CN116120238B - 一种咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药领域，涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种咪唑衍生物的制备方法。包括以2‑甲基‑4‑硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1‑甲基‑4‑硝基‑1H‑咪唑2‑羧酸乙酯的过程；

Description

一种咪唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种咪唑衍生物的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
咪唑衍生物(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯)是一种合成抗肿瘤药、抗病毒药以及神经性疼痛药物的重要中间体。
据发明人研究了解，目前1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的主要合成路线包括以下三种：
路线1：
路线2：
路线3：
发明人进一步研究发现，以上三种路线中，路线1的路线长、步骤多，第二步用Pd催化剂加氢脱苄，对设备要求严格，并且该路线成本高；路线2的实际硝化收率低，只有20％，并且5位硝基异构体高达30％以上，分离难度大，无法实现工业化生产；路线3的4位硝化反应过程中采用硝酸/醋酐，易生成四硝基甲烷，控制不当会产生剧烈爆炸，同时硝化反应的时间长达30h，安全隐患极高，工业化生产不易实现。
综上，现有制备1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的方法存在工艺成本高，产品质量不易达标，并且存在较大的安全隐患，不易规模化生产等问题。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种咪唑衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法原料易的、安全性高，选择性好，收率高、成本低，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种咪唑衍生物的制备方法，包括以2-甲基-4-硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的过程；
所述反应路线中，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂进行N-甲基化反应制备1,2-二甲基-4-硝基咪唑，1,2-二甲基-4-硝基咪唑进行氧化反应制备1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇进行反应获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。
本发明以更易获取的2-甲基-4-硝基咪唑作为原料，需要在1位N引入甲基以及2位甲基修饰为乙氧基羰基，其中，研究发现2位甲基受咪唑环以及4位硝基的影响，其容易被氧化为羧基，然后通过羧基转化为乙氧基羰基。另外，由于1位N和2位甲基均需要反应，因而存在先进行1位反应，还是先对2位进行修饰反应的问题。然而，经过进一步研究发现，当先对2位甲基进行氧化时，电子云密度降低，影响1位N的甲基化，同时甲基化试剂(例如碘甲烷)会与羧基反应产生甲酯，从而难以制成1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。本发明采用上述路线先进行N甲基化，不仅避免能够先氧化产生导致的难以制成1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的问题，而且1位N的甲基化后影响电子云的分布，能够提高2位甲基氧化为羧基的选择性，进一步降低成本。
本发明中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、碘化三甲基亚磺酰锍盐、三氟甲磺酸甲酯等。
本发明中，氧化反应过程中采用的氧化试剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、双氧水、过氧乙酸、硝酸等。
本发明中，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇进行反应时，可以直接进行酯化反应；也可以先将羧基转化为酰卤，然后与乙醇进行醇解。
本发明的有益效果为：
本发明提供的制备方法操作简单，反应条件温和，安全性高，同时在反应过程中可以很好的控制N甲基异构体的生成，所得产品质量好，选择性好、收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的方法存在工艺成本高、产品质量不易达标、安全隐患大、难以规模化生产等问题，本发明提出了一种咪唑衍生物的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种咪唑衍生物的制备方法，包括以2-甲基-4-硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的过程；
所述反应路线中，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂进行N-甲基化反应制备1,2-二甲基-4-硝基咪唑，1,2-二甲基-4-硝基咪唑进行氧化反应制备1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇进行反应获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。
在一些实施例中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、碘化三甲基亚磺酰锍盐或三氟甲磺酸甲酯。当甲基化试剂为碘甲烷时，效果更好。
较为具体地，将2-甲基-4-硝基咪唑、碱以及碘甲烷加入至溶剂中混合均匀，加热至40～45℃进行反应。具体地，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸钾。具体地，所述溶剂为丙酮。更为具体地，反应后浓缩蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷进行萃取，萃取后的有机相采用饱和NaCl洗涤，然后加入无水Na2SO4干燥，过滤浓缩获得1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品。采用无水乙醇对1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品进行重结晶获得1,2-二甲基-4-硝基咪唑纯品。
在一些实施例中，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂的摩尔量之比为1:1.05～3.5。在该用量范围内，能够获得较好的反应效果，且收率较高。
在一些实施例中，氧化试剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、双氧水、过氧乙酸或硝酸，优选高锰酸钾。
较为具体地，将1,2-二甲基-4-硝基咪唑、高锰酸钾、水混合后加热回流反应。具体地，反应后降温至0℃，浓缩，加入石油醚打浆过滤，干燥。
在一些实施例中，1,2-二甲基-4-硝基咪唑与氧化试剂的摩尔量之比为1:1.0～4.0。在该用量范围内，能够获得较好的反应效果，且收率较高。
在一些实施例中，在酰氯化试剂下，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇酯化制备1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。
较为具体地，所述酰氯化试剂为二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯，优选二氯亚砜。具体地，将1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇搅拌均匀，在0～5℃的条件下，滴加酰氯化试剂，滴加完毕后加热回流反应。反应后浓缩除去溶剂，复溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，加入石油醚打浆获得1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸乙酯。
较为具体地，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸和酰氯化试剂的摩尔量之比为1:1.05～1.25。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
向三口反应瓶中加入2-甲基-4-硝基咪唑(127.10g，1mol)，丙酮(1270ml，10V)，碳酸钾(207.3g，1.5mol)，碘甲烷(170.32g，1.2mol)，加热升温至40～45℃反应5h，降温，过滤，浓缩蒸除丙酮，加入水380ml，分别用二氯甲烷1270ml、635ml萃取两次，有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相得1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品，加入无水乙醇380ml重结晶得到1,2-二甲基-4-硝基咪唑128.93g，收率91.41％，纯度99.37％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H,H-5),3.67(s,3H,NCH3),2.43(s,3H,CH3).
实施例2
向三口反应瓶中加入2-甲基-4-硝基咪唑(127.10g，1mol)，甲苯(635ml，10V)，碳酸钾(207.3g，1.5mol)，碳酸二甲酯(108.10g，1.2mol)，加热升温至40～45℃反应5h，降温，过滤，浓缩蒸除甲苯，加入水380ml，分别用二氯甲烷1270ml、635ml萃取两次，有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相得1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品，加入无水乙醇380ml重结晶得到1,2-二甲基-4-硝基咪唑127.90g，收率90.68％，纯度98.39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H,H-5),3.67(s,3H,NCH3),2.43(s,3H,CH3).
实施例3
向三口反应瓶中加入2-甲基-4-硝基咪唑(127.10g，1mol)，THF(635ml，10V)，碳酸钠(159.00g，1.5mol)，硫酸二甲酯(75.68g，0.6mol)，加热升温至40～45℃反应5h，降温，过滤，浓缩蒸除THF，加入水380ml，分别用二氯甲烷1270ml、635ml萃取两次，有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相得1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品，加入无水乙醇380ml重结晶得到1,2-二甲基-4-硝基咪唑130.37g，收率92.43％，纯度96.69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H,H-5),3.67(s,3H,NCH3),2.43(s,3H,CH3).
实施例4
在三口反应瓶中加入1,2-二甲基-4-硝基咪唑(129g，0.91mol)，水400ml，加热到回流，分10次加入高锰酸钾(216.67g，1.37mol)，大约2h加完。监控反应完毕后将反应液降温至0℃并过滤，除去不溶物。所得水溶液，用盐酸酸化到pH3以下，得到黄色固体，过滤，水洗，干燥，得到1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸148.09g，收率95.10％，纯度98.59％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.96(3H,s),8.58(1H,s)
实施例5
在三口反应瓶中加入1,2-二甲基-4-硝基咪唑(28.23g，0.2mol)，水90ml，加热到回流，分10次加入重铬酸钾(88.26g，0.3mol)，大约2h加完。监控反应完毕后将反应液降温至0℃并过滤，除去不溶物。所得水溶液，用盐酸酸化到pH3以下，得到黄色固体，过滤，水洗，干燥，得到1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸31.08g，收率90.82％，纯度96.33％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ3.96(3H,s),8.58(1H,s)
实施例6
反应瓶中加入乙醇70mL和1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸(17.13g，0.1mol)搅拌溶解，控制温度0～5℃，缓慢加入氯化亚砜(17.85g，0.15mol)，加完之后升温至回流，反应4小时。TLC跟踪反应结束，浓缩除去溶剂，所得的残余物溶于60mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，加入20ml石油醚打浆得到1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸乙酯19.25g，收率96.53％，纯度99.21％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),4.35(q,2H),3.99(s,3H),1.34(t,3H).
实施例7
反应瓶中加入乙醇15mL、甲苯35ml和1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸(17.13g，0.1mol)搅拌溶解，控制温度0～5℃，缓慢加入氯化亚砜(17.85g，0.15mol)，加完之后升温至回流，反应4小时。TLC跟踪反应结束，浓缩除去溶剂，所得的残余物溶于60mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，加入20ml石油醚打浆得到1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸乙酯17.09g，收率85.73％，纯度90.66％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),4.35(q,2H),3.99(s,3H),1.34(t,3H).
实施例8
反应瓶中加入乙醇70mL和1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸(17.13g，0.1mol)搅拌溶解，控制温度0～5℃，缓慢加入草酰氯(19.04g，0.15mol)，加完之后升温至回流，反应4小时。TLC跟踪反应结束，浓缩除去溶剂，所得的残余物溶于60mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，加入20ml石油醚打浆得到1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸乙酯18.68g，收率93.69％，纯度97.88％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),4.35(q,2H),3.99(s,3H),1.34(t,3H).
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种咪唑衍生物的制备方法，其特征是，包括以2-甲基-4-硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的过程；
所述反应路线中，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂进行N-甲基化反应制备1,2-二甲基-4-硝基咪唑，1,2-二甲基-4-硝基咪唑进行氧化反应制备1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇进行反应获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。
2.如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸、碘化三甲基亚磺酰锍盐或三氟甲磺酸甲酯。
3.如权利要求2所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，甲基化试剂为碘甲烷。
4.如权利要求3所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，将2-甲基-4-硝基咪唑、碱以及碘甲烷加入至溶剂中混合均匀，加热至40～45℃进行反应；
反应后浓缩蒸除溶剂，加入水和二氯甲烷进行萃取，萃取后的有机相采用饱和NaCl洗涤，然后加入无水Na2SO4干燥，过滤浓缩获得1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品；
采用无水乙醇对1,2-二甲基-4-硝基咪唑粗品进行重结晶获得1,2-二甲基-4-硝基咪唑纯品。
5.如权利要求4所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。
6.如权利要求5所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，所述碱为碳酸钾。
7.如权利要求4所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，所述溶剂为丙酮。
8.如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂的摩尔量之比为1:1.05～3.5。
9.如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，氧化试剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、双氧水、过氧乙酸或硝酸。
10.如权利要求9所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，氧化试剂为高锰酸钾。
11.如权利要求10所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，将1,2-二甲基-4-硝基咪唑、高锰酸钾、乙醇混合后加热回流反应；
反应后降温至0℃，浓缩，加入石油醚打浆过滤，干燥。
12.如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，1,2-二甲基-4-硝基咪唑与氧化试剂的摩尔量之比为1:1.0～4.0。
13.如权利要求1所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，在酰氯化试剂下，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇酯化制备1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。
14.如权利要求13所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸和酰氯化试剂的摩尔量之比为1:1.05～1.25。
15.如权利要求14所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，所述酰氯化试剂为二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯。
16.如权利要求15所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，所述酰氯化试剂为二氯亚砜。
17.如权利要求13所述的咪唑衍生物的制备方法，其特征是，将1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇搅拌均匀，在0～5℃的条件下，滴加酰氯化试剂，滴加完毕后加热回流反应；
反应后浓缩除去溶剂，复溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，加入石油醚打浆获得1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸乙酯。
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