JP2008531508A

JP2008531508A - 複素環アミド置換イミダゾール

Info

Publication number: JP2008531508A
Application number: JP2007556526A
Authority: JP
Inventors: ホルガー・ツィンマーマン; ダヴィド・ブリュックナー; ケルスティン・ヘンニンガー; ウルリッヒ・ローゼントレーター; マルティン・ヘンドリックス; イェルク・ケルデニッヒ; ディーター・ラング; マルティン・ラトケ; ダニエラ・パウルゼン; アルミン・ケルン
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Priority date: 2005-02-23
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2026-02-14
Also published as: JP5208522B2; GT200600077A; IL185050A0; HN2006007774A; NO20074780L; NZ560811A; PE20100233A1; BRPI0607995B8; WO2006089664A3; ES2333249T3; UY29387A1; BRPI0607995A2; ZA200707412B; DE502006005182D1; PE20061141A1; NO338997B1; RU2415851C2; WO2006089664A2; EP1853582B1; PT1853582E

Abstract

本発明は、複素環アミド置換イミダゾールおよびそれらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対するものとしての、それらの使用に関する。

Description

本発明は、複素環アミド置換イミダゾールおよびそれらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に抗ウイルス剤としての、特にサイトメガロウイルスに対するものとしての、使用に関する。

ＷＯ９９／２３０９１は、抗炎症剤としての芳香族性複素環式化合物を記載しており、それは、なかんずく、ウイルス感染の処置にも適し得る。

抗ウイルス活性を有する構造的に多様な物質が、市場で入手できる；しかしながら、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルによる現在利用可能な治療には、例えば腎毒性、好中球減少または血小板減少などの激しい副作用が伴う。加えて、常に耐性が発生する可能性がある。従って、有効な治療のための新規物質が望ましい。

従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染疾患の処置のために同等または改善された抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供することである。

驚くべきことに、本発明で説明する置換イミダゾールが抗ウイルス活性を有することが見出された。

本発明は、式

［式中、
Ｒ^１は、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ^５は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、そして、
Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ^３は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）に包含され、後述する式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、実施例として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である（後述する、式（Ｉ）に包含される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合において）。

本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な成分を既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。

本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。

本発明は、さらに、本発明の化合物のプロドラッグにも及ぶ。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明の化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。

本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル中の「アルコ（ａｌｋ）」および「アルキル」は、一般的には１個ないし６個（「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」）、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノラジカルを表す。

アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。

アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または１個ないし３個の炭素原子をアルキル置換基毎に有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。

アリールは、通常６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族性炭素環式ラジカル；例えば、そして好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。

本発明の目的上、５員または６員のヘテロアリールは、一般的には、５個または６個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式ラジカルを表す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニル。

シクロアルキルは、通常３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

本発明の目的上、好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基を表し、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ^３が、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

本発明の目的上、好ましいのは、また、式中、
Ｒ^１が、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたはピリジルを表す
（ここで、フェニルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）｝、
の基を表し、
Ｒ^２が、メチル、エチルまたはｎ−ブチルを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−ブチルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、トリフルオロメチル置換基で置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたはピリジルを表す
（ここで、フェニルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）｝、
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

本発明の目的上、好ましいのは、また、式中、Ｒ^３がフェニルを表し、ここで、フェニルは１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される、式（Ｉ）の化合物である。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法では、
方法［Ａ］に従い、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１段階で還元剤と反応させ、第２段階で、炭酸誘導体の存在下、式

（式中、Ｒ^３は上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、または、

方法［Ｂ］に従い、式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で還元剤と反応させ、第２段階で式
ＯＣＮ−Ｒ^３（ＩＶ）
（式中、Ｒ^３は上記の意味を有する）
の化合物と反応させるか、または、

方法［Ｃ］に従い、式

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の意味を有し、そして、Ｒ^８は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、第１段階で塩基と反応させ、第２段階で式
Ｒ^１−Ｈ（ＶＩ）
（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させる。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。

方法［Ａ］および［Ｂ］の段階１に、以下を適用する：
反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒのもとで行う。

還元剤は、例えば、パラジウム−炭素および水素、ギ酸／トリエチルアミン／パラジウム−炭素、亜鉛、亜鉛／塩酸、鉄、鉄／塩酸、硫酸鉄（ＩＩ）／塩酸、硫化ナトリウム、二硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、アンモニウムポリスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル、二塩化スズ、三塩化チタンまたはラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液であり；好ましいのは、ラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液、パラジウム−炭素および水素またはギ酸／トリエチルアミン／パラジウム−炭素である。

不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、また、水と混和できる溶媒の場合、それらの水との混合物である；好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または、ラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液の場合、テトラヒドロフランである。

方法［Ａ］の段階２に、以下を適用する：
反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは、室温ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
炭酸誘導体は、例えば、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、フェニルクロロホルメート、または、４−ニトロフェニルクロロホルメートである；好ましいのは、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールである。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、また、水と混和できる溶媒の場合、それらの水との混合物である；好ましいのは、ジメチルスルホキシドである。

方法［Ｂ］の段階２に、以下を適用する：
反応は、一般的に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下で、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下に行う。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である；好ましいのは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。

塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基、好ましくはトリエチルアミンである。

方法［Ｃ］の段階１に、以下を適用する：
反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧下で行う。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、好ましくは水酸化ナトリウムである。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または、溶媒の水との混合物である；好ましい溶媒は、エタノールと水の混合物である。

方法［Ｃ］の段階２に、以下を適用する：
反応は、一般的に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下で、好ましくは−７０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。

ここで適する脱水剤には、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらと塩基との混合物が含まれる。

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、または、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ピリジンである；好ましいのは、トリエチルアミンである。
縮合は、好ましくは、カルボニルジイミダゾールを使用して行う。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、また、水と混和できる溶媒の場合、それらと水との混合物である；好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。

式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^２は上記の意味を有し、そして、Ｒ^８はメチルまたはエチルを表す）
の化合物を、第１段階で塩基と反応させ、第２段階で式（ＶＩ）の化合物と、脱水剤の存在下で反応させることにより製造できる。
反応は、方法［Ｃ］で説明した通りに行う。

式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、そして、Ｒ^８は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、発煙硝酸、濃硝酸、硝化酸または他の混合比の硫酸および硝酸と、場合により溶媒としての酢酸無水物中、好ましくは室温ないし６０℃の温度範囲で、大気圧下で反応させることにより製造できる。

式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、式（ＶＩＩ）の化合物を、第１段階で還元剤と反応させ、第２段階で炭酸誘導体の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と、または、
第２段階で式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより製造できる。
反応は、方法［Ａ］および［Ｂ］で説明した通りに行う。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により製造できる。

合成スキーム１：

合成スキーム２：

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想不可能な驚くべき活性スペクトルを示す。それらは、ヘルペスウイルス科（Herpes viridae）（ヘルペスウイルス）の群の代表例に対して、殊にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス効果を有する。故に、それらは、疾患、殊にウイルス感染、特に上述のウイルスによるもの、および、それに起因する感染症の処置および予防に適する。以後、ウイルス感染は、ウイルスによる感染およびウイルスによる感染に起因する疾患の両方を意味すると理解される。

それらの特別な特性に起因して、一般式（Ｉ）の化合物は、疾患、特にウイルス感染の予防および／または処置に適する医薬の製造に使用できる。

例として言及し得る適合症の範囲は、以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防（網膜炎、肺臓炎、胃腸の感染）。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺臓炎または脳炎、並びに胃腸および全身のＨＣＭＶ感染を発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児におけるＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦における急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療に伴う免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
６）ＨＣＭＶに媒介される腫瘍の進行を低減することを目的とする、ＨＣＭＶ陽性癌患者の処置（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 参照）。

本発明の化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群の代表例に、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の、予防および／または処置に適する医薬の製造に使用される。

本発明の化合物は、それらの薬学的特性に起因して、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の処置および／または予防のために、単独で使用でき、そして、必要であれば、他の活性化合物、特に抗ウイルス的に活性な化合物、例えば、ガンシクロビルまたはアシクロビルと組み合わせても使用できる。

本発明はさらに、疾患、好ましくはウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。

本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、抗ウイルス的に有効な量の本発明の化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳に、またはインプラントもしくはステントとして、適する方法で投与できる。

これらの投与経路のために、本発明の化合物を適する投与形で投与することが可能である。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有するか、または、遅れて溶解するか、もしくは、不溶であり、そして本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形（なかんずく、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および風味剤および／または臭気隠蔽剤。

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。

一般に、静脈内投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であり、経口投与の投与量は、約０.０１ないし２５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇであることが明らかになった。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。

Ａ. 実施例
使用する略号:

ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を有するMicromass Platform LCZ; カラム: Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を有するMicromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法９（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定ヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。

方法１０（分析用ＨＰＬＣ）：カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤Ａ：水＋０.５％過塩素酸（７０％）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。

出発化合物
実施例１Ａ
エチル１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール１４８ｇ（９３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４８０ｍｌに懸濁し、−２０℃で、トリエチルアミン１２０ｍｌ（８７.１ｇ；８６０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１５分間かけて、エチルクロロホルメート２１１.２ｍｌ（２３９ｇ；２２０８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌する。１５ないし２０℃に温めた後、反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。水、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮する。残渣を高真空下で分留に付す（沸点＝１７３ないし１８１℃、圧力＝１.７ないし１.２ｍｂａｒ）。
収量：１２２.６ｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.７１分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 7.6 (s, 1H), 7.4 7.1 (m, 6H), 5.2 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25 (tr, 3H) ppm.

実施例２Ａ
エチルイミダゾール−２−カルボキシレート

エチル１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート３４.７ｇ（１５０.９ｍｍｏｌ）を、エタノール１００５ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム３４ｇを添加する。反応混合物を還流下に約６時間加熱する。全部で８ｇの１０％パラジウム−炭素および１８ｇのギ酸アンモニウムをそこに少しずつ添加する。冷却後、触媒を濾過し、濾液を真空で濃縮する。この操作の間に晶出する生成物を氷水８０ｍｌでトリチュレートし、吸引濾過により回収する。
収量：１５.９ｇ（理論値の７５％）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆): δ = 13.3 (s 幅広い, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (tr, 3H) ppm.

実施例３Ａ
エチル４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

氷上で冷却しながら、エチルイミダゾール−２−カルボキシレート１６.０８ｇ（１１４.７ｍｍｏｌ）を濃硫酸７１.７ｍｌに溶解する。次いで、１００％発煙硝酸７１.７ｍｌを滴下して添加する。反応溶液を５０ないし６０℃で３時間撹拌し、冷却後、氷／水混合物８００ｍｌに注ぐ。沈殿した結晶を吸引濾過により回収し、氷水１５００ｍｌで洗浄する。
収量：１５ｇ（理論値の７０％）
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 14.5 (s 幅広い, 1H), 8.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.35 (tr, 3H), ppm.

実施例４Ａ
４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

段階１
エチル１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

アルゴン下、エチル４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート１５ｇ（８１ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルメチルブロミド１３.１３ｇ（９７.２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２.４ｇ（１６２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ１６５ｍｌ中、８０℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。結晶性残渣を直接次の反応にさらに使用する。
収量：１７.５９ｇ（理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.2 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q, 2H) ppm.

段階２
エチル４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

エチル１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート３.８９ｇ（１６.２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、スパチュラ（spatula tip）量のラネーニッケルを添加する。水素化器具中で反応混合物を水素により室温で水素化する。触媒を濾過し、濾液を真空で濃縮する。濃縮残渣を直接次の反応にさらに使用する。
収量：３.４６ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.２１分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 6.55 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.

段階３
エチル４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

アルゴン下、３−クロロ−４−フェニルイソシアネート６ｇ（３５.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１８ｍｌ中のエチル４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート７.４９ｇ（３５.８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、混合物から晶出する生成物を酢酸エチル４０ｍｌでトリチュレートし、吸引濾過により回収する。
収量：１１.１ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.６６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.45 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.

段階４
４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

エチル４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート１０.６ｇ（２８.１ｍｍｏｌ）を、エタノール１５８ｍｌに懸濁する。氷冷しながら、水１６.４ｍｌおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ（１１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣をイソプロパノール１００ｍｌに取り、１Ｎ塩酸１００ｍｌを氷冷しながら添加する。結晶を吸引濾過により回収し、真空中４０℃で乾燥する。
収量：９.８５ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.７４分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 9.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.

実施例５Ａ
１−（シクロプロピルメチル）−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は実施例４Ａと同様に行う。
収量：１０.２ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.８７分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.

実施例６Ａ
１−ブチル−４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は実施例４Ａと同様に行う。
収量：２.２ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.８３分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.35 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.35 (tr, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.7 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.

実施例７Ａ
１−ブチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は実施例４Ａと同様に行う。
収量：２.０５ｇ（理論値の９６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.９６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.35 (tr, 2H), 1.7 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.

実施例８Ａ
４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

実施例４Ａと同様の製造。
収量：１５.２ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.４６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.7 (s, 2H) ppm.

実施例９Ａ
４−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

実施例４Ａと同様に製造。
収量：１５.６ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.２３分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.5 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.

実施例１０Ａ
エチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

エチル４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート６.８０ｇ（３６.７ｍｍｏｌ）をアセトン１４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１１.２ｇ（８０.８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン４.５７ｍｌ（７３.５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を６０℃で４時間撹拌する。ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によると、出発物質は完全に変換された。冷却後、混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。得られる固体を真空で乾燥する。
収量：７.０ｇ（理論値の９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１.４０分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.64 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).

実施例１１Ａ
エチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

エチル１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート０.５０ｇ（２.５ｍｍｏｌ）をエタノール７.５ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素（１０％）０.１３ｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｂａｒで１２時間水素化する。次いで、珪藻土を通して反応溶液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を真空で乾燥し、これ以上生成せずにさらに反応させる。
収量：０.４２ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.５９分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 6.47 (s, 1H), 4.55 (bs, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).

実施例１２Ａ
エチル１−メチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート

アルゴン下、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート１.４６ｇ（７.２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中のエチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート１.２２ｇ（３.６１ｍｍｏｌ）（実施例４Ａ段階３と同様に、または、Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607 およびそこで引用された文献に従い合成）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、クロマトグラフィー的に精製する。
収量：８６０ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.４１分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.98 (bs, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

実施例１３Ａ
１−メチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

エチル１−メチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート８３５ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌおよびテトラヒドロフラン１２ｍｌに懸濁する。氷冷しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、氷冷しながら、１Ｎ塩酸で酸性化する。溶液をジクロロメタンで抽出する。有機相を真空で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３４６ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.６２分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 9.33 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),

実施例１４Ａ
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン

段階１
１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン

アルゴン雰囲気下、２−メチル−５−クロロピリジン２.５０ｇ（１９.６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン４.３８ｇ（２３.５ｍｍｏｌ）を無水トルエン５０ｍｌに溶解する。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.２６ｇ（２３.５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ０.３７ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０.３６ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１２時間加熱する。冷却後、ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）。
収量：５.２７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.２６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

段階２
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン

１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン３.４７ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌに溶解し、ジオキサン中の塩化水素（４モル濃度）３１ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用して残渣をアルカリ性にし、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空で乾燥する。
収量：２.１８ｇ（理論値の９８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝０.３８分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).

実施例１５Ａ
１−エチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は、実施例１３Ａと同様に行う。
収量：４２５ｍｇ（理論値の９１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１.９４分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 10.3 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).

実施例１６Ａ
１−ブチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は、実施例１３Ａと同様に行う。
収量：１.７１ｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.１３分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 9.30 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 1.68 (五重線, 2H), 1.26 (六重線, 2H), 0.89 (t, 3H).

実施例１７Ａ
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン

撹拌しながら、２−ブロモ−５−フルオロピリジン５００ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）およびピペラジン１.２２ｇ（１４.２ｍｍｏｌ）を１５０℃で２４時間加熱する。冷却後、過剰のピペラジンを真空で留去する (Kugelrohr、１.５ｍｂａｒ、１２０℃）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／濃アンモニア溶液、３０：１：０.１）により精製する。
収量：２６７ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝８.０７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (d, 1H), 7.48 (td, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.32 (t, 4H), 2.78 (t, 4H).

実施例１８Ａ
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン

製造は実施例１７Ａと同様に行う。
収量：８２７ｍｇ（理論値の８１％）.
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.０２分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.15 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.74 (m, 4H).

実施例１９Ａ
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン

製造は実施例１４Ａと同様に行う。
収量：９１ｍｇ（理論値の９０％）
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 7.94 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.00 (m, 4H).

実施例２０Ａ
４−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は実施例１３Ａと同様に行う。
収量：９６４ｍｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).

実施例２１Ａ
１−［（１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン

エチル１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１０Ａと同様に製造）１.２３ｇ（５.０６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン２.４８ｇ（１５.２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌する。後処理に、得られる粗製混合物を、分取用ＨＰＬＣにより精製する。生成物０.７２４ｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.7 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H).

実施例２２Ａ
４−［（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は、実施例１３Ａと同様に行う。
収量：１.０６ｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝４.０４６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 11.1 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).

実施例２３Ａ
１−［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン

製造は、実施例２１Ａと同様に行う。
収量：４ｇ（理論値の７２％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝２.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.6 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 3.9 (m, 5H), 3.8 (m, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H).

実施例２４Ａ
１−メチル−４−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

製造は実施例１３Ａと同様に行う。
収量：１６８ｍｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ = 9.80 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H).

例示的実施態様
実施例１
Ｎ−｛１−メチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ'−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア

実施例１３Ａ１.５０ｇ（４.３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１.８２ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２６６ｍｇ（２.１８ｍｍｏｌ）を添加する。１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン９２５ｍｇ（５.６６ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１.７９ｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝１.８３分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.89 (bs, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.58 (bs, 4H).

実施例２
Ｎ−（１−メチル−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ'−［４（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア

実施例１３Ａ１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１３９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン５３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を添加する。実施例１４Ａ１０３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１０３ｍｇ（理論値の７０％）.
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.０１分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.92 (bs, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).

実施例３
Ｎ−（２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ'−［４（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア

製造は、実施例２と同様に行う。
収量：５５ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.７６分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.97 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 1.32 (t, 3H).

実施例４
Ｎ−（２−｛［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ'−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア

製造は実施例２と同様に行う。
収量：３５ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.２４分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.89 (bs, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).

実施例５
Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ'−（１−メチル−２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ウレア

製造は、実施例２と同様に実施例２０Ａから行う。
収量：１７ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１.７０分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 8.84 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).

表１の実施例は、実施例２と同様に製造する。
表１：

実施例４０
Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ'−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア

実施例５Ａ５７.６ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）５９.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加する。Ｎ−（２−ピリジル）ピペラジン４９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：４６ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２.０８分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.9 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.35 (q, 2H).

表２の実施例は、実施例４０と同様に製造する。
表２：

実施例５２
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−｛１−エチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ウレア

最初にスパチュラ量のラネーニッケルを、次いでヒドラジン水和物１１ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ６ｍｌ中の１−［（１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を１時間撹拌する。硫酸ナトリウムを粗製溶液に添加し、次いで珪藻土を通してそれを濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄する。濾液を真空で濃縮し、再度ＴＨＦ６ｍｌに取り、ジフルオロフェニルイソシアネート２８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン２ｍｇを添加し、混合物を室温で撹拌する。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製する。生成物２０ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３.９４分
ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 8.5 (2s, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), /.15 (m, 2H), 6.9-6.65 (m, 3H), 4.2 (q, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 1.3 (t, 3H).

表３の実施例は、実施例５２と同様に製造する。但し、実施例５７は実施例２と同様に製造する。
表３：

Ｂ. 生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
抗−ＨＣＭＶ（抗−ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモル濃度（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として使用する。各々２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭのＤＭＳＯ原液を、行２のＡ−Ｈ中の９８μｌ分の細胞培養培地にデュプリケート測定で添加した後、培地５０μｌ分で９６ウェルプレートの行１１まで１：２希釈を実施する。行１および１２のウェルは、各々５０μｌの培地を含む。１ｘ１０^４細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで加え（行１＝細胞対照）、行２−１２には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞を加える。行１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染する（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）までインキュベートする。次いで、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し（３０分間）、二重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡を使用してプレートを目視評価する（Technomara の Plaque Multiplier）。

以下のデータを、試験プレートから得ることができる：
ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照との比較により、細胞に対する目視できる細胞増殖抑制効果が明白ではない、μＭ表記の最高物質濃度；
ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ）＝非処理ウイルス対照と比較して、ＣＰＥ（細胞変性効果）を５０％まで阻害する、μＭ表記の物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ）

本発明の化合物の代表的なインビトロの活性データを表Ａに示す：
表Ａ

本発明の化合物のＨＣＭＶ感染の処置への適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植 Gelfoam ^{（登録商標）} モデル
動物：
３−４週齢の雌の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）である Fox Chase SCID または Fox Chase SCID-NOD または SCID ベージュを、育種業者（Bomholtgaard, Jackson）から購入する。動物を隔離飼育器中、滅菌条件（寝床および飼料を含む）下で飼う。

ウイルスの増殖：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）Davis 系統を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において、インビトロで増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−７日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（１０％ＤＭＳＯを含む）の存在下、−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、Neutral Red による生体染色またはホルマリン／ギムザ混合物による固定および染色（上記の通り）の後、力価を決定する。

スポンジの調製、移植、処置および評価：
サイズ１ｘ１ｘ１ｃｍのコラーゲンスポンジ（Gelfoam^{（登録商標）}; Peasel & Lorey, order No. 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じ込められた気泡を脱気により除去し、次いで、ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保存する。１ｘ１０^６個のウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ Davis に感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１）を、感染の３時間後に剥がし、２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ（ｖ／ｖ）中、湿ったスポンジに滴下して添加する。１２−１３時間後、ＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭＤＴＴ２５μｌ中の５ｎｇ／μｌの塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を場合によりスポンジに添加し、スポンジを１時間インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスをアベルチン（avertin）またはアゼプロマジン（azepromazine）−キシラジンおよびケタミンの混合物で麻酔し、電気カミソリを使用して背中の毛を除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮膚の下に湿ったスポンジを移植する。手術創を組織接着剤（tissue glue）で閉じる。移植の２４時間後、１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８.００時および１７.００時）または１日１回（１４.００時）、８日間にわたり、物質で経口的に処置する。用量は、３または１０または３０または１００ｍｇ／体重ｋｇであり、投与体積は、１０ｍｌ／体重ｋｇである。各物質は、０.５％ Tylose 懸濁液の形態で製剤化し、場合により２％ＤＭＳＯを含有することもある。移植の９日後および最後の物質投与の１６時間後、動物を無痛に殺し、スポンジを取り出す。ウイルス感染細胞をコラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。評価は、ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、Neutral Red による生体染色またはホルマリン／ギムザ混合物による固定および染色（上記の通り）の後、力価を決定することにより行う。プラセボ処置対照群と比較して、物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を決定する。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) １０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMCのキサンタンゴム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００１５ｇ、および注射用の水２５０ｇ。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過（孔直径０.２２μｍ）により滅菌し、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分注する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。

Claims

式

［式中、
Ｒ^１は、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ^５は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表し
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、そして、
Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ^３は、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）］
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ^１が、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを表す
（ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基を表し、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表し
｛ここで、アルキルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、シクロアルキルおよびフェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ^３が、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）、
請求項１に記載の化合物。
式中、
Ｒ^１が、式

｛ここで、
＊は、カルボニル基への結合部位を表し、
Ｒ^４は、フェニルまたはピリジルを表す
（ここで、フェニルおよびピリジルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される）｝、
の基を表し、
Ｒ^２が、メチル、エチルまたはｎ−ブチルを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−ブチルは、１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択される
（ここで、フェニルは、トリフルオロメチル置換基で置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
方法［Ａ］に従い、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物を、第１段階で還元剤と反応させ、第２段階で、炭酸誘導体の存在下、式

（式中、Ｒ^３は請求項１で示した意味を有する）
の化合物と反応させるか、または、
方法［Ｂ］に従い、式（ＩＩ）の化合物を、第１段階で還元剤と反応させ、第２段階で式
ＯＣＮ−Ｒ^３（ＩＶ）
（式中、Ｒ^３は請求項１で示した意味を有する）
の化合物と反応させるか、または、
方法［Ｃ］に従い、式

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１で示した意味を有し、そして、Ｒ^８は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、第１段階で塩基と反応させ、第２段階で式
Ｒ^１−Ｈ（ＶＩ）
（式中、Ｒ^１は請求項１で示した意味を有する）
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させる、
ことを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の不活性かつ非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
ウイルス感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヘルペスウイルス科の群の他の代表例による感染であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
ウイルス感染の処置および／または予防のための、請求項６に記載の医薬。
抗ウイルス的に有効な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、請求項６に記載の医薬、または、請求項７もしくは請求項８に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染の制御方法。