CN108285438B - 一种苄基核糖内酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苄基核糖内酯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺纯化结晶步骤复杂、会使反应釜抱死的技术问题。本工艺通过选用不同的试剂和溶剂，中间体未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，其具有纯化结晶步骤简单、不会使反应釜抱死的优点，减少损失，收率高达79%，纯度在99%以上；本工艺通过用价格低廉的试剂替代价格相对较高的试剂，在不影响产品质量和收率的情况下，降低了苄基核糖内酯的合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种苄基核糖内酯的合成工艺。
背景技术
苄基核糖内酯是合成核糖核苷类化合物的重要中间体，其结构式如化学式1所示。该化合物结构中的内酯为活性基团，可发生多种化学，如还原反应，格氏加成反应，以及加成后发生再次取代反应。其内酯基团可插入不同碱基修饰，内酯羰基碳上也可以同时被碱基和其他活性集团取代，衍生出多种新型活性化合物或药物，用在开发对抗埃博拉病毒病，马尔堡病毒，奎瓦病毒，线状病毒，沙状病毒等多种病毒引起的症状和疾病。苄基核糖内酯的应用非常广泛，因此国内外对苄基核糖内酯的合成都有报道。
现有技术中按路线1所示的反应式合成苄基核糖内酯。
公开号为CN102731445A的中国发明专利中公开了一种大规模制备苄基核糖内酯的方法，其合成路线与路线1相似。但是，上述专利中的苄基核糖内酯及合成其的中间体都为糖的衍生物，都具有糖的特性，不容易结晶化，后处理完毕通常为粘稠状，近似麦芽糖状固体。而现有工艺要求中间体为固体，实际操作中，达到固化状态比较困难。即使固化，又容易使得反应釜抱死。由于难以搅拌或不易溶解，会对下一步反应或操作会造成极大困难，因此，需要提出一种新的技术方案以解决上述技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种苄基核糖内酯的合成工艺，通过选用不同的试剂和溶剂，中间体全未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，以解决上述技术问题，其具有纯化结晶步骤简单、不会使反应釜抱死的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种苄基核糖内酯的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入化合物A1、无水甲醇，在10-15℃条件下滴加酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；
步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入化合物A2、二甲基亚砜、氯化苄、四丁基溴化铵，搅拌升温至80-90℃，加入第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；
步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入化合物A3、质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；
步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入化合物A4的溶液、TEMPO、溴化钠，降温至0-10℃，滴加质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯；
所述合成工艺按如下反应式进行：
进一步优选为，所述步骤一中的酸催化剂包括甲烷磺酸、盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸中的任意一种。
进一步优选为，所述步骤一中的第一pH调节剂包括甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；
所述步骤二中的第二pH调节剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种。
进一步优选为，所述步骤三中的第一有机溶剂包括二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的任意一种。
进一步优选为，所述步骤四中的第二有机溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的任意一种。
进一步优选为，所述步骤四中的第三有机溶剂包括无水乙醇、甲苯、石油醚、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种。
进一步优选为，所述步骤一具体包括，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的2-10倍，在10-15℃条件下滴加0.01-0.2当量的酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入0.01-0.2当量的第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2。
进一步优选为，所述步骤二具体包括，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、3-4当量的氯化苄、0.05-0.2当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的3-5倍，搅拌升温至80-90℃，加入4-5当量的第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品。
进一步优选为，所述步骤三具体包括，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、0.5-1.5当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂的重量是化合物A3的0.5-1.5倍，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液。
进一步优选为，所述步骤四具体包括，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.01-0.2当量的TEMPO、0.01-0.2当量的溴化钠，降温至0-10℃，滴加1-2当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入0.5-1当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入3-5g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯。
公开号为CN102731445A的中国发明专利中采用了BnBr、I2等昂贵的试剂，导致苄基核糖内酯的合成成本较高，本工艺使用价格相对较低的BnCl、次氯酸钠，这两种试剂的价格只有上述专利的30-50％，降低苄基核糖内酯的合成成本；而且路线1中最后一步反应时Ac2O需要无水的条件，条件较为苛刻，本工艺的最后一步不需要除水；路线1中的最后一步反应需要48h，本工艺的最后一步只需要1-2h，缩短工艺时间。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本工艺无需得到固体中间体，中间体未经纯化处理，直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步反应，不会使反应釜抱死；
(2)本工艺通过用价格低廉的试剂替代价格相对较高的试剂，在不影响产品质量和收率的情况下，降低了苄基核糖内酯的合成成本；
(3)本工艺的中间体直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，减少损失，收率高达79％，纯度在99％以上。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。除非特别说明，以下实施例中所用的试剂和仪器均为市售可得产品和实验室常规仪器。
实施例1：一种苄基核糖内酯的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的2倍，在10℃条件下滴加0.01当量的酸催化剂，酸催化剂是甲烷磺酸，在10℃条件下保温反应2h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0℃，向反应釜中加入0.01当量的第一pH调节剂，第一pH调节剂是甲醇钠，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；
步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、4当量的氯化苄、0.2当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的5倍，搅拌升温至90℃，加入5当量的第二pH调节剂，第二pH调节剂是氢氧化钾，加完毕后，控制温度90℃反应2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；
步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、0.5当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂是二氧六环，第一有机溶剂的重量是化合物A3的0.5倍，搅拌升温至82℃回流反应5h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；
步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.2当量的TEMPO、0.2当量的溴化钠，降温至10℃，滴加2当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，2h后反应完毕，加入1当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，第二有机溶剂是二氯甲烷，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，第三有机溶剂是无水乙醇，缓慢降温至23℃，加入5g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至5℃，用时2小时，控制温度5℃搅拌2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在45℃的烘箱内减压干燥4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯；
所述合成工艺按图1中的反应式进行，其中，A1的化学名称是核糖，A2的化学名称是1-O-甲基-D-核糖，A3的化学名称是1-O-甲基-2,3,5-三苄氧基-D-核糖，A4的化学名称是2,3,5-三苄氧基-D-核糖，A5的化学名称是2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯，CAS号为55094-52-5，即本发明中的产品苄基核糖内酯。
实施例2：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤：
步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的6倍，在13℃条件下滴加0.1当量的酸催化剂，酸催化剂是甲烷磺酸，在13℃条件下保温反应3h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至5℃，向反应釜中加入0.1当量的第一pH调节剂，第一pH调节剂是甲醇钠，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；
步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、3.5当量的氯化苄、0.1当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的4倍，搅拌升温至85℃，加入4.5量的第二pH调节剂，第二pH调节剂是氢氧化钾，加完毕后，控制温度85℃反应1.5小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；
步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、1当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂是二氧六环，第一有机溶剂的重量是化合物A3的1倍，搅拌升温至84℃回流反应6h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；
步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.1当量的TEMPO、0.1当量的溴化钠，降温至5℃，滴加1.5当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1.5h后反应完毕，加入0.7当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，第二有机溶剂是二氯甲烷，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，第三有机溶剂是无水乙醇，缓慢降温至22℃，加入4g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至3℃，用时1.5小时，控制温度3℃搅拌1.5h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在42℃的烘箱内减压干燥3小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯。
实施例3：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤：
步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的10倍，在15℃条件下滴加0.2当量的酸催化剂，酸催化剂是甲烷磺酸，在15℃条件下保温反应4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至10℃，向反应釜中加入0.2当量的第一pH调节剂，第一pH调节剂是甲醇钠，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2；
步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、3当量的氯化苄、0.05当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的3倍，搅拌升温至80℃，加入4量的第二pH调节剂，第二pH调节剂是氢氧化钾，加完毕后，控制温度80℃反应1小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品；
步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、1当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂是二氧六环，第一有机溶剂的重量是化合物A3的1.5倍，搅拌升温至86℃回流反应7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液；
步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.01当量的TEMPO、0.01当量的溴化钠，降温至0℃，滴加1.5当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1h后反应完毕，加入0.5当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，第二有机溶剂是二氯甲烷，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，第三有机溶剂是无水乙醇，缓慢降温至20℃，加入3g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0℃，用时1小时，控制温度0℃搅拌1h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40℃的烘箱内减压干燥2小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯。
实施例4：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的酸催化剂是盐酸，第一pH调节剂是碳酸钠。
实施例5：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的酸催化剂是浓硫酸，第一pH调节剂是碳酸钾。
实施例6：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的酸催化剂是对甲苯磺酸，第一pH调节剂是氢氧化钠。
实施例7：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的酸催化剂是苯磺酸，第一pH调节剂是氢氧化钾。
实施例8：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的酸催化剂是磷酸，第一pH调节剂是叔丁醇钠。
实施例9：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤一中的第一pH调节剂是叔丁醇钾。
实施例10：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二中的第二pH调节剂是氢氧化钠。
实施例11：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二中的第二pH调节剂是碳酸钾。
实施例12：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二中的第二pH调节剂是叔丁醇钾。
实施例13：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤二中的第二pH调节剂是叔丁醇钠。
实施例14：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三中的第一有机溶剂是二氯甲烷，步骤四中的第二有机溶剂是甲基叔丁基醚，步骤四中的第三有机溶剂是甲苯。
实施例15：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三中的第一有机溶剂是二氯乙烷，步骤四中的第二有机溶剂是二氯乙烷，步骤四中的第三有机溶剂是石油醚。
实施例16：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三中的第一有机溶剂是四氢呋，步骤四中的第二有机溶剂是乙酸乙酯，步骤四中的第三有机溶剂是甲醇。
实施例17：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三中的第一有机溶剂是甲苯，步骤四中的第二有机溶剂是甲基四氢呋喃，步骤四中的第三有机溶剂是异丙醇。
实施例18：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤三中的第一有机溶剂是乙腈，步骤四中的第二有机溶剂是甲苯，步骤四中的第三有机溶剂是乙酸乙酯。
实施例19：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤四中的第三有机溶剂是丙酮。
实施例20：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤四中的第三有机溶剂是无水乙醇和甲醇以任意比例混合的混合物。
实施例21：一种苄基核糖内酯的合成工艺，与实施例1的不同之处在于，步骤四中的第三有机溶剂是石油醚和乙酸乙酯以任意比例混合的混合物。
苄基核糖内酯的核磁图谱为：(1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,13H),7.22-7.20(m,2H),4.98(d,J＝12,1H,),4.78(d,J＝12,1H),4.74(d,J＝12,1H),4.59(m,2H),4.49(m,3H),4.14(dd,J＝5.9,J＝1.91H),3.70(dd,J＝2.8,J＝11.0,1H),3.59(dd,J＝2.7,J＝11,1H)。
实施例1-21的收率和苄基核糖内酯的纯度如表1所示。由表1可知，实施例1-15的收率均在79％以上，纯度均在99％以上，说明本工艺的中间体直接以油状物或未经进一步浓缩处理直接进入下一步，在最后一步分离提纯、结晶，可以减少损失，提高纯度。
表1实施例1-21的收率和苄基核糖内酯的纯度
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种苄基核糖内酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，化合物A2的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A1、无水甲醇，无水甲醇的重量是化合物A1的2-10倍，在10-15℃条件下滴加0.01-0.2当量的酸催化剂，在10-15℃条件下保温反应2-4h，TLC监控反应完毕后，淬灭，降温至0-10℃，向反应釜中加入0.01-0.2当量的第一pH调节剂，搅拌，减压浓缩至无液体流出，再加入1当量的四氢呋喃浓缩至无液体流出，得到的浅黄色油状物即为化合物A2，所述酸催化剂选自甲烷磺酸、盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸中的任意一种，所述第一pH调节剂选自甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；
步骤二，化合物A3的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A2、二甲基亚砜、3-4当量的氯化苄、0.05-0.2当量的四丁基溴化铵，二甲基亚砜的重量是化合物A2的3-5倍，搅拌升温至80-90℃，加入4-5当量的第二pH调节剂，加完毕后，控制温度80-90℃反应1-2小时，反应结束后降温至30℃以下滴加水，搅拌，分相，有机相即为化合物A3的粗品，所述第二pH调节剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种；
步骤三，化合物A4的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A3、0.5-1.5当量的质量浓度为10％的硫酸、第一有机溶剂，第一有机溶剂的重量是化合物A3的0.5-1.5倍，搅拌升温至82-86℃回流反应5-7h，室温过夜，搅拌，静止分相，有机相即为化合物A4的溶液，所述第一有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的任意一种；
步骤四，苄基核糖内酯的合成：向反应釜中加入1当量的化合物A4的溶液、0.01-0.2当量的TEMPO、0.01-0.2当量的溴化钠，降温至0-10℃，滴加1-2当量的质量浓度为10％的次氯酸钠水溶液，1-2h后反应完毕，加入0.5-1当量的亚硫酸氢钠，搅拌，分相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤三次，浓缩至无液体流出，加入用于结晶的第三有机溶剂，缓慢降温至20-23℃，加入3-5g苄基核糖内酯晶体作为晶种，固体析出后再搅拌过夜，缓慢降温至0-5℃，用时1-2小时，控制温度0-5℃搅拌1-2h，离心，用0℃的乙醇淋洗，在40-45℃的烘箱内减压干燥2-4小时至恒重，得到白色晶体即为苄基核糖内酯，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的任意一种，所述第三有机溶剂选自无水乙醇、甲苯、石油醚、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一种；
所述合成工艺按如下反应式进行：
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