン１２を生成することができる。中間体１２は、１２と好適なホウ素試薬および遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）を反応させることにより、ボロン酸誘導体に変換することができる。中間体１３は、銅の触媒作用下、例えば、ヨードシトシンと反応させ、次いで、このシトシンのアミノ基をＢｚ基により保護する。パラジウム触媒作用下、シトシン誘導体を適切なアルキンとさらに反応させると、保護ピラゾロピリミジン誘導体１５が生成する。脱保護、および１５とビス−Ｂｏｃピラキソールカルボキサミジンとの反応時に、化合物６５４を得ることができる。
４．本開示の化合物の物性評価
一旦、生成した上記の方法により設計、選択および／または最適化された化合物は、該化合物が生物活性を有するかどうかを決定するため、当業者に公知の様々なアッセイを使用して特徴付けることができる。例えば、分子は、これらの分子が、予期される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するため、以下に限定されないが、以下に記載されているアッセイを含めた、慣用的なアッセイにより特徴付けることができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングが使用されて、このようなアッセイを使用する分析を高速化することができる。その結果、活性について、例えば、抗がん剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤または抗ウィルス剤として、本明細書において開示されている分子を迅速にスクリーニングすることが可能である。同様に、本化合物がリボソームまたはリボソームサブユニットとどのように相互作用するか、および／または当分野において公知の技法を使用して、タンパク質合成のモジュレータ（例えば、阻害剤）として有効であるかについてアッセイすることも可能である。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８年）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されないが、以下に記載されているものを含めた、１種以上の異なるアッセイ技法を使用することができる。
（１）表面結合検討。様々な結合アッセイは、新規分子を、この結合活性に関して、スクリーニングするのに有用となり得る。手法の１つは、リボソーム、リボソームサブユニットまたはこれらのフラグメントに関して、着目した分子の結合特性を評価するために使用され得る、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を含む。
ＳＰＲ法は、量子−メカニカル表面プラズモンの発生を介して、リアルタイムにおいて、２つ以上のマクロ分子間の相互作用を測定するものである。１つの装置（ＢＩＡｃｏｒｅ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗｙ、Ｎ．Ｊ．製）は、金薄膜（これは、使い捨てバイオセンサー「チップ」として供給される。）とユーザーによって調節可能なバッファーコンパートメントとの間の界面に、多色光の集光ビームを供給する。着目した分析物の共有固定化のためのマトリックスをもたらす、カルボキシル化デキストランからなる、１００ｎｍの厚さの「ヒドロゲル」が、上記の金薄膜と結合する。集光が金薄膜の自由電子雲と相互作用すると、プラズモン共鳴が増大する。得られた反射光は、該共鳴を最適に放出する波長において、スペクトル的に枯渇する。この反射した多色光をこの構成成分波長に分離し（プリズムによる）、枯渇した振動数を決定することによって、ＢＩＡｃｏｒｅは、発生した表面プラズモン共鳴の挙動を正確に伝える光学インターフェイスを確立する。上記の通り設計されると、このプラズモン共鳴（したがって、枯渇スペクトル）は、エバネッセント場（これは、ヒドロゲルの厚さに、概ね相当する。）において質量（ｍａｓｓ）に感受性がある。相互作用している対の一方の構成成分がヒロゲルに固定化されて、この相互作用しているパートナーが、バッファーコンパートメントによって供給される場合、これらの２つの構成成分間の相互作用は、エバネッセント場中の質量の蓄積、および枯渇スペクトルによって測定されるプラズモン共鳴のこの対応する効果に基づいて、リアルタイムで測定することができる。このシステムにより、いずれの構成成分も標識化する必要なく、分子の相互作用の迅速および鋭敏なリアルタイム測定が可能となる。
（２）蛍光偏光。蛍光偏光（ＦＰ）は、２つの分子間の会合反応のＩＣ５０およびＫｄを引き出すため、タンパク質−タンパク質、タンパク質−リガンドまたはＲＮＡ−リガンドの相互作用に容易に適用することができる測定技法である。この技法において、着目した分子の一方は、フルオロフォアにコンジュゲートされる。これは、一般に、この系において小さい方の分子（この場合、着目した本化合物）である。リガンド−プローブコンジュゲートとリボソーム、リボソームのサブユニットまたはこれらのフラグメントの両方を含有する試料混合物を、垂直偏光により励起する。光をプローブとなるフルオロフォアによって吸収させ、短時間の後に再発光させる。発光した光の偏光度を測定する。発光した光の偏光は、いくつかの因子に依存するが、最も重要なことに、溶液の粘度およびフルオロフォアのみかけ分子量に依存する。適当な対照の場合、発光した光の偏光度の変化は、フルオロフォアのみかけ分子量の変化にしか依存せず、このことは、ひいては、プローブ−リガンドコンジュゲートが溶液中で遊離しているか、または受容体と結合しているかどうかに依存する。ＦＰに基づく結合アッセイは、真の均一な平衡条件下におけるＩＣ５０およびＫｄの測定、分析速度および自動化への円滑性、ならびに濁った懸濁液および着色溶液中におけるスクリーニング可能性を含めた、いくつかの重要な利点を有する。
（３）タンパク質合成。上述の生化学的アッセイによる特徴付けに加えて、着目した化合物は、リボソームまたはリボソームのサブユニットの機能的活性のモジュレータ（例えば、タンパク質合成の阻害剤）としてやはり特徴付けることができることが企図される。
さらに、より具体的なタンパク質合成の阻害アッセイは、全生物、組織、器官、細胞小器官、細胞、細胞もしくは細胞内の抽出物、または精製済みリボソーム調製物に本化合物を投与し、例えば、タンパク質合成を阻害する阻害定数（ＩＣ５０）を決定することにより、この薬理学的特性および阻害特性を観察することによって、実施することができる。３Ｈロイシンもしくは３５Ｓメチオニンの取り込み、または同様の実験を実施して、タンパク質合成の活性を検討することができる。着目した分子の存在下、細胞中におけるタンパク質合成の量または速度の変化は、この分子がタンパク質合成のモジュレータであることを示す。タンパク質合成の速度または量の低下は、この分子がタンパク質の合成の阻害剤であることを示す。
（４）抗微生物アッセイおよび他の評価。さらに、本化合物は、細胞レベルに基づく抗増殖特性または抗感染特性についてアッセイすることができる。例えば、標的生物が微生物である場合、着目した化合物の活性は、該化合物を含有するまたは欠如しているかのどちらかの媒体中における、着目した微生物を成長させることによってアッセイすることができる。成長阻害は、この分子が、タンパク質合成阻害剤として作用することができるという指標となり得る。より具体的には、細菌病原体に対する着目した化合物の活性は、ヒト病原体のよく分かっている株の成長を阻害する化合物の能力によって実証され得る。本目的のため、様々な標的病原体種（一部は、特徴付けがなされた耐性機構を含む。）を含むよう、細菌株のパネルを集めることができる。生物のこのようなパネルの使用により、効力およびスペクトルの観点だけではなく、耐性機構が起こらないようにするという観点での、構造−活性の関係性の決定が可能となる。
本開示の化合物のインビトロ活性を決定することができる。抗微生物試験は、通常、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために行われる。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、臨床および検査標準協会（ＣＬＳＩ）により概説されているプロトコルに準拠して、最終体積１００μｌ中での微量希釈法により決定する。参照株に関する性能標準品は、品質対照を維持するための同一実験設計内において評価される。例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ Ｍ７−Ａ８、承認規格、第８版、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ：ＣＬＳＩ；２００８年１２月；およびＣｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍ１００−Ｓ２０；承認規格−第２０版、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ：ＣＬＳＩ；２０１０年６月を参照されたい。
本化合物の抗微生物特性および別の薬物特性は、マウスまたはラットの腹膜炎感染モデルである、皮膚および軟組織モデル（大腿部モデルと称されることが多い。）、またはマウスの肺炎モデルのような、様々なインビボにおける哺乳動物アッセイにおいてさらに評価され得る。当業者に公知の、敗血症または器官感染モデルがある。これらの効力モデルは、評価過程の一部として使用され得、ヒトにおける潜在効力の指針として使用され得る。エンドポイントは、細菌負荷の低下から致死まで、様々となり得る。後のエンドポイントに関すると、結果は、ＰＤ５０値、または動物の５０％が致死から保護される薬物の用量として表されることが多い。
化合物の薬物様特性をさらに評価するため、シトクロムＰ４５０酵素および酵素活性を代謝する相ＩＩの阻害の測定は、組換えヒト酵素系、またはヒト肝臓ミクロソームのようなより複雑な系のどちらかを使用して測定することもできる。さらに、化合物は、これらの代謝酵素活性の基質として、同様に評価することができる。これらの活性は、化合物が、薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性、または有用な抗微生物活性を保持していないまたは有していない、代謝産物を産生する可能性を決定するのに有用である。
本化合物が経口的に生体利用可能となる可能性の見込みを得るため、溶解度およびＣａｃｏ−２アッセイも行うことができる。後者のＣａｃｏ−２アッセイは、薬物取込みの測定、および１ミクロン膜を備えた２４ウェルマイクロタイタープレートのウェル内で成長することが多い、Ｃａｃｏ−２細胞の単層を介する継代を可能にする、ヒト上皮に由来する細胞系である。遊離薬物濃度は、腸内の単層を通過することができる薬物量を評価する、該単層の基底外側について測定され得る。単層の完全性およびギャップ接合の気密性を確実とする適切な対照が必要とされる。この同じ系を使用すると、Ｐ−グリコタンパク質媒介性流出の見込みを得ることができる。Ｐ−グリコタンパク質は、細胞の頂端膜に局在化しているポンプであり、極性化単層を形成する。このポンプは、Ｃａｃｏ−２細胞膜を通過する能動的または受動的取込みを抑止することができ、これにより、薬物は腸管上皮層をそれほど通過しなくなる。これらの結果は溶解度測定と組み合わせて行われることが多く、これらの因子のどちらも、哺乳動物における経口生体利用率に寄与することが知られている。従来的な薬物動態実験を使用する、動物、および最終的にヒトにおける経口生体利用率の測定により、絶対経口生体利用率が決定される。
実験結果はまた、薬物様特性に寄与する、物理−化学パラメータを予測する一助となるモデルの構築にも使用され得る。このようなモデルが確認されると、実験的方法が縮小され、モデルの予測可能性に対する信頼性が高まる。
（５）動物の薬理学および毒性学。本開示の化合物は、周知の動物モデルにおいて、効力を評価することができる。以下の表は、様々な感染適応症に関する代表的な動物モデルを提示している。
Figure 2018507881
複雑性皮膚および皮膚組織感染（ｃＳＳＳＩ）に対する動物モデル：
好中球減少症の雌ＣＤ−１マウスの大腿部における、クレブシエラ・ニューモニアエ１７０５９６６のネズミ皮膚および軟部組織感染モデル
このモデルは、雌ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウスを使用する、クレブシエラ・ニューモニアエ１７０５９６６の好中球減少症マウスの大腿部感染モデルにおける、本開示の化合物の効力を評価するのに有用である。
検討設計：
種：雌ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス、８から９週齢、体重２５−２９ｇ。
接種材料：クレブシエラ・ニューモニアエ１７０５９６６３は、血液寒天（トリプチックソイ寒天＋５％ヒツジ血液）、ＢＤ、＃２２１２６１）上に冷凍保存物の筋をつけて、３５℃において一晩、インキュベートした。一晩、インキュベートした後、ＯＤ６２５＝０．９９０を測定するのに十分な細菌（約１フルループ（ｆｕｌｌ ｌｏｏｐ））をプレートから移送し、１０ｍｌの予め温められているミューラー−ヒントンブロスに希釈した。この培養物を予め温めたＭＨブロスに１：１０００までさらに希釈し、振とうしながら３５℃において約２時間、成長させた。各マウスに、イソフルラン吸入による麻酔下、尾側大腿部の両方の筋肉に、１：１０００の希釈培養物０．１ｍＬを注射して投与した。
希釈 初期Ｏ．Ｄ． 最終Ｏ．Ｄ．（約２時間のインキュベート後）
１：１０ ０．１３５ ０．４２４
１：１００ ０．０１４ ０．２１５
１：１０００ ０．００１ ０．０３５
好中球減少症は、−４日目（１５０ｍｇ／ｋｇ）および−１日目（１００ｍｇ／ｋｇ）に、シクロホスファミド一水和物の腹腔内（Ｉ．Ｐ．）投与によって誘発する。
ビヒクル：０．９％の塩化ナトリウム
投与：処置群中の各マウスに、細菌接種の２時間後および８時間後に、適切な用量の試験される化合物を０．２ｍｌの体積で投与した。
時間点：
対照：０、２、６および２４時間。
処置：２４時間。
サンプリング：２または３匹のマウス／時間点をＣＯ２により麻酔し、これらのマウスの尾部大腿部の筋肉を切除し、ホモジナイズした。大腿部筋肉をＳｔｏｍａｃｈｅｒフィルターバッグ中の５ｍｌの滅菌ＰＢＳに入れ、通常の設定である６０秒間、ＭｉｃｒｏＢｉｏｍａｓｔｅｒ８０（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）を用いてホモジナイズし、９６ウェルプレート中、標準プロトコルに従い、１：１０の希釈を行った。各希釈液２５ｕｌの一定分量およびホモジネートを血液寒天プレートにおいてプレート培養し、３５℃においてインキュベートし、経時的なＣＦＵ／ｍＬを決定した。一晩のインキュベートの後、コロニーを計数した。
敗血症の動物モデル：
ネズミ腹膜炎モデル（Ｅ．コリ、Ｋ．ニューモニアエ、Ｅ．ファエカリス、ＭＲＳＡ）
このモデルは、雌のＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを使用するマウスの腹膜炎モデルにおける、エスケリキア・コリＡＴＣＣ２５９２２の成長に及ぼす本開示の化合物による皮下（ＳＣ）処置の効果を評価するために使用される。
対照：
ネガティブ：接種材料のみ
接種材料 ビヒクル 腹腔内
ポジティブ：シプロフロキサシン
検討設計：
種：雌Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス
接種：０．２５％醸造用酵母９ｍｌに１ｍｌ（４／６／０７）の保存液を添加することにより、エスケリキア・コリＡＴＣＣ２５９２２を作製し、（１：１０）とし、次に、この（１：１０）１ｍｌを０．２５％醸造用酵母９ｍｌに加えて、（１：１００）とし、次に、この（１：１００）１ｍｌを０．２５％醸造用酵母９ｍｌに加えて（１：１０００）とし、次に、この（１：１０００）２．５ｍｌを０．２５％醸造用酵母１２２．５ｍｌに加えて、（１：５０，０００）にし、１ｍｌ／マウスを腹腔内（ＩＰ）により接種する。
投与経路：ＳＣ
投与：本開示の化合物用のビヒクル：生理食塩水、または水（ｐＨ＝７．２）中の１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液。
用量投与：細菌接種の３０分後に、Ｑ３Ｈ×３を開始。
検討期間：２４時間。０．２５％の醸造用酵母抽出物（ＢＹＥ）：１１／１２／０９（ロット２１５８Ｋ、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）において調製した２％希釈物２５ｍｌを２％＋１７５ｍｌの１×ＰＢＳ
転帰尺度：腹膜洗液および脾臓ホモジェネートに由来するコロニー形成単位、および洗液、脾臓ホモジネートおよび血漿からの薬物レベル
マウスがＣＯ２により昏睡している間、血液を心穿刺によって採取する。全血液試料をヘパリン添加エッペンドルフ管に入れ、遠心分離するまで（１４，０００ｒｐｍにおいて４分間）、濡れた氷の上で維持する。血漿をドライアイス上の９６ディープウェルブロックに移し、−２０℃において保管する。血液採集直後に、２ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を２５Ｇのニードルを使用して腹膜腔に注射した。腹部を優しくマッサージし、腹膜腔に届くよう切開を小さく行った。滅菌技法を使用して腹膜の洗浄液を採集し、１：１０に段階希釈し、血液寒天プレートにプレート培養して、３５℃において一晩、インキュベートした。
脾臓を採取し、Ｓｔｏｍａｃｈｅｒバッグ中の１ｍｌの滅菌ＰＢＳに入れ、通常の設定である６０秒間、ＭｉｃｒｏＢｉｏｍａｓｔｅｒ８０（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）を用いてホモジナイズし、１：１０の希釈を行った。各希釈液２５μｌおよびホモジネートを血液寒天プレートにおいてプレート培養し、３５℃においてインキュベートし、経時的なＣＦＵ／ｍＬを決定した。一晩のインキュベート後、コロニーを計数した
他の動物モデル
同様に、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）／人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、複雑性尿路感染（ｃＵＴＩ）および発熱性好中球減少症の他の動物感染モデルが使用され得る。
５．製剤および投与
本開示の組成物および方法は、送達するための手段、例えば任意の好適な担体を使用して、本開示の化合物を送達することにより行われ得る。活性化合物の用量、投与形式および好適な担体の使用は、所期の患者または対象、および標的とする微生物、例えば標的細菌生物に依存する。本開示による化合物の、ヒトへの医療的使用および獣医学的使用の両方のための製剤は、通常、このような化合物を医薬として許容される担体と一緒に含む。
担体は、本開示の化合物と適合し、このレシピエントにとって有害ではないという意味において、「許容される」ものであるべきである。この点において、医薬として許容される担体は、医薬品投与に適合する、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、吸収遅延剤などを含むことが意図される。医薬として活性な物質向けのこのような媒体および作用剤の使用は、当分野において公知である。任意の従来的な媒体または作用剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中のこれらの使用が企図される。補助活性化合物（本開示により特定または設定された、および／または当分野において公知である。）は、本組成物に取り込ませることもできる。本製剤は、従来的に、投与単位形態において提供され得、製剤／微生物学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。一般に、一部の製剤は、本化合物を液体担体もしくは微粉砕状固体担体、またはこれらの両方と一緒にし、次に、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
本開示の医薬組成物は、この所期の投与経路と適合するよう製剤化されるべきである。溶液または懸濁液は、以下の構成成分：水、生理食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌賦形剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度を調節するための作用剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基により調節され得る。
例えば、静脈内製剤および投与方法を含めた、幅広い製剤および投与方法は、Ｓ．Ｋ．Ｎｉａｚｉ（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、１−６巻［第１巻、１ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、第２巻、Ｕｎｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、第３巻、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、第４巻、Ｓｅｍｉ−Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、第５巻、Ｏｖｅｒ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓおよび第６巻、Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ］、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２００４年４月２７日に見出され得る。
経口または非経口投与向けの有用な溶液は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年）に記載されている、医薬品分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。非経口投与向け製剤は、口内投与向けグリココレート、直腸投与向けのメトキシサリチレート、または膣投与向けのクエン酸も含むことができる。非経口調製は、ガラスまたはプラスチックから作製されている、アンプル、使い捨てシリンジまたは多回用量用バイアル中に封入され得る。直腸投与向けの坐薬はまた、本薬物を、カカオ脂、他のグリセリド、または室温において固体であり、体温において液体である他の組成物のような非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。製剤はまた、例えば、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油および水素化ナフタレンも含むことができる。直接投与向け製剤は、グリセロールおよび高い粘度の他の組成物を含むことができる。これらの薬物向けの、他の潜在的に有用な非経口用担体は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な注入システムおよびリポソームを含む。吸入投与向け製剤は、賦形剤として、例えばラクトースを含有することができ、例えば、点鼻液形態で、または鼻内に施用されるゲル剤として投与するためのポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレート、または油性溶液を含有する水溶液とすることができる。保持浣腸もまた、直腸送達に使用され得る。
経口投与に好適な本開示の製剤は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、サシェ剤、錠剤、トローチ剤またはロゼンジ剤のようなばらばらの単位の形態とすることができ、それぞれは、所定量の薬物、粉末または粒状組成物、水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤；または水中油型エマルション剤または油中水型エマルション剤を含有する。薬物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤の形態でも投与され得る。錠剤は、任意選択的に１種以上の補助成分を含む薬物を圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤によって任意選択的に混合された、散剤または粒剤のような自由流動形態にある薬物を好適な機械において圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、粉末化薬物と不活性液体希釈剤により湿らせた好適な担体との混合物を適切な機械において成形することにより作製され得る。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または浸食性担体を含む。経口治療投与の目的のため、活性化合物は、賦形剤と一緒に配合され得る。口腔洗浄剤として使用するための流体担体を使用して調製された経口組成物は、流体担体中に本化合物を含み、経口により施用される、口の中でグチュグチュして吐き出されるまたは飲み込まれる。医薬品として適合可能な結合剤および／またはアジュバント物質は、本組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または類似した性質の化合物：微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンのような結合剤；デンプンまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルのような着香剤、またはオレンジ着香剤のいずれかを含有することができる。
注射可能な使用に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液（この場合、水溶性）または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与に関すると、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。上記の担体は、製造および保管の条件下において安定であるべきであり、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、および好適なこれらの混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。適切な流動性は、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散液の場合の必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、および塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物中に、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルムニウムおよびゼラチンを含ませることによって引き起こされ得る。
滅菌注射溶液は、上において列挙されている成分の１つまたは組合せを含む適切な溶媒中、必要量の活性化合物を配合し、次いで、必要に応じて、ろ過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、基礎分散媒体および上において列挙されているものからの他の必要な成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を配合することにより調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分の粉末および既に滅菌ろ過されたこの溶液に由来する任意の追加的な所望の成分をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥を含む。
関節内投与に好適な製剤は、微結晶の形態、例えば、水性微結晶性懸濁液の形態をとることができる、薬物の水性滅菌調製物の形態をとることができる。リポソマール製剤または生分解性ポリマー系も使用されて、関節内および眼科投与の両方にとっての薬物を供給することもできる。
眼処置を含めた局所投与に好適な製剤は、塗布剤、ローション剤、ゲル剤、施用物（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）のような液体または半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤もしくはペースト剤のような水中油型または油中水型エマルション剤；または点眼剤のような溶液剤または懸濁液剤を含む。皮膚表面への局所投与向け製剤は、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤または石鹸のような皮膚科学的に許容可能な担体により薬物を分散させることにより調製され得る。施用を局在化させて、除去されるのを阻止するため、皮膚全体にフィルムまたは層を形成することが可能な担体が有用である。内部組織表面への局所投与に関すると、作用剤は、液体の組織接着剤、または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に分散され得る。例えば、利点をもたらすためにヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノゲン／トロンビン溶液が使用され得る。代替として、ペクチン含有製剤のような組織−コーティング溶液が使用され得る。
吸入処置の場合、スプレー剤と一緒に分注されている散剤の吸入（自己噴射型またはスプレー製剤）は、ネブライザーとすることができ、噴霧器が使用され得る。このような製剤は、粉末吸入装置または自己噴射性粉末分注製剤から肺投与するための微粉末の形態とすることができる。自力噴射性溶液およびスプレー製剤の場合、その効果は、所望のスプレー特性を有するバルブの選択（すなわち、所望の粒子サイズを有するスプレー剤を生成することが可能である。）、または制御されている粒子サイズの懸濁粉末としての活性成分の配合のどちらかによって実現され得る。吸入による投与の場合、本化合物はまた、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアゾールスプレー剤の形態で送達され得る。
全身性投与はまた、経粘膜または経皮手段によることもできる。経粘膜または経皮投与に関すると、浸透されるバリアに適切な浸透剤が本製剤において使用される。このような浸透剤は、一般に、当分野において公知であり、例えば、経粘膜投与向けに、洗剤および胆汁酸塩を含む。経粘膜投与は、点鼻薬または坐薬の使用によって行われ得る。経皮投与に関すると、活性化合物は、当分野において一般に公知の軟膏剤、膏薬（ｓａｌｖｅ）、ゲル剤またはクリーム剤に、通常、製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含めた放出制御製剤のような、身体からの迅速な排出から本化合物を保護する担体と一緒に調製され得る。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生物分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の調製を行うための方法は、当業者に明白である。リポソームの懸濁液も、医薬として許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者に公知の方法に準拠して調製され得る。
経口または非経口組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のため、投与単位形態中において製剤化され得る。投与単位形態とは、処置される対象にとっての単位投与量として適した物理的にばらばらの単位を指す。各単位は、必要な医薬担体と一緒になって、所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投与単位形態に関する規格は、活性化合物の固有の特徴および実現される治療効果、ならびに個体を処置するために、このような活性化合物の配合の当分野における固有の制限により規定される、およびこれらに直接、依存する。さらに、投与は、ボーラス剤の定期的な注射により行われ得、または内部リザーバー（例えば、静脈内バッグ）からの静脈内、筋肉内または腹腔内投与により一層、連続的に行われ得る。
組織表面への接着が望ましい場合、本組成物は、フィブリノゲン−トロンビン組成物または他の生体接着体中に分散している薬物を含むことができる。次に、本化合物は、所望の組織表面に塗られる、スプレーされるまたは他には塗布されることができる。代替として、薬物は、ヒトまたは他の哺乳動物に、例えば、有効量、例えば所望の効果を誘発するのに十分な時間、標的組織に適切な濃度の薬物をもたらす量で、非経口投与または経口投与するために製剤化され得る。
活性化合物が、移植手順の一部として使用されることになる場合、活性化合物は、ドナーからの組織または器官を取り除く前に移植される、生きている組織または器官に供給され得る。本化合物は、ドナー宿主に供され得る。代替としてまたはさらに、器官または生きている組織は、ドナーから一旦、取り出されると、活性化合物を含有する保存溶液に入れることができる。すべての場合において、活性化合物は、本明細書において開示されているおよび／または当分野において公知の方法ならびに製剤のいずれかを使用して、所望の組織への注射によって該組織に直接、投与され得、または本活性化合物は、経口投与または非経口投与のいずれかによって、全身的に供給され得る。薬物が、組織または器官の保存溶液の一部を含む場合、いかなる市販の保存溶液も使用されて利益をもたらすことができる。例えば、当分野において公知の有用な溶液は、コリンズ溶液、ウィスコンシン溶液、ベルザー溶液、Ｅｕｒｏｃｏｌｌｉｎｓ溶液および乳酸添加リンゲル溶液を含む。
本開示の方法に合わせて、ファーマコゲノミクス（すなわち、個体の遺伝子型と、異物化合物または薬物への該個体の応答との間の関係の検討）が考慮され得る。治療剤の代謝の差異は、薬理学的活性薬の用量と血中濃度との間の関係を変更することにより、深刻な毒性または治療的失敗をもたらす恐れがある。したがって、医師または臨床家は、薬物を投与するかどうか、ならびに投与量の調節および／または薬物による処置の治療レジメンを決定する際に、関連するファーマコゲノミクス検討において得られた知識の適用を考慮することができる。
一般に、活性化合物の投与量の有効量は、体重／日間が約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは体重／日間が約１．０から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲となる。投与量は、手術または侵襲的な医療手順のタイプ、患者の総合的な健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効力、薬物の製剤、製剤中の賦形剤の存在およびタイプ、ならびに投与経路のような可変因子（ｖａｒｉａｂｌｅ）に依存する可能性がやはり高い。同様に、投与される初期投与量は、所望の血中レベルまたは組織中レベルを速やかに実現するために、上記の上限レベルを超えて増量されることができ、または初期投与量は、最適値よりも少なくすることができる。
活性化合物の非限定的な用量は、１用量当たり約０．１から約１５００ｍｇを構成する。患者への便利な投与を行うための単位用量として製剤化され得る用量の非限定例は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇおよび約１５００ｍｇを含む。上述の用量は、本開示の方法による、本開示の化合物を投与するのに有用である。
当業者によって理解される通り、投与量が、医薬活性品に関して記載されている場合、この投与量は、親部分または活性部分に基づいて提示される。したがって、塩、水和物、または親部分もしくは活性部分の別の形態が使用される場合、本化合物の重量に対応する調節が行われるが、この用量は、依然として、送達される親部分または活性部分に基づいて言及される。非限定例として、着目した親部分または活性部分が、２５０の分子量を有するモノカルボン酸である場合、および該酸の一ナトリウム塩が、同じ投与量において送達されることが望ましい場合、調節は、一ナトリウム塩が、約２７２の分子量（すなわち、−１Ｈまたは１．００８原子質量単位＋１Ｎａまたは２２．９９原子質量単位）を有すると認識して行われる。したがって、親化合物または活性化合物の２５０ｍｇの投与量は、一ナトリウム塩が約２７２ｍｇに相当すると思われ、これはまた、親化合物または活性化合物を２５０ｍｇ送達することになると思われる。前記別の方法において、一ナトリウム塩約２７２ｍｇは、親化合物または活性化合物の投与量２５０ｍｇに等しいことになると思われる。
［製剤実施例］
Ｉ．静脈内投与向け製剤
Figure 2018507881
静脈内投与向けのこの製剤は、注射用水を約６０℃まで加熱することにより製剤化される。次に、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびデキストロースを添加して、溶解するまで撹拌する。抗微生物化合物の溶液または水性スラリーを上記の混合物に加え、溶解するまで撹拌する。この混合物を撹拌しながら、２５℃まで冷却する。ｐＨを測定し、必要な場合、調節する。最後に、この混合物を、必要な場合、注射用水により、所望の体積にする。この混合物をろ過して、所望の容器（バイアル、シリンジ、注入容器など）に充填し、上から包装し、最後に、湿式加熱殺菌する。
この製剤は、感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるために、患者へのボーラスまたは注入のどちらかにおいて静脈内投与するのに有用である。
ＩＩ．再構成用の凍結乾燥物
代替として、抗微生物化合物は、静脈内投与または筋肉内投与する前に、再構成され得る、凍結乾燥物として供給され得る。
Figure 2018507881
投与される再構成溶液の容量は５０ｍｌ（注入）である：５％グルコース水溶液。
投与される再構成溶液の容量は１５ｍｌ（ボーラス）である：３．３％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるために、ボーラスまたは注入のどちらかにおいて、再構成して患者に静脈内投与するのに有用である。
ＩＩＩ．再構成用の凍結乾燥物
Figure 2018507881
投与される再構成溶液の容量は５０ｍｌ（注入）である：４％グルコース水溶液。
投与される再構成溶液の容量は１５ｍｌ（ボーラス）である：２％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるために、ボーラスまたは注入のどちらかにおいて、再構成して患者に静脈内投与するのに有用である。
ＩＶ．再構成用の凍結乾燥物
Figure 2018507881
投与される再構成溶液の容量は１５ｍｌ（ボーラス）である：３．３％グルコース水溶液。
上述の凍結乾燥物は、感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるために、ボーラスまたは注入のどちらかにおいて、再構成して患者に静脈内投与するのに有用である。
Ｖ．経口投与向け錠剤
Figure 2018507881
抗微生物化合物（所望の送達強度、例えば、１錠剤あたり５０から１５００ｍｇに等しい化合物のいずれか）は、リボンブレンダー中、２０ＲＰＭにおいて５分間、微結晶性セルロースＮＦの１／３および無水ラクトースＮＦの１／２を予め混合する。このプレミックスに、微結晶性セルロースＮＦの残りである２／３および無水ラクトースＮＦの残りである１／２を加える。これを、２０ＲＰＭにおいて１０分間、ブレンドする。クロスカルメロースナトリウムを上記のブレンドした粉末に加え、２０ＲＰＭにおいて５分間、混合する。最後に、この混合物に、ステアリン酸マグネシウムを９０メッシュのスクリーンに通すことによって加え、２０ＲＰＭにおいてさらに５分間、ブレンドする。滑らかになった混合物を圧縮すると、５００ｍｇの活性成分の錠剤が得られる。
これらの錠剤は、感染を処置する、予防する、このリスクを低減する、またはこの発症を遅延させるために、患者への経口投与に有用である。
６．実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００またはＡｖａｎｃｅ５００分光計、またはある場合には、ＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ３００分光計で得た。一般的な反応溶媒は、特に明記されていない限り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたは米国化学会（ＡＣＳ）グレードのいずれかであり、製造業者から得た無水物であった。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルによる精製」とは、特に明記されていない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。
本開示の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、手近な特定の状況に適合する既知の化学変換を使用して調製され得る。
実施例の合成の以下の実験詳細において使用される略語の一部を以下に定義する：ｈまたはｈｒ＝時間；ｍｉｎ＝分間；ｍｏｌ＝モル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；Ｍ＝モル濃度；μＭ＝マイクロモル濃度；ｇ＝グラム；μｇ＝マイクログラム；ｒｔ＝室温；Ｌ＝リットル；ｍＬ＝ミリリットル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン；ＣＨＣｌ３＝クロロホルム；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＣｌ４＝四塩化炭素；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ｔ−塩化ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＢＵ＝ジアザビシクロウンデセン；ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン；Ｈｕｎｉｇ’ｓ Ｂａｓｅ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）；ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル；ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＫＯＨ＝水酸化カリウム；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＳｉＯ２＝シリカ；Ｐｄ−Ｃ＝炭素担持パラジウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）。
本開示に従って合成された例示的な化合物が、表１に一覧表示されている。太線または点線の結合は、キラル中心における特定の立体化学を示すために図示されている一方、波線の結合は、置換基に配向性があり得るか、または該化合物がこれらの混合物であるかのどちらかを示す。
本開示の化合物は、塩、エステルおよびプロドラッグとして調製されて、製剤化され、送達され得る。便宜上、本化合物は、特定の塩、エステルまたはプロドラッグの形態を示すことなく、一般に示されている。
本開示の化合物は、当業者に周知の合成化学的技法を使用して作製され得る。
［実施例１］ 化合物１−１５３および１５９−１７８の合成
化合物１−１５３および１５９−１７８は、ＵＳ２０１２−０２２０５６６、ＷＯ２０１２／１７３６８９またはＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４８６９に記載されている方法に従って、および化合物６４、７１、７６、１０８および１２５に関して記載されている方法および手順と同様の方法および手順に従って合成した。化合物６４、７１、７６、１０８および１２５は、以下に記載されている方法に従って合成した。
Figure 2018507881
実験（化合物６４の合成スキームを参照）
中間体２の合成：Ｄ−リンゴ酸（１）（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸無水物（５５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温において４０分間、撹拌した。揮発物を除去し、無水メタノール８０ｍｌを加えて、室温において１時間３０分間、撹拌した。濃縮し、残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化すると、２が白色固体として１４．７ｇ（収率９９％）が得られた。この物質は、さらに処理することなく、次に使用した。
中間体３の合成：アルゴン雰囲気下、−１０℃において、２（１４．８５、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（３３４ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。同じ温度において２時間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、室温において１４時間、撹拌した。メタノール２００ｍｌを滴下添加することにより、この反応をクエンチした。２０分間、撹拌して、溶媒を蒸発させた。メタノールをさらに１００ｍｌ加えて２０分間、撹拌し、溶媒を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、セライトのプラグに通して、濃縮乾固すると３が無色液体として、１３ｇ（収率９６％）得られた。
中間体４の合成：３（８．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＦ（７５ｍｌ）中溶液に、−１０℃において、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．５９ｇ、６３ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（４．９５、７２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩、撹拌し、水（１５０ｍｌ）によりクエンチして、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ×２）およびブライン（１５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、４が無色液体として１０．６２ｇ（収率、７１％）得られた。
中間体５の合成：４（１０．６０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１１．２６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の冷却した無水ＤＭＦ（８５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．７ｇ、鉱物油中６０％、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（５ｍｌ）によりこの反応をクエンチした。５分後、水をさらに１００ｍｌ加えた。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、５が褐色液体として１５．７ｇ（収率、８８％）得られた。
中間体６の合成：アルゴン雰囲気下、５（１０．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中溶液に、０℃においてＬｉＢＨ４（９５％、０．８０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を２回にわけて加え、次いで、ＬｉＥｔ３ＢＨのＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中溶液を加え、１７時間、撹拌した。０℃まで冷却し、水１０ｍｌをゆっくりと加え、次いでさらなる水１００ｍｌ加えた。１時間、冷却浴を取り除き、室温において５時間、撹拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、６が無色の粘性液体として７．４ｇ（収率、７６％）得られた。
中間体７および８の合成：６（６．６１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２４ｍｌ）中溶液にジヒドロピラン（４．６７ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）、次いでＰＰＴＳ（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間、撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍｌ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、７が無色の粘性液体として６．９ｇ得られた。この粗製液体に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２０．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分、撹拌した。ＬＣＭＳにより、ＴＢＳの除去が完了したことが示された。粗製反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、８が無色の粘性液体として５．０５ｇ（収率、９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体９の合成：８（５．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌した無水トルエン（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（５．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＢＵ（３．１９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、８０℃の温度の油浴に置き、１４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。室温まで冷却し、水１００ｍｌを加え、生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、９が無色液体として５．３７ｇ（収率、９３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１０の合成：９（５．３７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液、トリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および水（１１ｍｌ）を６０℃において３時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ無水物（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ浴中、一晩、撹拌しておいた。ＬＣＭＳにより、中間体アミンが完全に消費したことが示される。この反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１０が無色の粘性液体として６．３ｇ（収率、９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４８０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１１の合成：１０（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した無水メタノール（３．６ｍｌ）中溶液に、ＰＰＴＳ（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間、撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示される。メタノールを蒸発させた。この残留物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、水（２０ｍｌ）により洗浄して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１１が無色の粘性液体として０．６１ｇ（収率、９３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ３７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体１２の合成：１１（５．４７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃においてＭｓＣｌ（メタンスルホニル酸塩化物、２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩、撹拌した。上記の溶液を濃縮し、ヘキサン（４００ｍＬ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（５％、１００ｍＬ×３）により洗浄して乾燥すると、濁りのない油状物（６．７ｇ）が得られた。このメシル酸エステル誘導体をＤＭＦ（１００ｍＬ）中において、ＮａＮ３（１．４２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）により処理し、８０℃において一晩、加熱した。エーテル（３００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ×３）により洗浄して乾燥し、濃縮すると、アジド誘導体５．５６ｇが得られた。アジド誘導体（１３．９３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１２０＋２０ｍＬ）中の混合物を３時間、加熱して還流した。これを冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．６９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えて、周囲温度において一晩、撹拌した。濃縮して、酢酸エチルにより抽出して乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、１２（５．９４ｇ、９５％）が得られた。
中間体１３の合成：１２（５．９４ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、ビスピナコラトジボラン（１５．９４ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６９ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気して、アルゴンにより２回、パージし、８０℃において１４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、１２の完全な消費および１３の形成が示される。室温まで冷却し、２００ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）、１４％の水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）により洗浄した。これを硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１３が無色粘性固体として６．３１ｇ（９６％）得られた。
中間体１４の合成：１３（６．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３６０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中溶液に、５−ヨードシトシン（４．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅一水和物（３．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、次いでのテトラメチルエチレンジアミン（５．４ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を開放空気下、室温において撹拌した。１７時間後、この混合物を濃縮した。２００ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、オフホワイトの固体が８ｇ（１２ｍｍｏｌ）得られた。この固体を酢酸エチル２５０ｍｌに溶解し、無水安息香酸（４．１２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃において４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１４が白色固体として７．５ｇ（収率、８５％）得られた。
中間体１５および化合物６４の合成：１４（２．９４ｇ、４ｍｍｏｌ）およびアルキン（１．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液を脱気し、アルゴンにより２回、パージした。この溶液にＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃において１２時間、撹拌した。室温まで冷却し、メタノール７０ｍｌを加え、８０℃において３時間、撹拌した。室温まで冷却し、メタノールを蒸発させた。２００ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）により洗浄した。これを硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、シリカゲル上のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１５が黄色固体として１．７ｇ得られた。１５のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６５ｍｌ）を加え、室温において１時間、撹拌した。濃縮して、残留物（１．９５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍｌ）に溶解した。ビス−ｂｏｃ−１−ピラゾールカルボキサミド（１．５１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温において１２時間、撹拌した。溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、チオアニソール１００滴を加えて、室温において１７時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、Ｂｏｃ基およびＣｂｚ基が完全に除去されたことが示される。次に、これを濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮乾固し、ＴＦＡをＨＣｌ（６Ｎ水性、１５分間の間隔において、１００ｍｌ×２）と交換し、凍結乾燥すると、化合物６４が黄色固体として４１６ｍｇ（収率６０％）（ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
Figure 2018507881
Figure 2018507881
実験（化合物７１の合成スキームを参照）
中間体２ａの合成：Ｄ−リンゴ酸（１ａ）（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸無水物（５５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温において４０分間、撹拌した。揮発物を除去し、無水メタノール８０ｍｌを加えて、得られた混合物を室温において１時間３０分、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化すると、２ａが白色固体として１４．７ｇ（収率９９％）得られた。この物質を、さらに精製または処理することなく、次の工程に使用した。
中間体３ａの合成：アルゴン雰囲気下、−１０℃において、２ａ（１４．８５、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（３３４ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。同じ温度において２時間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、この反応物を室温において１４時間、撹拌した。メタノール２００ｍｌを滴下添加することにより、この反応をクエンチした。得られた混合物を２０分間、撹拌し、次に、溶媒を蒸発させた。さらに１００ｍｌのメタノールを加え、この混合物を２０分間、撹拌した。次に、この溶媒を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、セライトのプラグに通して、濃縮乾固すると３ａが無色液体として、１３ｇ（収率９６％）得られた。
中間体４ａの合成：３ａ（８．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＦ（７５ｍｌ）中溶液に、−１０℃において、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．５９ｇ、６３ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（４．９５、７２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩、撹拌し、水（１５０ｍｌ）によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ×２）およびブライン（１５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、４ａが無色液体として１０．６２ｇ（収率、７１％）得られた。
中間体５ａの合成：４ａ（１０．６０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１１．２６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の冷却した無水ＤＭＦ（８５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．７ｇ、鉱物油中６０％、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（５ｍｌ）によりこの反応をクエンチした。さらに５分間の撹拌後、水をさらに１００ｍｌ加えた。得られた反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）により洗浄した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、５ａが褐色液体として１５．７ｇ（収率、８８％）得られた。
中間体６ａの合成：アルゴン雰囲気下、５ａ（１０．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中溶液に、０℃においてＬｉＢＨ４（９５％、０．８０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を２回にわけて加え、次いで、ＬｉＥｔ３ＢＨのＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を１７時間、撹拌した。次に、この混合物を０℃まで冷却し、水１０ｍｌをゆっくりと加え、次いで水をさらに１００ｍｌ加えた。１時間後、冷却浴を取り除き、この混合物を室温において５時間、撹拌した。生成物は、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）を用いて混合物から抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、６ａが無色の粘性液体として７．４ｇ（収率、７６％）得られた。
中間体８ａの合成：６ａ（６．６１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２４ｍｌ）中溶液にジヒドロピラン（４．６７ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）、次いでＰＰＴＳ（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間、撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍｌ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、７ａが無色の粘性液体として６．９ｇ得られた。この粗製液体に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２０．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間３０分間、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳによりＴＢＳが完全に除去されたことが示されると、この粗製反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、８ａが無色の粘性液体として５．０５ｇ（収率、９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体９ａの合成：８ａ（５．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌した無水トルエン（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（５．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＢＵ（３．１９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、この混合物を油浴中、８０℃の温度まで加熱し、次に、この温度において１４時間、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されると、この反応物を室温まで冷却した。一旦、室温において、１００ｍｌの水を加え、得られた混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）により洗浄した。合わせた有機相を水（７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、９ａが無色液体として５．３７ｇ（収率、９３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１０ａの合成：９ａ（５．３７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液、トリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および水（１１ｍｌ）を６０℃において３時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、次に、Ｂｏｃ無水物（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ浴中、一晩、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳにより中間体アミンが完全に消費されたことが示されると、この反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１０ａが無色の粘性液体として６．３ｇ（収率９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４８０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１６ａの合成：１０ａ（１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１４．６ｍｌ）中溶液に、ビスピナコラトジボラン（１．４１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気して、アルゴンにより２回、パージし、８０℃において１４時間、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳにより１０ａが完全に消費されたこと、および１６ａが形成したことが示されると、この反応混合物を室温まで冷却し、水２０ｍｌを加える。生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。これを硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１６ａが無色粘性固体として１．０ｇ（収率９０％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ５２８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１７ａの合成：１６ａ（１．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）中溶液に、水９ｍｌを加えた。次に、この混合物に、５−ヨードシトシン（０．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および酢酸銅一水和物（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、次いでテトラメチルエチレンジアミン（０．５５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を開放空気下、室温において１９時間、撹拌した。１９時間後、この混合物を濃縮し、水２０ｍｌを加えた。生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）を使用して抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、オフホワイトの固体が得られた。この固体を酢酸エチル４３ｍｌに溶解し、無水安息香酸（０．６５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃において４時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１７ａが白色固体として１．１ｇ（収率６４％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ７１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体１８ａの合成：１７ａ（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびアルキン（０．１８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．９ｍｌ）中溶液を脱気し、アルゴンにより２回、パージした。次に、この溶液にＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００９４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃において１２時間、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳによりＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングの完了が示されると、この混合物を室温まで冷却し、メタノール７ｍｌを加え、次に、得られた混合物を８０℃において３時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水２５ｍｌを加え、生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、ジクロロメタン中のメタノール（０．２％飽和水酸化アンモニウムを含有）のグラジエント（１６ＣＶ中０％から１０％まで）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物フラクションを濃縮すると、１８ａが固体として０．３５ｇ（収率８３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ８６０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
化合物７１の合成：１８ａ（０．２６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３．８７ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において１時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残留物を無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ビス−ｂｏｃ−１−ピラゾールカルボキサミド（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において１２時間、撹拌した。１２時間後、溶媒を真空において除去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）およびチオアニソール１０滴を加え、得られた反応混合物を室温において１７時間、撹拌した。一旦、ＬＣＭＳによりＢｏｃ基およびＣｂｚ基が完全に除去されたことが示されると、この混合物を濃縮してＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮乾固した。ＴＦＡをＨＣｌ（６Ｎ水性、１５分間の間隔において、１０ｍｌ×２）と交換し、生成物を凍結乾燥すると、７１が黄色固体として０．１０７ｇ（４工程通算で収率５２％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ５８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
Figure 2018507881
実験（化合物７６の合成スキームを参照）
中間体２の合成：Ｄ−リンゴ酸（１）（１３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸無水物（５５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温において４０分間、撹拌した。揮発物を除去し、無水メタノール８０ｍｌを加えて、室温において１時間３０分間、撹拌した。濃縮し、残留物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化すると、２が白色固体として１４．７ｇ（収率９９％）が得られた。この物質は、さらに処理することなく、次に使用した。
中間体３の合成：アルゴン雰囲気下、−１０℃において、２（１４．８５、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（３３４ｍｌ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。同じ温度において２時間、撹拌した後、冷却浴を取り除き、室温において１４時間、撹拌した。メタノール２００ｍｌを滴下添加することにより、この反応をクエンチした。２０分間、撹拌して、溶媒を蒸発させた。メタノールをさらに１００ｍｌ加えて２０分間、撹拌し、溶媒を蒸発させた。この残留物をジエチルエーテル２００ｍｌに溶解し、セライトのプラグに通して、濃縮乾固すると３が無色液体として、１３ｇ（収率９６％）得られた。
中間体４の合成：３（８．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＦ（７５ｍｌ）中溶液に、−１０℃において、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（９．５９ｇ、６３ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（４．９５、７２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩、撹拌し、水（１５０ｍｌ）によりクエンチして、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ×２）およびブライン（１５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、４が無色液体として１０．６２ｇ（収率、７１％）得られた。
中間体５の合成：４（１０．６０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１１．２６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の冷却した無水ＤＭＦ（８５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．７ｇ、鉱物油中６０％、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（５ｍｌ）によりこの反応をクエンチした。５分後、水をさらに１００ｍｌ加えた。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、５が褐色液体として１５．７ｇ（収率、８８％）得られた。
中間体６の合成：アルゴン雰囲気下、５（１０．４２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中溶液に、０℃においてＬｉＢＨ４（９５％、０．８０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を２回にわけて加え、次いで、ＬｉＥｔ３ＢＨのＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中溶液を加え、１７時間、撹拌した。０℃まで冷却し、水１０ｍｌをゆっくりと加え、次いでさらなる水１００ｍｌを加えた。１時間、冷却浴を取り除き、室温において５時間、撹拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、６が無色の粘性液体として７．４ｇ（収率、７６％）得られた。
中間体７および８の合成：６（６．６１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２４ｍｌ）中溶液にジヒドロピラン（４．６７ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）、次いでＰＰＴＳ（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間、撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍｌ×２）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、７が無色の粘性液体として６．９ｇ得られた。この粗製液体に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、２０．４ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分、撹拌した。ＬＣＭＳにより、ＴＢＳの除去が完了したことが示された。粗製反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、８が無色の粘性液体として５．０５ｇ（収率、９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体９の合成：８（５．３５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌した無水トルエン（１００ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（５．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＢＵ（３．１９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、８０℃の温度の油浴に置き、１４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示される。室温まで冷却し、水１００ｍｌを加え、生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、９が無色液体として５．３７ｇ（収率、９３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１０の合成：９（５．３７ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液、トリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および水（１１ｍｌ）を６０℃において３時間、撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ無水物（３．６７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ浴中、一晩、撹拌しておいた。ＬＣＭＳにより、中間体アミンが完全に消費したことが示される。この反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１０が無色の粘性液体として６．３ｇ（収率、９８％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ４８０．５［Ｍ＋Ｎａ］＋）得られた。
中間体１１の合成：１０（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した無水メタノール（３．６ｍｌ）中溶液に、ＰＰＴＳ（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１４時間、撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示される。メタノールを蒸発させた。この残留物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、水（２０ｍｌ）により洗浄して濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１１が無色の粘性液体として０．６１ｇ（収率、９３％、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ３７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
中間体１２の合成：アルゴン雰囲気下１１（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に、０℃においてＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＡＤ（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、Ｂｏｃ−２−アミノｂｏｃイミダゾール（０．２３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度において一晩、撹拌した後、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１２が無色粘性固体として０．３ｇ（収率９１％）得られた。
中間体１３の合成：１２（０．５８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）中溶液に、ビスピナコラトジボラン（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気して、アルゴンにより２回、パージし、８０℃において１４時間、撹拌した。室温まで冷却し、２０ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。これを硫酸ナトリウムにより脱水し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１３が無色粘性固体として０．４３０ｇ（収率６８％）得られた。この反応から、モノ−ｂｏｃ保護した１３も単離された（０．１４ｇ、収率２５％）。
中間体１４の合成：１３（０．４３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍｌ）中溶液に、２ｍｌの水を加えた。この混合物に、５−ヨードシトシン（０．２３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸銅一水和物（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでテトラメチルエチレンジアミン（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を開放空気下、室温において撹拌した。１７時間後、この混合物を濃縮した。２０ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮乾固すると、オフホワイトの固体が０．５ｇ得られた。この固体を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、無水安息香酸（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃において４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルのグラジエント）により精製すると、１４が白色固体として０．３４ｇ（収率６０％）得られた。
中間体１５の合成：１４（０．３４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびアルキン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液を脱気し、アルゴンにより２回、パージした。この溶液にＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９７ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０７６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃において１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングが完了したことが示された。室温まで冷却し、メタノール７ｍｌを加え、８０℃において３時間、撹拌した。室温まで冷却し、メタノールを蒸発させた。２５ｍｌの水を加えた。生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）により抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍｌ）、１４％水酸化アンモニウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）により洗浄した。これを硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮し、ジクロロメタン中のメタノール（０．２％飽和水酸化アンモニウムを含有）のグラジエント（１６ＣＶ中０％から１０％まで）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物フラクションを濃縮すると、１５が黄色固体として０．１５ｇ（収率３８％）得られた。
化合物７６の合成：１５（０．１９２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６．５ｍｌ）を加え、室温において１時間、撹拌した。濃縮して、残留物を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解した。ビス−ｂｏｃ−１−ピラゾールカルボキサミド（０．０６５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｕｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温において１２時間、撹拌した。溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）に溶解し、チオアニソール１７滴を加えて、室温において１７時間、撹拌した。次に、これを濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮乾固し、ＴＦＡをＨＣｌ（６Ｎ水性、１５分間の間隔において、１７ｍｌ×２）と交換し、凍結乾燥すると、化合物７６が黄色固体として０．０５５ｇ（収率６０、ＭＳ、ＥＳＩ、ｍ／ｚ６４９［Ｍ＋Ｈ］＋）得られた。
Figure 2018507881
スキーム４を参照すると、原料の二酸１を、酸性条件下、メタノールのようなアルコールによりエステル化すると、エステル２を得ることができ、このエステルは、ＢＨ３ ＤＭＳのようなホウ素還元剤によりさらに還元すると、アルコール３を得ることができる。このアルコール３は、ＴＢＳのような好適な保護基によりされに保護することができ、得られた中間体４の二級アルコールは、臭化ｐ−ブロモベンジルのようなアルキル化試薬によりさらにアルキル化され得る。中間体５のエステル基は、ＬｉＢＨ４のようなホウ素試薬により還元されて、アルコール６を得ることができる。このアルコール６は、ＴＨＰのような好適な保護基によりさらに保護することができる。中間体７のヒドロキシル基をＴＢＡＦにより脱保護した後、得られた中間体８は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けてアジド９を生成することができ、このアジド９は、アジドをＰＰｈ３と反応させることによりアミンにさらに還元され、得られたアミノ基をＢＯＣ基により保護すると、例えば、中間体１０が生成する。１０のヒドロキシル基の脱保護によりアルコール１１が得られ、次に、１１をジ−ＢＯＣ保護アミノイミダゾールと反応させることにより中間体１２を得ることができる。中間体１２は、１２と好適なホウ素試薬および遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）を反応させることにより、ボロン酸誘導体に変換することができる。中間体１３は、銅の触媒作用下、例えば、ヨードシトシンと反応させ、次いで、このシトシンのアミノ基をＢｚ基により保護する。パラジウム触媒作用下、シトシン誘導体を適切なアルキンとさらに反応させると、保護ピラゾロピリミジン誘導体１５が生成する。脱保護、および１５とビス−Ｂｏｃピラキソールカルボキサミジンとの反応時に、化合物７６を得ることができる。
Figure 2018507881
Figure 2018507881
実験（化合物１０８の合成スキームを参照）
中間体１ａの合成：（Ｓ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬ（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（９６．０ｍｌ）中溶液に、室温において無水４Å粉末モレキュラーシーブ（１０．０ｇ）、次いでＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した（参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年、６７巻、２１７５−２１８２頁）。次に、得られた淡黄色エマルションを、アルゴン雰囲気下、油浴中、９０分間、３５℃に加熱した。加熱を中断し、この溶液を室温まで冷却した。この反応混合物に４−ブロモベンズアルデヒド（４．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた混合物を室温において３０分間、撹拌した。次に、この混合物を氷浴（０℃）中において冷却し、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙジエン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を０℃において、２４時間、撹拌した。２４時間後、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（８．０ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を０℃において加えた（反応混合物は暗褐色になる。）。５０分後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液１０．０ｍｌを加え、得られた混合物を焼結漏斗によりろ過して固体を除去した。この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、溶離液としてヘプタン中の０−７５％ＥｔＯＡｃを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（８０グラムカラム）により精製すると、１ａが３．４グラム（５５％）得られた［ＨＰＬＣにより９０％ｅｅ、ＬＣ−ＭＳ−Ｍ＋：２５３．３］。
中間体２ａの合成：ＴＨＦ（１１５．０ｍｌ）中のＣｕＩ（１５．２３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃において、臭化ビニルマグネシウム（１Ｎ、８０．０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで温め、０℃において１時間、撹拌した。この溶液に、ＤＭＰＵ（２３．２ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（１０．１５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃厚なペーストをドライアイス−アセトン浴中において−７８℃まで冷却し、１０分間、撹拌した。この混合物に、１ａ（３．４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。得られた濃厚なペーストをドライアイス−アセトン浴中、−７８℃において３時間、撹拌し、次に、２時間、室温まで温めた。砕いた氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりこの反応をクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、層を分離した（必要な場合、セライトによりろ過し、エマルションを除去した。）。合わせた有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用して精製すると、２ａを１．４１ｇ（３７％、および１ａが１．９５ｇ（５７％））［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：２８３．４］得た。
中間体３ａの合成：氷浴中、０℃に冷却した２ａ（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１ロットで加えた。３０分後、氷浴を取り除き、この反応混合物を室温まで温め、室温において１時間、撹拌した。次に、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりこの反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇ）により精製すると、３ａが１．４ｇ得られた（定量的）［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：２８５．３］。
中間体４ａの合成：３ａ（０．６９３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノチアゾール（０．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＡＤを滴下して加えた。氷浴を１５分後に取り除き、この反応混合物を室温まで温めた。約３０分後に、反応混合物にわずかな濁りが現れ、約１時間後、固体が一部、沈殿する。２時間後、この反応混合物を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇ）によって精製すると、４ａが０．８２５ｇ（７２％）得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：４６５．４］。
中間体５ａおよび６ａの合成：４ａ（０．８２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、９−ＢＢＮ二量体（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温において加え、得られた溶液をアルゴン下、１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷浴中において冷却し、メタノール（２．０ｍｌ）、次いで、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液および３０％Ｈ２Ｏ２（３．０ｍｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温において１時間、撹拌し、次に、５０−５５℃まで３時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇ）を使用して精製すると、５ａが０．２１３ｇ（２４％）［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：４８５．４］および６ａが０．２６ｇ（３０％）［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：４８５．４］得られた。
中間体７ａの合成：６ａ（０．２６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．１６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（ＤＢＵの添加後、発泡して溶液は濁る。）を加えた。得られた反応混合物をアルゴン下、８０−８５℃において、１８時間、加熱した。１８時間後、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇ）により精製すると、７ａが０．２６ｇ得られた（９５％）［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：５０８．５］。
中間体８ａの合成：７ａ（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を油浴中、６０−６５℃において２１時間、撹拌しながら加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において４８−７２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を真空において濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製すると、８ａが０．２ｇ（６７％）得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：５８４．５］。
中間体９ａの合成：８ａ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＳＯ（６．０ｍｌ）中溶液に、ビスピナカラトジボラン（ｂｉｓｐｉｎａｃａｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）（０．１０４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．１０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、アルゴン下、得られた反応混合物を８０−８５℃において、１９時間、加熱した。反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃにより希釈し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した（＊必要な場合、セライトに通してろ過し、エマルションを除去した。）。合わせた有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用して精製すると、９ａが０．１８８ｇ（８８％）得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：６３０．７］。
中間体１０ａの合成：９ａ（０．１８８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（１０．０ｍｌ、４：１）中溶液に、ヨードシトシン（０．０９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．０９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温において空気に開放して１６時間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。この層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。合わせた有機層を濃縮すると、緑青色発泡体（約０．２７５ｇ）が得られ、これをＥｔＯＡｃ（６．０ｍｌ）に溶解した。次に、Ｂｚ２Ｏ（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下、７５−８０℃において５時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液により希釈し、層を分離した。有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを使用することにより精製すると、１０ａが０．１６ｇ（６３％）得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：８４３．６］。
中間体１２ａの合成：１０ａ（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中溶液に、１１ａ（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気して、次に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をアルゴン下、７０−７５℃において１３時間、加熱した。１３時間後、この反応混合物にメタノール（４．０ｍｌ）を加え、これを７５−８０℃においてさらに３時間、加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、回転式蒸発器において濃縮し、水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより洗浄した。合わせた有機層を１４％ＮＨ４ＯＨ溶液および水により洗浄して濃縮し、分取ＴＬＣ（溶媒として１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１２ａが０．０９ｇ（４８％）得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：９８４．８］。
化合物１０８の合成：１２ａ（０．０９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温において４時間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、真空下において乾燥すると、粗生成物が得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：８８４．８］。この粗製粘性液体をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ’−ビスＢｏｃグニルピラゾール（１３ａ、０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、次に、濃縮して真空下において乾燥すると、生成物が粘性液体として得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：１０２６．８］。この粘性液体をＴＦＡ（５．０ｍｌ）に溶解し、チオアニソール（２−３滴）を加えた。得られた溶液を４０−４５℃において、３．５時間、加熱した。３．５時間後、この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１５％ＴＦＡを含む水中の３０−６５％ＭｅＯＨ）を使用して精製した。純粋なＨＰＬＣフラクションを濃縮し、６．０Ｎ ＨＣｌにより２回、処理すると、最終化合物のＨＣｌ塩が作製された。凍結乾燥により化合物１０８が０．０２２ｇ得られた［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：６９２．７］。
Figure 2018507881
化合物１２５は、中間体５ａから始め、化合物１０９に関して記載されている同様の合成プロトコルを使用した（化合物１２５、０．０５ｇ）［ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋：６９２．６］。
本開示の化合物が表１に示されている。入手可能な場合、ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（エレクトロスプレーイオン化−液体クロマトグラフィー質量スペクトル）データが提示されている。データが入手できない場合、これは「ＮＡ」によって示されている。ＬＣＭＳデータは、特に示されている場合を除き、形式［Ｍ＋Ｈ］＋におけるｍ／ｚという慣例を使用して提示されている。
［実施例２］ 抗微生物活性
抗微生物活性について、本開示の化合物を試験した。これらのデータが、表２に示されている。化合物１−１４９は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するため、標準的なマイクロ希釈アッセイを使用して、エスケリキア・コリ（Ｅ．コリ）株ＡＴＣＣ２５９２２およびスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．アウレウス）１１５４０株に対して実施した。これらのデータが提示されており、これにより、「＋」は、本化合物が１６マイクログラム／ｍＬ以下のＭＩＣ値を有すること、および「−」は、本化合物が１６マイクログラム／ｍＬ超のＭＩＣ値を有することが示されている。本化合物は、他の細菌生物に対して評価され得ること、およびエスケリキア・コリおよびスタフィロコッカス・アウレウスに対する活性のデータの提示は例示的なものであり、決して、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことが当業者により認識される。本開示の化合物は、収集されことが望ましい性能活性に応じて、他の微生物の範囲に対してアッセイされ得る。さらに、「＋」および「−」の表示、および１６マイクログラム／ｍＬの境界値の選択もやはり、例示的なものであり、決して、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。例えば、「−」は、この化合物が活性または利用性を必ずしも欠如していることを示すことを意図するものではなく、むしろ、示されている微生物に対するこのＭＩＣ値が１６マイクログラム／ｍＬ超であることを示すことが意図されている。
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
Figure 2018507881
参照による組み込み
本明細書において言及されている特許文献および科学論文の各々の全開示が、すべての目的のために参照により組み込まれている。
均等物
本開示は、主旨またはこの本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化され得る。したがって、上述の実施形態は、すべての点において、本明細書に記載されている開示に対する限定よりもむしろ、例示的なものと見なされるべきである。こうして、本開示の範囲は、上記の説明によってよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味の範囲内および同等性の範囲内に収まるすべての変更が、本明細書に包含されることが意図される。

Claims (129)

  1. 式（Ａ）の化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Figure 2018507881
     は、単結合または二重結合であり、
    Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
    Ｗは、Ｎ（Ｒ５）またはＣ（Ｒ５）（Ｒ５’）であり、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
    Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｒ５’は、Ｈである、または
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
    Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、または
    Ｗが、Ｎ（Ｒ５）である場合、Ｒ６とＷは、Ｗに結合しているＺ原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する、５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
    Ｒ７は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
    Ｒ８は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
    Ｒ９はそれぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    ｎは、１または２であり、
    ｐは、それぞれ、独立して、０、１または２であり、
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨまたはＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、およびＲ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、Ｆ、Ｉまたは−ＮＯ２であることを条件とする］。
  2. ＺがＮＨであり、Ｘが−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ５がＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または式：
    Figure 2018507881
     の基のいずれでもなく、および
    ＺがＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または式：
    Figure 2018507881
    Figure 2018507881
    の基である場合、
    Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
    Figure 2018507881
     を形成せず、および
    ＺがＯであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６は、以下の式：
    Figure 2018507881
     の基ではない、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Figure 2018507881
     は、単結合または二重結合であり、
    Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１１またはＳ（Ｏ）ｐであり、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、または
    Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ３である、または
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、または
    Ｒ５とＲ６は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、
    Ｒ７は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、
    Ｒ８は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ１０であり、
    Ｒ９は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２ヘテロアリール、−ＮＨヘテロシクロアルキルまたは−ＮＨヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＯＨおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、それぞれ、独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい−ＣＨ２アリールであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｒ１３は、−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒ１３’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    ｎは、１または２であり、
    ｐは、それぞれ、独立して、０、１または２であり、および
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がＨである場合、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲンまたは−ＮＯ２であることを条件とする］。
  4. Ｚが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ４が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ１１が、Ｈであり、
    Ｒ１３が、−ＣＨ３であり、および
    Ｒ１３’が、Ｈである、
    請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２ＮＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ２のいずれでもないことを条件とする、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または以下の式：
    Figure 2018507881
     の基であり、
    上記式のいずれか１つが、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、
    Figure 2018507881
     であり、
    ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
    請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、
    Figure 2018507881
     であり、および ただし、ＺがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
    請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＨ２ヘテロアリール、−ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリール、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＨ２ヘテロシクロアルキル、または−ＣＨ２ＮＨヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリール、または−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、および
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする、
    請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または
    Figure 2018507881
     から選択される基であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよび上記構造のいずれか１つは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２である場合、
    Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
    Figure 2018507881
     を形成しない、
    請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Figure 2018507881
     ではない、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、以下の式：
    Figure 2018507881
    Figure 2018507881
    のいずれか１つである場合、
    Ｒ５とＲ６は、以下の式の環：
    Figure 2018507881
     を形成しない、
    請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５とＲ６が、以下の式の環：
    Figure 2018507881
     を形成する、
    請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘが、
    Figure 2018507881
     であり、ここで、上記の構造中のヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、１つ以上のＲ７により置換されていてもよく、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５とＲ６が、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ９により置換されていてもよい、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、または１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、および
    ただし、ＺがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｘは、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３ではないことを条件とする、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｚが、Ｏであり、
    Ｗが、ＣＨ２であり、
    Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨヘテロアリール、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
    請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｚが、Ｏであり、
    Ｗが、ＣＨ２であり、および
    Ｒ６が、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２チアゾール、−ＣＨ２ＮＨ２イミダゾールまたは−ＣＨ２ＮＨ２ピリジンであり、ここで、前記ピリジンは、少なくとも１個のＦにより置換されていてもよい、
    請求項１または２に記載の化合物。
  20. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、Ｒ６は、以下の式：
    Figure 2018507881
     の基ではない、
    請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. Ｚが、Ｏであり、
    Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
    Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではない、
    請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｚが、ＣＨ２であり、
    Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
    Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではない、
    請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｚが、ＮＨであり、
    Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＨ２ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または−ＣＨ２ＮＨ２ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ８により置換されていてもよく、および
    Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つが、Ｈではなく、
    ただし、Ｘが−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルのいずれでもないことを条件とする、
    請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｚが、ＮＨであり、
    Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ２が、−Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３が、Ｈまたは−ＮＯ２であり、
    Ｒ４が、−ＮＯ２であり、
    Ｒ５が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｒ６が、Ｈである、
    請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい、
    請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｘが、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｘが、
    Figure 2018507881
    Figure 2018507881
    であり、それぞれが、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい、
    請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、−Ｃｌである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｚが、ＮＨである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｚが、Ｏである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｚが、ＣＨ２である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、Ｈである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｗが、ＮＲ５である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｗが、ＣＨＲ５である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ヘテロアリールまたは−ＣＨ（ＯＨ）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ７により置換されていてもよい、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ６が、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＮＨ２である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ６が、
    Figure 2018507881
     であり、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１つ以上のＲ８により置換されていてもよい、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ６が、
    Figure 2018507881
     である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 以下の式：
    Figure 2018507881
     のいずれか１つを有する、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３である場合、Ｒ６は、ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または式：
    Figure 2018507881
     の基のいずれでもなく、
    ＺがＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または式：
    Figure 2018507881
    Figure 2018507881
    の基である場合、
    Ｒ５とＲ６が、以下の式の環：
    Figure 2018507881
     を形成せず、
    ＺがＯであり、Ｘが、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ６は、以下の式：
    Figure 2018507881
     の基ではない、
    請求項３から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 式Ａの化合物が、表１に一覧表示されている、化合物１、３−７８、８１−９２、９６、９７、１０６−１１１、１１９、１２０、１２３、１２７、１２８、１３２−１３５、１３７、１３８、１４３、１５０−１５３のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  45. 式Ｂの化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    ＲＧは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２のうちの少なくとも１つにより置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ１２は、それぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］。
  46. Ｘが、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｘが、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項４５に記載の化合物。
  48. Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項４５に記載の化合物。
  49. Ｚが、ＯまたはＮＨである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｚが、Ｏである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｚが、ＮＨである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、Ｈである、請求項４５から５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３である、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ２が、Ｃｌまたは−ＯＣＦ３である、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ２が、Ｃｌである、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ３が、Ｈである、請求項４５から５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ５が、Ｈである、請求項４５から５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２である、請求項４５から５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. ＲＧが、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−エチル、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４５から５７のいずれか一項に記載の化合物。
  60. ＲＧが、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３である、請求項４５から５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１１が、Ｈである、請求項４５から６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルである、請求項４５から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１３が、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである、請求項４５から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１３が、ＣＨ３である、請求項４５から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１４が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項４５から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１４が、Ｈである、請求項４５から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１３が、ＣＨ３であり、Ｒ１４が、ＣＨ３である、請求項４５から６１のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｚが、ＯまたはＮＨであり、
    Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはイミダゾリジノンであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、−ＳＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２であり、
    Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルであり、および
    Ｒ１４が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
    請求項４５に記載の化合物。
  69. Ｚが、ＯまたはＮＨであり、
    Ｘが、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ＲＧが、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−エチル、または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１３が、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、および
    Ｒ１４が、ＨまたはＣＨ３である、
    請求項４５に記載の化合物。
  70. Ｚが、ＮＨであり、
    Ｘが、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｃｌであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、および
    Ｒ１４が、Ｈである、
    請求項４５に記載の化合物。
  71. ＲＧが、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２−ＮＨ−エチルであり、
    Ｒ１３が、ＣＨ３であり、および
    Ｒ１４が、Ｈである、
    請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、
    ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルのいずれでもない、
    請求項４５に記載の化合物。
  73. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＨである場合、
    ＲＧが、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれでもない、
    請求項７１に記載の化合物。
  74. Ｚが、Ｏであり、
    Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２が、ハロゲンまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２であり、
    Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルであり、および
    Ｒ１４が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
    請求項４５に記載の化合物。
  75. Ｚが、Ｏであり、
    Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはイミダゾリジノンであり、
    Ｒ２が、Ｃｌまたは−ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    ＲＧが、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１３が、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、および
    Ｒ１４が、ＨまたはＣＨ３である、
    請求項４５に記載の化合物。
  76. 式Ｂ−１：
    Figure 2018507881
     を有する、請求項４５に記載の化合物。
  77. Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｒ１３が、ＣＨ３である、請求項７６に記載の化合物。
  79. ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ２または−（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキルのいずれでもない、請求項７６に記載の化合物。
  80. ＲＧが、ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれでもない、請求項７６に記載の化合物。
  81. ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項７６に記載の化合物。
  82. ＲＧが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項７６に記載の化合物。
  83. ＲＧが、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項７６に記載の化合物。
  84. ＲＧが、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項７６に記載の化合物。
  85. 式Ｂ−２：
    Figure 2018507881
     を有する、請求項４５に記載の化合物。
  86. 以下の式：
    Figure 2018507881
     のいずれか１つを有する、請求項８５に記載の化合物。
  87. 表１において一覧表示されている、化合物４、１３、１５、３０、５７、６１、６７および１０７のいずれか１つから選択される、請求項７６に記載の化合物。
  88. 表１において一覧表示されている、化合物５９、６４、６６、６８、７１、７２、１３２および１３５、ならびに表１ａにおいて一覧表示されている化合物１５９−１７８のいずれか１つから選択される、請求項８５に記載の化合物。
  89. 式Ｃの化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Ｘは、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＮＨＣ（ＮＨ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ１１であり、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    ＲＡは、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、少なくとも１つのＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
    Ｒ１２は、それぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ヒドロキシアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、
    Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮまたは−ＮＯ２である］。
  90. Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ｚが、ＯまたはＮＨである、請求項８９または９０に記載の化合物。
  92. Ｚが、Ｏである、請求項８９または９０に記載の化合物。
  93. Ｚが、ＮＨである、請求項８９または９０に記載の化合物。
  94. Ｒ１が、Ｈである、請求項８９から９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項８９から９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ３が、Ｈである、請求項８９から９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ５が、Ｈである、請求項８９から９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. ＲＡが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ−ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールである、請求項８９から９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. ＲＡが、以下の式：
    Figure 2018507881
    Figure 2018507881
    のいずれか１つの基であり、
    各式は、１から４つのＲ１２により置換されていてもよい、
    請求項８９から９７のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ１３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項８９から９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ１３が、ＣＨ３である、請求項８９から９９のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ１４が、Ｈである、請求項８９から１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｚが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、ＲＡが、以下の式：
    Figure 2018507881
     の基ではない、請求項８９に記載の化合物。
  104. Ｚが、Ｏであり、Ｘが、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、ＲＡが、以下の式：
    Figure 2018507881
     の基ではない、請求項８９に記載の化合物。
  105. 式Ｃ−１：
    Figure 2018507881
     を有する、請求項８９に記載の化合物。
  106. 式Ｃ−２：
    Figure 2018507881
     を有する、請求項８９に記載の化合物。
  107. 表１において一覧表示されている、化合物７、１４、２１、２４、２５、３３、３６、３７−４０、４５−５１、５４−５６、５８、６２、６３、６５および１０６のいずれか１つから選択される、請求項１０５に記載の化合物。
  108. 表１において一覧表示されている、化合物６０、７５および７６のいずれか１つから選択される、請求項１０６に記載の化合物。
  109. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Ｘ’は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ３、−ＮＨヘテロアリールまたは−ヘテロアリールであり、
    Ｙ’はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
    Ｚ’は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり、
    Ｒ５’は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｒ６’は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、または
    Ｒ５’とＲ６’は、これらが結合している炭素原子および２個の前記炭素原子に結合しているＺ原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０１により置換されていてもよい、１から３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ５０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｒ６０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０１はそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、ハロゲン、−ＮＨ２および−ＮＨヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、−ＮＨ２および−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    ｒは、０、１、２または３であり、および
    ｓは、０または１である］。
  110. Ｚ’が、ＮＨである、請求項１０９に記載の化合物。
  111. Ｚ’が、Ｏである、請求項１０９に記載の化合物。
  112. Ｚ’が、ＣＨ２である、請求項１０９に記載の化合物。
  113. Ｒ５０が、Ｈである、請求項１０９から１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ５０が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１０９から１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  115. ｒが、０であり、ｓが、０である、請求項１０９から１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. ｒが、３であり、ｓが、１である、請求項１０９から１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2018507881
     またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル
    ［式中、
    Ｙ’は、それぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨ２であり、
    Ｒ７０は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｒ８０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、ここで、前記アルキルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
    ｏは、０、１、２または３であり、および
    ｑは、０または１である］。
  118. Ｒ７０が、Ｈである、請求項１１７に記載の化合物。
  119. Ｒ７０が、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１１７に記載の化合物。
  120. ｏが、０であり、ｑが、０である、請求項１１６から１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. ｏが、３であり、ｑが、１である、請求項１１６から１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 表１または表１ａから選択される化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステル。
  123. 医薬として許容される担体、および請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを含む医薬組成物。
  124. 微生物感染を処置する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む、方法。
  125. 微生物感染を予防する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む、方法。
  126. 微生物感染のリスクを低減する方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む、方法。
  127. 微生物感染の発症を遅延させる方法であって、これを必要とする対象に、有効量の請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩またはエステルを投与するステップを含む、方法。
  128. 対象における、微生物感染を処置する、予防するまたは低減する医薬の製造における、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用。
  129. 対象における、微生物感染の処置、予防または低減において使用するための、請求項１から１２２のいずれか一項に記載の化合物またはこの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の医薬として許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
JP2017547387A 2015-03-11 2016-03-11 抗微生物化合物ならびにこれらを作製および使用する方法 Pending JP2018507881A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562131751P 2015-03-11 2015-03-11
US62/131,751 2015-03-11
PCT/US2016/022216 WO2016145417A1 (en) 2015-03-11 2016-03-11 Antimicrobial compounds and methods of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018507881A true JP2018507881A (ja) 2018-03-22

Family

ID=56879869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017547387A Pending JP2018507881A (ja) 2015-03-11 2016-03-11 抗微生物化合物ならびにこれらを作製および使用する方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10947237B2 (ja)
EP (1) EP3268370A4 (ja)
JP (1) JP2018507881A (ja)
KR (1) KR20180015114A (ja)
CN (1) CN107922418A (ja)
AU (1) AU2016228584A1 (ja)
BR (1) BR112017019349A2 (ja)
CA (1) CA2979342A1 (ja)
EA (1) EA201792006A1 (ja)
HK (1) HK1249758A1 (ja)
IL (1) IL254398A0 (ja)
MA (1) MA42055A (ja)
MX (1) MX2017011616A (ja)
PH (1) PH12017501646A1 (ja)
SG (1) SG11201707346RA (ja)
WO (1) WO2016145417A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712657A (zh) 2009-10-16 2012-10-03 Rib-X制药公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
MX2016002975A (es) 2013-09-09 2016-10-21 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos.
EP3230259B1 (en) 2014-12-08 2024-04-03 The Research Foundation for The State University of New York Anti-fungals targeting the synthesis of fungal shingolipids
EP3452479A1 (en) * 2016-05-06 2019-03-13 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobials and methods of making and using same
WO2017193023A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobials and methods of making and using same
SI3432916T1 (sl) 2016-09-13 2020-01-31 Allergan, Inc. Stabilizirani ne-protein klostridijski toksin sestavki
WO2018232298A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The Research Foundation For The State University Of New York Anti-fungals compounds targeting the synthesis of fungal sphingolipids
TW201904970A (zh) * 2017-06-19 2019-02-01 美商梅林塔療法公司 抗微生物劑及製造及使用方法
US20210403473A1 (en) * 2018-02-21 2021-12-30 BioVersys AG Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
US10588551B2 (en) * 2018-03-28 2020-03-17 Dexcom, Inc. Sensor cable support device including mechanical connectors
WO2019234509A2 (en) * 2018-06-06 2019-12-12 BioVersys AG Aminomethylamidine and methylamidine antimicrobial compounds
US20210253577A1 (en) * 2018-06-06 2021-08-19 BioVersys AG Biodefense agents
AU2020209170A1 (en) * 2019-01-16 2021-08-12 Curza Global, Llc Antimicrobial compounds and methods
AU2020209167A1 (en) * 2019-01-16 2021-08-12 Curza Global, Llc Antimicrobial compounds and methods
EP4058146A1 (en) * 2019-11-13 2022-09-21 Curza Global LLC Antimicrobial compounds and methods
WO2023107490A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Pretzel Therapeutics, Inc. Heterocycle-containing lonp1 inhibitor compounds, uses and methods

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624731A (en) 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US4000138A (en) 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
US3980781A (en) 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US3673184A (en) 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
US4361557A (en) 1980-01-28 1982-11-30 Schering Corporation 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor
EP0067610A1 (en) 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Penicillins, a process for their preparation and compositions containing them
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ZA835684B (en) 1982-08-27 1985-03-27 Roussel Uclaf Imidazo(1,2-a)pyrimidines
US5332835A (en) 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
JPS6191184A (ja) 1984-10-08 1986-05-09 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−５−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体
DE3446812A1 (de) 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2873340B2 (ja) 1988-04-29 1999-03-24 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途
JP2549931B2 (ja) 1990-01-12 1996-10-30 株式会社大塚製薬工場 ピリミドベンズイミダゾール誘導体
JP2991382B2 (ja) 1990-07-18 1999-12-20 大日本製薬株式会社 縮合三環式化合物およびその塩
US5208141A (en) 1990-10-09 1993-05-04 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
JP2811230B2 (ja) 1990-10-17 1998-10-15 コニカ株式会社 新規な写真用カプラー
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US6451968B1 (en) 1991-05-24 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acids
US5766855A (en) 1991-05-24 1998-06-16 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity and sequence specificity
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5646163A (en) 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
CN1050355C (zh) 1993-05-12 2000-03-15 纳幕尔杜邦公司 稠合双环嘧啶酮类化合物、含有它们的杀真菌组合物及其应用
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5668127A (en) 1995-06-26 1997-09-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
TW424090B (en) 1995-08-18 2001-03-01 Nat Science Council Pyrimidines as folate antimetabolites with selective activity against human brain cancer
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
US7282327B2 (en) 1996-01-23 2007-10-16 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2297055A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 Research Corporation Technologies, Inc. Antibiotic for methicillin resistant bacteria
US6028183A (en) 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
CA2309340C (en) 1997-11-07 2006-02-21 Isis Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
DE19838998A1 (de) 1998-08-27 2000-03-09 Bayer Ag Neue Naturstoffderivate
SE9903894D0 (sv) 1999-10-28 1999-10-28 New Pharma Research Ab Novel compounds
EP1113008A1 (en) 1999-12-29 2001-07-04 Pfizer Products Inc. 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives useful as antibacterial and antiprotozoal agents
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
ATE491459T1 (de) 2000-10-18 2011-01-15 Pharmasset Inc Modifizierte nukleoside zur behandlung von virusinfektionen und abnormaler zellulärer proliferation
DE10061541A1 (de) 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag Arylamino-Dihydropyrimidinone
DE10061542A1 (de) 2000-12-11 2002-06-13 Bayer Ag Alkanoylamino-pyrimidine
DE10061537A1 (de) 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag beta-Alanin-Derivate
DE10061538A1 (de) 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag Ureido-Dihydropyrimidinone
ES2249489T3 (es) 2000-12-14 2006-04-01 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Quinolonas antimicrobianas.
US6900215B2 (en) 2000-12-15 2005-05-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors
EP1363640B1 (en) 2001-01-29 2010-04-28 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid derivatives
TWI248936B (en) 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
WO2002097134A2 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified peptide nucleic acid
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
JP2005504020A (ja) 2001-07-03 2005-02-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド
DE10133277A1 (de) 2001-07-09 2003-01-23 Bayer Ag ß-Alanin-Derivate
DE10141271A1 (de) 2001-08-23 2003-03-06 Bayer Ag Neue Tetrahydro-1,3,5-triazin-2-on-Derivate und ihre Verwendung
JP4306206B2 (ja) 2001-09-04 2009-07-29 住友化学株式会社 イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、その用途およびその製造中間体
DE10208256A1 (de) 2002-02-26 2003-09-04 Bayer Ag Piperidinouracile
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040091698A (ko) 2002-03-08 2004-10-28 쉐링-플라우 리미티드. 신규한 플로르페니콜형 항생제
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
ATE380816T1 (de) 2003-07-30 2007-12-15 S A L V A T Lab Sa Substituierte imidazopyrimidine zur prävention und behandlung von krebs
NZ545157A (en) 2003-08-12 2009-03-31 Achillion Pharmaceuticals Inc Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents
US20050153992A1 (en) 2003-08-26 2005-07-14 Teijin Pharma Limited Pyrrolopyrimidine thion derivatives
TW200524880A (en) 2003-10-21 2005-08-01 Sankyo Co Pyrimidine compounds
EP1781788A2 (en) 2004-06-30 2007-05-09 ZGene A/S Chicken deoxycytidine and deoxyadenosine kinase enzymes and their use
US8044204B2 (en) 2005-07-27 2011-10-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-methoxy-9H-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
EP1951680A4 (en) 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2007270087A (ja) 2006-03-31 2007-10-18 Fujifilm Corp 硬化性組成物、インク組成物、インクジェット記録方法、印刷物、平版印刷版の製造方法、及び平版印刷版
ATE496766T1 (de) 2006-03-03 2011-02-15 Fujifilm Corp Härtbare zusammensetzung, tintenzusammensetzung, tintenstrahlaufzeichnungsverfahren und flachdruckplatte
WO2007101871A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Basf Se Substituierte imidazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
KR20080003599A (ko) 2006-07-03 2008-01-08 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법
ES2610398T3 (es) 2006-07-03 2017-04-27 Sk Chemicals, Co., Ltd. Sales de derivados de pirrolopirimidinona y procedimiento para su preparación
US20100112561A1 (en) 2006-08-25 2010-05-06 Stefan Lutz Fluorescent nucleoside analogues
DE602007013252D1 (de) 2006-09-07 2011-04-28 Einstein Coll Med Azyklische amininhibitoren von nukleosidphosphorylasen und hydrolasen
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
WO2008106226A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
EP2125816A2 (en) 2007-03-07 2009-12-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
CN101784534A (zh) 2007-05-30 2010-07-21 先灵-普劳有限公司 制备可用作氟苯尼考中间体的*唑啉保护的氨基二醇化合物的方法
CA2934114A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
MX2009013686A (es) 2007-06-13 2010-01-27 Univ Northeastern Compuestos antibioticos.
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
KR20090098710A (ko) 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 세포투과성과 핵산 결합력이 좋은 펩타이드 핵산 유도체
UY32395A (es) 2009-01-27 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Compuesto con anillo fusionado y su uso
WO2010101951A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
WO2011017319A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating disorders associated with protein polymerization
WO2011045415A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Guerbet New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
CN102712657A (zh) 2009-10-16 2012-10-03 Rib-X制药公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
TWI629277B (zh) 2009-10-16 2018-07-11 梅林塔療法公司 抗微生物性化合物，及製法及其用途
NZ599291A (en) 2009-10-16 2014-06-27 Melinta Therapeutics Inc Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9216979B2 (en) 2009-10-16 2015-12-22 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
EP2686308A2 (en) 2011-03-15 2014-01-22 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial agents
JP6317669B2 (ja) 2011-04-15 2018-04-25 メリンタ セラピューティクス インコーポレイテッド 抗菌化合物ならびにそれを作製および使用する方法
AU2014315045A1 (en) 2013-09-09 2016-03-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
MX2016002975A (es) 2013-09-09 2016-10-21 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2979342A1 (en) 2016-09-15
BR112017019349A2 (pt) 2018-06-05
US20180065966A1 (en) 2018-03-08
EP3268370A1 (en) 2018-01-17
MA42055A (fr) 2018-03-14
KR20180015114A (ko) 2018-02-12
EA201792006A1 (ru) 2018-04-30
AU2016228584A1 (en) 2017-10-05
HK1249758A1 (zh) 2018-11-09
MX2017011616A (es) 2018-04-11
CN107922418A (zh) 2018-04-17
IL254398A0 (en) 2017-11-30
SG11201707346RA (en) 2017-10-30
WO2016145417A1 (en) 2016-09-15
US10947237B2 (en) 2021-03-16
EP3268370A4 (en) 2018-08-22
PH12017501646A1 (en) 2018-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10947237B2 (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
JP6317669B2 (ja) 抗菌化合物ならびにそれを作製および使用する方法
US10815238B2 (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10815237B2 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
EA023350B1 (ru) Противомикробные соединения, способы их получения и применение
US11098047B2 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
US20230250101A1 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
KR20120099435A (ko) 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
US10934295B2 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
WO2018236692A1 (en) ANTIMICROBIAL AGENTS AND METHODS OF PREPARATION AND USE
US11999739B2 (en) Antimicrobials methods of making and using the same
NZ715818A (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
NZ715818B2 (en) Antimicrobial Compounds And Methods Of Making And Using The Same

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190308

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20191212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200114

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20200804