DE10257358A1 - Substituierte Pyrrole - Google Patents

Substituierte Pyrrole Download PDF

Info

Publication number
DE10257358A1
DE10257358A1 DE10257358A DE10257358A DE10257358A1 DE 10257358 A1 DE10257358 A1 DE 10257358A1 DE 10257358 A DE10257358 A DE 10257358A DE 10257358 A DE10257358 A DE 10257358A DE 10257358 A1 DE10257358 A1 DE 10257358A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
substituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10257358A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr. Schohe-Loop
Kerstin Dr. Henninger
Guy Dr. Hewlett
Ulrich Dr. Rosentreter
Holger Dr. Zimmermann
Judith Dr. Baumeister
Thorsten Dr. Schmidt
Jürgen Dr. Reefschläger
Dieter Dr. Lang
Tse-I Dr. Lin
Martin Dr. Radtke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to DE10257358A priority Critical patent/DE10257358A1/de
Priority to AU2003293723A priority patent/AU2003293723A1/en
Priority to CA002508788A priority patent/CA2508788A1/en
Priority to PCT/EP2003/013278 priority patent/WO2004052852A1/de
Priority to EP03789084A priority patent/EP1572642A1/de
Publication of DE10257358A1 publication Critical patent/DE10257358A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
  • DE-A 197 17 898 beschreibt substituierte Pyrrole als Zusatzmittel für Fotografisches Aufzeichnungsmaterial.
  • Distamycin Derivate (vier über Amid- oder Harnstoff-Gruppen verknüpfte Pyrrole) werden unter anderem in Possati, L. et al., Clinical & Experimental Metastasis 1999, 17(7), 575–582, Manetti, F. et al., Journal of Computer-Aided Molecular Design 2000, 14(4), 355–368 und Turpin, J. A. et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 10(12), 1899–1909 als anti-HIV wirksame Verbindungen beschrieben.
  • Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige, antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
    •
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Pyrrole antiviral hochwirksam sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
    wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    worin R2-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    wobei R2 gleich Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8- Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Ary1 und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
    R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
    R7 für 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht,
    wobei das Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R8-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    worin R8-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    worin R9-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    und
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
    worin R10-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Allcoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-A1ky1lminocarbonyl,
    wobei R10 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10-2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    oder
    R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
    wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyhnorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 („C1-C6-Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
    Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
    Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
    Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Allcylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
    Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
    5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
    Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, carbocyclischen Rest mit 3 bis 12 Ringatomen. 3- bis 10-gliedrges, insbesondere 4- bis 8-gliedriges Carbocyclyl sind bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Carbocyclyl ist bevorzugt. Die Carbocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Carbocyclyl-Reste sind bevorzugt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclononyl, Cyclononenyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Bicyclo[4.3.1]decyl, Adamant-1-yl, Adamant-2-yl, Bicyclo[2.2.1]heptenyl, Bicyclo-[2.2.2]octenyl und Bicyclo[3.2.2]nonenyl.
    5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Dihydrofuryl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl und 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-enyl.
    Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten, monocyclischen Heterocyclus, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer N-Heterocyclus, der ein zweites Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-1,4-diazepinyl, Octahydroazocinyl.
    Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 %ee).
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
    R2 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
    wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin R2-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl,
    R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
    R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
    R7 für 6- bis 8-gliedriges Carbocyclyl steht,
    wobei R7 gleich Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend C1-C6-Alkyl,
    R8 für C1-C4-Alkyl steht,
    wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R8-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C1-C6-Alkoxy,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Amino,
    und
    R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
    wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin R10-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
    R2 für Wasserstoff oder Benzyl steht,
    R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
    R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
    R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht,
    wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen,
    R8 für Methyl oder Ethyl steht,
    R9 für Wasserstoff steht,
    und
    R10 für Wasserstoff oder Benzyl steht.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -OR8 und R8 für Methyl oder Ethyl stehen.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NR9R10, R9 für Wasserstoff und R10 für Wasserstoff oder Benzyl stehen.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht, wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei
    nach Verfahren [A]
    Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    in welcher
    R1 für -OR8 steht,
    R8 für das für R8 in Formel (I) angegebene, gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und
    R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
    in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel X1-R5 (III),in welcher
    R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
    X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht
    und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
    Figure 00140001
    in welcher
    R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    zu Verbindungen der Formel
    Figure 00140002
    in welcher
    R1 für -OR8 steht,
    R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel (IIa) hat, und
    R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden,
    oder
    nach Verfahren [B]
    Verbindungen der Formel (Ia)
    in welcher
    R8 für Methyl oder Ethyl steht,
    in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel
    Figure 00150001
    in welcher
    R1 für -OR8 steht,
    R8 für Wasserstoff steht, und
    R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden,
    oder
    nach Verfahren [C]
    Verbindungen der Formel (Ib) mit Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    in welcher
    R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel
    Figure 00160002
    in welcher
    R1 für -NR9R10 steht, und
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umgesetzt werden,
    oder
    nach Verfahren [D]
    Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    in welcher
    R1 für -NR9R10 steht, und
    R2, R3, R4, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
    in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (III)
    und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (IV)
    zu Verbindungen der Formel (Ic) umgesetzt werden.
  • Formel (I) umfasst die Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic).
  • Formel (II) umfasst die Verbindungen (IIa) und (IIb).
  • Die Verbindungen der Formel (III), (IV) und (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Für Verfahren [A] und [D] gilt:
  • 1. Stufe:
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
  • Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Ameisensäure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle, Zink, Zink/Salzsäure, Eisen, Eisen/Salzsäure, Eisen(II)sulfat/Salzsäure, Natriumsulfid, Natriumdisulfid Natriumdithionit, Ammoniumpolysulfid, Natriumborhydrid/Nickelchlorid, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, bevorzugt ist Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung Tetrahydrofuran.
  • 2. Stufe:
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –20°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
  • 3. Stufe:
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
  • Kohlensäurederivate sind beispielsweise N,N-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester, bevorzugt ist N,N-Carbonyldiimidazol.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
  • Für Verfahren [B] gilt:
    Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
  • Für Verfahren [C] gilt:
    Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –70°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Aza-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, bevorzugt ist Triethylamin.
  • Vorzugsweise wird die Kondensation mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlorrriethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00220001
    in welcher
    R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der Formel
    R1-H (VII),in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Ethanol und Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00230001
    in welcher
    R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –60°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Die Einführung des Substituenten R2 durch dem Fachmann bekannte Alkylierungsmethoden kann je nach Substitutionsmuster des Pyrrols an verschiedenen Stellen der Syntheseroute erfolgen. Syntheseschema 1:
    Figure 00250001
    Syntheseschema 2:
    Figure 00260001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Herpesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
  • Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
    • 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneuinonitis, gastrointestinale Infektionen).
    • 2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
    • 3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
    • 4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
    • 5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
  • Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Träger- oder sonstigen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Aerosole.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereiturigen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe (Exzipienten). Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergierrriittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Verwendete Abkürzungen:
    • CD3CN Deuteroacetonitril
    • DC Dünnschichtchromatographie
    • DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
    • DCM Dichlormethan
    • DIEA N,N-Diisopropylethylamin (Hünig Base)
    • DMSO Dimethylsulfoxid
    • DMF N,N-Dimethylformamids
    • d. Th. der Theorie
    • EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    • EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    • ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    • Fp. Schmelzpunkt
    • ges. gesättigt
    • h Stunde
    • HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    • konz. konzentriert
    • LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    • LDA Lithium-Diisopropylamid
    • MS Massenspektroskopie
    • NMR Kernresonanzspektroskopies
    • proz. prozentig
    • RP-HPLC Reverse Phase HPLCs
    • RT Raumtemperatur
    • Rt Retentionszeit (bei HPLC)
    • THF Tetrahydrofuran
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A
  • 2,2,2-Trichlor-l-(4-nitro-1H-pyrrol-2-yl)ethanon
    Figure 00310001
  • 10 g ( 47 mmol) 2,2,2-Trichlor-1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanon werden in 47.2 ml Acetanhydrid gelöst. Bei –50 bis –60°C werden 2.21 ml (47 mmol) 90%ige Salpetersäure zugetropft. Die Reaktionsmischung wird langsam auf 0°C erwärmt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung und viermal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit einer Mischung aus 10 ml Diethylether und 20 ml Cyclohexan versetzt und 48 Stunden bei 5°C stehen gelassen.
    Ausbeute: 5.2 g (43 % d. Th.).
    MS (ESI+): m/z = 256 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 9.75 (s breit, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H) ppm.
  • Beispiel 2A
  • 4-Nitro-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
    Figure 00320001
  • 2.57 g (10 mmol) 2,2,2-Trichlor-1-(4-nitro-1H-pyrrol-2-yl)ethanon (Beispiel 1A) werden unter Argon in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.39 ml (10 mmol) Triethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugetropft und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt: 1 g Produkt.
  • Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und die dabei ausfallenden Kristalle abgesaugt: 0.5 g Produkt.
    Ausbeute: 1.5 g (71 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 185 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 13.1 (s breit, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.
  • Beispiel 3A
  • 1-(1-Benzyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon
    Figure 00330001
  • 60.55 g (333.3 mmol) Trichloracetylchlorid werden in 200 ml Dichlormethan gelöst. Dann wird eine Lösung von 52.4 g (333.3 mmol) 1-Benzyl-1H-pyrrol in 120 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur in 1 Stunde zugetropft. Es wird Argon durch den Kolben geleitet. Die Reaktionslösung wird über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
    Ausbeute: 61.9 g (61 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 302 (M+H)+
    1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 7.6 (dd, 1H), 7.2–7.4 (m, 3H), 7.15–7.05 (m, 3H), 6.3 (dd, 1H), 5.6 (s, 2H) ppm.
  • Beispiel 4A
  • 1-(1-Benzyl-4-nitro-1H-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon
    Figure 00330002
  • 30.26 g (100 mmol) 1-(1-Benzyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon werden in 100 ml Acetanhydrid gelöst, auf –40°C gekühlt und bei –40°C mit 10 ml (200 mmol) 90 %iger Salpetersäure tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Eiswasser gegossen und 15 Minuten kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 150 ml Methanol ausgerührt und erneut abgesaugt. Diese abgesaugten Kristalle werden noch einmal in 50 ml Methanol ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 25.4 g (73 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 347 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.0 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H) ppm.
  • Beispiel 5A
  • 1-Benzyl-4-nitro-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00340001
  • 17.38 g (50 mmol) 1-(1-Benzyl-4-nitro-1H-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon werden in 300 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in THF (hergestellt durch Einleiten von 8.85 g (520 mmol) Animoniakgas in 300 ml THF) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mit Diethylether versetzt und ausgerührt.
    Ausbeute: 11.95 g (98 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 246 (M+H)+
    1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 8.3 (d, 1H), 7.9 (s breit, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4–7.15 (m, 6H), 5.7 (s, 2H) ppm.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • 4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
    Figure 00350001
  • 1.47 g (8 mmol) 4-Nitro-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 2A) werden in 40 ml THF gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel und 3.2 ml (12 mmol) 25%iger wässriger Hydrazinlösung versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird mit Magnesiumsulfat versetzt, über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand unter Argon in 24 ml absolutem DMSO gelöst und mit 3.89 g (24 mmol) N,N-Carbonyldümidazol versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 0.3 ml Wasser zugegeben, und es wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 1.23 g (8 mmol) R-(+)-Bornylamin zugegeben und 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit 1N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Diethylether gelöst und unter Rühren mit 5 ml Cyclohexan versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt und anschließend in Diethylether 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt.
    Ausbeute: 1.3 g (49 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 334 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 11.4 (s breit, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 1.3 (tr, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 2
  • 4-[({[(1 R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäure
    Figure 00360001
  • 333 mg (1 mmol) 4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}-carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 1) werden in 2 ml Ethanol suspendiert und mit 0.24 ml (4 mmol) 45 %iger Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.5 ml Wasser wird die Reaktionslösung 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasserphase wird mit 1N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether.
    Ausbeute: 228 mg (75 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 306 (M+H)+
    1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 12.1 (s breit, 1H), 11.4 (s breit, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.0 (tr, 1H), 6.5 (tr, 1H), 6.0 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 3
  • N-Benzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00370001
  • 152 mg (0.5 mmol) 4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 2) werden in 2 ml DMF unter Argon gelöst, mit 243 mg (1.5 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.02 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 80 mg (0.75 mmol) Benzylamin wird die Reaktionslösung 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Unter Rühren werden erst 1 ml 1N Salzsäure, dann langsam weitere 3 ml Wasser zugetropft. Die Kristalle werden abgesaugt.
    Ausbeute: 172 mg (87 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 395 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 10.95 (s breit, 1H), 8.4 (tr, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.2–7.35 (m, 5H), 6.85 (tr, 1H), 6.6 (tr, 1H), 5.9 (d, 1H), 4.4 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 4
  • 1-Benzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
    Figure 00380001
  • 1.67 g (5 mmol) 4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}-carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 1) werden in absolutem DMF gelöst und mit 0.73 g (6.5 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 5 Minuten nachgerührt und danach 1.11 g (6.5 mmol) Benzylbromid zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden langsam 3 ml Wasser zugetropft. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer 1:1-Mischung aus Wasser und Methanol nachgewaschen. Die Kristalle werden aus einer Mischung von Ethylacetat und Methanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 1.2 g (57 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 424 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 7.9 (s, 1H), 7.2–7.35 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3 .95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 1.2 (tr, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 5
  • 1-Benzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäure
    Figure 00390001
  • 211 mg (0.5 mmol) 1-Benzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 4) werden in 1 ml Ethanol suspendiert und mit 0.24 ml (4 mmol) 45 %iger Natronlauge und 2 ml THF versetzt. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden bei RT gerührt, mit Wasser verdünnt, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingedampft.
    Ausbeute: 159 mg (80 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 396 (M+H)+
    1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.0 (s breit, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2–7.35 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.6 (tr, 1H), 6.0 (d, 1H), 5 .45 (s, 2H), 3 .95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 6
  • N,1-Dibenzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}-carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00400001
  • 39.5 mg (0.1 mmol) 1-Benzyl-4-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 5) werden in 0.5 ml DMF unter Argon gelöst, dann 48 mg (0.3 mmol) N,N-Carbonyldümidazol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.036 ml Wasser zugegeben und weitere 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 16 mg (0.15 mmol) Benzylamin zugegeben und die Reaktionslösung 24 Stunden bei RT stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird filtriert und durch präparative HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C 18 Nautilus, 5 μm, 20×50 mm, Wellenlänge: 220 nm, 600 μl Injektionsvolumen, Gradient: A = Wasser + 0,3% Ameisensäure, B = Acetonitril, 0 min = 10% B, 2 min = 10% B, 6 min = 90% B, 7 min = 90% B, 7,1 min = 10% B, 8 min = 10% B, Flußrate 25 mllmin) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen im Vakuum werden 26 mg Produkt erhalten.
    Ausbeute: 26 mg (54 % d. Th.)
    MS (ESI+): m/z = 485 (M+H)+
    1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 8.5 (tr, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2–7.35 (m, 8H), 7.1–7.05 (m, 3H), 6.6 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 5.5 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.55–1.8 (m, 3H), 1.35–1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, 1H), 0.75 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 7
  • 1-Benzyl-4-[({[(1R,2S)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00410001
  • 1.00 g (4.1 mmol) 1-Benzyl-4-nitro-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 5A) werden unter Argonschutz in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wird eine Spatelspitze Raney-Nickel zugeben. Unter Eis-Kühlung werden 784 mg (6.1 mmol) einer 25% Lösung von Hydrazin in Wasser über eine Spritze zugegeben. Es wird 1 h nachgerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und über Kieselgur filtriert. Nachwaschen des Feststoffes, Trocknen des Filtrates mit Magnesiumsulfat und Einengen ergibt einen öligen Rückstand. Dieser wird in 30 ml DMSO unter Argon aufgenommen, und mit 1.98 g (12.2 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT werden zwei Tropfen Wasser zur Zerstörung überschüssigen Imidazolreagenzes zugegeben. Zur Lösung werden 625 mg ( 4.1 mmol) (R)-(+)-Bornylamin zugeben. Nach 3 Tagen Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC Trennung gereinigt (in 3 Portionen, RP18, Gradient: 30%Acetonitril/70%Wasser – > 95%Acetonitril/5%Wasser). Einengen der Produktfraktionen ergibt nach Trocknen im Vakuum (4 mbar, 60°C) das Zielprodukt.
    Ausbeute: 813 mg (51 % d. Th.)
    Drehwert: [α]D20 = + 9° (c = 0.28 g/100 ml, CHCl3)
    MS (ESI+): m/z = 395 (M+H)+
    1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ = 7.15–7.35 (m, 5H), 6.85 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.3–5.6 (m, 4H), 4.75 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.6–1.8 (m, 2H), 1.3 m(2H), 1.0 (m, 1H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.7 (dd, 1H)
  • Beispiel 8
  • 1-Benzyl-4-[({[(1 RS,2SR)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00420001
  • Syntheseanalog zu Beispiel 7.
    Eingesetztes Amin: (1RS)-Bornylamin
    Ausbeute: 55 % d. Th.
  • Beispiel 9
  • 1-Benzyl-4-[({[(1RS,2RS)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Figure 00430001
  • Synthese analog zu Beispiel 7.
    Eingesetztes Amin: (1RS)-Isobornylamin
    Ausbeute: 32 % d. Th.
    Schmp.: 130°C
  • B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
  • Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo-Virus) Zytopathogenitätstests
  • Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A–H in Doppelbestimmung werden 1:2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthalten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 × 104 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2–12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 – 0,002), d.h. 1–2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250–0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C/5% CO2 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100% cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
  • Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
    CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
    EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50% im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).
  • Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
    Figure 00450001
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
  • HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell
  • Tiere:
  • 3–4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16–18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
  • Virusanzucht:
  • Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5–7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 1% DMSO bei –40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie unter B. beschrieben).
  • Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertun
    1 × 1 × 1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam°; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822–4827) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 × 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10% FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Optional werden nach 12–13 Stunden auf die infizierten Schwämme 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in 25 μl PBS/0,1% BSA/1 mM DTT aufgebracht und 1 Stunde inkubiert. Zur Transplantation werden die Immundefizienten Mäuse mit Avertin oder einem Gemisch aus Azepromazin-Xylazin und Ketamin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1–2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8.00 Uhr und 17.00 Uhr), oder einmal täglich (14.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension optional mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei –140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder nach Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie unter B. beschrieben). Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral anplizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00490001
    in welcher R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht, R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht, wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin R2-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, wobei R2 gleich Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R7 für 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht, wobei das Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy, R8 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R8-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin R8-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin R9-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin R10-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, wobei R10 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10-2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, oder R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welcher R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht, R2 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht, wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, worin R2-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R5 und R6 für Wasserstoff stehen, R7 für 6- bis 8-gliedriges Carbocyclyl steht, wobei R7 gleich Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend C1-C6-Alkyl, R8 für C1-C4-Alkyl steht, wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R8-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und C1-C6-Alkoxy, R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Amino, und R10 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht, wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10-1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, worin R10-1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluoimethyl, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C1-C6-Alkylaminocarbonyl.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht, R2 für Wasserstoff oder Benzyl steht, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R5 und R6 für Wasserstoff stehen, R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht, wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen, R8 für Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff steht, und R10 für Wasserstoff oder Benzyl steht.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] Verbindungen der Formel
    Figure 00560001
    in welcher R1 für -OR8 steht, R8 für das für R8 in Formel (I) angegebene, gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel, in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel X1-R5 (III),in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
    Figure 00570001
    in welcher R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, zu Verbindungen der Formel
    Figure 00570002
    in welcher R1 für -OR8 steht, R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel (IIa) hat, und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [B] Verbindungen der Formel (Ia) in welcher R8 für Methyl oder Ethyl steht, in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel
    Figure 00580001
    in welcher R1 für -0R8 steht, R8 für Wasserstoff steht, und R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [C] Verbindungen der Formel (Ib) mit Verbindungen der Formel
    Figure 00580002
    in welcher R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel
    Figure 00590001
    in welcher R1 für -NR9R10 steht, und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, umgesetzt werden, oder nach Verfahren [D] Verbindungen der Formel
    Figure 00590002
    in welcher R1 für -NR9R10 steht, und R2, R3, R4, R9 und R10 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel, in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (III) und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (Ic) umgesetzt werden.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff oder sonstigen Exzipienten.
  7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
  10. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
DE10257358A 2002-12-09 2002-12-09 Substituierte Pyrrole Withdrawn DE10257358A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10257358A DE10257358A1 (de) 2002-12-09 2002-12-09 Substituierte Pyrrole
AU2003293723A AU2003293723A1 (en) 2002-12-09 2003-11-26 3-pyrrolyl urea derivatives and their use as antiviral agents
CA002508788A CA2508788A1 (en) 2002-12-09 2003-11-26 3-pyrrolyl urea derivatives and their use as antiviral agents
PCT/EP2003/013278 WO2004052852A1 (de) 2002-12-09 2003-11-26 3-pyrrolyl-harnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
EP03789084A EP1572642A1 (de) 2002-12-09 2003-11-26 3-pyrrolyl-harnstoff- derivate und ihre verwendung als antivirale mittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10257358A DE10257358A1 (de) 2002-12-09 2002-12-09 Substituierte Pyrrole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10257358A1 true DE10257358A1 (de) 2004-07-08

Family

ID=32477461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10257358A Withdrawn DE10257358A1 (de) 2002-12-09 2002-12-09 Substituierte Pyrrole

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1572642A1 (de)
AU (1) AU2003293723A1 (de)
CA (1) CA2508788A1 (de)
DE (1) DE10257358A1 (de)
WO (1) WO2004052852A1 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004015007A1 (de) 2004-03-26 2005-10-13 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazole
DE102005008183A1 (de) 2005-02-23 2006-08-31 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Imidazole
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
TWI361808B (en) * 2008-01-08 2012-04-11 Nat Health Research Institutes Imidazolidinone and imidazolidinethione derivatives
DE102011113749A1 (de) * 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
WO2015011281A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10738035B2 (en) * 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3426245B1 (de) 2016-03-07 2022-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis-b-viruzide
CN108250121A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 上海长森药业有限公司 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
BR112020004112A2 (pt) 2017-08-28 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. agentes antiviras da hepatite b
WO2019143902A2 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
KR20210065965A (ko) 2018-09-21 2021-06-04 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클
CA3119973A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE277612T1 (de) * 1997-05-23 2004-10-15 Bayer Ag Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
AU1367599A (en) * 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003293723A1 (en) 2004-06-30
CA2508788A1 (en) 2004-06-24
WO2004052852A1 (de) 2004-06-24
EP1572642A1 (de) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10257358A1 (de) Substituierte Pyrrole
EP1853582B1 (de) Heterocyclylamid-substituierte imidazole
DE10343098A1 (de) Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung
EP1625129B1 (de) Heterocyclyl-substituierte dihydrochinazoline und ihre verwendung als antivirale mittel
EP1732901B1 (de) 4-aminocarbonylamino-substitutierte imidazolverbindungen mit antiviraler wirkung
DE10305785A1 (de) Dihydrochinazoline
EP1902030B1 (de) Substituierte chinolone ii
WO2005047278A2 (de) Substituierte dihydrochinazoline ii
EP1910330B1 (de) Heterocyclylamid-substituierte thiazole, pyrrole und thiophene
DE10251914A1 (de) Substituierte Chinazoline
DE10034801A1 (de) Substituierte Amidoalkyl-uracile und ihre Verwendung
EP1499603A1 (de) Antivirale lacton-harnstoffe
DE10203086A1 (de) 5-Ring Heterozyklen
DE10205219A1 (de) Chinoxalinone und ihre Verwendung
WO2004058716A1 (de) Substituierte 4-aryl-pyridine als kiss-1 antagonisten
DE10257786A1 (de) Oxazolidinone
DE10222024A1 (de) Lactame
WO2003053959A1 (de) Heterocyclylaminocarbo nyluracile

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal