CN112851730B - 一种nmn中间体nr氯化物合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种中间体合成方法，尤其是一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于，以D‑核糖为原料，控制一定温度，在酸性条件下与磺酰肼反应制备NR‑磺酰肼中间体，进一步使用氯代丁二酰亚胺氧化脱氮并与烟酸酯或烟酰胺反应，合成NMN中间体NR氯化物,从而给合成NR氯化物的起始原料提供更廉价的来源，并避免合成NR氯化物的繁琐步骤,以及低效的核糖保护和脱保护步骤导致的收率降低，原子经济性较高，更便于工业化生产。

Description

一种NMN中间体NR氯化物合成方法
技术领域
本发明涉及一种中间体合成方法，特别涉及一种NMN中间体NR氯化物合成方法。
背景技术
众所周知，NMN(β-烟酰胺单核苷酸)作为NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的前体底物可以逆转衰老，从而延长寿命。以至于NMN成为近来研究比较热门化合物。
而合成NMN需要一个重要的中间体,就是NR氯化物(烟酰胺核糖氯化物)，它既可以作为NMN的前体，用于合成NMN，同时它也可以作为NAD+的前体底物。研究发现直接服用NR氯化物本身也可以增强机体的新陈代谢，大大延缓干细胞衰老、维持干细胞功能。
目前文献报道的合成方法，基本是以全保护的核糖1位活化后与烟酰胺或烟酸酯反应，进一步脱除保护基团而得到NR氯化物。(如美国专利：US2020/140475和文献Tanimori,Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1135–1137)。
Figure GDA0003964203350000011
另外也可以用制备好的氨基D-核糖,经过丙酮叉半保后，与N-间二硝基苯烟酰胺盐取代反应，制备NR氯化物。(如文献Jeck,R FEBS Lett.1974,42,161–164)。
Figure GDA0003964203350000021
专利和文献对合成方法做了详细的描述和报道，然而存在一些共同问题，第一：反应效率低，如保护和脱保护步骤效率低，工艺繁琐，路线长，造成总收率不高；第二：原料来源单一，都是用全保护核糖，如全乙酰核糖，限制了NR氯化物起始原料的替代和升级空间。
发明内容
为解决NR氯化物合成原料单一以及反应效率低的问题，本发明提供了一种NMR中间体NR氯化物合成的新方法，以D-核糖为原料，控制一定温度，在酸性条件下与磺酰肼反应制备NR-磺酰肼中间体，再使用氯代丁二酰亚胺氧化脱氮并与烟酸酯或烟酰胺反应，即合成NMN中间体NR氯化物。具体反应式如下：
Figure GDA0003964203350000031
R为苯基或对甲苯基，B为NH2或OCH2CH3或OCH3；
在上述方案的基础上，进一步地，所述一定温度为-20℃～10℃；所述酸性条件下，为加入有机弱酸的条件下。
在上述方案的基础上，进一步地，所述D-核糖结构式为：
Figure GDA0003964203350000032
所述NR-磺酰肼中间体结构式为
Figure GDA0003964203350000033
R为苯基或对甲苯基，所述磺酰肼为苯磺酰肼或对甲苯磺酰肼，所述烟酸酯或烟酰胺的结构式为
Figure GDA0003964203350000034
B为NH2或OR1，R1为烷基；当B为NH2时，
Figure GDA0003964203350000035
为烟酰胺；当B为OR1时，
Figure GDA0003964203350000036
为烟酸酯；所述NMN中间体NR氯化物结构式为
Figure GDA0003964203350000041
在上述方案的基础上，进一步地，所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯。
本发明提供的一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于，依次包括以下三个步骤：
a、将D-核糖和磺酰肼溶解在溶剂S1中，加入水，投入反应釜，控制反应釜内达到温度T1后，加入酸，反应t1小时，过滤，之后将过滤后的溶液相加入到溶剂S2中搅拌析晶t2小时，过滤得到的晶体即NR-磺酰肼中间体；
b、在惰性气体氛围，温度为T2时，将所述NR-磺酰肼中间体，化合物M和溶剂S3投入反应釜，搅拌t3小时，加入氯代丁二酰亚胺，控制反应釜内温度为T3，反应t4小时；过滤，然后往过滤后的溶液相中加入溶剂S4搅拌均匀，在T4的析晶温度下，继续搅拌析晶t5小时，过滤得NR氯化物粗品；
c、所述NR氯化物粗品在温度T5下用溶剂S5溶解，投入反应釜，控制反应釜内温度为T6，在搅拌均匀后继续搅拌t6小时，过滤得NR氯化物精品，重结晶，得到NR氯化物。
在上述方案的基础上，进一步地，所述D-核糖结构式为：
Figure GDA0003964203350000042
所述NR-磺酰肼中间体结构式为
Figure GDA0003964203350000051
R为苯基或对甲苯基，所述磺酰肼为苯磺酰肼或对甲苯磺酰肼，所述化合物M的结构式为
Figure GDA0003964203350000052
B为NH2或OR1，R1为烷基；当B为NH2时，
Figure GDA0003964203350000053
为烟酰胺；当B为OR1时，
Figure GDA0003964203350000054
为烟酸酯；所述NMN中间体NR氯化物结构式为
Figure GDA0003964203350000055
当化合物为烟酸酯时，溶剂S4采用乙醇氨溶液或甲醇氨溶液；优选的，所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯。
在上述方案的基础上，进一步地，在步骤a中，T1为-20℃～10℃，t1为12小时～48小时，t2为5小时～24小时,优选的，t1为12小时～24小时，t2为10小时～20小时,更优选的，t1为16小时～18小时，t2为10小时～15小时；在步骤b中，T2为0℃～60℃，T3为0℃～60℃，T4为-50℃～-20℃，t3为0.5小时～1小时，t4为8小时～24小时，t5为3小时～5小时，优选的，T3为25℃～40℃，T4为-30℃～-20℃；在步骤c中，T5为0℃～60℃，T6为-50℃～-20℃，t6为3小时～5小时，优选的，T5为25℃～40℃，T6为-30℃～-20℃，。
在上述方案的基础上，进一步地，所述溶剂S1为非质子极性溶剂，所述溶剂S2为极性＜4的有机溶剂，所述溶剂S3为极性＞6的非质子溶剂，所述溶剂S4为极性＞6的质子溶剂，所述溶剂S5为质子溶剂。
在上述方案的基础上，进一步地，所述酸为有机弱酸。
在上述方案的基础上，进一步地，所述酸为乙酸，对甲苯磺酸，柠檬酸中的至少一种；
所述溶剂S1为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
所述溶剂S2为乙酸丁酯、乙醚、甲苯、正己烷中的至少一种；所述溶剂S3为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的至少一种；
所述溶剂S4为乙醇，95％乙醇-水溶液，甲醇，乙醇氨溶液，甲醇氨溶液中的至少一种；所述溶剂S5为乙醇，95％乙醇-水溶液，甲醇，异丙醇中的至少一种。
在上述方案的基础上，进一步地：
所述步骤a中，所述D-核糖与所述磺酰肼的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.1～1:1.2；所述D-核糖与所述溶剂S1的质量体积比为1g:(2～10)mL，优选1g：(3～5)mL；所述D-核糖与所述溶剂S2的质量体积比为1g:(20～100)mL，优选1g：(30～50)mL；所述D-核糖与溶剂水的质量比为1：1；所述D-核糖与酸质量比为1:1.0～1:1.5，优选1:1.1-1:1.2；
所述步骤b中，所述惰性气体为氮气或氩气；所述NR-磺酰肼中间体、所述氯代丁二酰亚胺与所述化合物M的摩尔比为1:2.1:1.1～1：3.0:5.0，优选1:2.1：1.5～1:2.4:2.5；所述NR-磺酰肼中间体与所述溶剂S3的质量体积比为1g:(1～10)mL，优选1g：(4～6)mL；所述NR-磺酰肼中间体与所述溶剂S4的质量体积比为1g:(10～100)mL，优选1g：(40～60)mL；
所述步骤c中，所述NR氯化物粗品与所述溶剂S5的质量体积比为1g:(1～10)mL，优选1g：(4～6)mL。
本发明的发明构思为：
以D-核糖为原料，控制一定温度，在酸性条件下与磺酰肼反应制备NR-磺酰肼中间体，进一步使用氯代丁二酰亚胺氧化脱氮并与烟酸酯或烟酰胺反应，合成NMN中间体NR氯化物。
优选地，在反应中加入水并控制反应温度<10℃，并在反应体系中加入有机弱酸。
本发明的技术效果如下：
本发明提供的NR氯化物生产方法，采用更廉价的D-核糖作为原料，从而避免使用来源单一且昂贵的全保护核糖作为原料，以及由此导致的繁琐低效的反应步骤尤其是保护和脱保护步骤以及较长的工艺路线，提升了反应效率；已知未保护核糖直接引入单个卤原子是比较困难的，我们采用容易对核糖1位羟基发生高选择取代反应的磺酰肼做为保护基，可以减少副反应。采用氯代丁二酰亚胺氧化NR-磺酰肼中间体，使得此中间体的磺酰肼保护基容易经脱氮而离去，避免了低效的保护和脱保护步骤，提升了反应效率；且生成的活性卤糖中间体可原位被烟酰胺或烟酸酯快速捕获进而形成NR氯化物，提高了收率和纯度。反应机理如下：
Figure GDA0003964203350000071
优选地，为了避免在磺酰肼取代呋喃糖的合成中，存在呋喃糖的船式五元环容易转化成椅式六元环的情况，在反应中加入水和控制反应温度＜10℃时，合磺酰肼取代D-核糖，使船式构象保持不变。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
1、起始物料廉价易得；
2、保护脱保护步骤效率高，路线和步骤较短，原子经济性高；
3、易于工业化。
附图说明
图1本发明NR氯化物的液相色谱图
图2本发明NR氯化物的LCMS图
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其步骤如下：
步骤a
将1kg D-核糖和1.26kg苯磺酰肼(1.1eq)于3L二甲基亚砜中，控制温度10℃，加入1kg去离子水助溶，缓慢加入1.1kg乙酸，加毕反应16小时，过滤，反应液倒入30L乙酸丁酯中，剧烈搅拌析晶10小时，过滤后得白色固体，真空拉干得1.77kg NR氯化物苯磺酰肼中间体，收率87％。
步骤b
氮气保护下，将1.77kg NR-苯磺酰肼中间体和1.32Kg(1.5eq)烟酰酸乙酯溶于7.1L DMF中，控制温度25℃，搅拌0.5小时～1小时，使用固体加料漏斗缓慢加入1.63kg氯代丁二酰亚胺(2.1eq)，约1小时～3小时加完，保持温度25℃，反应24小时。停止反应，过滤，体系一次性加入71L乙醇氨溶液(0.5mol/L),于-20℃搅拌析晶3小时，固体过滤真空抽干得1.1kg淡黄色固体，为NR氯化物粗品，收率65％。
步骤c
高低温泵配套的反应釜系统，于40℃，投入1.1kg NR氯化物粗品和6.6L乙醇，搅拌0.5小时～1小时，使固体物料完全溶解，之后温度降至-20℃搅拌析晶5小时，固体过滤得1.04kg淡黄色固体，为NR氯化物精品，重结晶收率95％，由核糖制备NR氯化物总收率约54％，高效液相色谱纯度98.7％(图1，表1，表1中峰3为NR氯化物),高效液相色谱条件：液相色谱条件为：色谱柱为：C18,4.6*250mm,5μm；流动相：0.02M磷酸盐缓冲液，PH＝7.0；检测器：VWD；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μL；运行时长：20min；前处理：直接将NR氯化物用流动相溶液溶解后注入高效液相色谱。液相质谱测得的分子量M＝255(图2)，液相质谱条件：流动相：超纯水，PH＝7；流速：0.5ml/min；检测器：VWD；检测波长：254nm；进样量：20μL；质谱:ESI离子源，正离子模式；运行时长：20min；前处理：直接将NR氯化物用流动相溶液溶解后注入液相质谱。
实施例2
一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其步骤如下
步骤a
将500g D-核糖溶解和744g对甲基苯磺酰肼(1.2eq)于2.5L N,N-二甲基乙酰胺中，控制温度0℃，加入500g去离子水助溶，缓慢加入600g对甲苯磺酸，加毕反应18小时，过滤，反应液倒入25L甲苯中，剧烈搅拌15小时，过滤后得类白色固体，真空拉干得847g NR氯化物对甲基苯磺酰肼中间体，收率80％。
步骤b
氩气保护下，将800g NR-对甲基苯磺酰肼中间体和767g(2.5eq)烟酰胺用4.8L乙腈溶解，控制温度40℃，搅拌0.5小时～1小时，使用固体加料漏斗缓慢加入803g氯代丁二酰亚胺(2.4eq)，约1小时～3小时加完，保持温度40℃，反应8小时。停止反应，过滤，体系一次性加入48L甲醇,于-30℃搅拌析晶5小时，固体过滤抽干得584g淡黄色固体，为NR氯化物粗品，收率80％。
步骤c
高低温泵配套的反应釜系统，于25℃，投入0.8Kg NR氯化物粗品和3.2L甲醇，搅拌0.5小时～1小时，使固体物料完全溶解，之后温度降至-30℃搅拌析晶3小时，固体过滤烘干得720g白色固体，为NR氯化物精品，收率90％，HPLC纯度＞98％。
实施例3
一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其步骤如下：
步骤a
于反应釜中将2.5kg D-核糖溶解和3.4kg对甲基苯磺酰肼(1.1eq)于7.5L N,N-二甲基甲酰胺中，控制温度-20℃，加入2.5kg去离子水助溶，缓慢加入3kg对甲苯磺酸(1.2eq)，约1～3小时加完，加毕反应17小时，反应液倒入75L正己烷中，剧烈搅拌12小时，过滤后得类白色固体，真空拉干得4.77kg NR氯化物对甲基苯磺酰肼中间体，收率90％。
步骤b(可采用A方案或B方案中的任一方案，或同时采用A方案和B方案)
A方案：氩气保护下，将1504g NR-对甲基苯磺酰肼中间体和1154g(2.0eq)烟酰胺用7.52L N,N-二甲基乙酰胺溶解，控制温度30℃，搅拌0.5小时～1小时，使用固体加料漏斗缓慢加入2.03kg氯代丁二酰亚胺(2.3eq)，约1小时～3小时加完，保持温度30℃，反应12小时。停止反应，过滤，体系一次性加入75L 95％乙醇-水溶液,于-25℃搅拌析晶4小时，固体过滤烘干得960g淡黄色固体，为NR氯化物粗品，收率70％。
B方案：氮气保护下，将1.2kg NR-对甲基苯磺酰肼中间体和923g(2.0eq)烟酰胺用6.01L N,N-二甲基甲酰胺溶解，控制温度35℃，搅拌0.5小时～1小时，使用固体加料漏斗缓慢加入1.62kg氯代丁二酰亚胺(2.3eq)，约1小时～3小时加完，保持温度35℃，反应12小时。停止反应，过滤，体系一次性加入60L乙醇,于-25℃搅拌析晶4小时，固体过滤烘干得875g类白色固体，为NR氯化物粗品，收率80％。
步骤c
高低温泵配套的反应釜系统，于35℃，投入11Kg NR氯化物粗品和55L异丙醇，加入5.5L水，搅拌0.5小时～1小时，使固体物料完全溶解，之后温度降至-25℃搅拌析晶4小时，固体过滤得烘干10.1kg白色固体，为NR氯化物精品，收率92％，HPLC纯度＞98％。
实施例4
一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其步骤如下：
步骤a
三口反应瓶，将280g D-核糖和369g苯磺酰肼(1.15eq)于1.12L N,N-二甲基甲酰胺中，控制温度-10℃，加入280g去离子水助溶，缓慢加入322g柠檬酸，加毕反应17小时，过滤，反应液倒入11.2L乙醚中，剧烈搅拌析晶15小时，过滤后得类白色固体，真空拉干得459gNR氯化物苯磺酰肼中间体，收率81％。
步骤b
氮气保护下，将100g NR-苯磺酰肼中间体和90g(2.0eq)烟酰酸甲酯溶于400mL二甲基亚砜中，控制温度40℃，搅拌0.5小时～1小时，使用固体加料漏斗缓慢加入92g氯代丁二酰亚胺(2.1eq)，约1小时～3小时加完，保持温度40℃，反应18小时。停止反应，过滤，体系一次性加入4L甲醇氨溶液(0.5mol/L),于-30℃搅拌析晶5小时，固体过滤拉干得65.8g类白色固体，为NR氯化物粗品，收率69％。
步骤c
在1L三口瓶，水浴25℃，投入110g NR氯化物粗品和6.6L 95％乙醇-水溶液，搅拌0.5小时～1小时，使固体物料完全溶解，之后温度降至-20℃搅拌析晶3小时，固体过滤得烘干99.1g白色固体，为NR氯化物精品，收率90.1％，HPLC纯度＞98％。
表1
液相色谱条件为：色谱柱为：C18,4.6*250mm,5μm；流动相：0.02M磷酸盐缓冲液，PH＝7.0；检测器：VWD；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μL；运行时长：20min。
Figure GDA0003964203350000121
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (4)

1.一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于：以D-核糖为原料，控制一定温度，在酸性条件下与磺酰肼反应制备NR -磺酰肼中间体，再使用氯代丁二酰亚胺氧化脱氮并与烟酸酯或烟酰胺反应，即合成NMN中间体NR氯化物；
所述一定温度为-20℃～10℃；所述酸性条件下，为加入有机弱酸的条件下；所述有机弱酸为乙酸，对甲苯磺酸，柠檬酸中的至少一种；
所述D-核糖结构式为
Figure 210916DEST_PATH_IMAGE001
；所述NR -磺酰肼中间体结构式为
Figure 854387DEST_PATH_IMAGE002
；所述磺酰肼为苯磺酰肼或对甲苯磺酰肼；所述烟酰胺或烟酸酯的结构式为
Figure 720711DEST_PATH_IMAGE003
， B为NH2或OR1，R1为-CH2CH3或-CH3；当B为NH2时，
Figure 449633DEST_PATH_IMAGE004
为烟酰胺；当B为OR1时，
Figure 59606DEST_PATH_IMAGE005
为烟酸酯；所述NMN中间体NR氯化物的结构式为
Figure 557583DEST_PATH_IMAGE006
。
2.一种NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于，依次包括以下三个步骤：
a、将D-核糖和磺酰肼溶解在溶剂S1中，加入水，投入反应釜，控制反应釜内达到温度T1后，加入酸，反应t1小时，过滤，之后将过滤后的溶液相加入到溶剂S2中搅拌析晶t2小时，过滤得到的晶体即NR -磺酰肼中间体；
b、在惰性气体氛围，温度为T2时，将所述NR -磺酰肼中间体，化合物M和溶剂S3投入反应釜，搅拌t3小时，加入氯代丁二酰亚胺，控制反应釜内温度为T3，反应t4小时；过滤，然后往过滤后的溶液相中加入溶剂S4搅拌均匀，在T4的析晶温度下，继续搅拌析晶t5小时，过滤得NR氯化物粗品；
c、所述NR氯化物粗品在温度T5下用溶剂S5溶解，投入反应釜，控制反应釜内温度为T6，在搅拌均匀后继续搅拌t6小时，过滤得NR氯化物精品，重结晶，得到NR氯化物；
所述D-核糖结构式为
Figure 860389DEST_PATH_IMAGE007
；所述NR -磺酰肼中间体结构式为
Figure 811027DEST_PATH_IMAGE008
；所述磺酰肼为苯磺酰肼或对甲苯磺酰肼；所述化合物M的结构式为
Figure 224691DEST_PATH_IMAGE009
， B为NH2或OR1，R1为烷基；当B为NH2时，
Figure 577175DEST_PATH_IMAGE010
为烟酰胺；当B为OR1时，
Figure 50882DEST_PATH_IMAGE011
为烟酸酯；所述NMN中间体NR氯化物的结构式为
Figure 488816DEST_PATH_IMAGE012
；
在步骤a中 ，T1为-20℃～10℃，t1为12小时～48小时，t2为 5小时～24小时，在步骤b中，T2为0℃～60℃，T3为 0℃～60℃，T4为-50℃～-20℃，t3为0.5小时～1小时，t4为8小时～24小时，t5为3小时～5小时，在步骤c中，T5为0℃～60℃，T6为-50℃～-20℃，t6为3小时～5小时；所述溶剂S1为非质子极性溶剂，所述溶剂S2为介电常数＜4的有机溶剂，所述溶剂S3为介电常数＞6的非质子溶剂，所述溶剂S4为介电常数＞6的质子溶剂，所述溶剂S5为质子溶剂；
所述酸为有机弱酸；所述酸为乙酸，对甲苯磺酸，柠檬酸中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于：
所述溶剂S1为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
所述溶剂S2为乙酸丁酯、乙醚、甲苯、正己烷中的至少一种；所述溶剂S3为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的至少一种；
所述溶剂S4为乙醇，95%乙醇-水溶液，甲醇，乙醇氨溶液，甲醇氨溶液中的至少一种；所述溶剂S5为乙醇，95%乙醇-水溶液，甲醇，异丙醇中的至少一种。
4.根据权利要求2-3任一项所述的NMN中间体NR氯化物合成方法，其特征在于：
所述步骤a中，所述D-核糖与所述磺酰肼的摩尔比为1:1.0～1:2.0；所述 D-核糖与所述溶剂S1的质量体积比为1g:(2～10)mL； 所述D-核糖与所述溶剂S2的质量体积比为1g:(20～100)mL；所述 D-核糖与溶剂水的质量比为1：1；所述 D-核糖与所述酸质量比为1:1.0～1:1.5；
所述步骤b中，所述惰性气体为氮气或氩气；所述 NR -磺酰肼中间体、所述氯代丁二酰亚胺与所述化合物M的摩尔比为1:2.1:1.1～1：3.0:5.0； 所述NR -磺酰肼中间体与所述溶剂S3的质量体积比为1g:(1～10)mL； 所述NR -磺酰肼中间体与所述溶剂S4的质量体积比为1g:(10～100)mL；
所述步骤c中，所述NR氯化物粗品与所述溶剂S5的质量体积比为1g:(1～10)mL。
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