AT391694B - Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten - Google Patents

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Description

Nr. 391 694
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ethylendiaminmonoamid-Derivaten, im speziellen von Ethylendiaminmonoamiden der allgemeinen Formel „Α„/·\ /NH2 ff),
R N H worin R eine der Gruppen R2 p3 i R1 * · 1 11 r</-V'n < A /r5 « · 1 5 r7/’V'N < ,/r8 R10 s% Vx w. (b), (c), R12 R11 \ / r!3-.^"\ /r14 AX /R1« Ax a17/ \/x (<8. (e), (f), R15- R3·3 ,A\ ν'" R21 /R20 °VN <Ö und 08 bedeutet; worin mindestens zwei der Substituenten R*. R^, R^ und R^ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen -2-
Nr. 391 694 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, wobei R*, R^, R^ und R^ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R~*, R^ und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R^, R^ und R^ von Wasserstoff verschieden ist, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R^, R1^ und R1·* von Wasserstoff verschieden ist, R^, R^, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R1^ Wasserstoff oder Halogen und R^ und R^* unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Diese Verbindungen sind generisch bereits aus beispielsweise der US Patentschrift 4.034.106 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, daß sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, daß die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Aethyl, n-Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "nieder-Alkoxy" bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "nieder-Alkyl" die obige Bedeutung besitzt Der Ausdruck "Halogen" umfaßt die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" in substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy betrifft einen Phenylrest, in welchem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sind. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet 1 0
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin mindestens drei der Substituenten R\ R , R^ und R^ Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R^ und R^ bzw. R^ und R^ Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeutet
Aus dem obigen folgt, daß von den Verbindungen der Formel I diejenigen besonders bevorzugt sind, worin R eine der Gruppen (a), (f), (g) und (h) bedeutet, mindestens drei der Substituenten R^,R^, R^ und R^ Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet, einer der Substituenten R1^ und R^ bzw. R1^ und R^ Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeutet
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-caiboxamid, N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid, N-(2-AminoäthyI)-4-chlorpyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-cafboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid, N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid und N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäß herstellen, indem man -3-
Nr. 391 694 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
JÜv-OH worin R obige Bedeutung hat, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel R t22 k22 TO. worin R obige Bedeutung hat, R^ Wasserstoff und R^ eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel ,24 (IV), worin R obige Bedeutung hat und R einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest, wie eine Amido-, Azido-oder Hexamethylentetrammoniumgruppe, bedeutet, den Rest R^ in die Aminogruppe überführt, oder d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel '' w § Y I II § \ /ra2
ΐ3·* V V
I I
Ib k*
I I worin mindestens zwei der Substituenten Rz , RJ und R4 Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy 1w bedeutet und R Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionsalz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel Π kommen beispielsweise Halogenide, z. B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z. B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z. B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht
Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Aethylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z. B. eine freie Säure der Formel II mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem Alkancarbonsäureester, wie Aethylacetat einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, -4-
Nr. 391 694 einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Aethylendiamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate einer Säure der Formel Π umgesetzt. So kann man z. B. ein Halogenid, z. B. das Chlorid, einer Säure der Formel Π bei etwa 0°C mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise N-(2-Haloäthyl)carboxamide, wie N-(2-Chloräthyl)carboxamide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)carboxamide oder N-(2-p-Toluolsulfonyläthyl)carboxamide und dergleichen.
Gemäß Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel m mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa -40°C und 50°C, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmäßigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur. 0Λ
Die Überführung des Restes R in Amino gemäß Variante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in
Abhängigkeit von der Art des Restes R^. Ist dieser ein Amid, so erfolgt die Überführung zweckmäßig durch saure oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, wäßriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Aethanol, einem Aether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rückflußtemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Ist R^ Phthalimido, so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wäßrigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder Aethylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Aethanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine dritte Methode zur Überführung von Phthalimido in Amino besteht darin, daß man Verbindungen der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, einer Mischung aus Aethanol und Chloroform, Tetrahydrofuran oder wäßrigem Aethanol umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschließend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonylaminorest wird zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Überführung der Trichloräthoxycarbonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmäßig dadurch erreicht, daß man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, durchführt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe gemäß Variante d) erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmäßigerweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium bei Raumtemperatur oder durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 100°C, vorzugsweise bei etwa 50°C.
Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel ΙΠ sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Aethanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)carboxamid in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Varbindung der Formel ΠΙ überführen.
Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man -5-
Nr. 391 694 beispielsweise eine Verbindung der Formel Q oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
h2n-ch2-ch2-r24 V
f)A worin R obige Bedeutung hat, umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Gemäß einem Altematiwerfahren können die Verbindungen der Formel IV, worin R24 Phthalimido, Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die in Variante d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Ib fallen unter die Formel Ia und können demnach nach den für die Herstellung dieser Verbindungen beschriebenen Methoden erhalten weiden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben · wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Gehirns nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von
Phenäthylamin (2-10"·* MoLl'^) anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED^g-Werten (pmol/kg, p. o. an der Ratte) bzw. LD5g-Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich:
Varbindung ed50 LD50 N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid 4 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-4-chloipyridin-2-carboxamid-hydiochlorid 5 1250-2500 N-(2-AminoäÜiyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid 6 2500-5000 N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-caiboxamid-hydrochlorid 20 >4000 N-(2-Ammoäthyl)-6-brompyridin-2-caiboxamid-hydiochlorid 8 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid 10 625-1250 N-(2-Ammoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid 10 1250-2500 N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid 5 2500-5000 N-(2-Aminoäthyl)-5-chloipyridin-2-carboxamid-hydrochlorid 0.16 1000-2000
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z. B. für Tabletten, Dragöes und Hartgelatinekapseln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z. B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose etc. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle etc. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc. -6-
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Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Man kann Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw, Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,2 Mol) 2-Pyridincarbonsäure und 19,9 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 250 ml Methylenchlorid, werden bei 0° Innentemperatur 42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe (1 Stunde), tropft man bei 0-5° eine Lösung von 22,4 g (0,22 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 50 ml Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei 5° gerührt und danach bei 0° mit 37%iger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die saure, wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid gewaschen.
Die wäßrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincarboxamid, Smp. 96-99°. 12,0 g (0,058 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincarboxamid werden in 100 ml Alkohol und 116 ml 2N Salzsäure suspendiert und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der feste Rückstand (13,4 g) mit Methanol aufgekocht, abgekühlt, abgenutscht und getrocknet. Man erhält N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid als weiße Kristalle, Smp. 262° (Zers.).
Das Monoacetyläthylendiamin wurde nach J. Hill et al. JACS 61 (1939), 822, hergestellt, Sdp. 124-12774 Pa.
Beispiel 2 6,0 g (35,7 mMol) 4-Nitro-2-pyridincarbonsäure werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 5,9 g (36,4 mMol) 1,1 '-Carbonyldiimidazol 4 Stunden bei 60° Badtemperatur gerührt. Danach fügt man 6,0 g (36,1 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat zu und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und danach zwischen Essigester und Wasser verteilt Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-caiboxamido)-äthyl]carbamatals weiße Kristalle erhält Smp. 130-131°.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden erhalten: - Ausgehend von 4,0 g (23,8 mMol) 5-Nitro-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 141-142°.
Ausgehend von 4,0 g (19,8 mMol) 4-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-cafboxamido)äthyl]cafbamat Smp. 134°. - Ausgehend von 8,0 g (39,6 mMol) 5-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(5-brompyridin-2-cafboxamido)äthyl]carbamat Smp. 118°. - Ausgehend von 16,0 g (79,2 mMol) 6-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 108-109°. - Ausgehend von 10,0 g (63,5 mMol) 6-Chlor-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-caiboxamido)äthyl]carbamat Smp. 114-115°. - Ausgehend von 1,4 g (7,3 mMol) 4,6-Dichlor-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 126-127°. - Ausgehend von 5,9 g (22,3 mMol) eines Gemisches von 3-Chlor-5-benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und 5-Chlor-3-benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und anschließendem Chromatographieren des Rohgemisches an Kieselgel t-Butyl-[2-(3-chlor-5-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 127-130° und t-Butyl-[2-(5-chlor-3-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]cafbamat Smp. 130-133°. - Ausgehend von 1,6 g (6,7 mMol) 3-Methoxy-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 115°. - Ausgehend von 3,7 g (24,2 mMol) 4-Methoxy-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 106-107°. - Ausgehend von 28,2 g (206 mMol) 6-Methyl-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat Smp. 94-95°. -7-
Nr. 391 694 - Ausgehend von 6,8 g (60 mMol) Oxazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 148-150°. - Ausgehend von 9,8 g (75,9 mMol) Thiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 112-118°. - Ausgehend von 6,55 g (40 mMol) 2-Chlorthiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-caiboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-129°. - Ausgehend von 7,0 g (33,6 mMol) 5-Bromthiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-111°. - Ausgehend von 7,3 g (30 mMol) 5-Brom-2-chlorthiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(5-brom-2-chlorthiazol-4-caiboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 142-144°. 7.0 g (22,6 mMol) t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden mit 9 ml Methylenchlorid und 9 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in Aethanol ins Hydrochlorid übergeführt, und dieses aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle, Smp. 193-194°.
Das im ersten Absatz als Ausgangsmaterial verwendete t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 600 ml (8,98 Mol) Aethylendiamin in 31 Dioxan, 1,51 Wasser und 90 g Magnesiumoxid werden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dazu tropft man inert 20 Minuten eine Lösung von 327 g Di-t-butyl-dicarbonat in 1,5 1 Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über Dicalit abgenutscht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schmierige Rückstand wird fünfmal mit je 500 ml Aether zum Rückfluß erhitzt und jedesmal abdekantiert, getrocknet und über Dicalit abgenutscht. Nach dem Einengen der ätherischen Lösung bleibt ein gelbes Öl als Rückstand, welches am Hochvakuum destilliert wird, wobei man t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat als farbloses Öl erhält, Sdp. 84-86746,5 Pa.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 5,7 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 141-142°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 249-250°, erhalten.
Beispiel 3 10 g (49,5 mMol) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure 80 % (enthält 20 % 5-Brom-2-pyridincarbonsäure) werden in 600 ml äbs. Tetrahydrofuran und 8,1 g (50 mMol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach gibt man 8,4 g (52,4 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat zu und erhitzt weitere 4 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (9,7 g) wird mit Methylenchlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigester (7:3 und 6:4) als Eluierungsmittel an Kieselgel chromatographiert. Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle, Smp. 125-130°. 3,2 g (9,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden mit 3,5 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Aethanol gelöst und mit der äquimolaren Menge aethanolischer Salzsäure versetzt Das Hydrochlorid wird aus Methanol/Aether umkristallisieit, wobei man N-(2-Ammoäthyl)-3-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 279°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-2-pyridincarbonsäure 80 % wurde durch Oxidation von 3-Brom-2-methylpyridin gemäß R. Graf, J. Prakt. Chem., 133 (1932), 33, hergestellt, welches seinerseits nach J. Abblard, Bull. Soc. Chim. France (1972), 2466, hergestellt wurde.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
Ausgehend von 4,4 g (0,013 Mol) t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-carboxamido)äthyI]carbamat, Smp. 134°, dasN-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 224-225°.
Ausgehend von 9,2 g (0,027 Mol) t-Butyl-[2-(5-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 118°, dasN-(2-Aminoäthyl)-5-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220-221°.
Ausgehend von 8,0 g (0,023 Mol) t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-109°, dasN-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 214-215°.
Beispiel 4 8.0 g (50,8 mMol) 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12,6 g) wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als -8-
Nr. 391 694 beige Kristalle erhält, Smp. 120-123°. 10,6 g (35,4 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeflihrt, welches aus Methanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als beige Kristalle erhält, Smp. 228-229°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-2-pyridin-carbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 42. (1970), 3210, hergestellt.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten: - Ausgehend von 10,5 g (0,035 Mol) t-Butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 114-115°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid-hydiochlorid, Smp. 223-224°. - Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) t-Butyl-[2-(4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 126-127°, das N-(2-Aminoäthyl)4,6-dichlorpyridin-2-carl»xamid-hydrochlorid, Smp. 197-199°. - Ausgehend von 1,6 g (5,34 mMol) t-Butyl-[2-(5-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 193-195°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-2-pyridincarbonsäure wurde nach J. Oehlke et al., Pharmazie 22 (9) (1983), 591 und R. Graf, J. prakt Chemie 122 (1932), 31, hergestellt.
Beispiel 5 40,4 g (0,138 Mol) 3-Benzyloxy-2-pyridincarbonsäure-hydrochlorid-sesquihydrat und 30,0 g (0,185 Mol) 1,1-Carbonyldiimidazol werden in 600 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt Zu dieser Lösung tropft man dann 29,7 g (0,185 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-benzyloxypyridin-2-caiboxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 145-147°.
Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyloxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 100 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Aethanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aethanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 139-142°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten: - Ausgehend von 2,25 g (0,0055 Mol) t-Butyl-[2-(3-chlor-5-benzyloxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-130°, das N-(2-Aminoäthyl)-3-chlor-5-benzyloxypyridin-2-carboxamid-hydiochlorid, Smp. 223-225°. - Ausgehend von 2,0 g (0,0049 Mol) t-Butyl-[2-(3-{4-chlofbenzyloxy}pyridin-2-carboxamido)äthyl]caibamat dasN-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-caiboxamid-dihydrochlorid, Smp. 152-154°. - Ausgehend von 3,8 g (0,0099 Mol) t-Butyl-[2-(3-{4-methylbenzyloxy}pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 139-141° dasN-(2-Aminoäthyl)-3-(4-methylbenzyloxy)pyridin-2-caiboxamid-dihydrochlorid, Smp. 227-228°. - Ausgehend von 5,0 g (0,012 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyloxy-6-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 145-150° das N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-6-methylpyridin -2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°.
Beispiel 6 8,0 g (37,2 mMol) 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12 g) wird aus Aether umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp. 97-98°. 8,7 g (24,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-cafboxamido)äthyl)carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches zweimal aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-phenoxypyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 180-186°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäure wurde durch Verseifung mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol aus dem 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitril hergestellt, welches seinerseits nach US Patent Nr. 4,212,980 erhalten wurde, Smp. 120-121° (aus Esssigester/n-Hexan).
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten: -9-
Nr. 391 694 - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(2-chlorphenoxy)pyridin-2-caiboxamid-hydiochlorid (1,3 Mol) umgesetzt wird, weiße Kristalle, Smp. 117-123°. - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-chloiphenoxy)pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(3-chlorphenoxy)pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol), Smp. 160-161°. - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(4-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(4-chloiphenoxy)pyridm-2-carboxamido)äthyl3carbamat, Smp. 120-122°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlorphenoxy)pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid (1,8 Mol) umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol), Smp. 226-229°. - Ausgehend von 5,0 g (20,4 mMol) 3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-methoxyphenoxy)pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 81-82°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(3-methoxyphenoxy)pyri<ün-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol/Aether), Smp. 142-143°.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäuren wurden durch Verseifung mit Kaliumhydroxid in n-Butanol aus den entsprechend substituierten 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitrilen hergestellt, welche ihrerseits nach US Patent Nr. 4.212.980 erhalten werden können: - 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 122-123° (Essigester/n-Hexan); - 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 126-127° (Essigester/n-Hexan); - 3-(4-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 136-137° (Essigester/n-Hexan) und - 3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 126° (Essigester/n-Hexan).
Beispiel 7 4,0 g (0,024 Mol) 3-Aethoxy-2-pyridincarbonsäure und 4,1 g (0,025 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 250 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 4,1 g (0,025 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit 2-5 % Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel Chromatographien und aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-äthoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 125-126°.
Eine Lösung von 5,1 g (0,016 Mol) t-Butyl-[2-(3-äthoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 45 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Aethanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Aethanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-äthoxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 188-190°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten: - Ausgehend von 0,7 g (0,0024 Mol) t-Butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 115°, das N-(2-Aminoäthyl)-3-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 181-183°. - Ausgehend von 5,3 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 106-107°, das N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 209-211°. - Ausgehend von 1,7 g (11,1 mMol) 6-Methoxy-2-pyridincarbonsäure das t-Butyl-[2-(6-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-6-methoxypyridin-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol/Aether), Smp. 124-125°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-2-pyridincarbonsäure wurde nach E. V. Brown und Μ. B. Shamhu, J. Org. Chem., 26 (14) (1971), 2002, hergestellt, Smp. 129-130°.
Beispiel 8 4,4 g (0,025 Mol) 3-Methyl-2-pyridincarbonsäure und 4,4 g (0,027 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 300 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 8,6 g (0,054 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 50 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere 3 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]caibamat erhält, Smp. 81-82°.
Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(3-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene -10-
Nr. 391 694 eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-methylpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 254-256°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 2,0 g (0,007 Mol) t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 94-95°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-methylpyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid erhalten, Smp. 218-222°.
Beispiel 9 10,0 g (54,9 mMol) 3-Methyl-4-nitro-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (17,8 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp. 133-134°. 14,6 g (45 mMol) t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Methanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-methyl-4-nitropyridin-2-caiboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 204-205°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-nitro-2-pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumara et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 43. (1970), 3210, hergestellt.
Beispiel 10 9,2 g (53,6 mMol) 4-Chlor-3-methyl-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (14,7 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlor-3-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp. 134-135°. 12.5 g (39,8 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlor-3-methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-3-methylpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 180-181°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-3-methyl-2-pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210, hergestellt.
In analoger Weise erhält man aus 3,3 g (17,59 mMol) 4-Chlor-5-methoxy-2-pyridincarbonsäure das t-Butyl-[2-(4-chlor-5-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als hellgelbe Kristalle (Essigester/n-Hexan), Smp. 132-133°, welches seinerseits zum N-(2-AminoäÜiyl)-4-chlor-5-methoxypyridin-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Methanol/Aether), Smp. 256-257°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-5-methoxy-2-pyridincarbonsäure wurde wie folgt hergestellt: - Kojicsäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on) wird nach K. N. Campbell et al., J. Org. Chem., 13 (1950), 221, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4H-pyran-4-on methyliert, danach nach J. W. Armit undT. J. Nolan, J. Chem. Soc. (1931), 3023, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4-pyridon umgesetzt. Dieses wird nach K. Heyns und G. Vogelsang, Ber., 32 (1954), 13, mit Salpetersäure zur 5-Methoxy-pyridon-(4)-carbonsäure-(2)-oxydiert und danach mit Thionylchlorid gekocht und anschließend verseift. Man erhält die 4-Chlor-5-methoxy-2-pyridincarbonsäure als orange Kristalle, Smp. 209°.
Beispiel 11 5.5 g (0,040 Mol) 3-Aminopyridin-2-carbonsäure und 6,8 g (0,042 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 120 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 6,75 g (0,042 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 10 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 103-105°.
Eine Lösung von 2,8 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 222-225°.
Beispiel 12 4,9 g (0,014 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid werden in 70 ml eines l:l-Gemisches von Aethanol und Wasser mit 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) 1 Stunde bei 20° und Normaldruck hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat am Rotationsverdampfer -11-
Nr. 391 694 unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein, worauf nach Zugabe von Diäthyläther N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-2-pyridincaiboxamid-dihydrochlorid auskristallisiert, Smp. 256-258°.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 0,6 g (0,0016 Mol) N-(2-Aminoäthyl-3-benzyloxy-6-methylpyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°, (Beispiel 5), das N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-6-methylpyridin-2-caiboxamid-dihydrochlorid, Smp. 237-243°.
Beispiel 13
Eine Lösung von 1,95 g (0,0048 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyloxy-5-chlorpyridin-2-caiboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 130-133°, in 30 ml Trifluoressigsäure wird 7 Stunden bei 50° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-5-chlorpyridin-2-cafboxamid-hydrochlorid, Smp. 220-223°.
Beispiel 14
Eine Lösung von 25,0 g (0,2 Mol) Pyrazincarbonsäure in 300 ml Methylenchlorid und 20,1 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester wird bei 0° innerhalb von einer 1/2 Stunde tropfenweise mit 31 ml (0,22 Mol) Triäthylamin versetzt. Nach einer 1/2 Stunde tropft man die erhaltene Lösung bei 0° zu 68 ml (1 Mol) Aethylendiamin in 200 ml Methylenchlorid und läßt 1 Stunde ohne externe Kühlung weiterrühren. Danach wird das ausgefallene Material abfiltriert, und das Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)pyrazm-2-carboxamid-hydrochlorid erhält, Smp. 205-207°.
Beispiel 15 2,1 g (0,013 Mol) 5-Chlorpyrazin-2-carbonsäure und 2,3 g (0,014 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran 3/4 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 2,2 g (0,014 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere Stunde bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, in verdünnter Salzsäure (0,1 N) gelöst und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert Die über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat erhält
Eine Lösung von 1,6 g (0,0053 Mol) t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 6 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei 20° gerührt Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyrazin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 225°.
Beispiel 16 21,0 g (0,11 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäure werden in 650 ml Toluol und 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspendiert und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird danach eingeengt, wobei man als Rückstand 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid erhält
Zu einer auf 0° vorgekühlten Lösung von 11,0 g (0,108 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 250 ml Methylenchlorid und 18 ml (0,129 Mol) Triäthylamin, tropft man inert 20 Minuten bei 0-8° eine Lösung von 22,6 g (0,108 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furancarboxamid als hellbeige Kristalle, Smp. 175-176°. 22,2 g (0,08 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furancarboxamid, 150 ml Aethanol und 160 ml 2 N Salzsäure werden 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 21,4 g beige Kristalle, welche in einem Gemisch von 750 ml Aethanol und 100 ml Methanol zum Rückfluß erhitzt werden. Die Suspension wird danach mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 gestellt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, wobei Kristallisation eintritt Man kühlt auf 5° und nutscht das Kristallisat ab. Nach dem Trocknen erhält man 5-Brom-N-(2-aminoäthyl)-2-furancarboxamid-hydrochlorid als hellbeige Kristalle, Smp. 174-175°.
Beispiel 17
In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält man aus 43 g (0,2 Mol) 5-Brom-2-thiophencarbonsäure weiße Kristalle, welche in 500 ml Aethanol zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei 2° gekühlt werden. Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält man N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid als weiße Kristalle, Smp. 244-245°.
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Absatz 3, beschrieben, wird N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid mit Salzsäure umgesetzt Der Rückstand wird in Alkohol gelöst (pH 1), filtriert und unter -12-
Nr. 391 694 vermindertem Druck auf ca. 300 ml eingeengt Nach dem Kühlen auf 5° wird abgenutscht und getrocknet, wobei man nach Umkristallisieren aus Aethanol 5-Brom-N-(2-aminoäthyl)-2-thiophencarboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 221-222°.
Beispiel 18 10,0 g (70,3 mMol) 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man als Rückstand ein gelbliches Öl (20,6 g), welches in Essigester gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt Der Rückstand (15,9 g Öl) wird aus Essigester/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylthiophen-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp. 109-110°. 14,9 g (52,4 mMol) t-Butyl-[2-(5-methylthiophen-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben, mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-5-methylthiophen-2-carboxamid-hydrochlorid als leicht beige Kristalle erhält, Smp. 161-162°.
Beispiel 19 3,1 g (0,024 Mol) 5-Methyloxazol-4-carbonsäure und 4,0 g (0,024 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiitnidazol werden in 30 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 3,9 g (0,024 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 15 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere 1/2 Stunde bei 20° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methyloxazol-4-cafboxamido)äthyl]carbamat erhält
Eine Lösung von 4,5 g (0,017 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyloxazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1/4 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-methyloxazol-4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 225°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 9,6 g (0,037 Mol) t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 148-150°, das N-(2-Aminoäthyl)oxazol4-carboxamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 222-224°.
Beispiel 20 9,8 g (0,076 Mol) Thiazol-2-carbonsäure und 12,3 g (0,076 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 35 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 12,2 g (0,076 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere 1/2 Stunde bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden vollständig eingedampft, wobei man t-Butyl-[2-(thiazol-2-carboxamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 16,5 g (0,060 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten: - Ausgehend von 11,8 g (0,043 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 112-118°, das N-(2-Aminoäthyl)thiazol4-carboxamid-dihydroclüorid, Smp. 206-209°. - Ausgehend von 9,15 g (0,030 Mol) t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-129°, das N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 158-160°. - Ausgehend von 7,0 g (0,034 Mol) t-Butyl-[2-(5-bromthiazol4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-111°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 281-283°. - Ausgehend von 8,7 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(5-brom-2-chlorthiazol4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 142-144°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-brom-2-chlorthiazol4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 222-225°.
Beispiel 21 1,4 g (0,011 Mol) 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure und 1,8 g (0,011 Mol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 1,8 g (0,011 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 3,5 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere Stunde bei 20° rühren. -13-
Nr. 391 694
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)äthyl]cafbamat erhält.
Eine Lösung von 2,6 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(5-methylisoxazol-3-carboxamido)äthyl]carbamat in 14 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aimnoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid-hydrochlarid, Smp. 208°.
Beispiel 22 10.0 g (81,23 mMol) Pyridin-2-carbonsäure werden in 150 ml Toluol suspendiert und mit 17,7 ml (244 mMol) Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, dann mit Toluol verdünnt und nochmals zur Trockene eingedampft. Man erhält das Picolinsäurechlorid als dunkelgrüne Kristalle, die direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden. 15,4 ml (254 mMol) Aethanolamin werden mit 30 ml Dimethylformamid unter Argon vorgelegt und auf 0-5° abgekühlt Dazu tropft man bei 0-10° eine Lösung von 11,3 g (63,48 mMol) Picolinsäurechlorid in 100 ml Dimethylformamid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und von den unlöslichen Teilen abfiltriert, danach an Kieselgel chromatographiert; Eluationsmittel: Methylenchlorid, danach Methylenchlorid/Methanol (9:1). Man «hält N-(2-Hydioxyäthyl)pyridin-2-carboxamid als gelbes Öl. 3.0 g (18,0 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)pyridin-2-carboxamid werden mit 20 ml Methylenchlorid und 2,5 ml (17,9 mMol) Triäthylamin in einem Rundkolben vorgelegt und auf 0-5° abgekühlt. Dazu tropft man unter gutem Kühlen bei 0-5° eine Lösung von 1,4 ml (18 mMol) Methansulfochlorid in 30 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0-5° gerührt und danach zu 30 ml (0,44 Mol) Ammoniak conc. (25 %) bei 0-5° getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und engt danach unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit 2N Salzsäure extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit Natronlauge conc. (28 %) basisch gestellt und 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Man erhält ein gelbes Öl, welches zur weiteren Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird. Als Eluationsmittel wird zunächst Essigester, danach ein Essigester/Alkohol-Gemisch und schließlich Alkohol verwendet Man erhält N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-caiboxamid, welches gemäß Dünnschichtchromatographie mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung ident ist
Beispiel A
Gelatine-Steck-Kapsel ä 5 mg
Zusammensetzung l.N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid- hydrochlorid 5,75 mg 2. Milchzucker pulv. 80,25 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110.00 me Kapselfüllgewicht 240,00 mg *) entspricht 5 mg Base
Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt. -14-
Nr. 391 694
Beispiel B Tablette ä 5 mg
Zusammensetzung 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid- hydrochlorid 5,75 mg 2. Milchzucker pulv. 104,25 mg 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat _0.50 mg Tablettengewicht 200,00mg *) entspricht 5 mg Base
Verfahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5,6 und 7 zugefügt und gemischt Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.
Beispiel C
Gelatinesteck-Kaoseln h 10 mg
Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-4-carboxamid-hydrochlorid 2. Milchzucker pulv. 3. Maisstärke 4. Talk 5. Magnesiumstearat 6. Milchzucker krist Kapselfüllgewicht 11,82 mg 74,18 mg 40.00 mg 3,60 mg 0,40 mg 110.00 mg 240.00 mg *) entspricht 10 mg Base Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
Beispiel D Tablette ä 10 mg
Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chloipyridin-2-carboxamid-hydrochlorid 11,82 mg ) 2. Milchzucker pulv. 103,18 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0.50 mg Tablettengewicht 200,00 mg *) entspricht 10 mg Base -15-

Claims (15)

  1. Nr. 391 694 Verfahren: 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5,6 und 7 zugefügt und gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt. Beispiel E Wenn man nach den in den Beispielen A-D beschriebenen Verfahren arbeitet, können aus den folgenden, ebenfalls bevorzugten Verbindungen Tabletten und Kapseln hergestellt werden: N-(2-Aminoäthyl)-2-chlarthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid, N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyiidin-2-carboxamid-dihydrochlorid, N-(2'Aminoäthyl)pyridin-2-caiboxamid-dihydrochlorid und N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ethylendiaminmonoamid-Derivaten der allgemeinen Formel (I), /^\ /*\ /^2 R nN · * H worin R eine der Gruppen R3 R1 l . Ί R^*VX < A /5 • · 1 11 r7/’VX < /rS D10 f"\% -X/ x (a), (b). (c), R12 /R11 n r15/ V x .R16 *i7/ N (d), (e), OE), -16- Nr. 391 694 Ria R*1 /R20 ,, y »-Uv // V 0/=\. (g) und 0» bedeutet, worin mindestens zwei der Substituenten R*, R2, R^ und R^ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, wobei R*, R2, R^ und R^ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R-\ R^ und R7 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R^, R^ und R*® unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R^, R^ und R^ von Wasserstoff verschieden ist, R11, R*2 und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R11, R12 und R1^ von Wasserstoff verschieden ist, rY R^, R^, R^ und R^ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R*7 Wasserstoff oder Halogen und R2® und R2* unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π). :-oh worin R obige Bedeutung hat, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel g · γ22χμ3 m. worin R obige Bedeutung hat, R22 Wasserstoff und R2^ eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Arylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy, bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel ,24 \j7H \ / (IV), -17- Nr. 391 694 worin R obige Bedeutung hat und R^4 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest, wie eine Amino-, Azido-oder Hexamethylentetrammoniumgruppe, bedeutet, den RestR^4 in die Aminogruppe überführt, oder d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ΛΙ» nn An worin mindestens zwei der Substituenten R , RJ und R Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy bedeutet und R Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls eme erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überfuhrt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Π, ΙΠ oder IV als Ausgangsmaterial verwendet, worin R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Π, ΠΙ oder IV als Ausgangsmaterial verwendet, worin R die Gruppe (a) und drei der Substituenten R*, R^, R^ und R4 Wasserstoff und der vierte Substituent Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkyoxy bedeuten.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Π, ΠΙ oder IV als Ausgangsmaterial verwendet, worin R die Gruppe (f) oder (g) und einer der Substituenten R^ und R^ bzw. R^ und R^ Wasserstoff und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Ammoethyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, III oder IV verwendet, worin R 4-Methoxy-2-pyridyl bedeutet.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)thiazol-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, III oder IV verwendet, worin R 2-Thiazolyl bedeutet
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-4-brompyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, ΠΙ oder IV verwendet, worin R 4-Brom-2-pyridyl bedeutet
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, III oder IV verwendet, worin R 4-Chlor-2-pyridyl bedeutet
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, ΠΙ oder IV verwendet, worin R 2-Chlor-4-thiazolyl bedeutet
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, ΠΙ oder IV verwendet, worin R 5-Methyl-3-isoxazolyl bedeutet.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-6-brompyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, HI oder IV verwendet, worin R 6-Brom-2-pyridyl bedeutet -18- Nr. 391 694
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, ΠΙ oder IV verwendet, worin R 6-Chlor-2-pyridyl bedeutet
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, m oder IV verwendet, worin R 5-Brom-4-thiazolyl bedeutet
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-3-aminopyridin-2-caxboxaniid, dadurch 10 gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, III oder IV verwendet, worin R 3-Amino-2-pyridyl bedeutet
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N-(2-Aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Π, DI oder IV verwendet worin R 5-Chlor-2-pyridyl bedeutet -19-
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