CN104072495A - 天然产物生物碱Aaptamine的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，包括如下步骤：(1)6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉经二氧化硒氧化制备6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛；(2)在碱性条件下6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛与硝基甲烷反应发生加成反应制备1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇；(3)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇在DMAP催化作用下与乙酸酐酰化后发生消除制备(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉；(4)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉在浓硝酸-浓硫酸条件下发生硝化反应制备(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉；(5)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉经铁粉还原发生关环制备生物碱Aaptamine。

Description

天然产物生物碱Aaptamine的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，属于资源与医药化工技术领域。
背景技术
Aaptamine及其天然同源物统称为Aaptamines，是具有苯并[de][1,6]萘啶骨架的海洋生物碱。自1981年，Nakamura等人首次从日本冲绳县海域的海洋海绵生物中提取出Aaptamine(Nakamura,H.,Kobayashi,J.,Ohizumi,Y.,Hirata,Y.TetrahedronLett.,1982,23:5555–5558.)，其它结构的Aaptamines生物碱如：isoaapatamine，9-demethyl-aaptamine等相继被报道。目前，从寻常海绵纲生物中提取所得的已知Aaptamines结构已有二十多种。这类具有苯并[de][1,6]萘啶骨架的海洋天然产物生物碱因其简单的核心结构、易于修饰、良好的生物活性、优秀的生物兼容性及强稳定性等优点，为其提供了成为特效药物的机会。近几十年来，世界各国对Aaptamines生物碱及其衍生物的应用展开了广泛的研究，逐渐发现除了清除自由基和抗氧化性外，Aaptamines生物碱及其衍生物还具有更广泛的药理作用，如抗癌、抗菌消炎、抗HIV病毒、抗寄生虫、抗抑郁等作用，另外还有防污功能(Larghi,E.L.,Bohn,M.L.,Kaufman,T.S.Tetrahedron,2009,65:4257–4282.)。
目前Aaptamines生物碱主要是通过从海洋海绵生物中分离提取获得，由于该活性成分在天然物中含量很低，开发成本较高，限制了其生物活性研究。因此探索原料易得、步骤短、收率高、条件温和、实验操作简单的新路线合成Aaptamine成为当今研究的热点。
Aaptamine在空气中不稳定，合成过程中通常得到其盐酸盐形式。以6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉为原料成功合成Aaptamine的报道主要有：(1)1987年Tollari课题组报道一种简易的合成方法(Bassoli,A.；Maddinelli,G.；Rindone,B.；Tollari,S.；Chioccara,F.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,150–151)，文章介绍从6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(2)出发，首先在二乙胺作用下与硝基甲烷反应得到1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)，在乙酸酐和吡啶作用下反应14小时后得到(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(4)(两步总收率为85％)，化合物4在亚磷酸三乙酯作用下发生Cadogan反应经过三步即可以49.3％的总收率实现Aaptamine的合成，但是文章中只有化合物4的氢谱数据，并没有提供目标化合物的相关数据(性状、氢谱、碳谱、质谱等均没有提供)；(2)Joule等人经过不断的尝试对Tollari的合成路线进行优化改进(Meghani,P.；Street,J.D.；Joule,J.A.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,1406–1407.Balczewski,P.；Kieran,M.；Mallon,J.；Street,J.D.；Joule,J.A.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11990,3193–3199.)，通过在浓硝酸作用下将6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉分子的8位引入硝基制备6,7-二甲氧基-1-甲基-8-硝基异喹啉(收率为41％)，同时有副产物6,7-二甲氧基-1-甲基-5,8-二硝基异喹啉生成；然后经过二氧化硒氧化生成6,7-二甲氧基-8-硝基异喹啉-1-甲醛，收率54％(该小组在文献Joule,J.A.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11990,3193–3199.中用二氧化硒对6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉进行氧化，收率71％)，三氧化铝作用下与硝基甲烷(8equiv)回流制备1-(6,7-二甲氧基-8-硝基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(收率84％)，然后与三氧化铝在溶剂苯中回流得到(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)(36％)及副产物6,7-二甲氧基-1-甲基-8-硝基异喹啉(22％)、6,7-二甲氧基-8-硝基异喹啉-1-甲醛(19％)，最后铁粉在乙酸条件下将化合物5还原关环得到Aaptamine，经盐酸酸化后得到Aaptamine盐酸盐(89％)，整条路线从6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉出发共经过5步，总收率为6.0％。
目前从6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉出发合成Aaptamine，存在收率低，分离纯化困难等缺点。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中副产物多、反应条件苛刻造成收率低的缺点，提供一种以6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉为原料，合成天然产物生物碱Aaptamine的方法。本发明的合成路线通过调整硝化反应的顺序及大量条件优化，以6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉为原料，经二氧化硒氧化后直接与硝基甲烷发生加成反应而后进行消除制备化合物4，从而避免因6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛分子中8位硝基的过早的引入造成的与硝基甲烷发生加成时反应条件苛刻、在消除反应时副产物较多；而且在从化合物4经硝化反应制备化合物5的过程，更容易在异喹啉骨架的8位发生硝化，使反应总收率由原来的6.0％提高到46.6％，取得突破性进展。
本发明的技术方案为：
一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，包括以下步骤：
(1).6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(2)的制备
将二氧化硒溶解在1,4-二氧六环中，在95～100℃下滴加6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉的1,4-二氧六环溶液，滴毕继续加热回流反应2小时，然后过滤，脱溶，用二氯甲烷溶解后水洗，有机相干燥后脱溶柱层析提纯即得纯品6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛；
反应物的摩尔比为：6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉︰SeO2＝1︰(1.1–1.4)；
(2).1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)的制备
–5～10℃下，将6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(2)加入到脂肪醇与醚的混合溶剂使其溶解，然后加入硝基甲烷，最后加入碱，反应时间为2–4小时，反应完毕后加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥脱溶后得到1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)，所得固体用乙醚洗涤即得到纯品；反应物的摩尔比为：6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛︰碱︰硝基甲烷＝1︰(0.05–0.1)︰(1.5–2.0)；
所述的混合溶剂的组成为体积比脂肪醇﹕醚类溶剂＝1︰(1–3)；
(3).(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(4)的制备
室温下，将1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)加入到溶剂中，再加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在0～30℃下反应5min，水洗，并用二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，脱溶得到(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(4)，柱层析提纯得纯品；摩尔比为：1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇︰DMAP︰乙酸酐＝1︰(0.04–0.4)︰(1.1–1.5)；
(4).(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)的制备
将上步得到的化合物(4)溶解于浓硫酸中，在0～30℃下滴加浓硝酸-浓硫酸混合液，完毕后调节pH＝9–10，用二氯甲烷萃取水相，有机相用水洗后干燥，脱去溶剂后得到(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)；柱层析提纯得到纯品；
物料摩尔比为：(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉︰浓硝酸＝1︰1；混合液中体积比：浓硝酸︰浓硫酸＝1︰(2–10)
(5).Aaptamine(6)的制备
氮气或氩气保护下，将铁粉、乙酸、乙醇及(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)加入体系，搅拌2小时后加热至80～90℃继续反应0.5～1小时，完毕后先用磁铁将过量的铁粉去除，采取用减压蒸馏方式蒸出乙醇和乙酸，然后加入三氯甲烷、碳酸氢钠，固液分离后脱去溶剂后得到Aaptamine(6)；
物料摩尔比为：(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)︰铁粉＝1︰25；每mmol(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)加25mL乙酸、25mL乙醇。
所述的步骤(2)中的反应温度优选为0～5℃；
所述的步骤(2)中的碱选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述的步骤(2)中的脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇；醚类溶剂四氢呋喃或1,4-二氧六环；
所述的步骤(3)中的反应温度优选为20～25℃。
所述的步骤(3)中的溶剂选自C1–C4单卤、多卤烷烃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述的步骤(4)中反应温度优选为10～15℃。
本发明的有益效果为：
本发明的一种天然产物生物碱Aaptamine(6)的制备方法，以6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉(1)出发，经5步，总收率为46.6％。本发明的合成路线通过调整硝化反应的顺序及大量条件优化，以6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉(1)为原料，经二氧化硒氧化后直接与硝基甲烷发生加成反应而后进行消除制备化合物4，从而避免因6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛分子中8位硝基的过早的引入造成的与硝基甲烷发生加成时反应条件苛刻(需要在8倍量的硝基甲烷中回流3.5小时)；1-(6,7-二甲氧基-8-硝基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇发生消除反应时伴随有副产物6,7-二甲氧基-1-甲基-8-硝基异喹啉及6,7-二甲氧基-8-硝基异喹啉-1-甲醛，对比本发明中从1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇采取DMAP催化下进行消除制备化合物4收率为100％(反应时间仅用5分钟)；而且在从化合物4经硝化反应制备化合物5的过程，更容易在异喹啉骨架的8位发生硝化(收率为66％)；以化合物5为原料制备Aaptamine过程中，后处理经过减压蒸馏的方式进行预处理蒸馏出乙酸，避免在碱化过程中使用大量碳酸氢钠及萃取步骤，从而简化了实验操作。
具体实施方式
下述的实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
一种天然产物生物碱Aaptamine的制备新方法，包括如下步骤：
(1)6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(化合物2)的制备：6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉(化合物1)经二氧化硒氧化制备6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(化合物2)；
(2)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(化合物3)的制备：在碱性条件下6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛(化合物2)与硝基甲烷反应发生加成反应制备1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(化合物3)；
(3)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(化合物4)的制备：1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(化合物3)在DMAP催化作用下与乙酸酐酰化后发生消除制备(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(化合物4)；
(4)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(化合物5)的制备：(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉(化合物4)在浓硝酸-浓硫酸条件下发生硝化反应制备化合物5；
(5)Aaptamine的制备：化合物5经铁粉还原发生关环制备生物碱Aaptamine。
反应式如下：
实施例1：Aaptamine的制备
(1)6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛的制备
其反应式为：
氮气保护，97～100℃下，将6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉(2.03g,10mmol)的1,4-二氧六环(1,4-二氧六环量为能将6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉溶解即可，实际为60mL)溶液逐滴滴加到二氧化硒(1.33g,12mmol)的1,4-二氧六环(1,4-二氧六环量为能将二氧化硒即可，实际为30mL)溶液中，然后回流2小时后，TLC检测，反应完全后，过滤，将滤液脱溶，固体残渣用二氯甲烷溶解，有机相水洗两次，干燥，脱溶，柱层析得粉色固体。收率80％，熔点169–171℃.1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.06(s,3H),4.10(s,3H),7.14(s,3H),7.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.75(s,1H),10.37(s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):196.47,153.17,152.89,147.30,141.64,134.45,124.01,123.23,104.58,103.47,56.30,56.06。
(2)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇的制备
其反应式为：
在氮气保护的条件下，0℃条件下将化合物2(0.43g,2mmol)加入到叔丁醇(2mL)和1,4-二氧六环(2mL)的混合溶剂中(混合溶剂量为能将化合物2溶解即可)，再加入硝基甲烷(0.24g,4mmol)。然后加入叔丁醇钾(0.013g，0.11mmol)。反应时间为2小时，然后加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后脱溶，乙醚重结晶得浅粉色固体产品。收率95％，熔点132–138℃.1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.07(s,3H),4.58(dd,J＝8.8Hzand12.4Hz,1H),4.78(dd,J＝2.8Hzand12.4Hz,1H),6.08(dd,J＝2.8Hzand8.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.27(s,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):153.31,152.14,151.10,139.67,133.73,120.63,120.58,100.86,81.72,68.06,56.20,56.17。
(3)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉的制备
其反应式为：
将化合物3(0.18g,0.65mmol)加入到二氯甲烷(二氯甲烷量为能溶解DMAP即可，具体为5mL)中，然后加入乙酸酐(0.073g,0.72mmol)，DMAP(0.03g,0.26mmol)，5分钟后原料消失，水洗，并用二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，脱溶，柱层析提纯得亮黄色固体。收率100％，熔点145–148℃。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s,3H),4.11(s,3H),7.11(s,1H),7.37(s,1H),7.62(d,J＝5.6Hz,1H),8.21(d,J＝12.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝12.8Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz):153.19,151.42,145.56,141.90,141.84,133.89,132.97,124.64,122.23,105.16,101.24,56.29,56.16。
(4)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉的制备
其反应式为：
10～13℃条件下，氮气保护条件下，将化合物4(0.65g,2.5mmol)溶于质量浓度为98％的浓硫酸(浓硫酸的量为能溶解化合物4即可，具体为5mL)中，滴加2mol/LHNO3的H2SO4(1.25mL)溶液(浓硝酸质量浓度65％，浓硫酸质量浓度98％；体积比：浓硝酸﹕浓硫酸＝1︰7)，搅拌，半小时后TLC检测，反应完毕后，将体系滴加至冰水中，用氢氧化钠溶液调pH至9–10，用二氯甲烷萃取，干燥，脱溶，柱层析得淡黄色固体产品。收率66％，熔点185–188℃.1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.06(s,3H),7.67(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝12.8Hz,1H),8.13(d,J＝12.8Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz):159.03,148.08,147.85,147.77,147.60,143.75,139.18,137.46,126.76,118.17,114.47,67.21,61.58。
(5)Aaptamine的制备
其反应式为：
氮气保护的条件下，将化合物5(0.2g,0.66mmol)溶于乙酸(16.5mL)，乙醇(16.5mL)中，加入铁粉(0.92g,16.5mmol)，室温搅拌2小时后，控制温度为80～90℃时，加热0.75小时，反应完毕后用磁铁将过量铁粉去除，减压蒸馏蒸出乙醇和乙酸后向体系加入氯仿，并加入碳酸氢钠固体将体系调节至碱性，固液分离后脱溶得到Aaptamine，为保存方便将其用乙酸乙酯盐酸溶液处理得到Aaptamine盐酸盐。Aaptamine盐酸盐采取快速柱层析的方法进行精制，提纯后为黄色固体。收率93％，熔点108–110℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.78(s,3H),3.94(s,3H),6.47(d,J＝6.6Hz,1H),6.84(d,J＝12.8Hz,1H),7.09(s,1H),7.38(dd,J＝5.2andJ＝12.8Hz,1H),7.84(dd,J＝6.2andJ＝6.6Hz,1H),12.26(brs,1H),13.17(brs,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz):157.0,149.1,141.1,132.9,132.3,131.0,128.9,115.5,113.1,101.1,98.2,60.8,56.5。
实施例2：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(1)6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛的制备：
氮气保护，95～98℃下，将6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉(2.03g,10mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液逐滴滴加到二氧化硒(1.33g,12mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流2小时后，TLC检测，反应完全后，过滤，将滤液脱溶，固体残渣用二氯甲烷溶解，有机相水洗两次，干燥，脱溶，柱层析得粉色固体，收率78％。
实施例3：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(2)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇的制备：
在氮气保护的条件下，5℃条件下将化合物2(0.43g,2mmol)加入到叔丁醇(2mL)和1,4-二氧六环(2mL)的混合液中，再加入硝基甲烷(0.24g,4mmol)。然后加入叔丁醇钠(0.011g)。TLC检测反应完全后用二氯甲烷溶解稀释，用水洗，水相用二氯甲烷萃取一次。有机相混合，干燥，脱溶，乙醚重结晶得浅粉色固体产品，收率92％。
实施例4：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(2)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇的制备
在氮气保护的条件下，3℃条件下将化合物2(0.43g,2mmol)加入到叔丁醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合液中，再加入硝基甲烷(0.24g,4mmol)。然后加入叔丁醇钾(0.013g)。TLC检测反应完全后用二氯甲烷溶解稀释，用水洗，水相用二氯萃取一次。有机相混合，干燥，脱溶，乙醚重结晶得浅粉色固体产品，收率89％。
实施例5：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(3)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉的制备：
将化合物3(0.18g,0.65mmol)溶于三氯甲烷(5mL)中，然后加入乙酸酐(0.086g,0.85mmol)，DMAP(0.02g,0.13mmol)，5分钟后原料消失，体系脱溶，水洗两次，柱层析提纯得亮黄色固体，收率94％。
实施例6：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(4)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉的制备：
12～15℃条件下，氮气保护条件下，将化合物4(0.65g,2.5mmol)溶于浓硫酸(5mL)中，滴加2mol/LHNO3的H2SO4(1.25mL)溶液(浓硝酸质量浓度65％，浓硫酸质量浓度98％；体积比：浓硝酸︰浓硫酸＝1︰7)，搅拌，半小时后TLC检测，反应完毕后，将体系滴加至冰水中，用氢氧化钠溶液调pH至9–10，用二氯甲烷萃取，干燥，脱溶，柱层析得淡黄色固体产品，收率63％。
实施例7：Aaptamine的制备
其它各步骤操作同实施例1，不同之处为步骤(5)
氮气保护的条件下，将化合物5(0.2g,0.66mmol)溶于乙酸(16.5mL)，乙醇(16.5mL)中，加入铁粉(0.92g,16.5mmol)，室温搅拌2小时后，控制温度为80～90℃时，加热0.75小时，反应完毕后用磁铁将过量铁粉去除，减压蒸馏蒸出乙醇和乙酸后向体系加入氯仿，并加入饱和碳酸氢钠溶液将体系调节至碱性，分液后用无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得到Aaptamine，为保存方便将其用乙酸乙酯盐酸溶液处理得到Aaptamine盐酸盐。Aaptamine盐酸盐采取快速柱层析的方法进行精制，提纯后为黄色固体，收率90％。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明，本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作详细的说明并印证了一些具体实例，但对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可做各种变化或修正是显然的。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (7)

1.一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为包括以下步骤：
(1).6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛的制备
将二氧化硒溶解在1,4-二氧六环中，在95～100℃下滴加6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉的1,4-二氧六环溶液，滴毕继续加热回流反应2小时，然后过滤，脱溶，用二氯甲烷溶解后水洗，有机相干燥后脱溶柱层析提纯即得纯品6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛；
反应物的摩尔比为：6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉︰SeO2＝1︰(1.1–1.4)；
(2).1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇的制备
–5～10℃下，将6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛加入到脂肪醇与醚的混合溶剂使其溶解，然后加入硝基甲烷，最后加入碱，反应时间为2–4小时，反应完毕后加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥脱溶后得到1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇，所得固体用乙醚洗涤即得到纯品；反应物的摩尔比为：6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛︰碱︰硝基甲烷＝1︰(0.05–0.1)︰(1.5–2.0)；
所述的混合溶剂的组成为体积比脂肪醇︰醚类溶剂＝1︰(1–3)；
(3).(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉的制备
室温下，将1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)加入到溶剂中，再加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在0～30℃下反应5min，水洗，并用二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，脱溶得到(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉，柱层析提纯得纯品；摩尔比为：1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇︰DMAP︰乙酸酐＝1︰(0.04–0.4)︰(1.1–1.5)；
(4).(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉(5)的制备
将上步得到的化合物溶解于浓硫酸中，在0～30℃下滴加浓硝酸-浓硫酸混合液，完毕后调节pH＝9–10，用二氯甲烷萃取水相，有机相用水洗后干燥，脱去溶剂后得到(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉；柱层析提纯得到纯品；
物料摩尔比为：(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉︰浓硝酸＝1︰1；混合液中体积比：浓硝酸︰浓硫酸＝1︰(2–10)；
(5).Aaptamine的制备
氮气或氩气保护下，将铁粉、乙酸、乙醇及(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉加入体系，搅拌2小时后加热至80～90℃继续反应0.5～1小时，完毕后先用磁铁将过量的铁粉去除，采取用减压蒸馏方式蒸出乙醇和乙酸，然后加入三氯甲烷、碳酸氢钠，固液分离后脱去溶剂后得到Aaptamine；
物料摩尔比为：(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)︰铁粉＝1︰25；每mmol(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉加25mL乙酸、25mL乙醇。
2.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(2)中的反应温度优选为0～5℃。
3.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(2)中的碱选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
4.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(2)中的脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇；醚类溶剂四氢呋喃或1,4-二氧六环。
5.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的反应温度优选为20～25℃。
6.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的溶剂选自C1–C4单卤、多卤烷烃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为所述的步骤(4)中反应温度优选为10～15℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083713A (zh) * 2016-07-15 2016-11-09 浙江工业大学 一种喹（喔）啉‑2‑甲醛类化合物的化学合成方法
CN114805349A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 河北工业大学 天然产物veranamine生物碱的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898941A (en) * 1986-08-22 1990-02-06 Kanzaki Paper Manufacturing Co., Ltd. Process for preparing diphenylalkene derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898941A (en) * 1986-08-22 1990-02-06 Kanzaki Paper Manufacturing Co., Ltd. Process for preparing diphenylalkene derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083713A (zh) * 2016-07-15 2016-11-09 浙江工业大学 一种喹（喔）啉‑2‑甲醛类化合物的化学合成方法
CN106083713B (zh) * 2016-07-15 2019-07-26 浙江工业大学 一种喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的化学合成方法
CN114805349A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 河北工业大学 天然产物veranamine生物碱的制备方法

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