DE10061537A1 - beta-Alanin-Derivate - Google Patents
beta-Alanin-DerivateInfo
- Publication number
- DE10061537A1 DE10061537A1 DE2000161537 DE10061537A DE10061537A1 DE 10061537 A1 DE10061537 A1 DE 10061537A1 DE 2000161537 DE2000161537 DE 2000161537 DE 10061537 A DE10061537 A DE 10061537A DE 10061537 A1 DE10061537 A1 DE 10061537A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- general formula
- optionally
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die folgende Anmeldung betrifft neue beta-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Description
Die folgende Anmeldung betrifft neue β-Alanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Her
stellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwen
dung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Die WO 00/12484 offenbart Antibiotika der allgemeinen Formel
worin unter anderem
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist,
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
X eine Gruppe der Formel -(CH2)m- darstellt, worin m 0, 1 oder 2 ist,
D ausgewählt wird aus Gruppen der Formeln D1 bis D3
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit neuer Substruktur
in dieser Strukturklasse zur Verfügung zu stellen, die antibakterielle Wirkung
aufweisen.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass neue β-Alanin-Derivate zur Verfügung
gestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2- bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aroma tischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2- bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf oder sechsgliedrigen aroma tischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver
schiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegel
bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren
sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die
Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze
vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt.
Pharmazeutisch verträgliche (physiologisch unbedenkliche) Salze können Salze der
erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein.
Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder
Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure,
Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzol
sulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze.
Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd
alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge
leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin,
Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri
ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl
morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson
dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver
zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt
seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(C2-C6)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkandiyl-Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad
kettiger oder verzweigter Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders
bevorzugt ist ein 1,ω-Alkandiyl-Rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise
seien genannt: Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl und Pentan-1,5-diyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und
bevorzugt seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe
verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und bevorzugt seien genannt:
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und
t-Butoxycarbonyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Ein 4- bis 6-gliedriger, partiell ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis
zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung
im allgemeinen für einen monocyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere
Doppelbindungen enthalten oder aromatisch sein kann, ein bis drei gleiche oder
verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und der über ein
Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist.
Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl,
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind
Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Y für eine
geradkettige C3-Alkandiylgruppe.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe Z für
eine Gruppe -NRZ1RZ2-.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R1
für Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R4
für Wasserstoff.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht die Gruppe R2
für Wasserstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen antibakterielle Wirkung auf
und können daher bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen
und Tieren wirksam sein.
Außerdem wurde ein einfaches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass
man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyloxycarbonyl steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG nach üblichen Bedingungen abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben unter Z aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gnippen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschütz ter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben unter Z aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gnippen in vorzugsweise durch tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschütz ter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Kupplungsmittel in der Reaktion des aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe abgeleiteten Amins und der Carbonsäure der
allgemeinen Formel (V) können bekannte Reagenzien wie z. B. [O-(7-Azabenzo
triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluorophosphat (HATU) oder [Brom
trispyrrolidino-phosphonium]hexafluorophosphat (PyBroP) verwendet werden, da
mit ihnen die Kupplung glatt und mit hohen Ausbeuten verläuft.
Als Aminoschutzgruppe können jeweils die üblichen in der Peptidchemie ver
wendeten Aminoschutzgruppen eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt:
Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carb
onyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl,
Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl,
Acetyl, Isovaleroyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom-benzoyl, 4-
Nitrobenzoyl, Benzyloxymethylen, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-
Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl, wobei tert.-Butoxycarbonyl
und Benzyloxycarbonyl besonders bevorzugt sind.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt jeweils nach konventionellen
Verfahren (vgl. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organle Synthesis,
2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991), und zwar vorzugsweise tert.-
Butoxycarbonyl mit Salzsäure in Dioxan oder mit Trifluoressigsäure, Fluorenyl-9-
methoxycarbonyl mit Piperidin und Benzyloxycarbonyl durch Hydrogenolyse in
Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf
Kohle, Palladium(II)-chlorid oder Platin, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die Reaktionen werden in der vorliegenden Erfindung in inerten organischen Lö
sungsmitteln durchgeführt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogen
kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di
chlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder iso-Propanol, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Di
methylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol,
Dimethylformamid oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von 0°C bis 70°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei
nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis
5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen Natrium-
oder Lithiumbistrimethylsilylamid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid,
Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat
oder -hydrogencarbonat, Alkalimetallacetate wie Natriumacetat oder Kaliumacetat,
Natriumhydrid, organische Tri(C1-C6)alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropyl
ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin,
N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin einge
setzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natrium
acetat, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können, wie in
WO-A-00/12484 und A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 777 be
schrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder können in
Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden [vgl. WO-A-00/12484
und H. M. M. Bastiaans et al., Tetrahedron Lett. 35, 7659 (1994)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können
hergestellt werden, in dem man Amine der allgemeinen Formel (VI)
R3-NH2 (VI),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (VII)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbin dungen der allgemeinen Formel (IX)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
in einem nächsten Schritt in Gegenwart einer Base die Benzoylgruppe zu Verbin dungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
abspaltet und abschließend mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel (X)
CH3-X (X),
in welcher
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise für Iod steht,
umsetzt.
Die Reaktionen werden in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethylether,
1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di
chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan
oder Tetrachlorethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo
hexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol,
Nitromethan, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel oder Gemische einzelner
Lösungsmittel mit Wasser einzusetzen. Besonders bevorzugt sind für die Ver
fahrensschritte (VI) + (VII) → (VIII) und (IX) + (X) → (II) Aceton oder Acetonitril.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
150°C, bevorzugt von 0°C bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei
nomalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis
5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Base für die Abspaltung der Benzoylgruppe im Verfahrensschritt (VIII) → (IX)
können im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhy
droxid oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat eingesetzt werden. Bevorzugt sind Lithiumhydroxid und Natrium
hydroxid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt
oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder neu
und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Aufgrund der beschriebenen Verfahrensschritte ist das Vefahren besonders für
Kombinationschemie geeignet.
Das Herstellungsverfahren soll durch folgende Reaktionsschemata beispielhaft
veranschaulicht werden:
Die MHK wurde im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime
(S. aureus 133) wurden 1 : 1000 in fötalem Kälberserum (FKS) verdünnt und mit
Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert.
Der MHK-Wert für einige Beispiele ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:
Die Verbindungen sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und
systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch
sensitive Erreger, insbesondere Staphylokokken, hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen ein
antibakterielles Spektrum mit besonders guter Wirkung gegen gram-positive Keime
auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische
Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime (mit besonders guter Wirkung gegen
Staphylokokken, einschließlich Methillicin-resistentem Staph. aureus), bekämpft
sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert
und/oder geheilt werden.
Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek
tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor
gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Exzipienten
eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem
oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her
stellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an
gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma
zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5,
vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt
mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je
24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge
wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin
dungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbe
sondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des
Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen
Antibiotika kombiniert werden.
Zu einer Lösung von 0,68 g (0,01 mol) Imidazol und 0,75 g (0,01 mol) 3-Amino-1-
propanol wurden 2,75 g (0,01 mol) tert-Butyl-diphenylsilylchlorid portionsweise
zugegeben. Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde mit 20 ml
Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan
ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man
erhielt 3.59 g (quant.) 3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,05 (s, 9H), 1,82 (quint, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,60 (s, breit, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,65 (m, 4H).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,05 (s, 9H), 1,82 (quint, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,60 (s, breit, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,65 (m, 4H).
Unter Eiskühlung in einer Argonatmosphäre wurden 44,6 g (275 mmol) Acryl
säurebenzylester tropfenweise zu einer Lösung von 90,1 g (250 mmol) 3-{[tert-
butyl(diphenyl)silyl]oxy}propylamin in 500 ml Acetonitril innerhalb 1 h zugegeben.
Es wurde 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden
im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Flash-Säule gereinigt
(Laufmittel : Essigester/Cyclohexan 1 : 1 polarer werdend auf 4 : 1). Man erhielt 3,.4 g
(33%) des gewünschten N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}propyl)-β-alaninbenz
ylesters.
MS (DCI, NH3): [M + H] = 476
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,0 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,33 (m, breit, 1H), 3,70 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): [M + H] = 476
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,0 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,33 (m, breit, 1H), 3,70 (t, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 11H), 7,61 (m, 4H).
Eine Aufschlämmung von 12,0 g (25,2 mmol) N-(3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy]
propyl)-β-alaninbenzylester, 6,38 g (63,1 mmol) Triethylamin und 12,9 g (12,6 mmol)
Rapp-Chlortritylpolystyrolharz (Beladung 0,98 mmol/g) in 300 ml Dichlormethan
wurde 16 h bei RT geschüttelt.
Es wurde filtriert und anschließend dreimal mit je 100 ml DMF, Methanol und
Dichlormethan gewaschen. Das Harz wurde im Ölpumpenvakuum von Lösungs
mittelresten befreit.
Das so erhaltene Harz wurde in 200 ml THF aufgeschlämmt, mit 15,5 ml
(17,0 mmol) einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt und
48 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser,
DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Es wurde im HV von Lösungs
mitteiresten befreit. Man erhielt 13,3 g polymer gebundenen N-(3-Hydroxypropyl)-
β-alaninbenzylester, der direkt weiter umgesetzt wurde.
Es wurden 6,0 g (Beladung 0.71 mmol/g) dieses Harzes in 200 ml 1,2-Dichlorethan
aufgeschlämmt und mit 25.5 ml (146 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 18,6 g
(97.6 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid versetzt. Anschließend wurden katalytische
Mengen DMAP zugegeben und es wurde 24 h bei 40°C und 24 h bei RT vorsichtig
gerührt. Es wurde filtriert und das Harz wurde dreimal mit je 100 ml Dichlormethan,
DMSO und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Man erhielt 7,0 g des gewünschten
Tosyl-Harzes.
Man versetzte eine Suspension von 60 mg (42.3 µmol) diese Harzes in 1 ml DMSO
und 0,5 ml N,N-Diisopropylamin mit 500 mg N-methyl-N-(3-pyridinylmethyl)amine
und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und
dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit
9,5 mg (0,40 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht
schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml
Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Das so erhaltene Polymer wurde in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt und mit einer
Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N-Diiso
propylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine
Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-
dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan
gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan/
Trifluoressigsäure (5%)/Triisopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und
filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan/Methanol
(1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt
42,7 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M + H] = 453; HPLC Rf = 4,03
MS (ESI): [M + H] = 453; HPLC Rf = 4,03
Säule: Kromasil RP-18 125 × 4 mm
Eluent: A: PIC B 7 low UV, 4 Flaschen/l H2
Eluent: A: PIC B 7 low UV, 4 Flaschen/l H2
O; PIC B7 ist Heptansulfonsäure
(WAT 084282 Fa. Waters)
B: Acetonitril
Gradientenprogramm: 0-1 min 90% A
1-9 min 90% A nach 90% B
9-13 min 90% B
Fluß: 2 ml/min
Temp.: Raumtemperatur
B: Acetonitril
Gradientenprogramm: 0-1 min 90% A
1-9 min 90% A nach 90% B
9-13 min 90% B
Fluß: 2 ml/min
Temp.: Raumtemperatur
Die Synthese von Beispiel 2 erfolgte in Analogie zu Beispiel 1
MS (ESI): [M + H] = 433,5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 3,60
MS (ESI): [M + H] = 433,5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 3,60
Als Startmaterial für die Synthese von Beispiel 3 wurden 100 mg (ca. 70,5 µmol) des
Tosyl-Harzes eingesetzt, dessen Synthese bei Beispiel 1 beschrieben ist.
Man versetzte eine Suspension von 100 mg (70,5 µmol) diese Harzes in 0,5 ml
DMSO und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin mit einer Lösung von 200 mg 4-
Ethoxyanilin in 0,5 ml DMSO und ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde auf
RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml DMSO, Methanol und Dichlormethan
gewaschen.
Das Harz wurde in 1 ml einer Lösung von Dioxan/Isopropanol (3 : 1) aufgenommen,
mit 154 mg BOC-Anhydrid und 20 µl Triethylamin versetzt. Es wurde über Nacht
bei RT geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und der Rückstand wurde zweimal
mit je 2 ml DMF, Dioxan/Wasser (1 : 1), Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Es wurde in 2 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit
16,8 mg (0,71 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht
schütteln. Es wurde auf RT abgekühlt, filtriert und dreimal mit je 3 ml Dioxan/
Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt
und mit einer Lösung von 51,3 mg (135 µmol) HATU und 17,4 mg (135 µmol) N,N-
Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine
Lösung von 29,6 mg (135 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-
dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 1,5 ml DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan
gewaschen. Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan/
Trifluoressigsäure (5%)/Triisopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und
filtrierte. Es wurde zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan/Methanol
(1 : 1) nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man erhielt
21,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M + H] = 468,4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 4,67
MS (ESI): [M + H] = 468,4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 4,67
Es wurden 4,50 g (Beladung: 0,82 mmol/g) polymer gebundener N-(3-Hydroxy
propyl)-β-alaninbenzylester (Darstellung vgl. Beispiel 1) in 20 ml Dichlormethan
suspendiert. Man versetzte mit 5,10 ml (36.6 mmol) Triethylamin und gab bei 0°C
tropfenweise eine Lösung von 2,91 g (18.3 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex
in 5 ml DMSO zu. Man ließ auf RT kommen und rührte 20 h bei RT. Es wurde
dreimal mit je 20 ml Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Polymer wurde
im Ölpumpenvakuum von Lösungsmittelresten befreit.
Es wurden 90 mg (ca. 73,4 µmol) des so erhaltenen Harzes in 0,8 ml eines
Gemisches von Trimethylorthoformiat/DMF (8 : 1) aufgeschlämmt, mit 0,2 ml
Methanol, 20 µl Eisessig, 70 mg Benzotriazol und 100 mg 3-Phenoxyanilin versetzt
und 20 h bei RT geschüttelt. Es wurde 1 ml einer 1 M Natriumcyanoborhydrid-
Lösung in THF zugegeben und 16 h bei RT geschüttelt. Es wurde filtriert und
dreimal mit je 2 ml Wasser, DMF, Methanol und Dichlormethan gewaschen.
Das Harz wurde in 1 ml THF aufgenommen, mit 87 µl Triethylamin, 69 mg BOC-
Anhydrid und 8,6 mg DMAP versetzt. Man ließ 7 h bei RT schütteln, filtrierte und
wusch zweimal mit je 2 ml DMF, Methanol und Dichlormethan.
Es wurde in 1 ml eines 1 : 1 Gemisches von Wasser/Dioxan aufgenommen und mit
18 mg Lithiumhydroxid versetzt. Man ließ bei 80°C über Nacht schütteln. Es wurde
auf RT abgekühlt, filtriert und zweimal mit je 2 ml Dioxan/ges. aq.
Ammoniumchlorid-Lsg. (1 : 1), Dioxan/Wasser (1 : 1), DMF, Methanol und Dichlor
methan gewaschen.
Von dem so erhaltenen Polymer wurden 50 mg in 0,5 ml abs. NMP aufgeschlämmt
und mit einer Lösung von 69,5 mg (183 µmol) HATU und 33,1 mg (257 µmol) N,N-
Diisopropylethylamin versetzt. Man ließ 10 min bei RT schütteln und gab dann eine
Lösung von 40,1 mg (183 µmol) 5-(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-
dihydro-4(1H)-pyrimidinon in NMP zu. Es wurde über Nacht geschüttelt.
Es wurde dreimal mit je 2 ml wässrige Essigsäure-Lösung (5%ig), wässrige Natrium
hydrogencarbonat-Lösung (5%ig), DMSO, DMF, Methanol und Dichlormethan
gewaschen.
Man versetzte mit 0,5 ml einer Lösung von Dichlormethan/Trifluoressigsäure (5%)
/Triisopropylsilan (5%), ließ 30 min bei RT schütteln und filtrierte. Es wurde
zweimal mit je 1 ml einer Lösung von Dichlormethan/Methanol (1 : 1)
nachgewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Man nahm in 1 ml
einer 2 M Trifluoressigsäure-Lösung in Dichlormethan auf, ließ 2 h bei RT stehen
und dampfte ein. Man erhielt 26,2 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M + H] = 516.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.44
MS (ESI): [M + H] = 516.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.44
Beispiel 20 wurde analog zu Beispiel 13 hergestellt. Hier wurde an Stelle des 5-
(methylamino)-2-(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinons das N-[5-
(methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl]cyclopropanecarboxamid
eingesetzt. Man erhielt 16.8 mg der Titelverbindung.
MS (ESI): [M + H] = 507.5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.41
MS (ESI): [M + H] = 507.5; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.41
Beispiel 21 wurde analog Beispiel 20 hergestellt.
MS (ESI): [M + H] = 483.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.20.
MS (ESI): [M + H] = 483.4; HPLC (Bedingungen vgl. Beispiel 1) Rf = 5.20.
Eine Lösung von 3,00 g (12,3 mmol) Benzyl 3-aminopropylcarbamat in 10 ml
Ethanol wird auf 0°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 1,35 g (13,5 mmol)
Ethylacrylat in 20 ml Ethanol zu. Nach vollständiger Zugabe wird auf Raum
temperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Man engt im Vakuum ein und
chromatographiert an Kieselgel. Man erhält zwei Fraktionen:
Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1, 1,92 g (51%) Ethyl-N-(3-
{[(benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-β-alaninat. 1H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H),
1,73 (quin., 2H), 2,74 (t, 2H), 2,88 (dd, 2H), 3,09 (m, 4H), 4,12 (q, 2K), 5,02 (s, 2H),
7,34 (m, 6H), MS (ESI): 309 [M + H]+.
Eluent Ethylacetat : Methanol = 10 : 1, 1,50 g (30%) Ethyl-N-(3-{[(benzyl
oxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat. 1H-NMR (DMSO):
1,18 (t, 6H), 1,49 (quin., 2H), 2,35 (t, 6H), 2,66 (dd, 4H), 2,98 (q, 2H), 4,02 (q, 4H),
5,00 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,34 (m, 5H). MS (ESI): 409 [M + H]+.
Eine Lösung aus 1,9 g (6,2 mmol) Ethyl-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-
propyl)-β-alaninat und 690 mg (6,8 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan
wird bei 0°C mit 1,16 g (6,8 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man
rührt nach vollständiger Zugabe 2 h bei Raumtemperatur nach, engt im Vakuum ein
und chromatographiert an Kieselgel (Eluent Cyclohexan : Ethylacetat = 1 : 1). Man
erhält 2,64 g (97%) Ethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]-
amino}-propyl)-β-alaninat. 1H-NMR (DMSO): 1.17 (t, 3H), 1.63 (quin., 2K), 2,52
(m, 2H), 2,98 (q, 2H), 3,23 (dd, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,05 (s,
2H), 7,35 (m, 11H). MS (ESI): 443 [M + H]+.
Eine Lösung von 2,60 g (5.9 mmol) des Zwischenprodukts in 20 ml Dichlormethan
wird mit 830 mg (6,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt über
Nacht bei Raumtemperatur, wäscht mit 1 M Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat
und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Man erhält 2,1 g (86%) N-[(Benzyloxy)-
carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-propyl)-β-alanin. 1H-NMR (DMSO):
1,62 (quin., 2H), 2,45 (m, 2H), 2,96 (q, 2H), 3,22 (dd, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,98 (s,
2H), 5,05 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS (ESI): 415 [M + H]+.
Eine Lösung von 200 mg (0,48 mmol) der Zwischenverbindung, 89 mg (0,48 mmol)
(5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5-methylaminopyrimidin-4-on, 367 mg
(0,97 mmol) [O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium]hexafluoro
phosphat (HATU) und 125 mg (0,97 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF
wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 2 M Salzsäure verrührt. Die wässrige
Phase wird vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird in Dichlormethan
aufgenommen. Die resultierende Lösung wird zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 155 mg (55%)
des Kupplungsprodukts als weißen Feststoff [MS (ESI): 581 (M + H)+]. Dieser wird in
50 ml Dichlomethan : Methanol = 1 : 1 gelöst. Die Lösung wird mit 66 mg (0.37 mmol)
Palladium(II)chlorid versetzt und 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normal
druck) gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird mit Aceton verrieben. Abdekantieren und Trocknen des Rückstands im Vakuum
ergeben die Titelverbindung als weißen Feststoff (96 mg, 99%). 1H-NMR (CD3OD):
2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,18 (m, 2H),
3,32 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H). MS (ESI) 313 [M + H]+.
Ausgehend von 89 mg (0,48 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2-
ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutz
gruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (60%) der
Titelverbindung als weißen Feststoff 1H-NMR (CD3OD): 2,11 (m, 2H), 2,98 (m,
2H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,99 (dd,
1H), 5,17 (dd, 1H). MS (ESI) 314 [M + H]+.
Ausgehend von 101 mg (0.48 mmol) N-[5-(Methylamino)-4-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-
2-pyrimidinyl]cyclopropancarboxamid erfolgen Kupplung und anschließende Ab
spaltung der Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 80 mg
(41%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,17 (m, 4H),
1,91 (m, 1 H), 2,11 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,08 (dd, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,17 (m, 2H),
3,.32 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,21 (dd, 1H). MS (ESI) 339 [M + H]+.
Eine Lösung von 200 mg (0,53 mmol) N-[(tert-Butoxy)carbonyl]-N-(3-{[(benz
yloxy)carbonyl]amino}-propyl)-β-alanin, 134 mg (0,53 mmol) 5-(Methylamino)-2-
(2-pyridinylamino)-5,6-dihydro-4(1H)-pyrimidinon, 400 mg (1,05 mmol) HATU und
136 mg (1,05 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur
16 h gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit Wasser digeriert und im Hochvakuum getrocknet. Das so
erhaltene Kupplungsprodukt wird in 5 ml 33% Bromwasserstoff in Eisessig sus
pendiert. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, filtriert und wäscht mit Aceton
Trocknen im Vakuum ergibt 208 mg (77%) der Titelverbindung. 1H-NMR
(CD3OD): 2,12 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,36
(m, 2H), 4,00 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 5,28 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H),
7,97 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H). MS (ESI): 348 [M + H]+.
Eine Lösung von 1,40 g (3.4 mmol) Ethyl-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-
propyl)-N-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-β-alaninat (vgl. Beispiel 22) in 20 ml Dichlormethan
wird mit 970 mg (7,5 mmol) Kaliumtrimethylsilanolat versetzt. Man rührt
über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 1 M Salzsäure extrahiert. Der wässrige
Extrakt wird durch Zugabe von konzentrierter Natromlauge alkalisch geteilt. Das
dabei erhaltene weiße Präzipitat wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man
erhält 1,25 g (97%) N-(3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}propyl)-N-(3-ethoxy-3-
oxopropyl)-β-alanin. 1H-NMR (DMSO): 1,21 (t, 3H), 1,.81 (quin., 2H), 2,82 (m,
4H), 3,10 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,12 (q, 4H), 5,03 (s, 2H), 7,35 (m, 6H), 12,7 (s, br,
1H). MS (ESI): 381 [M + H]+.
Ausgehend von 145 mg (0.79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetlyamino-5-
methylaminopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der
Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 110 mg (29%) der
Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1.29 (t, 3H), 2.23 (m, 2H),
2.32 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.56 (m, 4H),
3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.23 (q, 2H), 5.20 (dd, 1H). MS (ESI) 413 [M + H]+.
Ausgehend von 146 mg (0,79 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2-
ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der
Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 112 mg (29%) der
Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1.27 (t, 3H), 2.23 (m, 2H),
2,98 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H),
4,04 (dd, 1H), 4,23 (q, 2H), 5,16 (dd, 1H). MS (ESI) 414 [M + H]+.
Die benötigte Säure N-[(Benzyloxy)carbonyl]-N-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-
pentyl)-β-alanin wird analog der in Beispiel 22 beschriebenen Prozedur hergestellt.
1H-NMR (DMSO): 1,21 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,20 (m,
2H), 3,35 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,33 (m, 11H), 12,30 (s, br, 1H). MS
(ESI): 443 [M + H]+.
Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-5-methylamino-2-
ureidopyrimidin-4-on erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der
Schutzgruppen wie bei Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (73%) der
Titelverbindung als weißen Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,53 (m, 2H), 1,75 (m,
4H), 2,96 (m, 4H), 3,07 (dd, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,31(m, 2H), 3,88 (dd, 1H), 4,02 (dd,
1H), 5,19 (dd, 1H). MS (ESI) 342 [M + H]+.
Ausgehend von 42 mg (0,23 mmol) (5R,S)-3,4,5,6-Tetrahydro-2-acetylamino-5-
methylaminopyrimidin-4-on und unter Verwendung der in Beispiel 29 beschriebenen
Säure erfolgen Kupplung und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen wie bei
Beispiel 22 beschrieben. Man erhält 70 mg (32%) der Titelverbindung als weißen
Feststoff. 1H-NMR (CD3OD): 1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,95 (m,
4H), 3,05 (dd, 2H), 3,16 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 5,20 (dd,
1H). MS (ESI) 341 [M + H]+.
Claims (11)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf- oder sechsglie drigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substi tuiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, 5 und N aufweisen kann.
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
worin
Y eine geradkettige oder verzweigtkettige C1-C5-Alkandiylgruppe, in der gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch -O- oder -NH- ersetzt sein kann,
Z eine Gruppe -NRZ1RZ2 bedeutet, worin
RZ1 = Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Pyridyl oder -NRZ3RZ4-, worin
RZ3 und RZ4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten, C3-C6-Cycloalkyl, einen fünf- oder sechsglie drigen aromatischen Heterocyclus, wobei die letztgenannten Ringe mit C1-C4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder
RZ1 und RZ2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vier- bis sechsgliedrigen Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aufweist, und der gegebenenfalls bis zu dreifach substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino oder
Z steht für einen fünf oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N oder für Phenyl oder
Z steht für C1-C6-Alkyl, was gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einem fünf oder sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann, oder für Phenyl, wobei der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls substituiert sein können mit C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Amino-C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino,
R1 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls substi tuiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder
R2 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoff und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf bis sechsgliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N aufweisen kann,
R3 steht für eine Gruppe
-C(O)R3-1
worin
R3-1 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino bedeutet oder
R3-1 für einen fünf bis sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O,
R4 steht für Wasserstoff oder
R4 bildet zusammen mit R2 einen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, 5 und N aufweisen kann.
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
Y für eine geradkettige C3-Alkandiylgruppe steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
Z für eine Gruppe -NRZ1RZ2- steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 für Methyl steht.
5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R4 für Wasserstoff steht.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R2 für Wasserstoff steht.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
oder deren Salze,
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
PG für eine geeignete Aminoschutzgruppe steht,
in Anwesenheit einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
in welcher
R1, R3 und PG die oben angebenene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend die Aminoschutzgruppe PG abspaltet und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R2, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Z für eine der oben aufgeführten Formeln steht, wobei in diesen gegebenenfalls vorhandene freie Amino- und/oder Imino-Gruppen in geschützter Form vorliegen,
in inerten Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Amid-Kupplungsreagenzes und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls in einem letzten Schritt die jeweiligen Aminoschutzgruppen nach üblichen Methoden abspaltet.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Mischung mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
bakterieller Infektionen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000161537 DE10061537A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | beta-Alanin-Derivate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000161537 DE10061537A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | beta-Alanin-Derivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10061537A1 true DE10061537A1 (de) | 2002-06-20 |
Family
ID=7666601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000161537 Withdrawn DE10061537A1 (de) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | beta-Alanin-Derivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10061537A1 (de) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9193731B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-11-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9221827B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-12-29 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9573962B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-02-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9845297B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-12-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9937183B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-04-10 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US11999739B2 (en) | 2021-08-23 | 2024-06-04 | BioVersys AG | Antimicrobials methods of making and using the same |
-
2000
- 2000-12-11 DE DE2000161537 patent/DE10061537A1/de not_active Withdrawn
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9193731B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-11-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9573962B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-02-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9845297B2 (en) | 2009-10-16 | 2017-12-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10259825B2 (en) | 2009-10-16 | 2019-04-16 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9221827B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-12-29 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US9937183B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-04-10 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10106543B2 (en) | 2013-09-09 | 2018-10-23 | Melinta Therapeutics, Inc. | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US10947237B2 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-16 | BioVersys AG | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
US11999739B2 (en) | 2021-08-23 | 2024-06-04 | BioVersys AG | Antimicrobials methods of making and using the same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0785201A1 (de) | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone | |
DE4425609A1 (de) | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone | |
EP0785200A2 (de) | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone | |
DE4425613A1 (de) | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone | |
DD284222A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cycloalkylsubstituierten glutaramidderivaten | |
EP0789026A1 (de) | Heteroaryl-Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel | |
DE60212959T2 (de) | Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika | |
AT391694B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten | |
WO2005028451A1 (de) | Tetrahydrochinoxaline und ihre verwendung als m2 acetylcholinrezeptor agonisten | |
EP1117652B1 (de) | Tan-1057 derivate | |
EP1866291B1 (de) | Antibakterielle amid-makrozyklen vi | |
WO2005118613A2 (de) | Antibakterielle amid-makrozyklen | |
DE10061537A1 (de) | beta-Alanin-Derivate | |
DE3927369A1 (de) | Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe | |
DE10358824A1 (de) | Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl | |
DE60111268T2 (de) | Neue pleuromutilinderivate | |
DE10208256A1 (de) | Piperidinouracile | |
DE10133277A1 (de) | ß-Alanin-Derivate | |
DE10061538A1 (de) | Ureido-Dihydropyrimidinone | |
DE10141271A1 (de) | Neue Tetrahydro-1,3,5-triazin-2-on-Derivate und ihre Verwendung | |
DE10061541A1 (de) | Arylamino-Dihydropyrimidinone | |
DE3908298A1 (de) | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE19909785A1 (de) | Neue, substituierte Isoxazoline | |
EP0433218B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminotriazinderivaten | |
WO2003000665A1 (de) | Antibakterielle uracilderivate. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |