DE10343098A1

DE10343098A1 - Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung

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Publication number: DE10343098A1
Application number: DE10343098A
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr. Kuhl; Peter Dr. Kolkhof; Leila Dr. Telan; Jan-Georg Dr. Peters; Klemens Dr. Lustig; Raimund Dr. Kast; Klaus Dr. Münter; Johannes-Peter Dr. Stasch; Hanna Dr. Tinel
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-04-14
Also published as: WO2005028451A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Tetrahydrochinoxaline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydrochinoxaline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Acetylcholin ist der Überträgerstoff des parasympathischen Nervensystems. Dieser Teil des vegetativen Nervensystems hat entscheidenden Einfluss auf fundamentale Prozesse verschiedenster Organfunktionen, wie z.B. Lunge, Blase, Magen und Darm, Drüsen, Gehirn, Auge, Blutgefäße und Herz.
Acetylcholin selbst ist aufgrund der sehr schnellen Inaktivierung durch die Acetylcholinesterase therapeutisch nicht anwendbar, seine Wirkung kann aber durch direkte Parasympathomimetika, wie z.B. das Carbachol, imitiert werden. Wirkstoffe, die wie Acetylcholin an den muskarinischen (M) Acetylcholinrezeptoren agonistisch wirken, können somit, je nach Organ- oder Gewebesystem, zahlreiche Funktionen beeinflussen und steuern. Beispielsweise kann eine Aktivierung muskarinischer Acetylcholinrezeptoren im Gehirn das Gedächtnis und Prozesse von Lernvorgängen und Schmerzverarbeitung beeinflussen.

Durch Anwendung rezeptorsubtypspezifischer Agonisten ist man beispielsweise in der Lage, über den muscarinischen M2 Acetylcholinrezeptor, der besonders stark in Herzmuskelzellen exprimiert wird, die Herzfrequenz und die Kontraktilitaet nach beta-adrenerger Stimulation zu reduzieren (B. Rauch, F. Niroomand, J. Eur. Heart. 1991, 12, 76-82). Beide Effekte reduzieren den myocardialen Sauerstoffverbrauch.

WO 00/39103 beschreibt Tetrahydrochinoxalin-Derivate zur Behandlung von Krankheiten, die durch Zelladhäsion hervorgerufen werden, wie z. B. inflammatorische Erkrankungen oder Arteriosklerose.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

in welcher
A für (C₁-C₆)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy substituiert ist,
X für CH oder N steht,
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R² für Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy und Alkylamino,
R³ für Alkyl oder Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, und Cycloalkyl auch noch durch Alkyl substituiert sein kann,
R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Allcyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Allcylamino, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C₁-C₃)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent, Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (C₁-C₃)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.

Alkandiyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethan-1,2-diyl, Ethan-1,1-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.

Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Aryl steht für einen mono- bi- oder tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für (C₁-C₆)-Alkandiyl steht,
X für CH oder N steht,
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind durch einen Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R² für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht,
R³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl und (C₁-C₄)-Alkoxy,
R⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für Ethan-1,1-diyl oder Pentan-1,1-diyl steht,
X für CH oder N steht,
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl durch eine Methoxy-Gruppe substituiert sind,
R² für Cyclopropyl steht,
R³ für (C₃-C₆)-Alkyl steht,
R⁴ für Wasserstoff steht,
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Ethan-1,1-diyl steht.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R¹-A- für einen Rest der Formel

wobei * für die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom steht.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R² für Cyclopropyl steht.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R³ für 1,2-Dimethylpropan-1-yl steht.

Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Insbesondere bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder

[A] Verbindungen der Formel
in welcher R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
in welcher A und R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und Y¹ für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht, mit Verbindungen der Formel
in welcher R³ die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt.

Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher
Y¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zunächst mit Verbindungen der Formel (V) und anschließend mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan zur Spaltung des tert.-Butylesters umsetzt.

Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel

in welcher
Y¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umsetzt.

Verbindungen der Formel (VIIa), die Verbindungen der Formel (VII) entsprechen, in denen R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einem dreistufigen Verfahren in der ersten Stufe Verbindungen der Formel

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel (VIII) zu Verbindungen der Formel

in welcher
Y¹ und R² die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt,
in der zweiten Stufe mit Base in Verbindungen der Formel

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung aufweist,
überführt und in der dritten Stufe mit Boran umsetzt.

Verbindungen der Formel (VIIb), die Verbindungen der Formel (VII) entsprechen, in denen R⁴ für Wasserstoff und R⁵ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einem dreistufigen Verfahren in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel

in welcher
R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel

in welcher
R² und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt,
in einer zweiten Stufe die Doppelbindung mit Natriumcyanoborhydrid zu Verbindungen der Formel

in welcher
R² und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
reduziert und in der dritten Stufe mit Boran umsetzt.

Verbindungen der Formel (VIIc), die Verbindungen der Formel (VII) entsprechen, in denen R⁴ für (C₁-C₄)-Alkyl und R⁵ für (C₁-C₄)-Alkyl steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einem dreistufigen Verfahren in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel

in welcher
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zu Verbindungen der Formel

in welcher
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt,
in einer zweiten Stufe die Doppelbindung mit Natriumcyanoborhydrid zu Verbindungen der Formel

in welcher
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
reduziert und in der dritten Stufe mit Boran umsetzt.

Verbindungen der Formel (VIId), die Verbindungen der Formel (VII) entsprechen, in denen R⁴ für (C₁-C₄)-Alkyl und R⁵ für Wasserstoff steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einem dreistufigen Verfahren in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel

in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel

in welcher
R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt,
in einer zweiten Stufe zu Verbindungen der Formel

in welcher
R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
zyklisiert und in der dritten Stufe mit Boran umsetzt.

Verbindungen der Formel (IX) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Reduktionsmitteln in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.

Verbindungen der Formel (XXI) können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel

mit Verbindungen der Formel R-NH₂ (XXIII), in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung aufweist,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.

Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Vorstufe mit Verbindungen der Formel (VIII) analog dem Verfahrensschritt (VII) + (VIII) → (VI) hergestellt werden (siehe auch Syntheseschema 3) Verbindungen der Formeln (III), (V), (VIII), (XII), (XV), (XVIII), (XXII) und (XXIII) sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Amidkupplung im Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.

Übliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.

Bevorzugt ist die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) und Diisopropylethylamin in Methylenchlorid oder Dimethylformamid.

Die Verfahrensschritte (IV) + (V) → (I); (IX) + (XVIII) → (XIX) und (XXII) + (XXIII) → (XXI) sowie der erste Teilschritt von (V) + (VI) → (II) erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt sind Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Methylenchlorid.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Diisopropylethylamin oder Triethylamin.

Die Umsetzung mit einer Säure im zweiten Verfahrensschritt von (V) + (VI) → (II) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Methylenchlorid oder Dioxan.

Der Verfahrensschritt (VII) + (VIII) → (VI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Basen sind beispielsweise Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Gemische dieser Basen, bevorzugt ist Triethylamin oder eine Mischung aus Triethylamin und DBU.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, oder andere Lösungsmittel Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Methylenchlorid.

Der Verfahrensschritt (VIII) + (IX) → (X) erfolgt in zwei Stufen. Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt in inerten Lösungsmitteln mit 2 Äquivalenten der Verbindungen der Formel (VIII) bezogen auf die Verbindungen der Formel (IX), in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck. Die zweite Stufe schließt sich ohne Aufarbeitung der Reaktionsmischung an und erfolgt durch Zugabe einer weiteren Base und erwärmen der Reaktionsmischung auf Rückfluss des Lösungsmittels.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Methylenchlorid.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt für die erste Stufe ist Diisopropylethylamin oder Triethylamin, bevorzugt für die zweite Stufe ist DBU.

Die Deacylierung im Verfahrensschritt (X) → (XI) erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck.

Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Dioxan und Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt ist Natriumhydroxid.

Die Umsetzung mit Boran in den Verfahrensschritten (XI) → (VIIa); (XIV) → (VIIb); (XVII) → (VIIc) und (XX) → (VIId) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Die Umsetzung mit α-Ketoestern oder Diketonen in den Verfahrensschritten (IX) + (XII) → (XIII) und (IX) + (XV) → (XVI) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Essigsäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Methylenchlorid.

Die Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in den Verfahrensschritten (XIII) → (XIV) und (XVI) → (XVII) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Essigsäure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist Methanol.

Die Zyklisierung im Verfahrensschritt (XIX) → (XX) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt bei Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Dimethylformamid.

Die Reduktion im Verfahrensschritt (XXI) → (IX) erfolgt in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol oder Ethylacetat oder Diethylether, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.

Reduktionsmittel ist beispielsweise Wasserstoff; Katalysatoren sind beispielsweise Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Palladium auf Aktivkohle. Bevorzugt ist die Kombination Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden (Syntheseschemata 1, 2 und 3). Syntheseschema 1:

Syntheseschema 2:

Syntheseschema 3:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.

Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Sie zeichnen sich als Agonisten des muskarinischen M2 Acetycholinrezeptors aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere von koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Ateriosklerose, essentielle, pulmonale und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Herzversagen, kardiale Arrythmien oder Thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen am Auge (Glaukom), Magen und Darm (Atonien), des Gehirns (z.B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, chronisches Schmerzempfinden), Nierenversagen oder erektile oder renale Dysfunktionen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkran kungen, unter Verwendung einer ateriosklerotisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Appli kationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.0001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applika tion beträgt die Menge etwa 0.1 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.5 bis 5 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen

aq.

wässrig

Boc

tert.-Butoxycarbonyl

CDCl₃

Deuterochloroform

DIEA

Diisopropylethylamin

DMAP

Dimethylaminopyridin

DMSO

Dimethylsulfoxid

DMF

Dimethylformamid

d.Th.

der Theorie

EDC

N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl

eq.

Äquivalent

ESI

Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Fp.

Schmelzpunkt

ges.

gesättigt

HATU

O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat

HBTU

O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat

HOBt

1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H₂O

h

Stunde

HPLC

Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS

Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

MS

Massenspektroskopie

Me

OH Methanol

NMR

Kernresonanzspektroskopie

Pd/C

Palladium/Kohle

proz.

Prozent

R_f

Retentionsindex (bei DC)

RT

Raumtemperatur

R_t

Retentionszeit (bei HPLC)

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

HPLC und LC-MS-Methoden:

Methode 1(HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO₄/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (LCMS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 3 (LCMS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B→ 3.0 min 95%B→ 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min→ 3.0 min 3.0 ml/min→ 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LCMS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; W-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LCMS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm × 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 l Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (LCMS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B → 2.9 min 70%B → 3.1 min 90%B → 4.5 min 90%B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 7 (LCMS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 8 (Präparative HPLC): Stationäre Phase: RP18; Eluenten: 0.025 %ige wässrige Trifluoressigsäure, Acetonitril.

Ausgangsverbindungen:

Beispiel 1A

4-Fluor-3-nitrobenzoesäwe-tert-butylester

21.5 g (116.15 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure und 30.5 g (139.4 mmol) t-Butyl-trichloracetimidat werden unter Argonatmosphäre in 250 ml Diethylether vorgelegt. Es werden 0.64 g (4.52 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zugetropft und der Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man gibt 6 g festes Natriumhydrogencarbonat zu dem Reaktionsgemisch und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittelgradient Cyclohexan → Cyclohexan-Ethylacetat 1:1). Man erhält 17.8 g (64% d. Th.) Produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1.57 (s, 9H), 7.2 (dd, 1H), 8.25-8.3 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H).

MS (ESIpos): m/z = 242 (M+H)⁺ HPLC (Methode 1): R_t = 5.07 min

Beispiel 2A

4-(Cyclopropylamin)-3-nitrobenzoesäure-tert-butylester

7.8 g (32.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A werden in 150 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 3.88 g (67.9 mmol) Cyclopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 500 ml Ethylacetat auf und wäscht dreimal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8.95 g (99% d. Th.) Produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 0.64-0.69 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 2.67-2.71 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.33 (br. s, 1H), 8.54 (d, 1H). MS (DCI): m/z = 296 (M+NH₄)⁺ HPLC (Methode 1): R_t = 5.47 min

Alternativsynthese zu Beispiel 2A:

1 g (3.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A werden in Tetrahydrofuran (15 ml) vorgelegt. 0.44 g (7.76 mmol) Cyclopropylamin werden bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 55°C gerührt. Der Ansatz wird dann auf Eiswasser (50 ml) gegossen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0.65 g (58% d. Th.) Produkt.

Beispiel 3A

3-Amino-4-(cyclopropylamin)benzoesäure-tert-butylester

8.85 g (31.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden unter Argonatmosphäre in 400 ml Methanol vorgelegt und mit 0.30 g (1.33 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) versetzt. Man rührt unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck über Nacht. Der Ansatz wird über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man trocknet 2 Stunden im Hochvakuum und setzt das erhaltene Produkt (8.20 g, 94% d. Th.) ohne Verzögerung weiter um.

¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆): δ = 0.37-0.47 (m, 2H), 0.68-0.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.35-2.45 (m, 1H), 4.67 (br. s, 2H), 5.64 (br. s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.18 min

Beispiel 4A

4-(Chloracetyl)-1-cyclopropyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalincarbonsäuretert-butylester

7.90 g (31.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden in 200 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 8.98 g (79.5 mmol) Chloressigsäurechlorid versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Bei 0°C werden 11.2 ml (79.5 mmol) Triethylamin zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 7.12 ml (7.26 g, 47.7 mmol) 1,8-Diaza-bicyclo(5.4.0)undec-7-en zugegeben und der Ansatz auf Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufinittelgradient Cyclohexan → Cyclohexan-Ethylacetat 1:1). Man erhält 4.69 g (62% d. Th.) Produkt als amorphen Feststoff.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 0.68-0.72 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 2.78-2.82 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.51 (br. s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.98 (m, 2H).
MS (DCI): m/z = 382 (M+NH₄)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.72 min

Beispiel 5A

1-Cyclopropyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalin-carbonsäure-tert-butylester

0.614 g (1.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 2 ml 45%iger Natriumhydroxidlösung versetzt und 1h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit je 10 ml 10%iger Zitronensäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfät getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 4): R_t = 2.33 min
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)⁺

Beispiel 6A

1-Cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalin-carbonsäure-tert-butylester

0.800 g (2.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 6.0 ml (6.0 mmol) einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt und die Reaktion 2 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt [Laufinittelgradient Cyclohexan-Ethylacetat 10:1 → Cyclohexan-Ethylacetat 5:1 (v/v)]. Man erhält 0.446 g (59% d. Th.) Produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 0.48-0.56 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.32 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (d, 1H).
LCMS (Methode 1): R_t = 4.07 min
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)⁺

Beispiel 7A

4-(Chloracetyl)-1-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalincarbonsäure-tertbutylester

0.144 g (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 0.057 ml (0.7 mmol) Chloracetylchlorid und 0.11 ml (0.7 mmol) Triethylamin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 5 ml 1-molarer Salzsäurelösung und 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel chromatographisch gereinigt [Laufmittel Cyclohexan-Ethylacetat 2:1 (v/v)]. Man erhält 0.130 g (70% d. Th.) Produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 0.60-0.68 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 2.59 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.94 (m, 1H).
LCMS (Methode 6): R_t = 3.50 min
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)⁺

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 7A aus den entsprechenden Edukten hergestellt und an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Tabelle 1

Beispiel 11A

1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylester

0.332 g (0.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A werden in einer Mischung aus 13 ml Dichlormethan und 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.330 g (3.78 mmol) (S)-3-Methyl-2-butylamin versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 3): R_t = 1.85 min
MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)⁺

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 11A hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Tabelle 2

Beispiel 15A

1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-carbonsäure Hydrochlorid

0.490 g (1.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A werden mit 10 ml einer 4-molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und das Produkt direkt weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 6): R_t = 1.96 min
MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)⁺

Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 15A hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Tabelle 3

Beispiel 19A

4-Chlor-3-nitrobezoesäure-tert-butylester

10 g (45.45 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzoesäurechlorid werden in DMF (100 ml) gelöst. 5.10 g Kalium-tert-butylat werden portionsweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann portionsweise auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 7.1 g (60% d. Th.) Produkt.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 1.59 (s, 9H), 7.9 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 5.10 min

Beispiel 20A

3-[(2-Brompropanoyl)amino]-4-(cyclopropylamino)benzoesäure-tert-butylester

1.45 g (5.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 0.62 ml (6.1 mmol) 2-Brompropionylchlorid zugegeben und langsam 0.86 ml (6.1 mmol) Triethylamin hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 50 ml Wasser gegossen, die organische Phase zweimal mit 0.5-molarer Salzsäure, anschließend mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel. Man erhält 0.63 g (22% d. Th.) des Produkts.

¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆): δ = 0.38-0.52 (m, 2H), 0.74-0.88 (m, 2H), 1.45-1.68 (s, 9H), 1.69-1.83 (d, 3H), 2.46 (m, 1H), 4.71 (quartett, 1H), 6.00-6.14 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 9.43 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.83 min

Beispiel 21A

1-Cyclopropyl-2-methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tertbutylester

0.625 g (1.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A werden in 1 ml DMF gelöst und 18 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 → Cyclohexan/ Essigsäureethylester 3:1). Man erhält 0.113 g (23% d. Th.) des Produkts.

¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆): δ = 0.31-0.49 (m, 1H), 0.57-0.90 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 1H), 1.13 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.92 (quartett, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.06 min

Beispiel 22A

1-Cyclopropyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylester

0.110 g (0.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A werden mit 1 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in THF versetzt und 4 h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit 1 ml Methanol versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man trocknet 0.5 h im Hochvakuum, reinigt an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:6) und setzt das Produkt ohne Verzögerung weiter um.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 0.39-0.48 (m, 1H), 0.49-0.59 (m, 1H), 0.68-0.78 (m, 1H), 0.89-0.98 (m, 1H), 1.09 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.33 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.56 (m, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09. (dd, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.34 min

Beispiel 23A

4-(Chloracetyl)-1-cyclopropyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylester

0.065 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A werden nach der Vorschrift aus Beispiel 7A umgesetzt. Man erhält 85 mg (94% d. Th.) des Produkts.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 0.44-0.55 (m, 1H), 0.73-0.92 (m, 2H), 0.95-1.07 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.54 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.98. (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 5.17 min

Beispiel 24A

1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylester

0.082 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden in einer Mischung aus Acetonitril und DMF gelöst und 59 mg (0.68 mmol) (S)-3-Methyl-2-butylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei 80°C gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt und 3 h im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)⁺
LCMS (Methode 6): R_t = 2.33 min

Beispiel 25A

1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure

0.094 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A werden nach der Vorschrift aus Beispiel 15A umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird ohne Verzögerung direkt weiter umgesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 360 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 1.91 min

Beispiel 26A

1-Cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylester

0.550 g (1.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.814 g (5.65 mmol) 3-Methyl-2-oxobutansäureethylester sowie 22 mg (0.38 mmol) Essigsäure versetzt und 60 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und ohne Verzögerung weiter umgesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 3.55 min

Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 26A aus den entsprechenden Edukten hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Tabelle 4

Beispiel 29A

1-Cyclopropyl-3-isopropyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tertbutylester

0.617 g (1.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A werden in einer Mischung aus 10 ml THF und 10 ml Methanol gelöst, mit 1.42 g (22.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid sowie 22 mg (0.38 mmol) Essigsäure versetzt, 16 h bei RT und 2 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 → Cyclohexan/ Essigsäureethylester 5:1 gereinigt. Man erhält 0.525 g (62% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.96 min

Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 29A aus den entsprechenden Edukten hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Tabelle 5

Beispiel 32A

1-Cyclopropyl-3-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carbonsäure-tert-butylesrer

0.513 g (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden in 8 ml THF gelöst, mit 6.0 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in THF versetzt und 5 h unter Rück fluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1 gereinigt. Man erhält 0.274 g (64% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 317 (M+H)⁺
LCMS (Methode 3): R_t = 2.97 min

Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen werden analog der Verbindung aus Beispiel 32A aus den entsprechenden Edukten hergestellt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Tabelle 6

Beispiel 35A

6-Chlor-5-nitronicotinoylchlorid

0.900 g (4.89 mmol) 6-Hydroxy-5-nitronicotinsäure werden in 26 ml Phosphorylchlorid gelöst und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Produkt wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird ohne Verzögerung weiter umgesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.72 min

Beispiel 36A

6-Chlor-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5-nitronicotinamid

0.900 g (4.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 1.14 ml (8.1 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend werden 0.68 g (S)-4-Methoxyphenylethylamin langsam zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1.1 g (79% d. Th.) des Produktes.
MS (ESI-neg): m/z = 334 (M-H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.42 min

Beispiel 37A

6-(Cyclopropylamino)-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5-nitronicotinamid

1.1 g (3.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A werden in 25 ml THF gelöst, mit 1.13 ml (16 mmol) Cyclopropylamin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Man erhält 1.02 g (85% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.35 min

Beispiel 38A

5-Amino-6-(cyclopropylamino)-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-nicotinamid

0.75 g (2.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 75 mg Pd/C (10%ig) versetzt und 6 h bei RT und Normaldruck hydriert. Zur Aufarbeitung wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 0.65 g (90% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 327 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.72 min

Beispiel 39A

4-Cyclopropyl-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido-[2,3-b]pyrazin-7-carboxamid

248 mg (0.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A werden in Dichlormethan gelöst, mit 155 mg (1.52 mmol) Ethylglyoxylat sowie 22 μl (0.38 mmol) Essigsäure versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend werden 143 mg (2.3 mmol) Natriumcyanoborhydrid und weitere 22 μl (0.38 mmol) Essigsäure zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8). Man erhält 111 mg (40% d. Th.) des Produktes.
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)⁺
LCMS (Methode 6): R_t = 2.29 min

Beispiel 40A

4-Cyclopropyl-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]-pyrazin-7-carboxamid

111 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A werden in Dichlormethan gelöst, mit 46 mg (1.2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird langsam Natronlauge (10% w/w) zudosiert und gerührt, bis ein körniger Niederschlag entstanden ist. Dieser wird dreimal mit THF gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Man erhält 72 mg (30% d. Th.) des Produktes, welches ohne Verzögerung in die nächste Reaktion eingesetzt wird.
MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)⁺
LCMS (Methode 7): R_t = 1.35 min

Beispiel 41A

1-(Chloracetyl)-4-cyclopropyl-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-carboxamid

64 mg (0.082 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A werden in 63 ml Dichlormethan gelöst, bei 0°C mit 13 μl (0.16 mmol) Chloracetylchlorid sowie 17 μl (0.12 mmol) Triethylamin versetzt und 2 h gerührt, wobei man die Reaktionsmischung auf RT erwärmen läßt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung einmal mit 1-normaler Salzsäure sowie dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Substanz wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/ Essigsäureethylester 5/1) gereinigt. Man erhält 26 mg (63% d. Th.) des Produktes, welches ohne Verzögerung in die nächste Reaktion eingesetzt wird.
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 2.38 min

Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[(1S)-1-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
89 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A werden unter Argon in 5 ml DMF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 51 mg (0.34 mmol) (S)-(–)-(4-Methoxyphenyl)ethylamin, 50 mg (0.26 mmol) EDC, 17 mg (0.12 mmol) HOBt, 5 mg (0.04 mmol) DMAP und schließlich 0.084 ml (0.77 mmol) 4-Methyl-morpholin versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Säule: Phenomenex Luna C18 5 μm, 250 mm × 20 mm, Eluent: 54.8% Wasser, 45% Acetonitril, 0.2% Trifluoressigsäure; Ofen: RT; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm) getrennt. Man erhält 14.3 mg (13% d. Th.) des Produktes.
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 0.39-0.52 (m, 1H), 0.68-1.16 (m, 14H), 1.42 (d, 3H), 1.48-1.88 (m, 2H), 2.24-2.42 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.37-4.12 (m, 8H), 5.09 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.54-7.99 (m, 2H), 8.34 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)⁺
LCMS (Methode 3): R_t = 1.83 min
Beispiel 2
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[1-(6-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 15A und [1-(6-Methoxypyridin-3-yl)ethyl]amin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ = 0.52-0.68 (m, 2H), 0.75-1.28 (m, 12H), 1.48 (d, 3H), 1.86-2.21 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)⁺
LCMS (Methode 3): R_t = 1.59 min
Beispiel 3
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)pentyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 15A und [(1S)-1-(4-Methoxyphenyl)pentyl]amin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): 0.63-0.66 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 14H), 1.25-1.68 (m, 4H), 1.67-1.89 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.51-3.57 (d, 1H), 3.66-3.75 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 6.24 (s, br, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (s, br, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 2.50 min
Beispiel 4
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-3-isopropyl-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 16A und (S)-(–)-(4-Methoxyphenyl)ethylamin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.40-0.50 (m, 1H), 0.63-0.98 (m, 17H), 1.09 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 3H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.59-7.95 (m, 3H), 8.32 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.68 min
Beispiel 5
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 15A und (S)-(–)-(4-Methoxyphenyl)ethylamin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.53-0.63 (m, 2H), 0.63-0.98 (m, 10H), 1.43 (d, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.35-3.82 (m, 10H), 5.60 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.59-8.05 (m, 2H), 8.35 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 4.36 min
Beispiel 6
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 17A und (S)-(–)-(4-Methoxyphenyl)ethylamin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.46-0.59 (m, 1H), 0.59-0.71 (m, 1H), 0.72-1.26 (m, 13H), 1.39-1.48 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.02-3.49 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.72 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)⁺
LCMS (Methode 3): R_t = 1.77 min
Beispiel 7
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)ethyl]-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 17A und [1-(6-Methoxypyridin-3-yl)ethyl]amin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)⁺
HPLC (Methode 1): R_t = 3.92 min
Beispiel 8
4-Cyclopropyl-1-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 41A und (S)-3-Methyl-2-butylamin nach der für Beispiel 11A beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.61-0.71 (m, 2H), 0.83-0.98 (m, 8H), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H}, 3.75-4.40 (m, 4H), 5.11 (quintett, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.31-8.62 (m, 2H), 8.76 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 1.91 min
Beispiel 9
1-Cyclopropyl-4-{N-[(1S)-1,2-dimethylpropyl]glycyl}-3-ethyl-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-carboxamid
Die Darstellung erfolgt mit der Verbindung aus Beispiel 18A und (S)-(–)-(4-Methoxyphenyl)ethylamin nach der für Beispiel 1 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 8).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.46-0.59 (m, 1H), 0.60-1.19 (m, 1H), 0.72-1.26 (m, 16H), 1.27-1.65 (m, 5H), 1.90 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.18-3.66 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.61-8.05 (m, 2H), 8.37 (d, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 507 (M+H)⁺
LCMS (Methode 2): R_t = 2.32 min
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:

DMEM

Dulbecco's Modified Eagle Medium

FCS

Fetal Calf Serum

HEPES

4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid

1. in vitro-Tests zur Bestimmung der M2-Aktivität und -Selektivität
a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test
Die Identifizierung von Agonisten des humanen M2-Acetylcholin-Rezeptors (M2AChR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgte mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie expremiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327). Zusätzlich ist die Zelle stabil transfiziert mit dem humanen M2AChR (Peralta EG, Ashkenazi A, Winslow JW, Smith DH, Ramachandran J, Capon, DJ, EMBO Journal 6 (1987) 3923-3929) sowie dem Gen, das für das promiskuitive G_α16-Protein kodiert (Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88 (1991), 5587-5591). Die resultierende M2AChR-Testzelle reagiert auf Stimulation des rekombinanten M2ACh-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeignetem Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237).
Zur Bestimmung der in vitro-Selektivität bezüglich der muskarinergen Acetylcholinrezeptorensubtypen M1 bis M5 werden entsprechende CHO K1 Zellen verwendet, die ebenfalls mit dem Gen des Calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin und dem Gen des M1, M3 oder M5 Rezeptorsubtypen oder im Fall des M4 Rezeptorsubtypen zusätzlich mit dem Gen des promiskuitiven G_α16-Proteins stabil transfiziert sind.
Testablauf: Die Zellen werden am Tag vor dem Test in Kulturmedium (DMEM, 10% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES; Gibco Cat.# 21331-020; gehört jetzt zu: Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) in 384- (oder 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO₂, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl₂, 2 CaCl₂, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (50 μM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Unmittelbar nach Übertragung der Testsubstanzen in die Löcher der Mikrotiterplatte wird das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt: Tabelle A
b) Bindungsstudien an humanen muskarinergen Acetylcholinrezeptoren
Stabil transfizierte CHO K1 Zellen, die den humanen muskarinergen M2 Rezeptor exprimieren, werden nach Erreichen von 80 % Konfluenz in 10 ml Bindungspuffer (20 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7,4) pro 175 cm² Zellkulturflasche suspendiert und mittels eines Ultra-Turrax-Gerätes homogenisiert. Die Homogenate werden 10 Minuten lang bei 1000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und 30 min lang bei 20000 g und 4°C zentrifugiert. Das Membransediment mit den M2-Rezeptoren wird in 10 ml Bindungspuffer aufgenommen und bei –70°C gelagert.
Für den Bindungsversuch werden 2 nM ³H-Oxotremorin M (3200 GBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 100-1000 μg/ml M2-Membranen pro Ansatz (0,2ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch eine 10 minütige Zentrifugation bei 10000 g und anschließendem Waschen mit 0.1 % Rinderserumalbumin in Bindungspuffer bei 4°C abgestoppt. Es wird nochmals 10 Minuten lang bei 10000 × g und 4°C zentrifugiert. Das Sediment wird in 0.1 ml 1 N Natronlauge resuspendiert und in Szintillationsröhrchen überführt. Nach Zugabe von 4 ml Ultima Gold Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines LS6000 IC Szintillationszählers der Firma BeckmanCoulter quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 10 μM Oxotremorin M definiert und beträgt in der Regel weniger als 5 % der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC₅₀ und Dissoziationskonstante Ki) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.
2. in vivo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung
a) Langendorff-Herz des Meerschweinchens
Narkotisierten Meerschweinchen wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz entnommen und in eine konventionelle Langendorff-Apparatur eingeführt. Die Koronararterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckaufnehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufnehmer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechnerisch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.
b) Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 – 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H₂O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.
c) Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden werden an spontan hypertonen 200-250g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu werden den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende. Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert. Die Tiere werden einzeln in Typ III Käfigen, die auf den individuellen Empfängerstationen positioniert sind, gehalten und werden an einem 12-Stunden Hell/Dunkel-Rhythmus angepasst. Wasser und Futter stehen frei zur Verfügung. Zur Datenerfassung wird der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Messpunkte werden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusammengefasst und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet. Die Prüfverbindungen werden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H₂O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen liegen zwischen 0,3-30 mg/kg Körpergewicht.
d) Blutdruck- und Herzfrequenzmessungen an narkotisierten Hunden
Die Experimente werden in Hunden (Mongrel) beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 30 kg durchgeführt. Die Narkose wird durch eine langsame i.v. Injektion von 25 mg/kg Thiopental (Trapanal^®) eingeleitet und während des Experiments durch eine kontinuierliche Infusion von 0.08 mg/kg/h Fentanyl (Fentanyl^®) und 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol^®) fortgeführt. Alloferin (0.02 mg/kg/h) wird als Muskelrelaxans hinzugefügt. Die Hunde werden künstlich mit 1 Teil Lachgas und 3 Teilen Sauerstoff beatmet. Die Prüfsubstanzen werden intravenös über die Femoralvene appliziert.
Ein MillarTip-catheter zur Aufnahme des linksventrikulären Drucks bzw. Berechnung der Kontraktilität wird über die A. carotis in den linken Ventrikel geführt. Ein Hohlkatheter wird über die A. femoralis in die Aorta eingeführt und zur Messung des peripheren Blutdrucks mit einem Druckaufnehmer verbunden. Nach einer linksseitigen Thorakotomie wird der Ramus circumflexus (LCX) oder der Ramus interventricularis (LAD) der linken Koronararterie freipräpariert und ein elektromagnetischer Flußkopf zur Messung des Koronarflusses angelegt. Das EKG wird über eine Extremitätenableitung und einen EKG-Verstärker aufgenommen, die Herzfrequenz und EKG-Parameter werden über das gemessene EKG ermittelt. Die Sauerstoffsättigung am Koronarsinus wird über einen Swan-Gantz Oximetrie TD Katheter bestimmt.
B. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Claims

Verbindung der Formel
in welcher A für (C₁-C₆)-Alkandiyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy substituiert ist, X für CH oder N steht, R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, R² für Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy und Alkylamino, R³ für Alkyl oder Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, und Cycloalkyl auch noch durch Alkyl, substituiert sein kann, R⁴ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, in welcher A für (C₁-C₆)-Alkandiyl steht, X für CH oder N steht, R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl gegebenenfalls substituiert sind durch einen Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl, R² für (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, R³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl und (C₁-C₄)-Alkoxy, R⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht, R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welcher A für Ethan-1,1-diyl oder Pentan-1,1-diyl steht, X für CH oder N steht, R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl durch eine Methoxy-Gruppe substituiert sind, R² für Cyclopropyl steht, R³ für (C₃-C₆)-Alkyl steht, R⁴ für Wasserstoff steht, R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder [A] eine Verbindung der Formel
in welcher R², R³, R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
in welcher A und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, oder [B] eine Verbindung der Formel
in welcher R¹, R², R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und Y¹ für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
in welcher R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umsetzt.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoff.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Verfahren zur Bekämpfung von kardiovaskulären Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.