WO2004052852A1 - 3-pyrrolyl-harnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel - Google Patents

3-pyrrolyl-harnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel Download PDF

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WO2004052852A1
WO2004052852A1 PCT/EP2003/013278 EP0313278W WO2004052852A1 WO 2004052852 A1 WO2004052852 A1 WO 2004052852A1 EP 0313278 W EP0313278 W EP 0313278W WO 2004052852 A1 WO2004052852 A1 WO 2004052852A1
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Holger Zimmermann
David BRÜCKNER
Dirk Heimbach
Kerstin Henninger
Guy Hewlett
Ulrich Rosentreter
Rudolf Schohe-Loop
Judith Baumeister
Thorsten Schmidt
Jürgen Reefschläger
Dieter Lang
Tse-I Lin
Martin Radtke
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the invention relates to substituted pyrroles and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • WO 99/23091 describes aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents, which can also be suitable, inter alia, for the treatment of viral infections.
  • Distamycin derivatives (four pyrroles linked via amide or urea groups) are described, inter alia, in Possati, L. et al., Clinical & Experimental Metastasis 1999, 17 (1), 575-582, Manetti, F. et al., Journal of Computer-Aided Molecular Design 2000, 14 (4), 355-368 and Turpin, JA et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 70 (12), 1899-1909 as anti-HIV active compounds.
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds with the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 stands for -OR 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 2 represents hydrogen, C 6 -C 6 -alkyl or aryl
  • R 2 can be alkyl substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents R 2 "1 independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C] -C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, Ci-Ce-alkylcarbonyloxy, amino, -C 6 -
  • R 2 "1 can be substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl,
  • Trifluoromethoxy C. -Cg-alkyl, C.-C 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, -C-C 6 -alkoxy-carbonyl, amino, C.-C 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C] -C 6 - alkylaminocarbonyl. and phenyl,
  • R 2 can be substituted aryl with 0, 1, 2 or 3 substituents R 2 "2 independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 7 represents 3- to 12-membered carbocyclyl
  • carbocyclyl can be substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C, -C 6 - ' alkyl and -CC 6 alkoxy,
  • R 8 represents hydrogen or dC 6 alkyl
  • R s can be substituted alkyl with 0, 1, 2 or 3 substituents R 8 "1 independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, -C-C 6 - Alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, aminocarbonyl, C ⁇ -C 6 alkylcarbonylamino, C 3 -C 8 cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl and 5- to 10-membered heteroaryl .
  • R 8 "1 can be substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, -C-C 6 alkyl, C ⁇ - C 6 -
  • R 9 represents hydrogen or Q -C 6 alkyl
  • R 9 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 9 "1 selected from the group consisting of hydroxy, -C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, CC 6 - alkoxycarbonyl, amino, -C-C 6 alkylammo, aminocarbonyl, Ci -C ⁇ -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 8 - cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, C 6 -C ⁇ 0 -aryl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • R 9 "1 may be substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the
  • R 10 represents hydrogen, d-Cg-alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, C 6 -C ⁇ 0 - aryl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • R 10 may be alkyl substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents R 10 "1 independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C.-C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, -C-C 6 - alkoxycarbonyl, Amino, C 6 -C 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, C 6 -
  • Cio-aryl and 5- to 10-membered heteroaryl are Cio-aryl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • R 10 "1 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the
  • R 10 can be substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl with 0, 1, 2 or 3 substituents R 10 "2 independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C.- C6
  • Alkyl C.-C 6 alkoxy, hydroxycarbonyl,. CrC 6 -alkoxycarbonyl, amino, -C-C 6 - alkylamino, aminocarbonyl and -C 6 - alkylaminocarbonyl,
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle which can contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • heterocycle may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ⁇ -C 6 -A ⁇ kyl, C.-C 6 - alkoxy, hydroxycarbonyl, C. -C 6 - alkoxycarbonyl, amino, -C-C 6 - alkylamino, aminocarbonyl and C.-Cg-alkylaminocarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, hereinafter referred to as exemplary embodiment (s) and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as they included those of the formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the inventive compounds may exist 'depending on their structure, exist in stereoisomeric forms (enantiomers diastereomers,).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diemanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dime ylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-memylpiperine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkyl per se and "alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy and alkoxycarbonyl stand for a linear or branched alkyl radical with usually 1 to 6 (“- C 6 alkyl”), preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert.-butylamino, n-penrylamino, n-hexylamino, NN-dimethylamino, N , N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn- propylamino, Nt-butyl-N-memylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C 1 -C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkylcarbonyloxy is exemplified and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, n-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl , N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert.
  • -C 3 - Alkylaminocarbonyl stands for example for a monoalkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-burylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl generally represents an aromatic, mono- or bicyclic radical having 5 to 10 ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or ⁇ .
  • 5- to 6-membered heteroaryls having up to 4 heteroatoms are preferred.
  • the heteroaryl radical can be bonded via a carbon or heteroatom.
  • Examples and preferably mentioned are: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, lndazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • 3- to 12-membered carbocyclyl represents a mono- or polycyclic, carbocyclic radical with 3 to 12 ring atoms. 3- to 10-membered, in particular 4- to 8-membered carbocyclyl are preferred. Mono- or bicycliscb.es carbocyclyl is preferred.
  • the carbocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated carbocyclyl residues are preferred.
  • 5- to 10-membered heterocyclyl represents a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated heterocycle with up to three heteroatoms from the series N, O and / or S, which has a ring carbon atom or a nitrogen atom Heterocycle is linked.
  • tetrahydrofuryl dihydrofuryl, imidazolidinyl, thiolanyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 7-oxabicyclanyl [2.2] , l] hept-5-enyl.
  • a 4- to 8-membered heterocycle with at least one ring nitrogen atom represents a saturated or partially unsaturated, monocyclic heterocycle which can contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and via a ring nitrogen atom Heterocycle is linked.
  • a 5- to 7-membered, saturated, monocyclic N-heterocycle is preferred, which may contain a second nitrogen atom or an oxygen atom as a further heteroatom.
  • Examples and preferably mentioned are: pyrrolidinyl, pyrrolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydroazepinyl, hexahydro-l, 4-diazepinyl, octahydroazocinyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, including in the Rahrden the present invention an enantiomeric excess (enantiomeric excess) of more than 90% is understood (> 90% ee).
  • R 1 stands for -OR 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 2 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl
  • R 2 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 2 "1 selected from the group consisting of hydroxy, -C 6 -C alkoxy, -C 6 alkylcarbonyloxy, -C 6 -C alkylaminocarbonyl, C 3 -C 7- cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl, phenoxy and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • R 2 "1 can be substituted cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, CC 6 - Alkyl, -CC 6 -alkoxy, hydroxycarbonyl, -Qr alkoxycarbonyl, amino, C.-C 6 - alkylamino, aminocarbonyl, -C 6 - alkylaminocarbonyl and phenyl,
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 and R 6 represent hydrogen
  • R 7 represents 6- to 8-membered carbocyclyl
  • R 7 may be substituted by carbocyclyl with 0, 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of C.-C 6 alkyl,
  • R 8 represents Ci-Gr alkyl
  • R 8 is alkyl may be substituted with 0, 1 or 2 substituents R 8 '1 are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, Ci-Ce-alkoxy, C ⁇ -C 6 -alkylamino, aminocarbonyl, C. -C 6 alkylcarbonylamino, pyridyl, 1,2, 4-triazol-l-yl and pyrazol-1-yl,
  • R 9 represents hydrogen or CC 6 alkyl, where R 9 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 9 "1 selected from the group consisting of hydroxy, -C-C 6 - alkoxy and amino,
  • R 10 represents hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl,
  • R 10 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 10 "1 selected from the group consisting of hydroxy, -C 6 - alkoxy, C.-C 6 - alkylamino, C 5 -C 7 - cycloalkyl, 5- bis 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • R 10 "1 is cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl,
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocycle which can contain up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • R 1 stands for -OR 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 2 represents hydrogen or C1-C 4 alkyl
  • R 2 can be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 2 "1 selected from the group consisting of methoxy, diethylaminocarbonyl, cyclopropyl, phenyl, phenoxy and pyridyl,
  • R 2 "1 may be substituted by phenyl with 0, 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, nitro, cyano, trifluoromethyl, methyl, methoxy and methyloxycarbonyl, R 3 and R 4 represent hydrogen,
  • R 5 and R 6 represent hydrogen
  • bicyclo [2.2.1] heptyl can be substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 methyl groups
  • R 8 represents -C 3 alkyl
  • R 8 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 8 "1 independently selected from the group consisting of hydroxy, dimethylamino, aminocarbonyl, methylcarbonylamino, pyridyl, 1,2,4-triazol-l-yl and pyrazol-1 yl,
  • R 9 represents hydrogen
  • R 10 represents hydrogen, -CC 4 -alkyl, cyclopropyl or cyclopentyl
  • R 10 can be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 10 "1. selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, dimethylamino, phenyl, pyridyl and imidazol-1-yl,
  • R 10 "1 may be substituted by phenyl with 0, 1 or 2 substituents
  • R 1 stands for -OR 8 or -NR 9 R 10 ,
  • R 2 represents hydrogen or CC 3 alkyl
  • R 2 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 2 "1 selected from the group consisting of C 5 -C 7 cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl, wherein R 2 "1 - equal to cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl can be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C ß -.
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 and R 6 represent hydrogen
  • R 7 represents 6- to 8-membered carbocyclyl
  • R 7 may be substituted by carbocyclyl with 0, 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 8 represents CC 4 alkyl
  • R 8 can be substituted alkyl with 0, 1 or 2 substituents R 8 "1 independently selected from the group consisting of hydroxy, amino and Ci-Ce alkoxy,
  • R 9 represents hydrogen or CC 6 alkyl
  • R 9 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 9 "1 selected from the group consisting of hydroxy, -C-C 6 - alkoxy and amino,
  • R 10 represents hydrogen or CC 6 alkyl
  • R 10 may be alkyl substituted with 0 or 1 substituents R 10 "1 selected from the group consisting of C 5 -C 7 cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocyclyl, phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl,
  • R 10 "1 is cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl or heteroaryl may be substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl,
  • R 1 represents -OR 8 or -NH 9 R 10 ,
  • R 2 represents hydrogen or benzyl
  • R 3 and R 4 represent hydrogen
  • R 5 and R ⁇ represent hydrogen
  • R 7 represents bicyclo [2.2.1] heptyl
  • bicyclo [2.2.1] heptyl can be substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 methyl groups
  • R 8 represents methyl or ethyl
  • R 9 represents hydrogen
  • R 10 represents hydrogen or benzyl
  • R 7 represents bicyclo [2.2.1] heptyl, where bicyclo [2.2.1] heptyl can be substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 methyl groups.
  • R 7 represents (1R, 2S, 4R) -1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2-yl.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), where
  • R 1 stands for -OR 8
  • R 8 represents the optionally substituted alkyl indicated for R 8 in formula (I)
  • R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • R 5 has the meaning given above, and
  • X 1 represents halogen, preferably bromine or chlorine
  • R 6 and R 7 have the meaning given above
  • R 1 stands for -OR 8 ,
  • R 8 has the same meaning as in formula (Ha), and
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R ⁇ and R 7 have the meaning given above,
  • R 8 represents methyl or ethyl
  • R 1 stands for -OR s
  • R 8 represents hydrogen
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 stands for -NR y R iU .
  • R, R, R, R and R, 10 have the meaning given above
  • R 1 stands for -NR 9 R 10 .
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 2 represents halogen, preferably bromine or chlorine
  • Formula (I) includes compounds (Ia), (Ib), (Ic) and (Id).
  • Formula (II) includes the compounds (Ha) and (Ilb).
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents at atmospheric pressure up to 3 bar.
  • reducing agents are palladium on activated carbon and hydrogen, formic acid / triethylamine / palladium on activated carbon, zinc, zinc / hydrochloric acid, iron, iron / hydrochloric acid, Iron (II) sulfate / hydrochloric acid, sodium sulfide, sodium disulfide, sodium dithionite, ammonium polysulfide, sodium borohydride / nickel chloride, tin dichloride, titanium trichloride or Raney nickel and aqueous hydrazine solution, Raney nickel and aqueous hydrazine solution are preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .-Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water, the preferred solvent is methanol, ethanol, iso -Propanol or in the case of Raney nickel and aqueous hydrazine solution tetrahydrofuran.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -20 ° C to 40 ° C at normal pressure.
  • Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU or diisopropylethylamine, preferably sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyl disilazide or lithium diisopropylamide.
  • amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, preferably tetrahydrofuran or toluene.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at normal pressure.
  • Carbonic acid derivatives are, for example, N.N-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, phenyl chloroformate or 4-nitophenyl chloroformate, N, N-carbonyldiimidazole is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or Trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethyl formate , Dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents also mixtures thereof with water, di
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvents at normal pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or glycol ether dimethyl ether such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, aceton
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -70 ° C. to 40 ° C. at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-di
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, triethylamine is preferred.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen bicarbonate e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBN, pyridine, triethylamine is preferred.
  • the condensation is preferably carried out with carbonyldiimidazole.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or glycol ether dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water are
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from -20 ° C to 40 ° C at normal pressure.
  • Bases are, for example, amides such as sodium amide, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, diisopropylethylamine or potassium tert-butoxide, preference is given to potassium tert-butoxide.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene, toluene, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylformamide being preferred ,
  • R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 40 ° C. at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium tert-butoxide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine are preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or glycol ether dimethyl ether Alcohols such as, methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethyl
  • the compounds of the formula (V ⁇ ) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable, surprising spectrum of action. They show an antiviral effect on representatives of the group of the herpes viridae (He ⁇ esviren), especially against cytomegaloviruses (CMV), especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases, especially infections with viruses, in particular the viruses mentioned above, and the infectious diseases caused thereby.
  • a virus infection is understood to mean both an infection with a virus and a disease caused by an infection with a virus.
  • the compounds of the general formula (I) can be used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular viral infections.
  • the compounds according to the invention are preferably used for the production of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of infections with a representative of the group of herpes viridae, in particular a cytomegalovirus, in particular the human cytomegalovirus.
  • the compounds according to the invention can be used alone and, if necessary, in combination with other active compounds, in particular antiviral active compounds such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections.
  • active compounds in particular antiviral active compounds such as, for example, gancyclovir or acyclovir, for the treatment and / or prevention of viral infections, in particular of HCMV infections.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably virus infections, in particular infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another representative of the group of herpes viridae.
  • diseases preferably virus infections, in particular infections with the human cytomegalovirus (HCMV) or another representative of the group of herpes viridae.
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an antiviral ⁇ virksam amount of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • rapidly working and / or modified application forms which give off the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphous and or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity ), Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • Coated tablets granul
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resection step (e.g. intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by activating a resection (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resection step e.g. intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal
  • activating a resection e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • Suitable forms of application for the 5 parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays including tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams , Powder, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include adjuvants, inter alia, carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents' (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example, dodecyl sulfate Natriumdode-, polyoxysorbitan oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers ( for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and taste and / or odor correctors.
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2790
  • Eluent A water + 500 ⁇ l 50% formic acid
  • Eluent B acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1
  • Oven 45 ° C
  • Flow 0.0 min 0.75 ml / min - »4.5 min 0.75 ml / min 5.5 min - 5.5 min 1.25 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAX » Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent A water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1
  • eluent B acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1
  • Oven 50 ° C
  • Flow 0.8 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ > 3.0 min 95% B- 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min- 3.0 min 3.0 ml / min-> 4.0 min 3.0 ml / min; V detection: 210 nm.
  • Method 6 (preparative HPLC):
  • 17.38 g (50 mmol) of l- (l-benzyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-yl) -2,2,2-trichloroethanone are prepared in 300 ml of a saturated solution of ammonia in THF (prepared by introducing 8.85 g (520 mmol) ammonia gas in 300 ml THF) and stirred for 3 hours at room temperature. Then the reaction solution is concentrated in vacuo, mixed with diethyl ether and stirred.
  • reaction solution After stirring at RT for 1 h, the reaction solution is diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried with magnesium sulfate and concentrated. The crystalline residue is stirred with ethyl acetate, the crystals are filtered off with suction.
  • Examples 32 to 59 of the following table can be prepared analogously to Example 31.
  • Examples 61 to 150 from the following table can be prepared analogously to Example 60.
  • Example 5A 40 mg (0.16 mmol) of 1-benzyl-4-nitro-1H-pyrrole-2-carboxamide (Example 5A) are dissolved in 1 ml of THF, a spatula tip of Raney nickel and then 10 ⁇ l (0.24 mmol) of hydrazine hydrate are added. It is stirred vigorously at RT. The reaction mixture is filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate. The filtrate is washed with sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue obtained is dissolved in 1 ml of THF. After adding 35 mg (0.20 mmol) of adamantyl isocyanate, the mixture is stirred at RT for 1 h. The reaction mixture is purified by RP-HPLC. A solid is obtained.
  • test compounds are used as 50 millimolar (mM) solutions in dimethysulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethysulfoxide
  • Ganciclovir, foscarnet and cidofovir serve as reference compounds.
  • the wells in rows 1 and 12 each contain 50 ⁇ l medium.
  • the wells are then fixed by adding a mixture of formalin and Giemsa's dye and colored (30 minutes), with aqua bidest. washed and dried in a drying cabinet at 50 ° C. Then the plates are visually evaluated with an ⁇ verhead microscope (plaque multiplier from Technomara).
  • CC 50 substance concentration, in ⁇ M, at which no visible cytostatic effects on the cells can be seen compared to the untreated cell control;
  • EC 50 substance concentration in ⁇ M which inhibits the CPE (cytopathic effect) by 50% compared to the untreated virus control;
  • SI (selectivity index) CC 50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
  • mice 3-4 week old female immunodeficient mice (16-18 g), Fox Chase SCLD or Fox Chase SCID-NOD or SCID-beige are obtained from commercial breeders (Bomholtgaard, Jackson). The animals are kept in isolators under sterile conditions (including litter and feed).
  • HCMV Human cytomegalovirus
  • MOI multiplicity of infection
  • FKS fetal calf serum
  • DMSO fetal calf serum
  • lxlxl cm collagen sponges (Gelfoam ® ; Peasel & Lorey, Order No. 407534; KT Chong et al., Abstracts of 39 ft Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; PM Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) are first wetted with phosphate-buffered saline (PBS), the enclosed air bubbles are removed by degassing and then stored in MEM + 10% FCS.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the immunodeficient mice are anesthetized with avertine or a mixture of azepromazine-xylazine and ketamine, the dorsal coat removed with the help of a dry razor, the epidermis opened 1-2 cm, relieved and the moist sponges transplanted under the dorsal skin.
  • the surgical wound is closed with tissue glue.
  • the mice are treated orally with substance three times a day (7 a.m. and 2 p.m. and 7 p.m.), twice a day (8 a.m. and 5 p.m.) or once a day (2 p.m.) over a period of 8 days.
  • the dose is 3 or 10 or 30 or 100 mg / kg body weight, the application volume is 10 ml / kg body weight.
  • the substances are formulated in the form of a 0.5% tylose suspension, optionally with 2% DMSO. 9 days after the transplant and 16 hours after the last substance application, the animals are killed painlessly and the sponge is removed. The virus-infected cells are released from the sponge by collagenase digestion (330 U / 1.5 ml) and stored at -140 ° C. in the presence of MEM, 10% fetal calf serum, 10% DMSO.
  • the evaluation is carried out after serial dilution of the virus-infected cells in steps of ten by titer determination on 24-well plates of confluent NHDF cells after vital staining with neutral red or after fixation and staining with a formalin-Giemsa mixture (as described under B.). The number of infectious virus particles after substance treatment is determined in comparison to the placebo-treated control group.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows: Tablet:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg maize starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stopped for about 6 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole fer Formel (I), in welcher R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht, R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht, wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl, Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei R2 gleich Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, R7 für 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht, wobei das Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy, und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.

Description

3-PYRR0LYL-HARNST0FF-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ANTIVIRALE MITTEL
Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Ver- Wendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegaloviren.
DE-A 197 17 898 beschreibt substituierte Pyrrole als Zusatzmittel für Fotografisches Aufzeichnungsmaterial.
WO 99/23091 beschreibt aromatische heterocyclische Verbindungen als antiinflammatorische Mittel, die unter anderem auch zur Behandlung von viralen Infektionen geeignet sein können.
Distamycin Derivate (vier über Amid- oder Harnstoff-Gruppen verknüpfte Pyrrole) werden unter anderem in Possati, L. et al., Clinical & Experimental Metastasis 1999, 17(1), 575-582, Manetti, F. et al., Journal of Computer-Aided Molecular Design 2000, 14(4), 355-368 und Turpin, J. A. et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 70(12), 1899-1909 als anti-HIV wirksame Verbindungen beschrieben.
Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige, antiviral wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Pyrrole antiviral hochwirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
in welcher R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 für Wasserstoff, C.-C6-Alkyl oder Aryl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C]-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Ci-Ce-Alkylcarbonyloxy, Amino, -C6-
Alkylamino, Aminocarbonyl, C_-C6- Alkylaminocarbonyl, C3-C3-Cycloalkyi, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0-Aryl, Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R2"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, C.-Cg-Alkyl, C.-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, C.-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C]-C6- Alkylaminocarbonyl . und Phenyl,
wobei R2 gleich Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2"2 unabhän- gig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -Cö-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylarnino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocar- bonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und- 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl stehen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl stehen,
R7 für 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht,
wobei das Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C,-C6-' Alkyl und Cι-C6-Alkoxy,
R8 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,
wobei Rs gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Cι-C6- Alkoxy, Ci-Ce-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylcarbonylamino, C3-C8-Cycloal- kyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R8"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-
Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,
R9 für Wasserstoff oder Q -C6-Alkyl steht,
wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, -C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylammo, Aminocarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, C3-C8- Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R9"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, -Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und C.-Cg-Alkylaminocarbonyl,
und
R10 für Wasserstoff, d-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0- Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C.-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocar- bonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-
Cio-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R10"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocar- bonyl,
wobei R10 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10"2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C.-C6-
Alkyl, C.-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, . CrC6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und -C6- Alkylaminocarbonyl,
oder
R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Aιkyl, C.-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C.-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und C.-Cg- Alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfol- ' gend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere)' existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diemanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dime ylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Memylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6 („ - C6-Alkyl"), vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Penrylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethyl- amino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-t-Butyl-N-memylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cι-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl stehtbeispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert.-Butylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy und n-Hexylcarbonyloxy.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl .
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbo- nyl, Efhylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocar- bonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert. -Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n- pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. -C3- Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Buryl-carbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Νaphthyl und Phen- anthrenyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Lndazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, carbocyclischen Rest mit 3 bis 12 Ringatomen. 3- bis 10-gliedriges, insbesondere 4- bis 8-gliedriges Carbocyclyl sind bevorzugt. Mono- oder bicycliscb.es Carbocyclyl ist bevorzugt. Die Carbocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Carbocyclyl-Reste sind bevorzugt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclononyl, Cyclononenyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.2]nonyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Bicyclo[4.3.1]decyl, Adamant-1-yl, Adamant-2-yl, Bicyclo[2.2.1]heptenyl, Bicyclo[2.2.2]octenyl und Bicyclo[3.2.2]nonenyl.
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicycli- schen, gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise- seien genannt: Tetrahydrofuryl, Dihydrofuryl, Imidazolidinyl, Thiolanyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl, Dihy- dropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyl und 7-Oxabicyclo[2.2. l]hept-5-enyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten, monocyclischen Heterocyclus, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger, gesättigter, monocyclischer N-Heterocyclus, der ein zweites Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-l,4-diazepinyl, Octahydroazocinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahrden der vorliegenden Erfindung eine Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 %ee).
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylcarbonyloxy, Cι-C6- Alkylaminocarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin R2"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, -Qr Alkoxycarbonyl, Amino, C.-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl, -C6- Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für 6- bis 8-gliedriges Carbocyclyl steht,
wobei R7 gleich Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend C.-C6-Alkyl,
R8 für Ci-Gr Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C.-C6-Alkylcarbonylamino, Pyridyl, 1,2.4-Triazol-l- yl und Pyrazol-1-yl,
R9 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy und Amino,
und
R10 für Wasserstoff, C C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, -C6- Alkoxy, C.-C6- Alkylamino, C5-C7- Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin R10"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Cι-C6- Alkyl, C.-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C.- -Alkoxy- carbonyl, Amino, Ci-Ce-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocar- bonyl,
oder
R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Diethylaminocarbonyl, Cyclopropyl, Phenyl, Phenoxy und Pyridyl,
worin R2"1 gleich Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methyloxycarbonyl, R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Bicyclo[2.2. l]heptyl steht,
wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen,
R8 für -C3- Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonylamino, Pyridyl, 1,2,4-Triazol-l-yl und Pyrazol-1-yl,
R9 für Wasserstoff steht,
und
R10 für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10"1. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Phenyl, Pyridyl und Imidazol-1-yl,
worin R10"1 gleich Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten
Methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 für Wasserstoff oder C C3-Alkyl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, worin R2"1- gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-Cß- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C.-C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocar- bonyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für 6- bis 8-gliedriges Carbocyclyl steht,
wobei R7 gleich Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend Cι-C6- Alkyl,
R8 für C C4-Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-Ce- Alkoxy,
R9 für Wasserstoff oder C C6- Alkyl steht,
wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy und Amino,
und
R10 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C5-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin R10"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6-Aikylamino- carbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für -OR8 oder -NH9R10 steht,
R2 für Wasserstoff oder Benzyl steht,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und Rδ für Wasserstoff stehen,
R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht,
wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen,
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
R9 für Wasserstoff steht,
und
R10 für Wasserstoff oder Benzyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -OR8 und R8 für Methyl oder Ethyl stehen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für -NR9R10, R9 für Wasserstoff und R10 für Wasserstoff oder Benzyl stehen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Adamantyl steht.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht, wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Methyl-Gruppen.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht, wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert ist mit 3 Methyl-Gruppen.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für 1,7,7-Trimethyl- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für (1R,2S,4R)- l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl, (lS,2R,4S)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl,
(lR,2R,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder (lS,2S,4S)-l,7,7-Trimethylbicyclo- [2.2.1]hept-2-yl steht, und deren Mischungen, insbesondere die Gemische der Enantiomeren (lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. l]hept-2-yl und (lS,2R,4S)-l,7,7-Trimethylbicyclo- [2.2.1]hept-2-yl sowie der Enantiomeren (lR,2R,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl und (lS,2S,4S)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl.
Äußerst bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), in welcher R7 für (1R,2S,4R)-1,7,7- Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For- mel (I), wobei
nach Verfahren [A]
Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0001
in welcher
R1 für -OR8 steht, R8 für das für R8 in Formel (I) angegebene, gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel
X]-R5 (ÜI),
in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher
R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher
R1 für -OR8 steht,
R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ha) hat, und
R2, R3, R4, R5, Rδund R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden, oder
nach Verfahren [B]
Verbindungen der Formel (Ia)
in welcher
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in Gegenwart von Basen zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R1 für -ORs steht,
R8 für Wasserstoff steht, und
R2, R3, R4, R5, R6und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
oder
nach Verfahren [C]
Verbindungen der Formel (Ib) mit Verbindungen der Formel
RJ-H (V),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, oder
nach Verfahren [D]
Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher
R1 für -NRyRiU steht, und
R , R , R , R und R , 10 die oben angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (HI)
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit Verbindungen der Formel (IV)
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0002
in welcher
R1 für -NR9R10 steht, und
R", R , R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
oder nach Verfahren [E]
Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
Formel (I) umfasst die Verbindungen (Ia), (Ib), (Ic) und (Id).
Formel (II) umfasst die Verbindungen (Ha) und (Ilb).
Die Verbindungen der Formel (III), (IV), (V) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach be- kannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Für Verfahren [A] und [D] gilt:
1. Stufe:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Ameisen- säure/Triethylamin/Palladium auf Aktivkohle, Zink, Zink/Salzsäure, Eisen, Eisen/Salzsäure, Eisen(II)sulfat/Salzsäure, Natriumsulfid, Natriumdisulfid Natriumdithionit, Ammoniumpolysulfid, Natriumborhydrid/Nickelchlorid, Zinndichlorid, Titantrichlorid oder Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung, bevorzugt ist Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylforrnamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Raney-Nickel und wässrige Hydrazin-Lösung Tetrahydrofuran.
2. Stufe:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexa- methyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU oder Dii- sopropylethylamin, bevorzugt Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldi- silazid oder Lithiumdiisopropylamid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol.
3. Stufe:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Kohlensäurederivate sind beispielsweise N.N-Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäurephenylester oder Chlorameisensäure-4-nitτophenylester, bevorzugt ist N,N-Carbonyldiimidazol.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
Für Verfahren [B] gilt:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln mit Wasser, als Lösungsmittel ist bevorzugt ein Gemisch aus Ethanol und Wasser.
Für Verfahren [C] gilt:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -70°C bis 40°C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N' - propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluroniumtetrafluoro- borat (TPTU) oder 0-(7-A^aberιzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytiis(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, bevorzugt ist Triethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Carbonyldiimidazol durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Für Verfahren [E] gilt:
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Amide wie Natriumamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexa- methyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Diisopro- pylethylamin oder Kalium-tert-butylat, bevorzugt ist Kalium-tert-butylat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Toluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
in welcher
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (V) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 40°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diiso- propylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan .oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tettahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie , Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder terti-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Ethanol und Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbin- düngen der Formel
Figure imgf000023_0002
in welcher R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, Nitriersäure oder anderen Mischungsverhältnissen von Schwefelsäure und Salpetersäure, gegebenenfalls in Acetanhydrid als Lösungsmittel, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -60°C bis 0°C bei Normaldruck, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (Vπ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Die Einfuhrung des Substituenten R2 durch dem Fachmann bekannte Alkylierungsmethoden kann je nach Substitutionsmuster des Pyrrols an verschiedenen Stellen der Syntheseroute erfolgen.
Syntheseschema 1:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Syntheseschema 2:
Figure imgf000026_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae (Heφesviren), vor allem gegenüber Cytomegaloviren (CMV), insbesondere gegenüber dem humanen Cytomegalovirus (HCMV). Sie sind somit geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, vor allem von Infektionen mit Viren, insbesondere den vorstehend genannten Viren, und den dadurch hervorgerufenen Infektionskrankheiten. Unter einer Virusinfektion wird nachfolgend sowohl eine Infektion mit einem Virus als auch eine durch eine Infektion mit einem Virus hervorgerufene Krankheit verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.
Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei ALDS-Patienten (Retinitis,
Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalovirus-Infektionen bei Knochenmark- und
Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken. 3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Infektionen mit einem Vertreter der Gruppe der Herpes viridae, besonders einem Cytomegalovirus, insbesondere dem humanen Cytomegalovirus, geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir, zur Behandlung und/oder Prävention von Virusinfektionen, insbesondere von HCMV-Infektionen, eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Virus- infektionen, insbesondere von Infektionen mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden .Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antiviral λvirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die 5. die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amoφhisierter und oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder 0 Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resoφtionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer ResQφtion (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die 5 parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparati- onen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel ' (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdode- cylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie bei- spielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köφergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Köφergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
CD3CN Deuteroacetonitril
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DLEA N,N-Diisopropylethylamin (Hünig Base)
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF NN-Dimethylformamid ■ d. Th. der Theorie .
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
Schmp. Schmelzpunkt THF Tetrahydrofuran HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 100%A -> 2.9 min 30%A - 3.1 min 10%A -» 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LC-MS :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 5%B - 2.0 min 40%B - 4.5 min 90%B - 5.5 min 90%B; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -» 4.5 min 0.75 ml/min 5.5 min - 5.5 min 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 100%A - 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (LC-MS :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAX»; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 0%B - 2.9 min 70%B -> 3.1 min 90%B - 4.5 min 90%B; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10%B~> 3.0 min 95%B- 4.0 min 95%B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min- 3.0 min 3.0 ml/min-> 4.0 min 3.0 ml/min; V-Detektion: 210 nm. Methode 6 (präparative HPLC):
Säule: Nucleosil 100-5 C 18 Nautilus, 5 μm, 20 mm x 50 mm, 220 nm, 550 μl Iηjektionsvolumen; Eluent A: Wasser + 0.3 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10%B, 2.0 min 10%B, 6.0 min 90%B, 7.0 min 90%B, 7.1 min 10%B, 8.0 min 10%B; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (präparative HPLC):
Säule: Waters XTerra Prep MS C18, 5 μm, 19 mm x 20 mm; Injektionsvolumen 700 μl; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.00 min 10%A, 2.00 min 10%A, 6.00 min 90%A, 7.00 min 90%A, 7.10 min 10%A, 8.00 min 10%A; Fluss: 25 ml/min; UV-Detek- tion: 220 nm.
Methode 8 (LC-MSl:
Instrument: Micromass TOF-MUX-Interface 4fach-Paralleleinspritzung mit HPLC Waters 600; Säule: Grom-SIL 120, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%Ä -> 0.2 min 100%A - 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -» 4.5 min 10%A ■» 4.6 min 100%A -» 6.5 min 100%A; Ofen: Raumtemperatur; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 20 mm x 50 mm; Injektionsvolumen 500 μl; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gra- dient: 0.00 min 10%A, 2.00 min 10%A, 6.00 min 90%A, 7.00 min 90%A, .7.10 min 10%A, 8.00 min 10%A; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 10 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 100%A - 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A - 4.5 min 10%A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. Methode 11 (präparative HPLC):
Säulenmaterial: YMC GEL ODS AQ S 5/15 μm; Eluent: Acetonitril-Wasser, Gradient: 10:90 -> 90:10.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
2,2,2-Trichlor- 1 -(4-nitro- lH-pyrrol-2-yι)ethanon
Figure imgf000033_0001
10 g (47 mmol) 2,2,2-Trichlor-l-(lH-pyrrol-2-yl)ethanon werden in 47.2 ml Acetanhydrid gelöst. Bei -50 bis -60°C werden 2.21 ml (47 mmol) 90.%ige Salpetersäure zugetropft. Die Reaktionsmi- schung wird langsam auf 0°C erwärmt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung und viermal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit einer Mischung aus 10 ml Diethylether und 20 ml Cyclohexan versetzt und 48 Stunden bei 5°C stehen gelassen.
Ausbeute: A2 g (43 % d. T ). MS (ES ): m/z = 256 (M+H)+ 'H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 9.75 (s breit, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H) ppm.
Beispiel 2A
4-Nitro- 1 H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000033_0002
2.57 g (10 mmol) 2,2,2-Trichlor-l-(4-nitro-lH-pyrrol-2-yl)ethanon (Beispiel 1A) werden unter Argon in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.39 ml (10. mmol) Triethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugetropft und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt: 1 g Produkt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und die dabei ausfallenden Kristalle abgesaugt: 0.5 g Produkt.
Ausbeute: 1.5 g (71 % d. Th.)
MS (ESI*): m/z = 185 (M+H)+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 13.1,(s breit, IH), 8.05 (d, IH), 7.25 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.3
(tr, 3H) ppm.
Beispiel 3A
l-(l-Benzyl-lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-tiichlorethanon
Figure imgf000034_0001
60.55 g (333.3 mmol) Trichloracetylchlorid werden in 200 ml Dichlormethan gelöst. Dann wird eine Lösung von 52.4 g (333.3 mmol) 1 -Benzyl- lH-pyrrol in 120 ml Dichlormethan bei Raum- temperatur in 1 Stunde zugetropft. Es wird Argon durch den Kolben geleitet. Die Reaktionslösung wird über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute: 61.9 g (61 % d. Th.) MS (ESf ): m/z = 302 (M+H)+ Η-NMR (200MHz, CDC13): δ = 7.6 (dd, IH), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.3 (dd, IH), 5.6 (s, 2H) ppm. Beispiel 4A
1 -( 1 -Benzyl-4-nitro- lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon
Figure imgf000035_0001
30.26 g (100 mmol) l-(l-Benzyl-lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon werden in 100 ml Acetan- hydrid gelöst, auf -40°C gekühlt und bei -40°C mit 10 ml (200 mmol) 90 %iger Salpetersäure tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Eiswasser gegossen und 15 Minuten kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 150 ml Methanol ausgerührt und erneut abgesaugt. Diese abgesaugten Kristalle werden noch einmal in 50 ml Methanol ausgerührt,' abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 25.4 g (73 % d. Th.)
MS (ESf ): m z = 347 (M+H)+
JH-NMR (300MHz, CDC13): δ = 8.0 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 5.6 (s, 2H) ppm.
Beispiel 5A
l-Benzyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000035_0002
17.38 g (50 mmol)l-(l-Benzyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon werden in 300 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in THF (hergestellt durch Einleiten von 8.85 g (520 mmol) Ammoniakgas in 300 ml THF) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mit Diethylether versetzt und ausgerührt.
Ausbeute: 11.95 g (98 % d. Th.)- MS (ESf ): m/z = 246 (M+H)+
XH-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 8.3 (d, IH), 7.9 (s breit, IH), 7.5 (d, IH), 7.4-7.15 ( , 6H), 5.7 (s, 2H) ppm.
Beispiel 6A
1-(1 -Phenyl- lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon
Figure imgf000036_0001
Synthese analog zu Beispiel 3A.
Ausbeute: 75% d. Th.
MS (DCI+): m/z = 288/290/292 (M+H)+
XH-NMR (300MHz, CDC13): δ = 7.7 (dd, IH), 7.5 (m, 3H), 7.3 ( , 2H), 7.1 (d, IH), 6.4 (dd, IH).
Beispiel 7A
1 -(4-Nitro- 1 -phenyl- lH-pyrrol-2-yl)-2,2,2-trichlorethanon
Figure imgf000036_0002
Synthese analog zu Beispiel 4A.
Ausbeute: 81 % d. Th.
Η-NMR (200MHz, CDC13): δ ^ 8.1 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.6-7.1 (m, ca. 5H).
Beispiel 8A
N-Benzyl- 1 -phenyl-4-nitro- 1 H-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000037_0001
Synthese analog zu Beispiel 5A. Ausbeute: 48 % d. Th.
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.6 min, MS (ES+): m/z = 321 (M+H)+ Η-NMR (300MHz, CDC13): δ = 7.7 (d, IH), 7.5-7.2 (m, 11H), 4.45 (d, 2H), 2.3 (m, IH), 1.6-1. (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, IH), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.7 (dd, IH).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2- carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0002
1.47 g (8 mmol) 4-Nitro-lH-pyrrol-2 -carbonsäureethylester (Beispiel 2A) werden in 40 ml THF gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel und 3.2 ml (12 mmol) 25%iger wässriger Hydra- zinlösung versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird mit Magnesiumsulfat ver- setzt, über Kieselgur filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand unter Argon in 24 ml absolutem DMSO gelöst und mit 3.89 g (24 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 0.3 ml Wasser zugegeben, und es wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 1.23 g (8 mmol) R-(+)-Bornylamin zugegeben und 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit IN Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Diethylether gelöst und unter Rühren mit 5 ml Cyclohexan versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt und anschließend in Diethylether 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 1.3 g (49 % d. Th.) MS (ESf): m/z = 334 (M+H)+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.4 (s breit, IH), 7.85 (s, IH), 7.0 (d, IH), 6.5 (d, IH), 6.0 (d, IH), 4.2 (q, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 1.3 (tr, 3H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 2
4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2- carbonsäure
Figure imgf000038_0001
333 mg (1 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)- amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 1) werden in 2 ml Ethanol suspendiert und mit 0.24 ml (4 mmol) 45 %iger Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.5 ml Wasser wird die Reaktionslösung 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die Wasseφhase wird mit IN Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrock- net und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether.
Ausbeute: 228 mg (75 % d. Th.) MS (ESf): m z = 306 (M+H)+ Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 12.1 (s breit, IH), 11.4 (s breit, IH), 7.85 (s, IH), 7.0 (tr, IH), 6.5 (tr, IH), 6.0 (d, IH), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 3
N-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000039_0001
152 mg (0.5 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}car- bonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 2) werden in 2 ml DMF unter Argon gelöst, mit 243 mg (1.5 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.02 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 80 mg (0.75 mmol) Benzylamin wird die Reaktionslösung 16 h bei Räumtemperatur stehen gelassen. Unter Rühren werden erst 1 ml IN Salzsäure, dann langsam weitere 3 ml Wasser zugetropft. Die Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 172 mg (87 % d. Th.) MS (ESf): m/z = 395 (M+H)+ •
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 10.95 (s breit, IH), 8.4 (tr, IH), 7.8 (s, IH), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.85 (tr, IH), 6.6 (tr, IH), 5.9 (d, IH), 4.4 (d, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 4
l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH- pyrrol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000040_0001
1.67 g (5 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)- amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 1) werden in absolutem DMF gelöst und mit 0.73 g (6,5 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Es wird 5 Minuten nachgerührt und danach 1.11 g (6.5 mmol) Benzylbromid zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden langsam 3 ml Wasser zugetropft. Die Kristalle werden abgesaugt und mit einer l:l-Mischung aus Wasser und Methanol nachgewaschen. Die Kristalle werden aus einer Mischung von Ethylacetat und Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.2 g (57 % d. Th.) MS (ESI4): m/z = 424 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, IH), 7.2-7.35 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, IH), 6.05 (d, IH), 5.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 1.2 (tr, 3H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 5
l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-lJ7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- . pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000040_0002
211 mg (0.5 mmol) l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}- carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 4) werden in 1 ml Ethanol suspen- diert und mit 0.24 ml (4 mmol) 45 %iger Natronlauge und 2 ml THF versetzt. Die Reaktionsmischung wird 72 Stunden bei RT gerührt, mit Wasser verdünnt, mit IN Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 159 mg (80 % d. Th.) MS (ESI*): m/z = 396 (M+H)+
>H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (s breit, IH), 7.9 (s, IH), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.15 (d, IH), 7.05 (d, 2H), 6.6 (tr, IH), 6.0 (d, IH), 5.45 (s, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 6
N, 1 -Dibenzyl-4-[({[(l-R,2S,4R)- 1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]amino} carbonyl)amino]- 1 H-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000041_0001
39.5 mg (0.1 mmol) l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}- carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 5) werden in 0.5 ml DMF unter Argon gelöst, dann 48 mg (0.3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 0.036 ml Wasser zugegeben und weitere 30 Minuten bei RT gerührt. Dann werden 16 mg (0.15 mmol) Benzylamin zugegeben und die Reaktionslösung 24 Stunden bei RT stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird filtriert und durch präparative HPLC (Säule: Nucleosil 100-5 C 18 Nautilus, 5 μm, 20X50 mm, Wellenlänge:220 nm, 600 μl Injektionsvolumen, Gradient: A = Wasser + 0,3 % Ameisensäure, B = Acetonitril, 0 min = 10 % B, 2 min = 10% B, 6 min = 90% B, 7 min = 90% B, 7,1 min = 10% B, 8 min = 10% B, Flußrate 25 ml/min) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen im Vakuum werden 26 mg Produkt erhalten.
Ausbeute: 26 mg (54 % d. Th.) MS (ESI+): m z = 485 (M+H)+ Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 8.5 (tr, IH), 7.9 (s, IH), 7.2-7.35 (m, 8H), 7.1-7.05 (m, 3H), 6.6 (d, IH), 6.0 (d, IH), 5.5 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 ( , IH), 1.55 - 1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (m, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 7
l-Benzyl-4-[({[(lR,2S34R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000042_0001
1.00 g (4.1 mmol) l-Benzyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 5A) werden unter Argonschutz in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wird eine Spatelspitze Raney-Nickel zugeben. Unter Eis-Kühlung werden 784 mg (6.1 mmol) einer 25 % Lösung von Hydrazin in Wasser über eine Spritze zugegeben. Es wird 1 h nachgerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und über Kieselgur filtriert. Nachwaschen des Feststoffes, Trocknen des Filtrates mit Magnesiumsulfat und Einengen ergibt einen öligen Rückstand. Dieser wird in 30 ml DMSO unter Argon aufgenommen, und mit 1.98 g (12.2 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT werden zwei Tropfen Wasser zur Zerstörung überschüssigen Imidazolreagenzes zugegeben. Zur Lösung werden 625 mg (4.1 mmol) (R)-(+)-Bornylamin zugeben. Nach 3 Tagen Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC Trennung gereinigt (in 3 Portionen, RP18, Gradient: 30 %Aceto- nitril/70 %Wasser -> 95 %Acetonitril/5'% Wasser). Einengen der Produktfraktionen ergibt nach Trocknen im Vakuum (4 mbar, 60°C) das Zielprodukt.
Ausbeute: 813 mg (51 % d. Th.)
Drehwert: [α]D20 = + 9° (c = 0.28 g/100 ml, CHC13)
MS (ESI+): m/z = 395 (M+H)+ XH-NMR (300MHz, CDC13): δ= 7.15 - 7.35 (m, 5H), 6.85 (d, IH), 6.5 (d, IH), 5.95 (s, IH), 5.3 - 5.6 ( , 4H), 4.75 (d, IH), 4.0 (m, IH), 2.3 (m, IH), 1.6 - 1.8 (m, 2H), 1.3 m(2H), 1.0 (m, IH), 0.9 (s, 3 H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.7 (dd, IH)
Beispiel 8
l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid und l-Benzyl-4-[({[(lS,2R,4S)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- amino } carbonyl)-amino] - 1 H-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000043_0001
Synthese analog zu Beispiel 7. Eingesetztes Amin: (lRS)-Bornylamin (Enantiomerengemisch) Ausbeute: 55 % d. Th.
Beispiel 9
l-Benzyl-4-[({[(lR,2R,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid und l-Benzyl-4-[({[(lS,2S,4S)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2- yl]amino}carbonyl)-amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000043_0002
Synthese analog zu Beispiel 7.
Eingesetztes Amin: (ΙRS)-Isobornylamin (Enantiomerengemisch)
Ausbeute: 32 % d. Th. Schmp.: 130°C
Beispiel 10
4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2- carboxamid
Figure imgf000044_0001
5.28 g (17.3 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yljamino}car- bonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 2) werden in 69 ml DMF unter Argon gelöst. Dann werden 8.4 g (51.9 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben. Nach 1 h Rühren bei RT werden 18.1 ml (242 mmol) 25%ige wässrige Ammoniaklösung unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Essigsäureethylester verrührt, die Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 3.48 g (66 % d. Th.)
Beispiel 11
l-(2-Phenyloxyethyl)-4-[({[(lR,2S,4R).-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)- amino] - lH-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000044_0002
1.62 g (3.56 mmol) l-(2-Phenyloxyethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 27) werden in 7.1 ml Ethanol und 14.3 ml THF gelöst und mit 1.7 ml (28.5 mmol) 45%iger Natronlauge versetzt. Es wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit IN Salzsäure verdünnt und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so einen festen Schaum, der direkt- für die nächste Synthese verwendet wird.
Ausbeute: 1.75 g (quantitativ)
MS (ESI+): m/z = 426 (M+H)+
Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, IH), 7.25 (tr , 2H), 7.2 (d,lH), 6.85-6.95 (m, 3H), 6.6
(d, IH), 6.05 (d, IH), 4.6 (tr, 2H), 4.2 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-
1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 12
l-Methyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH- pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000045_0001
Synthese analog zu Beispiel 11.
Ausbeute: 1.16 g (quantitativ)
MS (ESf): m/z = 320 (M+H)+
Η-NMR (200MHZ, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, IH), 7.05 (d,lH), 6.5 (d, IH), 6.05 (d, IH), 3.95 (m,
IH), 3.75 (s, 3H), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d,
IH), 0.75 (s, 3H) ppm. Beispiel 13
l-Butyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-tiimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH- pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000046_0001
Synthese analog zu Beispiel 11. Ausbeute: 1.09 g (quantitativ) MS (ESI ): m/z = 362 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, IH), 7.1 (d,lH), 6.5 (d, IH), 6.0 (d, IH), 4.2 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 5H), 1.35-1.1 (m, 4H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 14
l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}car- bonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000046_0002
Synthese analog zu Beispiel 11. Ausbeute: 1.66 g (quantitativ) MS (ESI*): m/z = 360 (M+H)+ Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, IH), 7.1 (d,lH), 6.5 (d, IH), 6.0 (d, IH), 4.1 (dd, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H), 0.45 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.
Beispiel 15
l-[2-(Diethylamino)-2-oxoethyl]-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]-hept-2- yljamino} carbonyl)amino]- lH-pyrrol-2 -carbonsäure
Figure imgf000047_0001
Synthese analog zu Beispiel 11. Ausbeute 0.72 g (quantitativ)
Figure imgf000047_0002
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, IH), 7.1 (d,lH), 6.5 (d, IH), 6.0 (d, IH), 5.1 (s, 2H), 3.95 (m, IH), 3.35 (q, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 1.2 (tr, 3H), 1.05 (tr, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 16
l-(2-Methoxyethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}car- bonyl)amino] - 1 H-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000047_0003
Synthese analog zu Beispiel 11. Ausbeute 1.1 g (quantitativ) MS (ESI+) : m z = 364 (M+H)+ Η-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, IH), 7.1 (d,lH), 6.5 (d, IH), 6.0 (d, IH), 4.4 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 3.55 (tr, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.2 (m, IH),- 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 17
l-(2-Phenylethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)- amino] - 1 H-pyrrol-2-carbonsäure
Figure imgf000048_0001
Synthese analog zu Beispiel 11. Ausbeute 1.64 g (quantitativ) ' MS (ES ) : m/z = 410 (M+H)+
'H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (s, IH), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.1 (d,lH), 6.55 (d, IH), 6.0 (d, IH), 4.4 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 2.9 (tr, 2H), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Beispiel 18
N-Benzyl-l-phenyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-tτimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}-carbo- nyl)amino]- lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000048_0002
Synthese analog zu Beispiel 7 aus Beispiel 8A.
Ausbeute: 34 % d. Th.
LC-MS (Methode 1): Rt= 4.3 min, MS (ES+): m/z = 471 (M+H)+
'H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 7.15-7.45 (m, 11H), 6.60 (d, IH), 5.95 (m, IH), 5.35 (d, IH),
4.40 (d, IH), 4.1 (m, IH), 2.3 (m, IH), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.1 (m, IH), 0.9 (s, 3H), 0.85
(s, 3H), 0.8 (s, 3H), 0.7 (dd, IH).
Beispiel 19
2-Hydroxyethyl-l-benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}car- bonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxylat
Figure imgf000049_0001
62.9 mg (0.16 mmol)l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}- carbonyl)-amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 5) werden in 0.5 ml DMF gelöst und mit 77.35 mg (0.48 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird lh bei RT gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 0.5 ml (9 mmol) Ethylenglykol unter Argon gelöst. Nach Zugabe von 0.02 ml (0.36 mmol) Triethylamin wird lh bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit etwas Methanol verdünnt und in 3 Portionen durch präparative HPLC (Methode 6) gereinigt. Die . Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 11.6 mg (17 % d. Th.) MS (ESI*): m z = 440 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (s, IH), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.1 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.1 (d, IH), 5.5 (s, 2H), 4.85 (tr, IH), 4.1 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 3.6 (q, 2H), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm. Beispiel 20
2-(Acetylammo)ethyl-l-benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]an ino}- carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxylat
Figure imgf000050_0001
59.3 mg (0.15 mmol)l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}- carbonyl)-amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 5) werden in 0.5 ml DMF unter Argon gelöst und mit 73 mg (0.45 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zum Eindampfrückstand werden 0.2 ml N-(2-Hydroxyethyl)acetamid und 0.02 ml Triethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 100°C gerührt, nach Abkühlen mit 0.4 ml Methanol versetzt und durch präparative HPLC (Methode 6) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 24.1 mg (33 % d. Th.)
MS (ES ): m/z = 481 (M+H)+
Η-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 7.95 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.1 (d, IH), 6.7 (d, IH), 6.05 (d, IH), 5.45 (s, 2H), 4.1 (tr, 2H), 3.95 (m, IH), 3.3 (q, 2H), 2.2 (m, IH), 8 (s, 3H), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm. Analog zu Beispiel 20 können die Beispiele 21 bis 26 der folgenden Tabelle hergestellt werden.
Figure imgf000051_0001
Beispiel 27
l-(2-Phenyloxyethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-tτimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-amino}carbonyl)- amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000052_0001
1.67 g (5 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l.,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)- amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 1) werden in 10 ml absolutem DMF gelöst und mit 1.07 g (9.5 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 5 min Rühren bei RT werden 1.91 g (9.5 mmol) l-Bromethyl-2-phenylether zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei. RT gerührt, dann werden noch einmal 600 mg (3 mmol) l-Bromethyl-2-phenylether und 336 mg (3 mmol) Kalium-tert-butylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, dann werden langsam 3.5 ml Wasser und 0.5 ml Methanol zugetropft. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser/Methanol (1:1 -Gemisch) und wenig Methanol gewaschen.
Ausbeute: 1.87 g (83 % d. Th.)
MS (ESf ) : m/z = 454 (M+H)+
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, IH), 7.25 (tr, 2H), 7.2 (d,lH), 6.85-6.95 (m, 3H), 6.65 (d, IH), 6.0 (d, 1H); 4.6 (tr, 2H), 4.15-4.25 (m, 4H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H), 1.25 (tr, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm. Analog zu Beispiel 27 können die Beispiele 28 bis 30 der folgenden Tabelle hergestellt werden.
Figure imgf000053_0002
Beispiel 31
l-(3,4-Difluorbenzyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000053_0001
60.9 mg (0.2 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-amino}car- bonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 10) werden unter Argon in 0.5 ml DMF gelöst und mit 8.8 mg (0.22 mmol) Natriumhydrid (60%ig) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wird die Reaktionslösung unter Argon zu einer Lösung von 45.5 mg (0.22 mmol) 3,4-Difluorbenzylbromid in 0.2 ml DMF gegeben und über Nacht bei RT geschüttelt. Nach Filtration wird die Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 7) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 25 mg (29 % d. Th.)
MS (ESf): m/z = 431 (M+H)+
Η-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (s, IH), 7.5 (s breit, IH), 7.35 (q, IH), 7.15 (ddd, IH), 7.1 (d, IH), 6.95 (m, IH), 6.8 (s breit, IH), 6.6 (d, IH), 6.0 (d, IH), 5.5 (s, IH), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.7 (m, IH), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, IH), 1.15 (m, IH), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Analog zu Beispiel 31 können die Beispiele 32 bis 59 der folgenden Tabelle hergestellt werden.
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Bsp, Struktur MolMS (EI): Retentions- Edu Menge [mg]
Nr. masse (M+H)+ zeit [min] kt (Ausbeute [% (Methode) Bsp. d. Th.])
Nr.
38 452,60 453 3,15 (1) 10 40 (44)
39 408,54 409 3,02 (1) 10 28 (34)
40 422,57 423 3,19 (1) 10 25 (30)
41 439,51 440 3,02 (1) 10 21 (24)
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Beispiel 60
l-Benzyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbi-cyclo[2.2.1]hept-2- yl] amino } carbonyl)amino] - lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000061_0001
39.5 mg (0.1 mmol) l-Benzyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}- carbonyl)-amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure (Beispiel 5) werden zusammen mit 48.6 mg (0.3 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol in 0.4 ml DMF gelöst und 1 h bei RT stehen gelassen. Dann wird die Reaktionslösung mit 0.0036 ml Wasser versetzt und 30 Min geschüttelt. Nach Zugabe von 16.2 mg (0.15 mmol) 3-Picolylamin wird über Nacht bei RT geschüttelt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung durch präparative HPLC (Methode 9) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 21 mg (43 % d. Th.) MS (ESf ): m/z = 486 (M+H)+ Η-NMR (200MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (tr, IH), 8.45 (d, IH), 8.4 (dd, IH), 7.9 (s, IH), 7.6 (d tr, IH), 7.35-7.2 (m, 4H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.65 (d, IH), 6.0 (d, IH), 5.5 (s, IH), 4.4 (d, 2H), 3.95 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 3H), 1.35-1.1 (m 2H), 1.25 (tr, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.8 (d, IH), 0.75 (s, 3H) ppm.
Analog zu Beispiel 60 können die Beispiele 61 bis 150 der folgenden Tabelle hergestellt werden.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0002
Beispiel 151
l-Ethyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000079_0001
40.0 mg (0.13 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbo- nyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 10) werden in 1 ml DMF gelöst und mit 22.1 mg (0.20 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 5 min werden 10 μl (0.20 mmol) Bromethan Beispiel 151
l-Ethyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000080_0001
40.0 mg (0.13 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l!7,7-Trimethylbicyclo[2.2. ]hept-2-yl]amino}carbo- nyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 10) werden in 1 ml DMF gelöst und mit 22.1 mg (0.20 mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Nach 5 min werden 10 μl (0.20 mmol) Bromethan zugetropft und man lässt über Nacht bei RT rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung per RP-HPLC gereinigt. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 11 mg (25 % d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 3.31 min, MS (ESI+): m/z = 333 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (s, IH), 7.26 (bs, IH), 6.95 (d, IH), 6.77 (bs, IH), 6.51 (d, IH), 5.95 (d, IH), 4.24 (q, 2H), 3.87-3.98 (m, IH), 2.14-2.28 (m, IH), 1.54-1.77 (m, 3H), 1.09- 1.33 (m, 5H), 0.90 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.69-0.78 (m, IH).
Beispiel 152
l-Propyl-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-tτimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)-amino]-lH- pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000080_0002
Es werden 3.5 mg (0.01 mmol) 18-Krone-6 in 0.5 ml DMF gelöst und dann 40.0 mg (0.13 mmol) 4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}-carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2- carboxamid (Beispiel 10) und 17.3 mg (0.15 mmol) Kalium-tert-butylat hinzugefügt. Anschließend wird eine Lösung von 10 μl (0.16 mmol) 1-Brompropan in 0.5 ml DMF zugetropft und man lässt über Nacht bei RT rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung per RP-HPLC gereinigt. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 14 mg (31 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.75 min, MS (ESf): m/z = 347 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, CDC13): δ = 6.83 (d, IH), 6.46 (d, IH), 5.84 (s, IH), 5.46 (bs, 2H), 4.73 (d, IH), 4.29 (t, 2H), 4.03-4.12 (m, IH), 2.30-2.42 (m, IH), 1.68-1.85 (m, 3H), 1.61-1.66 (m, IH), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, IH), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.74 (dd, IH).
Beispiel 153
4- { [( 1 - Adamantylamino)carbonyl] amino } - 1 -benzyl- 1 H-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000081_0001
40 mg (0.16 mmol) l-Benzyl-4-nitro-lH-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 5A) werden in 1 ml THF gelöst, mit einer Spatelspitze Raney-Nickel und anschließend 10 μl (0.24 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Es wird lh bei RT kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nach gewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumchlorid-Lösung gewa- sehen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird in 1 ml THF gelöst. Nach Zugabe von 35 mg (0.20 mmol) Adamantylisocyanat lässt man lh bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wird per RP-HPLC gereinigt. Man erhält einen Feststoff.
Ausbeute: 58 mg (90 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): Rt = 2.23 min, MS (ES?): m/z = 393 (M+H)+
Η-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 7.81 (s, IH), 7.35 (bs, IH), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.06-7.13 ( , 2H), 7.00 (d, IH), 6.80 (bs, IH), 6.55 (d, IH), 5.62 (s, IH), 5.51 (s, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.61 (m, 6H).
5 Beispiel 154
l-(Cyclopropylmethyl)-N-(2-furylmemyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-1rimethyl-bicyclo[2.2.l]hept-2- yl]amino}carbonyl)amino]-lü/'-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000082_0001
50 mg (0.13 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept- 10 2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure werden in 4 ml Dimethylformamid bei RT gelöst und mit 24 mg (0.19 mmol) NN-Dimethylpyridin-4-amin und 98 mg (0.26 mmol) 0-(7- AzabenzotTiazol-l-y^-NNN^N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat versetzt. Nach 10 Minuten werden 25 mg (0.259 mmol) (2-Furylmethyl)amin zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit Dimethylsulfoxid verdünnt und mittels präparativer HPLC (Me- 15 thode 11) gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (88 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt= 3.17 min
MS (ESIpos): m/z = 439 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.23-0.31 (m, 2H), 0.37-0.50 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.75-0.79
-20 (m, IH), 0.84 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.08-1.33 (m, 3H), 1.53-1.75 (m, 3H), 2.15-2.29 (m, IH), 3.79- 3.98 (m, IH), 4.09 (dd, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.98 (d, IH), 6.21 (d, IH), 6.37-6.39 (m, IH), 6.57 (d, IH), 7.00 (d, IH), 7.54 (s, IH), 7.81 (s, IH), 8.34 (t, IH). Beispiel 155
l-(Cyclopropylmethyl)-N-(l-pyridin-4-ylethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000083_0001
50 mg (0.13 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure werden in 4 ml Dimethylformamid bei RT gelöst und mit 24 mg (0.19 mmol) NN-Dimethylpyridin-4-amin und 98 mg (0.26 mmol) 0-(7- A zabenzotiiazol-l-yl)-N,NN'N'-tettamethyluroniumhexafluorophosphat versetzt. Nach 10 Minuten werden 32 mg (0.26 mmol) (l-Pyridin-4-ylethyl)amin zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit Dimethylsulfoxid verdünnt und mittels präparativer HPLC .(Methode 11) gereinigt.
Ausbeute: 40 mg (61 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt= 2.38 min
MS (ESIpos) : m/z = 464 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.20-0.26 (m, 2H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.76-0.83 (m, IH), 0.85 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.98-1.32 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.56-1.79 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, IH), 3.79-4.19 (m, 3H), 5.15-5.26 (m, IH), 6.24 (bs, IH), 6.87 (d, IH), 8.01 (d, IH), 8.09 (bs, IH), 8.85 (d, IH). Beispiel 156
l-(Cyclopropylmethyl)-N-(l-pyridm-3-yle l)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bi- cyclo [2.2.1 ]hept-2-yl] amino } carbonyl)amino] - lüf-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000084_0001
50 mg (0.13 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lRJ2S,4R)-l,7,7-rrimethyl-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl] amino }carbonyl)amino]-17J-pyrrol-2-carbonsäure werden in 4 ml Dimethylformamid bei RT gelöst und mit 24 mg (0.19 mmol) NN-Dimethylpyridin-4-amin und 98 mg (0.26 mmol) 0-(7- Azabenzotiiazol-l-y^-NNN'.N'-tetiamethyluroniumhexafluorophosphat versetzt. Nach 10 Minuten werden 32 mg (0.26 mmol) (l-Pyridin-3-ylethyl)amin zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit Dimethylsulfoxid verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt.
Ausbeute: 57 mg (95 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt= 2.48 min
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.12-0.26 (m, 2H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.76-0.81 (m, IH), 0.85 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.02-1.39 (m, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.56-1.74 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, IH), 3.88-4.12 (m, 3H), 5.15-5.28 (m, IH), 6.23 (bs, IH), 6.80 (d, IH), 6.98 (d, IH), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.50 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.80 (d, IH) 8.90 (d, IH). Beispiel 157
l-(Cyclopropylmethyl)-N-[l-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000085_0001
50 mg (0.13 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure werden in 4 ml Dimethylformamid bei RT gelöst und mit 24 mg (0.19 mmol) NN-Dimethylpyridin-4-amin und 98 mg (0.26 mmol) 0-(7- Azabenzotriazol-l-y^-NNN^N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat versetzt. Nach 10 Minuten werden 35 mg (0.26 mmol) l-(6-Methylpyridin-3-yl)ethyl]amin zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit Dimethylsulfoxid verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt.
Ausbeute: 6 mg (10 % d. Th.)
LC-MS (Methode 10) : Rt = 3.04 min
MS (ESIpόs): m/z = 478 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.12-0.27 (m, 2H), 0.33-0.42 (m, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.76-0.83 (m, IH), 0.85 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.01-1.35 (m, 3H), 1.46-1.78 (m, 6H), 2.14-2.29 (m, IH), 2.72 (s, 3H), 3.89-4.11 (m, 3H), 5.13-5.27 (m, IH), 6.16 (bs, IH), 6.79 (d, IH), 6.97 (d, IH), 7.95-8.05 (m, IH), 8.39-8.48 (m, 2H). Beispiel 158
l-(Cyclopropylmethyl)-N-[l-(6-methoxypyridin-3-yl)ethyl]-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethylbi- cyclo [2.2.1 ]hept-2-yl] amino } carbonyl)amino] - 1 H-pyrrol-2-carboxamid
Figure imgf000086_0001
50 mg (0.13 mmol) l-(Cyclopropylmethyl)-4-[({[(lR,2S,4R)-l,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]amino}carbonyl)amino]-lH-pyrrol-2-carbonsäure werden in 4 ml Dimethylformamid bei RT gelöst und mit 24 mg (0.19 mmol) N,N-Dimethylpyridin-4-amin und 98 mg (0.26 mmol) 0-(7- Azabenzotiiazol-l-yl)-NNN'N'-tetiamethyluroniumhexafluorophosphat versetzt. Nach 10 Minuten werden 32 mg (0.26 mmol) [l-(6-Methoxypyridin-3-yl)ethyl]amin zugetropft. Man rührt 16 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung wird mit Dimethylsulfoxid verdünnt und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt.
Ausbeute: 63 mg (99 % d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt= 3.42 min
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
Η-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 0.21-0.43 (m, 4H), 0.73 (s, 3H), 0.75-0.81 (m, IH), 0.84 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.02-1.39 (m, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.56-1.76 (m, 3H), 2.09-2.29 (m, IH), 3.80- 4.11 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.95-5.16 (m, IH), 6.15 (bs, IH), 6.69 (d, IH), 6.83 (d, IH), 6.96 (d, IH), 7.76 (dd, 2H), 7.95 (bs, IH), 8.14 (d, IH), 8.27 (d, IH). B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die in v tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalo- Virus) Zytopathogenitätstests
Die Testverbindungen werden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethysulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienen als Referenzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 μl der 50, 5, 0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 μl Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppelbestimmung werden 1 :2-Verdünnungen mit je 50 μl Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 ent- halten je 50 μl Medium. In die Wells werden dann je 150 μl einer Suspension von 1 x 1Ö4 Zellen (humane Vorhautfibroblasten [NHDF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2- 12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten NHDF-Zellen (M.O.I. = 0,001 - 0,002), d.h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen. Die Reihe 12 (ohne Substanz) dient als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentrationen liegen bei 250 - 0,0005 μM. Die Platten werden 6 Tage bei 37°C / 5 % C02 inkubiert, d.h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert sind (100 % cytopathogener Effekt [CPE]). Die Wells werden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach werden die Platten mit einem Överhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.
Die folgenden Daten können von den Testplatten ermittelt werden:
CC50 (NHDF) = Substanzkonzentration, in μM, bei der im Vergleich zur unbehandelten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar sind;
EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in μM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt;
SI (Selektivitätsindex) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV).
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben: Tabelle A
Figure imgf000088_0001
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV-Infektionen kann im folgenden Tiermodell gezeigt werden:
HCMV Xenograft-GeIfoam®-ModeII
Tiere:
3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCLD oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virusanzucht:
Humanes Cytomegalovirus (HCMV), Stamm Davis, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF- Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie unter B. beschrieben).
Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung:
lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39ft Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothe- rapy, 1999, S. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827) werden zunächst mit Phosphat-gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt. 1 x 106 virusinfizierte NHDF-Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M.O.I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 μl MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. Optional werden nach 12-13 Stunden auf die infizierten Schwämme 5 ng/μl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in 25 μl PBS / 0,1% BSA / 1 mM DTT aufgebracht und 1 Stunde inkubiert. Zur Transplantation werden die immun- defizienten Mäuse mit Avertin oder einem Gemisch aus Azepromazin-Xylazin und Ketamin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr), zweimal täglich (8.00 Uhr und 17.00 Uhr), oder einmal täglich (14.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 3 oder 10 oder 30 oder 100 mg/kg Körpergewicht, das Applikatiohsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5 %igen Tylose- suspension optional mit 2 % DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U / 1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei -140°C auf- bewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot oder nach Fixierung und Färbung mit einem Formalin-Giemsa Gemisch (wie unter B. beschrieben). Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
C. Ausfuhrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- ümstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
Figure imgf000091_0001
in welcher
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder Aryl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Cι-C6-Alkyl- carbonyloxy, Amino, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocar- bonyl, C3-C3-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0-Aryl, Phenoxy und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R2"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι.-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C.-Cs-Alkylamino, Aminocarbonyl, CrC6- Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
wobei R2 gleich Aryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R2"2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -C6-Alkyl, C.-Cg-Al- koxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C.-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloaιkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cj-C6- Alkyl stehen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl stehen, R7 für 3- bis 12-gliedriges Carbocyclyl steht,
wobei das Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C6-Alkyl und C C6-Alkoxy,
R8 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus- Hydroxy, Amino, C.-C6-Alkoxy, C C6- Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkylcarbony- lamino, C3-C3-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
, worin R8"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3. Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, •Cyano, Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycar- bonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
R9 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht,
wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9"' ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-G6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, G-C6- Alkoxycarbonyl, Amino, C.-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6-
Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10- Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, -
worin R9"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro,
Cyano, C]-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6- • Alkoxycarbonyl, Amino, C]-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,
und R10 für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C C6-Alkoxy,, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-
Alkylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkylaminocarbonyl, C3-C8-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, C6-Cι0-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
worin R10"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C_-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Ci-Cg-Alkylaminocarbonyl,
wobei R10 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten R10"2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, C C<s- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, Amino, Cι'-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl und Cj-Cβ-Alkylaminocar- bonyl,
oder
R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,
Hydroxy, C.-C6-Alkyl, Q-C6-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, C.-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und -Ce- Alkylaminocarbonyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht, R2 f r Wasserstoff oder Cι-C4- Alkyl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C.-C6-Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylcar- bonyloxy, Cι-C6-Alkylaminocarbonyl, C3-C7-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Hete- rocyclyl, Phenyl, Phenoxy und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin R2"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cι-C6-Alkyl, Cr -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, CrC6- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6-Alkylamino,
Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkylaminocarbonyl und Phenyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für 6- bis 8-gliedriges Carbocyclyl steht,
wobei R7 gleich Carbocyclyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend C.-Cö- Alkyl,
R8 für Cj-C4- Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten R8"1 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Amino, C]-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Aminocarbonyl, C.-C6-Alkylcarbony- lamino, Pyridyl, 1 ,2,4-Triazol- 1 -yl und Pyrazol- 1 -yl,
R9 für Wasserstoff oder Cι-C6- Alkyl steht,
wobei R9 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R9"1 ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy und Amino,
und
R10 für Wasserstoff, C Cg-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl steht, wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkylamino, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl,
worin R10"1 gleich Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein kann, mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C]-C6- Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-Cg- Alkoxycarbonyl, Amino, Cι-C6- Alkylamino, Aminocarbonyl und C.-Ce-Alkylarninocarbonyl,
oder
R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu zwei weitere Hetero- atome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann.
bindung' nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für -OR8 oder -NR9R10 steht,
R2 ' für Wasserstoff oder Cι-C - Alkyl steht,
wobei R2 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R2"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Diethylaminocarbonyl, Cyclopropyl, Phenyl, Phenoxy und Pyridyl,
worin R2"1 gleich Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ■ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methyloxycarbonyl,
R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Bicyclo[2.2.1]heptyl steht, wobei Bicyclo[2.2.1]heptyl substituiert sein kann mit 0, 1, 2,
3 oder 4 Methyl- Gruppen,
R8 für C C3-Alkyl steht,
wobei R8 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R8"1 unab- hängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Dimethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonylamino, Pyridyl, 1,2,
4-Triazol-l-yl und Pyrazol-1-yl,
R9 für Wasserstoff steht,
und
R10 für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht,
wobei R10 gleich Alkyl substituiert sein kann mit 0 oder 1 Substituenten R10"1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Phenyl, Pyridyl und Imidazol- 1 -yl,
worin R10"1 gleich Phenyl substituiert sein kann mit 0, 1 oder 2 Substituenten Methoxy.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
nach Verfahren [A]
eine Verbindung der Formel
Figure imgf000096_0001
in welcher
R1 für -OR8 steht,
R8 für das für R in Formel (I) angegebene, gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, und R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten- Stufe gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel
X'-R5 (III),
in welcher
R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000097_0001
in welcher
R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000097_0002
in welcher
R1 für -ORs steht,
R8 die gleiche Bedeutung wie in Formel (Lla) hat, und
R2, R3, R4, R5, R6und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder nach Verfahren [B]
eine Verbindung der Formel (Ia)
in welcher
R8 für Methyl oder Ethyl steht,
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000098_0001
in welcher
R1 für -OR8 steht,
R8 für Wasserstoff steht, und
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder
nach Verfahren [C]
eine Verbindung der Formel (Ib) mit einer Verbindung der Formel
' R'-H (V),
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird,
oder - nach Verfahren [D]
eine Verbindung. der Formel
Figure imgf000099_0001
in welcher - -,
R1 für -NR9R10 steht, und
R2, R3, R4, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in der ersten Stufe mit einem Reduktionsmittel,
in der zweiten Stufe gegebenenfalls mit einer Verbindung der Formel (LTI)
und in der dritten Stufe in Gegenwart eines Kohlensäurederivates mit einer Verbindung der Formel (IV)
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000099_0002
in welcher
R1 für -NR9R10 steht, und
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
oder
nach Verfahren [E] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000100_0001
in welcher
R1, R3, R4, R5, Rδund R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
X2-R2 (VHI),
in welcher
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
X2 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, steht,
zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. '
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Virusinfektion eine Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (HCMV) oder einem anderen Vertreter der Gruppe der Herpes viridae ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von •Virusinfektionen.
0. Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Arzneimittels nach Anspruch 6, 7 oder 8. .
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